JPS63280069A - ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPS63280069A
JPS63280069A JP63100032A JP10003288A JPS63280069A JP S63280069 A JPS63280069 A JP S63280069A JP 63100032 A JP63100032 A JP 63100032A JP 10003288 A JP10003288 A JP 10003288A JP S63280069 A JPS63280069 A JP S63280069A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
formula
hydrogen
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63100032A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2669468B2 (ja
Inventor
ヴァルター　レーゼル
オットー　ロース
ゲルト　シュノーレンベルク
ディートリッヒ　アルンツ
ゲオルク　シュペック
イルゼ　シュテレーレル
フランツ　ヨゼフ　クーン
ギュンター　シーンニッツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873713743 external-priority patent/DE3713743A1/de
Priority claimed from DE19873718570 external-priority patent/DE3718570A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of JPS63280069A publication Critical patent/JPS63280069A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2669468B2 publication Critical patent/JP2669468B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ベンゾ−及びチェノ−３，４−ジヒドロピ
リジン誘導体、その製造方法、及びこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関する。
該新規化合物は一般式ｒ （式中、Ａはベンゾまたはチェノ基を表わし；Ｒ２及び
Ｒ２は互いに無関係に水素または（ＣＩ−３）アルキル
を表わすか、それらが結合する炭素原子と共に５または
６員炭素環を表わし； Ｒ１＋は（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ、ｃ　ｌ
、　Ｂｒ　ｓ　■）　、ヒドロキシ、（ＣＩ−４）アル
コキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニルオキシ
またはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの隣接す
る置換基Ｒ１１が一緒になって一０７ＣＨ，−０−また
は−ＯＣＪ　　ＣＬ　　Ｏを表わし； ｍはＡがベンゾ基であるときは０、工、２または３を、
Ａがチェノ基であるときは０、ｌまたは２を表わし； 及びＤは式Ｉａまたはｒｂの基を表わす８式Ｉａの基に
おいて、Ｂはベンゾまたはチェノ基を表わし； Ｒ１は水素、（ＣＩ−＋ｏ）アルキル、フェニル、フェ
ニル（Ｃ＋−５）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシま
たは−ＮＨＣＯＸ　（式中、Ｘは（ＣＩ−５）アルキル
である）を表わし； Ｒ，は水素、（ＣＩ−４）アルキルまたはヒドロキシメ
チルを表わし； Ｒ４及びＲ１は互いに無関係に水素または（Ｃ＋−５）
アルキルを表わすか、それらが結合している炭素原子と
共に５または６員炭素環を表わし； Ｒｌｇは（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲンＣＦ。
Ｃ２、Ｂｒ５′）、ヒドロキシ、（ＣＩ−４）アルコキ
シ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニルオキシまた
はメタンスルホンアミドを表わすか、２つの隣接する置
換基Ｒ１２が一緒になって一〇　−ＣＨ，−０−または
−〇−ＣＩｌ□−Ｏ−０を表わし； 及びｎはＢがベンゾ基のとき０．１．２または３を、Ｂ
がチェノ基のとき０．１または２を表わす； 及び式Ｉｂの基において、 Ｒ８は前記と同義であり、好ましくは水素、（ＣＩ−１
０）アルキル、フェニル（ＣＩ−５）アルキル、（ＣＩ
−４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、Ｘは（Ｃ
＋−５）アルキルである）を表わし； Ｒ、ｌは水素または（ＣＩ−４）アルキルを表わし； Ｒ４は（ＣＩ−４）アルコキシまたは−ＮＲｑＲＩ）基
〔式中Ｒ，及びＪｏは互いに無関係に（４）水素、（ｂ
）炭素数１〜１２の分枝または非分枝のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル（ここでアルキルはヒドロキシ
、（ＣＩ−４）アルコキシ、ジ（Ｃｌ−４）アルキルア
ミノ、フリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニ
ル、インドリルまたは基−一【三Ｆ（Ｒｌｇ）−’で置
換していてもよい）、（ｃ）３−７員環のシクロアルキ
ル、（ｄ）ジメチルアミノ、（ｅ）アミノ＜Ｃｔ−４）
アルキル（ここでアミノ基は非置換でもよく、モノ−ま
たはジ（ＣＩ−４）アルキルアミノでもよい）　、（ｆ
）フェニル、（ｇ）モルホリニルまたは（ｈ）ピリジニ
ルを表わす（ただしＲ１及びＲＩＧは同時に水素、ジメ
チルアミノまたはジ（ＣＩ−４）アルキルアミノメチル
を表わすことはできない）か、 またはＲ７及びＲＩＧはそれらが結合する窒素原子と共
にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピ
ペラジニル基（ピペラジニル環は非置換フェニル、モノ
もしくはジ（ＣＩ−４）アルコキシフェニル、ピリミジ
ニルまたはフェニル（ＣＩ−４）アルキルでＮ−置換さ
れていてもよい）を表わす）を表わし； Ｒ１２は（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ。
Ｃ１、Ｂｒ　％　　Ｉ　）　、ヒドロキシ、（ＣＩ−４
）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
隣接する置換基Ｒ１２が一緒になって一〇−ＣＨｇ−０
−または一〇−ＣＨｚ−Ｏ　　Ｏを表わし； Ａｒはフェニルまたはチェニルであり；ｎ′はＡｒがフ
ェニルのときＯ，Ｌ　２または３を、Ａｒがチェニルの
とき０．１、または２を表わす）の化合物、その無機酸
または有機酸との製薬上許容される塩（ただしＤが基１
ａであり、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒｓ　、Ｒａ及び
Ｒ１が水素を表わし、及びＡ及びＢが 及びＤが式Ｉｂの基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１及びＲ、
／が水素を表わし、Ａが す式■の化合物を除く）である。
Ｒ，及びＲ８、またはＲ４及びＲ１と、それらが結合す
る関連炭素原子によって形成される炭素環は好ましくは
飽和の５または６員炭素環である。
Ｄが式Ｉａの基である弐■の化合物は以後式■の化合物
として言及する。
Ｒ１が水素である式■の化合物は式■ａ及び■ｂの互変
異性体を形成する： （式中、Ｒ２は水素である）。式■及び■の定義もまた
上記互変異性体を包含する。
Ｄが式Ｉｂの基である式Ｉの化合物は以後式■：の化合
物として言及する。
Ｒ、ｒが水素である式■の化合物は式■ａ：υ の互変異性体を形成する。
互変異性体は公知の方法、例えばカラムクロマトグラフ
ィーまたは選択的還元（ＮａＢＨａまたは接触還元）に
よって分離することができる。
Ｒ６が（ＣＩ−４）アルキルを表わす両構造の化合物は
安定である。
一般式■または■の定義はＲ１′が水素または（ＣＩ−
４）アルキルを表わす構造式ＩＸａの化合物を含むよう
解釈されるべきである。
一般式■： （式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｓ　、Ｒ，及びＲ７は
水素を表わし、置換した基Ａ及びＢは基を表わす）の化
合物及びその製造はＫｏｂａｒ、　Ｊｅｎ。
ｉｎ　Ｓｚｅｇｅｄｉ　Ｔｏｎａｒｋｅｐｚｏ　Ａｂｓ
ｔｒ、８７；　１３４９８０２参照）に記述されている
。この刊行物はこの化合物の生理的作用について記載し
ていない。
驚くべきことに、一般式■の新規化合物及び上述の化合
物、及びそのために必要とされる一般式Ｈの中間体段階
の化合物が、塩基としてもそれらの塩の形態においても
価値ある治療作用を有している。
さらに、Ｒ４が一般式Ｘ Ｒえ の基である一般式■の化合物は一般弐躍の化合物、その
互変異性体及び塩の製造における重要な中間体である。
式■の化合物中、以下のものが特に興味深いものとして
あげられる： ＯＲ，が水素、（ＣＩ−ｔ。）アルキル、フェニル（Ｃ
Ｉ−５）アルキルまたは−ＮＨＣＯｘ　（式中、Ｘは（
ＣＩ−５）アルキルである）を表わし；ｏ　Ｒ８及びＲ
１２が互いに無関係に（ＣＩ−４＞アルキル、ヒドロキ
シ、（ＣＩ−４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシ
またはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの隣接置
換基Ｒ１１またはＲ１２が一緒になって一〇−ＣＨ２−
０−または−ＯＣＨｚ−ＣＨｚ　　Ｏ−を表わす式■の
化合物； ＯＲ，が水素、（ＣＩ−ｔｏ）アルキルまたは−ＮＨＣ
ＯＸ　（式中、Ｘは（Ｃ＋−５）アルキルである）を表
わし； Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒｈ及びＲ７が互いに無関係に水素を
表わすか、Ｒ２及びＲ３、及び／またはＲ４及びＲ？と
、それらが結合する関連炭素原子とが５または６員炭素
環を表わし； Ｒｏ及びＲ１２が互いに無関係にヒドロキシ、（Ｃｌ−
４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタン
スルホンアミドを表わすか、２つの隣接置換基Ｒ１１ま
たはＲ１２が一緒になって−０−ＣＨ２−０−または−
〇　　Ｃｔｈ　　ＣＨｚ　　Ｏを表わす式■の化合物； ０　特に、Ｒ＋が水素、（ＣＩ−ｂ）アルキルまたは−
ＮＨＣＯＣＨｓを表わし；及び／またはＲ３が水素、メ
チルまたはヒドロキシメチルを表わし；及び／または Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，及びＲ１が互いに無関係に水素を表わ
すか、Ｒ２及びＲ３、及び／またはＲ６及びＲ７とそれ
らが結合する関連炭素原子とが５員炭素環を表わし；及
び／またはＲ１１及びＲ１２が互いに無関係にヒドロキ
シ、メトキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタンス
ルホンアミドを表わすか、２つの隣接置換基Ｒ１１また
はＲ１２が一緒になって−ｏ−ｃｎｚ−ｏ−を表わす式
■の化合物。
好ましい化合物はｍ及び／またはｎが２を表わす式■の
化合物、特にＡ及び／またはＢがベンゾ基であるもので
あり、一方好ましくは２つの置換基Ｒ１１及び／または
Ｒ１２はそれぞれ、式ＡまたはＢの融合点に対しメタま
たはパラの位置にある。
特別の言及がＲ１１及びＲ１２がメトキシである化合物
になされる。
本発明による化合物の具体例を後程の表に掲げる。特別
の言及が１−（３，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメト
キシ−イソキノリン−１−イル）−１−（３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イリデ
ン）−エタンまたはその生理的に許容される塩について
なされる。
式■の化合物中、以下のものが特別興味あるものとして
特にあげられる。
ｏ　　Ｒａがメトキシまたはエトキシである化合物ｏ　
　Ｒ，が−Ｎ　Ｒ９Ｒｒ　ｏ基 （式中、Ｒ啼及びＲ１゜は互いに無関係に（４）水素、
伽）炭素原子１〜８のアルキル、炭素数２または３のア
ルケニルもしくはアルキニル〔ここでアルキルはヒドロ
キシ、（ＣＩ−４）アルコキシ、ジ（ＣＩ−４）アルキ
ルアミノ、フリル２、ピロリジニル、モルホリニル、ピ
リジニルまたは基びｎ′は前記と同義である）　）　、
（ｄ）ジメチルアミノ、（ｆ）フェニル、（幻モルホリ
ニル、または（ｈｌピリジニルを表わすか（ただし、Ｒ
９及びＲｈ。
は同時に水素、ジメチルアミノまたはジ（ＣＩ−４）ア
ルキルアミノメチルを表わすことはできない）；または
Ｒ９及びＲＩＧはそれらが結合する窒素原子と共にピロ
リジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基を表わす
（ここでピペラジニル環は非置換フェニル、モノもしく
はジ（ＣＩ−４）アルコキシフェニル、ピリミジニルま
たはフェニル（ＣＩ−４）アルキルによってＮ−置換さ
れていてもよい））である化合物； さらに特定的には、Ｒ４が−ＮＲ９Ｒ，。基（式中、Ｒ
９及び／またはＲ６゜は非置換フェニル、フルオロフェ
ニル、モルホリノまたは２−もしくは３−ピリジ丹ル）
である化合物；Ｒ４が−ＮＲ９ＲＩ。基（式中、Ｒ９及
び／またはＲ１０は（Ｃｌ−４）アルキル、好ましくは
メチルまたはエチルを表わす）である化合物；Ｒ４がＮ
　Ｒ９Ｒ、。基（式中、Ｒ，及び／またはＲ１゜ヒドロ
キシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フリル、モルホリノ
、ピロリジニル、またはピリジニルで置換した（ＣＺま
たはＣ５）アルキルを表わす）である化合物；Ｒ４が−
Ｎ　Ｒ９Ｒ１０基（式中、Ｒ９は水素である）である化
合物。
特にのべられる他の、式（ＩＸ）の化合物はＲ４が−Ｎ
　Ｒ９Ｒ１０基 〔式中、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は式■：（式中、ｐ
は０，１または２であり； Ｒ６及びＲ１は互いに無関係に水素または（ＣＩ−５）
アルキルを表わすか、それらが結合する炭素原子と共に
５または６員炭素環を表わし；Ａｒはフェニルまたはチ
ェニルを表わし；Ｒ１２は（Ｃｌ−４）アルキル、ハロ
ゲン（Ｆ。
Ｃｌ１１Ｂｒ　％　Ｎ　、ヒドロキシ、（Ｃｔ−４）ア
ルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニルオキ
シまたはメタンスルホンアミドを表わすか、または隣接
する置換基Ｒ１０が−緒になって−０−ＣＨ，−０−ま
たは−〇−ＣＨ！−ＣＢ、−０を表わし；及び ｎ′はＡｒがフェニルのときは０．１．２または３を、
ＡｒがチェニルのときはＯＳｌまたは２を表わす）の置
換アルキルである〕である化合物；特にＲ１２が（ＣＩ
−４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃｌ−４）アルコキシ
、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミド
を表わすか、２つの隣接基Ｒ１２が一緒になって−ｏ−
ＣＨ２−ｏ−または一〇　−ＣＨｚ　　ＣＨｚ　−０−
を表わす化合物；Ｒ，□がヒドロキシ、（Ｃｌ−４）ア
ルコキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホ
ンアミドを表わすか、または２つの隣接基Ｒ１２が一緒
になって一〇−ＣＩ□−〇−または−０−ＣＨｚ−ＣＨ
ｚ　　Ｏ−を表わす化合物； ＲＩＺがヒドロキシ、メトキシ、メタンスルホニルオキ
シまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの隣接
置換基Ｒ１ｇが一緒になって一〇　　ＧＨｚ−０−を表
わす化合物； 特にＲ１２がメトキシである化合物； 及びまたｎ′が０である化合物； Ａｒがフェニル及びｎ′が２である化合物、好ましくは
２つの置換基Ｒ１２が２及び３の位置にある化合物であ
る。
特別の言及がＲ４が−ＮＲ，Ｒ，。基 〔式中、Ｒ，及びＲ＋ｏはそれらが結合する窒素原子と
共にモルホリノ、ピロリジニルまたはピペラジニル（メ
トキシフェニル、フェネチルまたは２−ピリミジニルに
よってＮ置換されている）を表わす〕である式（ＩＸ）
の化合物についてもなされる。
上記化合物群中、好ましいものは次の通りである： ｏ　　Ｒ，が水素、（Ｃｔ−１０）アルキル、フェニル
（ＣＩ−５）アルキルまたは−ＮＨＣＯｘ　Ｃ式中、Ｘ
は（ＣＩ−５）アルキルである）を表わし；及び Ｒ１１は（ＣＩ−４）アルキル、ヒドロキシ、（ＣＩ−
４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタン
スルホンアミドを表わすか、２つの隣接置換基Ｒ１１が
一緒になって一〇−ＣＩ、−０−または一〇　　ＧＨｚ
　　ＧＨｚ−０−を表わす化合物； ＯＲ，が水素、（Ｃ，−１０）アルキルまたは−ＮＨＣ
Ｏｘ　（式中、Ｘは＜ＣＩ−５）アルキルである）を表
わし； Ｒ２及びＲ１は水素を表わすか、それらが結合する炭素
原子と共に５−または６員炭素環を表わし； Ｒ１１はヒドロキシ、（Ｃｌ−４）アルコキシ、メタン
スルホニルオキシまたはメタンスルホンアミド、または
２つの隣接置換基Ｒ１１が一緒になって一〇−ＣＨｚ−
０−または −０−ＣＨ２−ＣＨ，−０−を表わす化合物；ｏ　　Ｒ
，が水素、（ＣＩ−６）アルキルまたはＮ　ＨＣＯＣＨ
ｚを表わす化合物； ｏ　　Ｒ，’が水素、メチルまたはエチルを表わす化合
物； ｏ　　Ｒ１及びＲ１が水素を表わすか、それらが結合す
る炭素原子と共に５員飽和炭素環を表わす化合物； ｏ　　Ｒ，、がヒドロキシ、メトキシ、メタンスルホニ
ルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つ
の隣接置換基Ｒ０が一緒になって−Ｏ−Ｏ　　Ｏ−を表
わす化合物；ｏＡがベンゾ基であるとき、ｍは２を表わ
し、好ましくは２つの置換基ＲＩＩが基Ａの融合点に対
し、それぞれメタ及びパラ位にある化合物；ｏ　　Ｒ１
２がメトキシである化合物。
好ましい化合物はＡがベンゾを表わし、Ｒ１０がメトキ
シを表わし、ｍが２であり、ＲＩが水素または（ＣＩ−
５）アルキルであり、Ｒ，、Ｒ，及びＲ５′が水素を表
わし、及ｐＲ４がモルホリノ、メチルアミノ、ジエチル
アミノまたはフェネチルアミノを表わす化合物である。
本発明化合物の具体例は後程の表にリストされているが
、特別の言及が以下の化合物についてなされる： モルホリノカルボニルメチル−６，７−ジメトキシ−３
，４−ジヒドロイソキノリン、６．７−ジメトキシ−３
．４−ジヒドロ−イソキノリン酢酸メチルアミド、 ６．７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
酢酸ジエチルアミド及び ６．７−ジメトキシ−３．４−ジヒドロ−イソキノリン
酢酸フェニルエチルアミド、及びそれらの生理的に許容
される塩。
本発明化合物はそれ自身公知の方法によって製造するこ
とができる。
式■の化合物の製造： 八、一般式■ （式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｈ　ＳＲ）、Ｒ１１
ＳＲ＋！及びｍは前記と同′義であり、Ａｒはフェニル
またはチ・エニルを表わし、ｎ′はＡｒがフェニルのと
き０．１．２または３を、Ａｒがチェ“ニルのとき０．
１または２を表わし、及びＲ３は水素または（Ｃｌ−４
）アルキルを表わす）のアミドを縮合剤の存在下環化す
ることにより化合物（■）を生成させることができる。
好適な縮合剤はオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、五酸化リン、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化
スズ等の強ルイス酸；ポリリン酸、硫酸、フルオロスル
ホン酸、弗化水素酸等の無機酸；又は縮合剤の混合物、
例えばオキシ塩化リンと五塩化リンの混合物、五酸化リ
ンと（Ｃｌ−４）アルキルスルホン酸の混合物（例えば
Ｒ２０，約１０重量％含有）である。
Ｒ３が水素である式■の化合物を五酸化リンと（ＣＩ−
４）アルキルスルホン酸の混合物の存在下環化する場合
には、Ｒ２が水素であ′る式■の対応化合物に加えＲ２
が（ＣＩ−４）アルキルである式■の類似化合物が得ら
れる。この変法は好ましくはメタンスルホン酸を用いて
行う。
環化は溶媒の存在下または末存在下に行う０反応物に対
する充分な溶解性と屍分な沸点を有する限り、いずれの
不活性溶媒も好適に用いることができ、例えばベンゼン
、アルキルベンゼン（例えばトルエン、キシレン）、ク
ロロベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、デカリ
ンを包含する。
本方法の好ましい態様においては、オキシ塩化リン、ま
たは（ＣＩ−４）アルキルスルホン酸と五酸化リンの混
合物等の縮合剤を溶媒の添加なしに用いる。
環化は好ましくはオキシ塩化リンを用いて、または困難
な場合には五酸化リンと（ｃｌ−４）アルキルスルホン
酸（好ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用いて行
う。
反応は広い温度範囲で、好ましくは５０℃から反応混合
物の沸点までの加熱下に行うことができる。
必要とされる反応時間は出発化合物■によって数日と数
時間の間である。
上に定義された一般式■の化合物は新規化合物である。
これらの化合物は対応する一般式１１［ａのマロン酸ジ
アミドを環化することによって製造することができる： 式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ＋　、Ｒｓ　、Ｒｓ、Ｒ４
、Ｒ？　、Ｒ＋＋及びＲ１２は前記と同義であり、Ａｒ
はフェニルまたはチェニルを表わし、及びｍ′及びｎ′
は互いに無関係に、関連するＡｒがフェニルのときは０
．１．２摩たは３を、関連するＡｒがチェニルのときは
０．１または２を表わす。
反応は上述の化合物■の環化と同様に行われ、化合物■
が生成する。反応を五酸化リンと（ＣＩ−４）アルキル
スルホン酸の混合物を用いて行う場合にはＲＳが水素で
ある対応化合物■に加えＲｓが（ｃｔ−４）アルキルで
ある類似化合物■が得られる。（方法Ｃも参考されたい
） Ｂ、化合物■ａが出発物質として用いられる反応は化合
物■の製造まで中間体化合物■をそのまま単離する行う
ことができる。
イソキノリンまたはチェノピリジン環への環化は多くの
化合物に非常に困難であるので、必要であるが望ましい
場合、環化反応中に生じる一般式■の中間体またはその
互変異性体は単離することができ、塩基を遊離させ、第
２の環化反応に服せしめることができる本ケースの場合
には好ましくは第１段階で温和な加熱下にオキシ塩化リ
ンを用いる。第２段階で五塩化リン、オキシ塩化リンと
五塩化リンの混合物またはメタンスルホン酸とＰ！０．
の混合物を用いて環化を行う。
一般式■ａの化合物は実質上公知化合物であり、それ自
体公知の方法で製造することができる。
式■の化合物の製造： Ｃ８一般式■ （式中（Ｒ５’は水素であり、Ｒ１０、Ｒｔ　、Ｒ５Ｒ
４及びＲ１１は前記と同義であり、Ａｒはフェニルまた
はチェニルを表わし、ｍ′はＡｒがフェニルであるとき
は０．１．２または３を、Ａｒがチェニルであるとき０
．１または２を表わす。）のマロン酸ジアミドを縮合剤
の存在下環化して対応する化合物■及びＩＸａを生成さ
せる。この方法を以下により詳しく説明する。五酸化リ
ンと（ＣＩ−４）アルキルスルホン酸の混合物を用いて
反応を行う場合にはＲ、／が水素である対応化合物■及
び■ａに加え、Ｒ、／が（ＣＩ−４）アルキルである類
似化合物■及びＩＸａが得られる。
この方法のために好適な縮合剤はオキシ塩化リン、五塩
化リン、三酸化リン、五酸化リン、四塩化チタン、三弗
化ホウ素、四塩化スズ等の強ルイス酸；ポリリン酸、硫
酸、フルオロスルホン酸、弗化水素酸等の無機酸；又は
縮合剤の混合物、例えばオキシ塩化リンと五塩化リンの
混合物、五酸化リンと（ｃｌ−４）アルキルスルホン酸
の混合物（例えばＲ２０，約１０重量％含有）である。
Ｒｓが水素である化合物■を五酸化リンと（ＣＩ−４）
アルキルスルホン酸の混合物の存在下に環化する場合に
は、前述のごとくＲ１′が水素である対応化合物■及び
ＩＸａに加え、Ｒ５’が（ＣＩ−４）アルキルである類
似化合物■及びＩＸａが得られる。この変法は好ましく
はメタンスルホン酸を用いて行う。
環化は溶媒の存在下または不存在下に行う。反応物に対
する充分な溶解性と充分な沸点を有する限り、いずれの
不活性溶媒も好適に用いることができ、例えばベンゼン
、アルキルベンゼン（例えばトルエン、キシレン）、ク
ロロベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、デカリ
ンを包含する。
本方法の好ましい態様においては、オキシ塩化リン、ま
たは（ＣＩ−４）アルキルスルホン酸と五酸化リンの混
合物等の縮合剤を溶媒の添加なしに用いる。
環化は好ましくはオキシ塩化リンを用いて、または困難
な場合には五酸化リンと（ＣＩ−４）アルキルスルホン
酸（好ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用いて行
う。
反応は広い温度範囲で、好ましくは５０℃から反応混合
物の沸点までの加熱下に行うことができる。
必要とされる反応時間は出発化合物■によって２〜１５
時間の間である。
Ｒ，／が水素である一般式■及びＩＸａの互変異性体は
公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィーもしくは
例えばＮａＢＨ，を用いる選択的還元（互変異性体■を
還元する）によって分離することができる。互変異性体
■及びＩＸａは接触還元によって還元される。
Ｒ５が水素である式Ｉの化合物は任意的にＮ−アルキル
化される。Ｎ−アルキル化は原則的に充分な反応性を有
する限りいかなるアルキル化剤を用いても行うことがで
き、例えば硫酸ジアルキル、トルエンスルホン酸アルキ
ルエステル、フルオロメタンスルホン酸アルキルエステ
ル等の活性アルキルエステルがあげられる。反応は反応
混合物の沸点までの温度で行う。（この場合、アルキル
は（ＣＩ−４）アルキルを表わす）。
Ｎ−ヒドロキシメチル化はＬｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌ
ａｃｈ（Ｂｅｒ、　ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｇｅ
ｓ、　１８．　（１８８５）　２３４１　）またはＥｓ
ｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃ１ａｒｋｅ　（Ｔｅｉｌｈｅｉｍ
ｅｒ　２＋　（１９４Ｂ）ｌｌｈ３５２　；　４　（１
９５０）　Ｎ［１３７８）によるアミノアルキル化条件
下°に行う。一般に該物質を３０％ホルマリン溶液で、
例えばギ酸の存在下室温で処理する。
一般式■の遊離塩基はそれ自体公知の方法で酸付加塩に
変換する。
塩形成に適した酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、修酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸及びメ
タンスルホン酸を包含する。
−ａ式■の新規ビス−（３，４−ジヒドロ−１−ピリジ
ニル）メタンは塩基であっても塩の形態であってもすで
に述べたごとく価値ある治療性を有する。
これらの化合物は特に以下のようにして測定された顕著
な心臓保護活性を有する。
周知のごとく、心筋のＣａｌ　＋　レベルはカテコラミ
ンの有毒な用量によって引き起こされる低酸素性心臓障
害（ｄａｍａｇｅ　）または心臓障害（ｄａｍａｇｅ　
）の尺度となる（旧ｇｇｉｎｓ　ら、Ｍｏ１．　Ｃｅ１
１．　Ｃａｒｄｉｏｌ。
１０　：　４２７−４３８．１９８４　；　Ｍａｋａｎ
ｉｓｈｉ　　ら、Ａｍ、　Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２４２　：　４３７−４４９．１９
８２　；　ＦｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎＡ、、　Ｖｏｒｔ
ｒａｇｅ　ｄｅｒ　Ｅｒｌａｎｇｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、　Ｔａｇｕｎｇ１９７０＋　Ｉ１２ｄｉｔ、　　Ｋｅ
ｉｄｅｌ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌ、　　Ｂｅｒ
ｌｉｎ＋１１ｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
、　１９７１　）。逆にいえば低酸素性もしくはイソプ
レナリン（１ｓｏｐｒｅｎａｌｉｎ　）誘導性の心筋カ
ルシウム取込みの抑制は、カルシウム拮抗剤（Ｆｌｅｃ
ｋｅｎｓｔｅｉｎ−、一部引用）、カルモジュリン阻害
剤（Ｈｉｇｇｉｎｓ　）及び他の薬物例えば抗β−アド
リナリン性剤（Ａｒｎｄｔｓ、’　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔ
ｔｅｌＦｏｒｓｃｈ、　２５　：　１２７９−１２８４
．１９７５　）の心臓保護能力の尺度となる。心臓保護
活性はＡｒｎｄｔｓ　（一部引用）によって記述された
方法を用いて活性物質の皮下もしくは経口投与後の意識
下のラットにおいて測定し、テスト化合物の効能はＨ３
゜値として与えた。この値はイソプレナリン３０　ｍｇ
／　ｋｇ　ｓ、ｃ。
投与によって引き起こされる心筋による放射性カルシウ
ムの取込みを５０％抑制する用量を意味する。
テストした新規化合物は公知の商業製品プロプラノロー
ルより５倍まで有効であることが見い出された。
化令立　　　　　　　上田〔」「 Ａ　　　　　　　　　　　１．２５ ８　　　　　　　　　　２．２６ Ｃ１０３４ Ｄ　　　　　　　　　　　２．２５ Ｅ２．２９ Ｆ　　　　　　　　　　　１．４１ Ｇ　　　　　　　　　　　２．２３ Ｈ２，１５ ＊　活性物質の経口投与 かなり長時間虚血状、態に保持した単離心臓を通常の潅
流に再び服せしめても、心臓機能はすぐには正常化され
ない。むしろ拘縮と不整脈によって特徴づけられる経過
期間がある。この不整脈期は細胞内カルシウム過負荷に
よる、心筋細胞の機能及び構造の変化によって引き起こ
される（　１ｅｓｓａｎｄ　Ｍａｎｓｏｎ、　Ｊ、　Ｍ
ｏ１．　Ｃｅ１１．　Ｃａｒｄｉｏｌ、　１６＋　９６
９＋１９８４　）。ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｎ＋ｉｌ
　）やジルティアゼム（Ｄｉ１２ｉａｚｅｍ　）のよう
な心臓保護活性を有する化合物はカルシウム過負荷を減
じ、再潅流での収縮特性を改善する（　Ｗａｔｔｓ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ａｎｄ、　Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２３８＋　Ｈ９０９＋　１９８０　
　；　Ｍｅｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　／１１゜Ｊ、　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、、　２４７．　Ｈ３８０，１９８４）。
心臓保護活性は虚血後に再潅流したラット単離心臓につ
いて調べた。１時間の虚血後のコントロールした条件の
もとに（流速０．１５　ｒａｉｌ　／＋ｓｉｎ　）、１
０〜１５分続く不規則心臓活性期゛間がある。心臓保護
化合物の注入はこの期間を顕著に短縮する。
Ａ　　　　３．３　　　　４．０分 １　　　１３．３　　　　３．５分 Ｋ　　　　６．６　　　　３．１分 Ｌ　　　　３．３　　　　５．０分・ テスト　果におけるヒム 化合物Ａ：表１の化合物 Ｒ’　＋＋　：ＣｔｈＯＲｓ　　　：ＩＲ’ｌｌ：ＣＨ
３０Ｒ’ｌ□：　ＣＨ，ＯＲ＋　　　：ｌ　　　　　　
　Ｒ’＋ｚ：ＣＨ３０Ｒ２Ｒ３：　　（ＣＨｚ）４−Ｒ
ｂ　　Ｒ？：　　（ＣＨｚ）ｎ−Ｍｐ”Ｃ／塩の形Ｂ：
　　１１９／ＢＳ　（塩基性塩）平滑筋（大動脈条片）
についての生体外テストは本発明化合物が新しいメカニ
ズムによる活性を有するカルシウム拮抗剤であることを
示した。
カルシウム拮抗剤はカルシウムイオンの細胞への経膜流
入を抑制する。この抑制は細胞膜中の電圧量依存性（遅
延）カルシウム管に影響を与える。
ｖａｎ　Ｂｒｅｅｍｅｎによって記述された方法を用い
るカリウム脱分極による組織条片上の経膜カルシウムイ
オン流の検出はカルシウム拮抗剤を明示している（　ｖ
ａｎ　Ｂｒｅｅｍｅｎ　ら、Ｃｈｅｓｔ、　７Ｂ、　１
５７　Ｓ　　１６５　Ｓ。
１９８０　；　ｖａｎ　Ｂｒｅｅｍｅｎ　らＳＡｍ　Ｊ
、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　４！Ｌ　５０７−５１０．１９
８２　；　Ｃａ５ｔｅｅｌｓら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａ
ｒｃｈ、　３９２＋１３９−１４５＋　１９８１　；　
Ｄｅｔｈ、　ａｎｄ　ｖａｎ　Ｂｒｅｅｍｅｎ、　Ｊ。
Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｂｉｏｌ、　３０．３６３　３８０
．１９７７　）　、これらの研究は本発明化合物があり
きたりのカルシウム拮抗剤でないことを示している。
これらの知見から、一般式Ｉの化合物及びその酸付加塩
は冠状動脈性心臓病及び急性心筋梗塞の治療用医療組成
物の活性物質として使用できると考えられる。
窒素９６．５％及び酸素３．５％よりなる混合ガスを通
した密閉室中での動物の生残テスト（低酸素耐性テスト
）において予め本発明物質で処理した動物はコントロー
ル動物、またはジルチアゼム（ｄｉ１２ｉａｚｂｍ　）
、ニフェジピンまたはベラパミルで前処理した動物に比
し統計的に高度に有意の生残増加を示した。この方法で
テストされた脳保護活性は５■／ｋｇ　ｐ、ｏ、の投与
でも認められた。かくのごとく本発明化合物は有効投与
量においても動物実験で得られた改善された性能におい
ても上述の既知化合物より明らかに優れている。
これらの知見より、一般式Ｉの化合物及びその酸付加塩
は心不全、脳代謝障害、器官脳精神症候群、外傷後脳障
害、アルコール性脳障害を治療する薬物の活性物質とし
て用いることができる。
本発明はさらに一般式■の物質及びそれらの無機もしく
は有機酸との塩を含有する医薬組成物に関する。これら
の医薬組成物は経口または非経口投与に適する。
これらは主として錠剤、被覆錠、アンプル及びシロップ
製剤の形態で投与することができる。これらの製剤の１
回の投与量は体重７５　ｋｇに対し１．０■と２００■
の間、好ましくは２０■と５０■の間である。症例の重
さによって、一般に１日あたり１〜３用量が投与される
。
以下の実施例は本発明をより・充分に説明するものであ
る。
実施例１ ｌ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキ
ノリン−ｌ−イル）　−１−（１０２゜３．４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イリ
デン）−ペンタン及び１−（３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−１’−（１
０２゜３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２
−Ｎ−メチル−イソキノリン−１−イリデン）−ペンタ
ン ｎ−ブチルマロン酸ジーＮ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル）アミド４．９ｇをメタンスルホン
酸／　ｈａｓ混合物（ｈＯｓ１０重量％）２０１Ｉ１１
中１００℃で１〜２時間加熱する。
反応終了後（薄膜クロマトグラフィーで監視）、反応混
合物を氷上に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム（５ｏｄａ　）
溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発し、残
液をシリカゲルで分離する（溶出剤塩化メチレン：メタ
ノール−１００：５、ｖ：ｖ）。Ｎ−Ｈ化合物が先に溶
出される。
Ｎ−Ｈ化合物：ｍ、ｐ、＝１５８　１５９℃（塩酸塩）
Ｎ−ＣＨＩ化合物；曙、ｐ、＝１３６−１３７℃（塩酸
塩）。
実施例２ ｌ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−１−イル”）−１−（３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−２−Ｎ−メチルイソキノリン−１−イリ
デン）ペンタン塩酸塩実施例１で製造した１−（３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イ
ル）−１−（１０２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン−１−イリデン）−ペンタン１
ｇを新しく蒸留した硫酸ジメチル２ｍｌ中溝点に６時間
加熱する。通常の方法で仕上げた後、生産物をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに服せしめ（溶出剤、ＣＩ
ｈＣｊ！　ｚ　　：　　ＭｅＯＨ＝　１００　：５、■
：ｖ）、塩酸を生成させエタノール／エーテルから結晶
化させる。
生産物は実施例１で製造されるものと同一である。
実施例３ ｌ−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−１−イル”）−１−（３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−Ｎ−ヒドロキシメチルイソキノリン
−１−イリデン）エタン塩酸塩 １−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン−１−イリデン）エタン１２ｇ
を３０％ホルマリン溶液２０僧βと９８％ギ酸１０ＩＩ
１１よりなる混合物中室温で２０時間静置する。混合物
を水流真空下に蒸発乾固し、反応生産物をＣＨ，Ｃ１２
中に取り、希炭酸ナトリウム溶液ついで水で洗浄し、有
機層をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去し、残渣
を丁度たりる量のエタノールに取り、エーテル性塩化水
素酸を加えて塩酸塩として沈澱させる。ｍ、ｐ。
１５５℃。
実施例４ α−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−１−イル）−１０２，３，４−テトラヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１−ベンジリデンイソキノリン １．２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−α−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコアミノカルボニル）ベンジルイソキノリン４．９ｇ
を新たに蒸発したオキシ塩化リン２０ＩＩＩｌ中沸点に
４時間加熱する。反応終了後（薄膜クロマトグラフィー
で監視）、過剰のＰＯＣ１３を留去し、残渣をＣＨ□Ｃ
Ｚ２と希炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機相を水
洗し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し蒸発させる。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付す（溶出剤、ＣＨ，ｃｆ、
　　：ＭｅＯｌｌ　−１００：　１０、ｖ：ｖ）、１番
目に溶出する黄色画分はα−（３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−１０２゜３
．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ベンジ
リデン−２−Ｎ−ホスホノイソキノリン（ｍ、ｐ、２７
０℃より上（塩酸塩））であり、引き続いて溶出する赤
い帯は標記Ｎ−Ｈ化合物である（ｍ、ｐ、　９５−１０
０℃）。
実施例５ ４．５−ジヒドロチェノ　（２，３−ｃ）ピリジン−１
−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチリ
デンチェノ　（２，３−Ｃ）ピリジン マロン酸ジーＮ−（２−（３−チェノ）エチルコアミド
１９ｇをオキシ塩化リン２５ＩＩＩｌ中沸点に３時間加
熱する。出発物質がもはや検出されなくなったら直ちに
常法で仕上げし、反応生産物をＡ　ｊ！　ｚｏｓ中性、
活性段階ｍ　（ＡＩ、０．　ｎｅｕｔｒａｌ　−。
ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｓｔａｇｅＩ［［）（Ｗｏｅ１ｍ製
）（溶出剤、ＣＨｚＣ１２　２）で精製し、塩酸塩を形
成させる（ｍ、ｐ、２３３−２３５℃）。
実施例６ α−イソブチルアミノカルボニル−１−ペンチル−６，
７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン α−イソブーチルアミノカルボニル吉草酸−Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミド３．８
　ｇ　（１０ｍ　ｎｏｔ）をアセトニトリル１２０＋ａ
ｊ！に溶解し、オキシ塩化リン１８ｍＪを加える。反応
混合物を約２時間還流温度に加熱する。ついで蒸発させ
、残渣を塩化メチレン２ＩＩ＋１に取り、氷水／炭酸カ
リウム（ｐｏｔａｓｈ　）溶液に攪拌しながら注いでア
ルカリ性にする。常法、すなわち塩化メチレン抽出、Ｎ
ａｔｓＯａによる有機相の乾燥、溶媒除去等で仕上げ後
、生産物をシリカゲルカラムで精製する（　ＣＨｚＣ１
２　　：　　Ｍｅａｌ　＝　１００：２）。ｍ、ｐ、１
５８−１６０℃。
実施例７ ２−エチル−２−（３，４−ジヒドロ−５，６−ジメト
キシ−１−イソキノリニル）ブタンカルボン酸メチル ２−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコ
アミノカルボニル−２−エチル−ブタンカルボン酸メチ
ル２２ｇをアセトニトリル１００ｍ１とエキシ塩化リン
１２ｍｊ２の混合物中沸点に該物質がすべて転換される
まで（約２時間）加熱する。混合物をついで常法で仕上
げ、反応生産物をシリカゲルで精製しく溶出剤、ＣＩｈ
ＣＩｔ　ｚ　：　ＣＨ３０Ｈ＝１００−４）、ついで塩
酸塩を形成させた。
ｍ、ｐ、１４１　１４３℃（エタノール／エーテル）。
上記実施例と同様にして製造できる本発明化合物の例を
以下の表に掲げる。
表−上 Ｒ１２　“ 表−主 友一主 Ｒ塩形前　　Ｍｐ（”Ｃ） 表　　　４ ＢＳ＝塩基 Ｒ’＋ｔ　　　　Ｒ”＋ｔ　　　　　Ｒ＋　　　　Ｒｔ
　　　　Ｒ３ＣＩ（３０ＣＨ３０ＨＨＨ ＣＨｚＱ　　　　　ＣＨ３０ＨＩＩ　　　　　ＨＣｌｌ
　ｓ　ＯＣＩＩ　３０　　　　　　ＨＨＨＣｌｌ３０　
　　　　ＣＨ３０ＨＨＨ ＣＨｓＯＣＨｓＯＨＨＨ ＣＨｓＯＣ）！３０　　　　　　ＨＨＨＣＨ３０ＣＨ３
０Ｈｌ（Ｈ Ｃ）１３０　　　　　ＣＨ３０ＨＨＨ Ｃｌ１ｓＯＣＨｓＯＨＨ１１ ＣＨ３０ＣＩｈ０　　　　　　ＨＨＨ ＣＨｓＯＣＨｓＯＨＨ１％ ＣＨ３０ＣＨ３０ＨＨ、Ｈ ＣＨｉＯＣＨｚＯＨＩＩ　　　　　Ｈ Ｒ４構造タイプ　　塩形ＢＭｌ）、　（”Ｃ）Ｎ）ＩＣ
Ｈｓ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＨＣ！！　　　
　１９６−１９７Ｎ（ＣＨ５）ｚ　　　　　　　　Ｉ　
　　　　　ＨＣｊ！　　　　１４９−１５ＯＮＨＣｚＨ
ｓ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＨＣｌ　　　　２
１２−２１７ＮＨ−（ＣＨｚ）　ｔ−Ｃｆ１３　　　　
１　　　　　　ＨＣ１１９９−２０４ＮＨｌ９９−２０
４ＮＨ（（ＣＨ■ＨＣｌ９４−９８ＮＨ−（Ｃ１ｈ）　
！−ＣＨ２１ＩＣ１１９６−１９８ＮＨ−（Ｏ）　４−
ＣＨ３［ＢＳ　　　　　１２６−１２８ＮＨ−（Ｊｌ（
ＣＨ５）　ｚ　　　　　　Ｉ　　　　　　ＨＣ１１９８
−１９９ＮＨ−ＣＨｚ−Ｃ）ｌ（ＣＨ５）　ｔ　　　　
Ｉ　　　　　　ＨＣｌ　　　　２２１−２２２Ｎｌｌ−
（ＣＨｚ）ｚ−ＣＩ（ＣＨ５）ｚ　　　Ｔ　　　　　　
ＨＣｊｌＮＨ−ＣＨｚ−Ｃ＝ＣＨｚ　　　　　　Ｉ　　
　　　　ＩＣ１１１１３−１１４ＮＨ−Ｏ−ＣミＣＨＩ
　　　　　　　ＨＣｌ２１６−２１７Ｎ（ＣＨ５）−Ｃ
Ｔｏ−ＯＯＨＩ　’　　　　　ＨＣｆｆｉ　　　　２０
２−２０３Ｒ’＋＋　　　　Ｒ’＋＋　　　　　Ｒ＋　
　　　Ｒ冨　　　Ｒコ　　　ＩＣＨ３ＯＣ）ＩｓＯＨＨ
Ｈ’ ＣＨ３０ＣＨｓＯＨＨＨＩ Ｃｌｌ３０　　　　　ＣＨ３０ＨＨＨＩＣ１１ｓＯＣＨ
：１０　　　　１１　　　　−　（Ｏ）　ａ”）　−Ｃ
１１３０ＣＨ＋ＯＨＨＨ ＣＨｚＯＣＨｓｏ　　　　　　ＨＨＨ ＣＨｓＯＣＨ３０ＨＨＨ ＣＨ３０ＣＮ３０　　　　　　ＨＨＨ ＣＨ＋ＯＣＨｚＯＨＨＨ ＣＨ３０ＣＨａＯＨＨＨ ＣＨｓｏ　　　　　８０　　　　　　　ＨＨＨＣＨｓＯ
ＨＯＨＨＨ Ｃｌｌ５ＯＨＯＨＨＨ Ｉ３　　　　　　　　　　構造タイプ　　塩形前　　　
Ｍｐ、（ｔ）Ｊ’Ｈ−Ｎ（ＣＨ５）鵞　　　　　　　Ｉ
　　　　　　ＨＣＪ　　　　１３２ｌ３２−１３４ｊｃ
　　　　　　　　　　　。
）ＣｔＨｓ　　　　　　　　　　　ＩＩＶＨＣＨ！ＩＩ
　　　　　　ＢＳ　　　　　１９６−１９８１（ＣＨ５
）　ｚ　　　　　　　　　　ＩＩ　　　　　　ＨＣｌ　
　　　２２４−２２６啼（ＣＪ５）ｚ　　　　　　　　
　ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　　　８８−９１１４Ｈ
（Ｃ１％ｘ）ａ−ＣＨｓ　　　　　　　ＩＩ　　　　　
　ＢＳ　　　　　１１５−１２１闘Ｈ−（ＣＨｚ）ｓ−
ＯＣＩＩ５′Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　　１３５−
１３６ＮＨ−（ＣＨｚ）ｓ−Ｎ（ＣＨ５）ｚ　　　　　
ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　　　１４４−１４’７ｏ
ｃｔＨｓ　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　
　　　　１７０−１７７Ｎ　（ＣＪ５）　ｔ　　　　　
　　　　Ｉ　　　　　　Ｂ５　　　　１７Ｂ−１８ＯＮ
Ｈ（ＣＨｚ）Ｊ（ＣＨ５）ｚ　　　　　　Ｉ　　　　　
　ＢＳ　　　　　１５８−１６１Ｒ’ｚ　　　　Ｒ“ｚ
　　　　Ｒ＋　　　　Ｒｚ　　　　Ｒｚ　　　　Ｒ４Ｃ
ＨｘＯｔ１０　　　　　　ＨＨＨＮｉ１（ＣＨｚ）Ｊ（
ＣＨｚ）Ｃ！ｌ＋ｏ　　　　ＨＯＩＩ　　　　ＨＩＩ　
　　　ＮＨ（ＣＨｚ）ｚＯｃｔ１２ＣＨ３０ＨＯＩＩ　
　　　ＨＨＮＨ（ＣＨｚ）　ｚ−ＣＨｘＣＨａＯＨＯＨ
ｔｌ　　　　ＨＮ１１（ＣＨｚ）　ｚ−Ｃ１ｈＣ１ｌ：
１０　　　　ＨＯＨＨＨＮ）ｌ（ＣＨ２）４−ＣＩ３Ｃ
Ｉ３０　　　８０　　　　　　ＩＩ　　　　ＨＨＮＨ（
ＣＨｚ）　ｚＯｃＨ３０−ＣＨｚ−ＯＨ１１１１ＮＨ−
ＣＨｚ−Ｃ１ｌ（ＯＨ）−構造タイプ　　塩形前　　　
Ｍｐ、（”Ｃ）Ｉ　　　　　　ＨＣＩ　　　　１６０−
１６４Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　１９７−１９９１
　　　　　　ＢＳ　　　　　２０７−２０８ＩＩ　　　
　　　ＢＳ　　　　　１７３−１８０ＩＩ　　　　　　
ＢＳ　　　　　１４８−１５５ＩＩ　　　　　　ＢＳ　
　　　　１５２−１５５ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　
　１８１−１８２ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　　２４
５−２４８ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　　１３４−１
４６Ｈ３ Ｉ　　　　　　ＩＣ１１８０−１９３ Ｒ’＋＋　　　　Ｒ“ｚ　　　　　Ｒ＋　　　　Ｒｚ　
　　　Ｒｚ　　　　ＲａＣＨｉＯＣＬＯＣＪｓ　　　Ｉ
ｆ　　　　　ＨＮＨ−ＣＨＣＨ３０，ＣＩ＋３０　　　
　　ｃｚＨｓ　　　ＨＨＮｏ−（ＣＨＣＨ３０ＣＨ３０
Ｃ２Ｈ４ＨＨＮｔｌ−ＣＨＣＨ，ＯＣＨ３０Ｃｚｌｌｓ
　　　ＨＨＮｉ１−（ＣＣＨ：１０ＣＩ（３０ｃ２ｕ、
ＨＨＮ）ｌ−（ＣＣＨ３０ＣＨ３０Ｃ２Ｈ！、　　　Ｈ
Ｉｔ　　　　ＮＨ−Ｃ１構造タイプ　　塩形前　　　ｈ
、（’Ｃ）−ＣＨｚ−ＯＣＨ３Ｉ　　　　　　ＢＳ　　
　　　　１１０−１１３２）　：ｌ−Ｎ　（ＣＨ３）　
２　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　　１
０８−１４８（ＣＬＬ　（ＣＨｚ）　！−ＣＩ（ＣＨ３
）　Ｚ　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　　８５−９
５Ｒ’＋＋　　　Ｒ’＋＋　　　Ｒ＋　　　　　　　　
　Ｉｈ　　　　Ｒ３ＣＨ３０ＣＨ３０ＣＨｓ（ＣＨｚ）
３　　　　ＨＨＣＨｚＯＣＨ３０Ｃ１ｈ（ＣＨｚ）ｚ　
　　　ＨＨＣＨ３０ＣＨ３０Ｃ１ｈ（Ｃ１ｈ：ｈ　　　
　ＨＨＣｔｈＯＣＨ３０ＣＨ３（Ｃ１ｌ□）、　　　　
ＨＨＣＨ：ｌＯＣｌ３０　　　ＣＨ＋（ＣＨｚ）ｚ　　
　　ＨＨＣＨ３０ＣＨ３０ＣＨｚ　（ＣＨｚ）　、ＨＨ
ＣＨ３０ＣＨ３０ＣＨ：Ｉ　（Ｃ１０）　３ＨＨｃＨｚ
ＯＣＨ３０Ｃ１＋３　（ＣＨ２）　３　　　　ＨＨＣＨ
３０ＣＨ３０ＣＨｓ　（Ｏ）　ｘ　　　　ＨＨＣＨ３０
ＣＨ＋ＯＣＨ３（ＣＨｚ）ｓ　　　　ＨＨＣＨ３０ＣＨ
３０ＣＨｉ（ＣＨｚ）ｓ　　　　Ｈ）１Ｒ４構造タイプ
　　塩形前　　ＭＰ、（”Ｃ）ＮＨ（Ｃ）Ｉｔ）ｓＯＨ
Ｉ　　　　　ＨＣｌ１０１−１０３Ｎｕ−ＣＨｚ−ＣＨ
（ＯＨ）−ＣＨｉ　　　　　　Ｉ　　　　　ＨＣｊ！　
　　１５６−１５８ＮＨ−（ＣＨｇ）　ｚ−ＯＣＨ３Ｉ
　　　　　　ＢＳ　　　　９３−９６ＮＨ−（ＣＨｚ）
　５−ＯＣＲ＊　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　
　　　９３−９４ＮＨ−（ＣＨｚ）ｚ−Ｎ（Ｃ１ｈ）ｚ
　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　８７−９Ｏ
ＮＨ−（ＣＨｚ）　３−Ｎ　（ＣＨ：＋）　ｚ　　　　
　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　８７−９０Ｎ（ＣＨ５
）　ｚ　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　
　　１０８−１０９Ｎ（ＣＪ５）、　　　　　　　　　
　　Ｉ　　　　　ＨＣＩ　　　１７５−１７７Ｎ（（Ｃ
ｆｈ）　１ｃｅ５）　ｔ　　　　　　　　Ｉ　　　　　
ＩＣｊ！　　　１０７−１１０Ｒ’＋＋　　　Ｒ’７．
　　ＲＩ　　　　　　　　　Ｒｚ　　　　Ｒｓ　　　　
Ｒａ０ＣＩＩｓ ＣＩＩｓＯＣＪＯＣＨｉ（Ｃｌｌ□）　２　　　ＨＨＮ
１１−ＣＨ，−ＣＩｌ、ＣＨ。
ＣＨ３０ＣＬＯＣＬ　（ＣＬ）　ｓ　　　　ＨＨＮＨ−
（ＣＩ１２）　ｔ−０ＨＣＨｓＯＣＨｓＯＣＨｚ（Ｏ）
３ＨＨ０Ｃｔｌｌｓ構造タイプ　　塩形前　　　　門ｐ
、（℃）Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　１１１−１１３［
ＢＳ　　　　１２０−１２５ Ｉ　　　　　　ＨＣｔ　　　　１５８−１６０Ｉ　　　
　　　ＢＳ　　　　１０５−１．０７゜ｒ　　　　　　
ＩＣｔ　　　　１６７−１６９ＩＩ　　　　　ＨＣ１１
０８−１５６（無定形）ＩＩ　　　　　　ＢＳ　　　　
　８５−８７Ｒ’＋＋　　　Ｒ’＋＋　　　Ｒｔ　　　
　　　　　　Ｒｚ　　　　Ｒ３Ｒ４ＣＨ３０ＨＣＨＩ（
ＣＨり３　　　　ＨＨＮＨ（ＣＨ５）＊−ＯＣＨｚＯＣ
ＨｓＯＣＨｓ（Ｏ）ａ　　　ＨＨＮＨ−（ＣＨｚ）＊−
ＣＨ＊Ｃ■ｓＯＣＨ３０ＣＨｚ（Ｏ）ａ　　　　ＨＨＮ
Ｈ−ＣＨｚ−ＣＩ（ＣＨ５）ｔＣＨ３０ＣＨｓＯＣ１ｈ
（Ｃｕｔ）＜　　　　ＨＨＮＨ−（Ｏ）ｚ−ＣＨ（Ｃｌ
）Ｃ１ｈＯＣＨ３０ＣＨ３（ＣＩり４　　　　ＨＨＮＨ
−ＣＩ（Ｃｕｔ）−（Ｏ）構造タイプ　　塩形前　　Ｍ
Ｐ、（’Ｃ）Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　　８３Ｉ　
　　　　　ＢＳ　 　　　１００−１０２１　　　　　　ＢＳ　　　　　７
６−７９）、　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　
　　　　９２−９６３−ＣＩ（ＣＨ３）　Ｚ　　　　　
Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　無定形Ｉ　　　　　　Ｂ
Ｓ　　　　　１１１１　　　　　　ＢＳ　 　　　１０２−１０３Ｒ１２富　　　　Ｒ’＋＋　　　
　　Ｒ＋　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒｚ　　　
　　　　Ｒｓ　　　　　　　ＲａＣＨ３０Ｃ１（３０Ｃ
Ｒｉ（Ｃ１ｈ）４８　　　　　ＨＮＨ構造タイプ　　塩
形態　　ＭＰ、（℃）−ＣＨｚ−ＣＨ＝Ｏ　　　　　　
　　　　　　Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　　８Ｂ−９０
−（Ｏｈ−Ｎ（ＣＨ５）＊　　　　　　　　　　Ｉ　　
　　　　ＢＳ　　　　　無定形Ｒ’＋＋　　　Ｒ’＋＋
　　　Ｒ＋　　　　　　　　、Ｒｚ　　　　Ｒコ　　　
ＲＣＨ３０Ｃ）＋３０　　　ＣＪｓ−（ＣＨｚ）ｚ　　
　ＨＨＮ構造タイプ　　塩形態　　ＭＰ、（’ｅ）謬 謬 ＣＨｓ （（ＣＨｇｈＣＨ３）ｇ　　　　　　　　　　　　Ｉ　
　　　　　ＢＳ　　　　１５７−１６０−−１：クリ− Ｒ’＋＋　　　Ｒ“１ＩＲｔ　　　　　　　　Ｒｔ　　
　　Ｒ３Ｒ４ＣＨｚＯＣＨｓＯＣＪｓ−（ＣＨｚ）ｚ　
　ＩＩ　　　　ＨＮＨ−ＣＨｚ−ＣＨ＊ＯＨ構造タイプ
　　塩形前　　ＭＰ、（”Ｃ）Ｉ　　　　　　ＢＳ　　
　　１２８−１３０１　　　　　　ＢＳ　　　　１０７
−１０８１　　　　　　ＢＳ　　　　　８５−８６Ｉ　
　　　　　ＢＳ　　　　　８６−８７Ｉ　　　　　　Ｂ
Ｓ　　　　１４１−１４２Ｉ　　　　　　ＢＳ　　　　
　９９−１０１人−」− 糞−工 Ｉ果１朋■ ４）　コーティング錠（１錠芯中） 一般式■の活性物質　　　　　　３０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　−１００，０＊コーンスターチ　　
　　　　　　　７５．０■ゼラチン　　　　　　　　　
　　　３．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　２．
０■２１０．０■ 里−製 活性物質と乳糖及びコーンスターチとの混合物をゼラチ
ン１０％水溶液を用い１１層メツシュスクリーンを通し
て造粒し、４０℃で乾燥し、再度スクリーンを通してこ
する。かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムと混合し圧縮する。
得られる芯を常法により蔗糖、二酸化チタン、タルク及
びアラビアゴムの水懸濁液によるコーティングで被覆す
る。仕上げたコーティング錠を密ろうでみがきをかける
。
ｂ）錠剤 一般式Ｉの活性物質　　　　　　３０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　１００．０■コーンスターチ　　
　　　　　　７０．０■可溶性デンプン　　　　　　　
　　７．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　３．０
■２１０．０　ｌｌ１ｒ 璽−Ｘ 活性物質及びステアリン酸マグネシウムを可溶。
性デンプン水溶液で造粒し、顆粒を乾燥し乳糖及びコー
ンスターチとよ（混合する。混合物を圧縮し重さ２１０
ｆｉの錠剤を形成させる。
Ｃ）　カプセル剤 請求項Ｉの活性物質　　　　　　２０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　２３０．０■コーンスターチ　　
　　　　　　４０．０■タルク　　　　　　　　　　　
　　１０．０■３００．０■ ■−袈 活性物質、乳糖及びコーンスターチを最初ミキサーで、
ついで摩砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タ
ルクと充分混ぜ合わせ、機械によって硬ゼラチンカプセ
ル剤とする。
これらの実施例において、例えば、 １−（３，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソ
キノリン−１−イル’）−１−（３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシイソキノリン−１−イリデン）エタン
、 モルホリノカルボニルメチル−６，７−ジメトキシ−３
，４−ジヒドロイソキノリン、 ６．７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン酢
酸メチルアミド、 ６．７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン酢
酸ジエチルアミドまたは ６．７−ジメトキシ−３．４−ジヒドロイソキノリン酢
酸フェニルエチルアミド、またはその製薬上許容される
塩を活性物質として用いることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ａはベンゾまたはチエノ基を表わし；Ｒ＿２及
    びＲ＿３は互いに無関係に水素または（Ｃ＿１＿−＿５
    ）アルキルを表わすか、それらが結合する炭素原子と共
    に５または６員炭素環を表わし； Ｒ＿１＿１は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接する置換基Ｒ＿１＿１が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿
    ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表わし
    ； ｍはＡがベンゾ基であるときは０、１、２または３を、
    Ａがチエノ基であるときは０、１または２を表わし； 及びＤは式 I ａまたは I ｂの基を表わす： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ　▲数式、化
    学式、表等があります▼ I ｂ 式 I ａの基において、Ｂはベンゾまたはチエノ基を表
    わし； Ｒ＿１は水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フェ
    ニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは
    （Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表わし； Ｒ＿５は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたはヒド
    ロキシメチルを表わし； Ｒ＿６及びＲ＿７は互いに無関係に水素または（Ｃ＿１
    ＿−＿５）アルキルを表わすか、それらが結合している
    炭素原子と共に５または６員炭素環を表わし； Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接する置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿
    ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表わし
    ； 及びｎはＢがベンゾ基のとき０、１、２または３を、Ｂ
    がチエノ基のとき０、１または２を表わす； 及び式 I ｂの基において、 Ｒ＿１は前記と同義であり、好ましくは水素、（Ｃ＿１
    ＿−＿１＿０）アルキル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）
    アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨ
    ＣＯｘ（式中、ｘは（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである
    ）を表わし； Ｒ＿５′は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表
    わし； Ｒ＿４は（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＲ＿
    ９Ｒ＿１＿０基〔式中Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は互いに無
    関係に（ａ）水素、（ｂ）炭素数１〜１２の分枝または
    非分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル（ここ
    でアルキルはヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキ
    シ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、フリル、ピ
    ロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、インドリルま
    たは基▲数式、化学式、表等があります▼で置換し ていてもよい）、（ｃ）３−７員環のシクロアルキル、
    （ｄ）ジメチルアミノ、（ｅ）アミノ（Ｃ＿２＿−＿４
    ）アルキル（ここでアミノ基は非置換でもよく、モノ−
    またはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノでもよい）
    、（ｆ）フェニル、（ｇ）モルホリニルまたは（ｈ）ピ
    リジニルを表わす（ただしＲ＿９及びＲ＿１＿０は同時
    に水素、ジメチルアミノまたはジ（Ｃ＿１＿−＿４）ア
    ルキルアミノメチルを表わすことはできない）か、また
    はＲ＿９及びＲ＿１＿０はそれらが結合する窒素原子と
    共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは
    ピペラジニル基（ピペラジニル環は非置換フェニル、モ
    ノもしくはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシフェニル、
    ピリミジニルまたはフェニル（Ｃ＿１＿−＿４）アルキ
    ルでＮ−置換されていてもよい）を表わす〕を表わし；
    Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接する置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿
    ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表わし
    ； Ａｒはフェニルまたはチエニルであり； ｎ′はＡｒがフェニルのとき０、１、２または３を、Ａ
    ｒがチエニルのとき０、１、または２を表わす｝の化合
    物、その無機酸または有機酸との製薬上許容される塩（
    ただしＤが基 I ａであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
    Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７が水素を表わし、及びＡ及び
    Ｂが 基▲数式、化学式、表等があります▼である式 I の化
    合物、 及びＤが式 I ｂの基であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    及びＲ＿５′が水素を表わし、Ａが 基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、及びＲ
    ＿４が 基▲数式、化学式、表等があります▼を表わ す式 I の化合物を除く）。 ２、Ｄが式 I ａの基を表わし；Ｒ＿１が水素、（Ｃ＿
    １＿−＿１＿０）アルキル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５
    ）アルキルまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは（Ｃ＿１＿
    −＿５）アルキルである）； 及びＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２が互いに無関係に（Ｃ＿
    １＿−＿４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタンス
    ルホンアミドを表わすか、２つの隣接する置換基Ｒ＿１
    ＿１及びＲ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ
    −または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求
    項１記載の化合物。 ３、Ｄが式 I ａの基を表わし；Ｒ＿１が水素（Ｃ＿１
    ＿−＿１＿０）アルキルまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘ
    は（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルを表わす）を表わし；Ｒ
    ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６及びＲ＿７が互いに無関係に水素
    を表わすか、Ｒ＿２及びＲ＿３及び／またはＲ＿６及び
    Ｒ＿７とそれらが結合する関連炭素原子とが一緒になっ
    て５または６員炭素環を表わし； 及びＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２が互いに無関係にヒドロ
    キシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、メタンスルホニ
    ルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、また
    は２つの隣接する置換基Ｒ＿１＿１またはＲ＿１＿２が
    一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項１また
    は２記載の化合物。 ４、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿１が水素、（Ｃ＿
    １＿−＿６）アルキルまたは−ＮＨＣＯＣＨ＿３を表わ
    す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿５が水素、メチル
    またはヒドロキシメチルを表わす請求項１〜４のいずれ
    かに記載の化合物。 ６、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ６及びＲ＿７が互いに無関係に水素を表わすか、Ｒ＿２
    及びＲ＿３、及び／またはＲ＿６及びＲ＿７とそれらが
    結合している関連炭素原子とが５員炭素環を表わす請求
    項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｄが式 I の基を表わし、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿
    ２が互いに無関係にヒドロキシ、メトキシ、メタンスル
    ホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、
    ２つの隣接する置換基Ｒ＿１＿１またはＲ＿１＿２が一
    緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項１〜６
    のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ａ及び／またはＢがベ
    ンゾ基である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ａ及び／またはＢがチ
    エノ基である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 １０、Ｄが式 I ａの基を表わし、ｍ及び／またはｎが
    ２を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１、Ｄが式 I ａの基を表わし、２つの置換基Ｒ＿１
    ＿１及び／またはＲ＿１＿２が、Ａ及び／またはＢがベ
    ンゾ基であるとき、基ＡまたはＢの融合点に対しそれぞ
    れメタまたはパラの位置にある請求項１０記載の化合物
    。 １２、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿１＿１及びＲ＿
    １＿２がメトキシである請求項１〜１１のいずれかに記
    載の化合物。 １３、１−（３，４−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキ
    シイソキノリン−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロ
    −６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イリデン）
    エタンまたは生理的に許容されるその塩である請求項１
    記載の化合物。 １４、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿４がメトキシま
    たはエトキシである請求項１記載の化合物。 １５、Ｄが式 I ａの基を表わし、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９
    Ｒ＿１＿０基｛式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は互いに無
    関係に（ａ）水素、（ｂ）炭素原子１〜８のアルキル、
    炭素原子２もしくは３のアルケニルまたはアルキニル〔
    ここでアルキルはヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アル
    キル、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、フリル、
    ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、または基▲
    数式、化学式、表等があります▼（式中、Ａｒ、 Ｒ＿１＿２及びｎ′は請求項１におけると同義である）
    で置換されていてもよい〕、（ｄ）ジメチルアミノ、（
    ｆ）フェニル、（ｇ）モルホリニル、または（ｈ）ピリ
    ジニルを表わすか（ただし、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は同
    時に水素、ジメチルアミノまたはジ（Ｃ＿１＿−＿４）
    アルキルアミノメチルを表わすことはできない）；又は
    Ｒ＿９及びＲ＿１＿０はそれらが結合する窒素原子と共
    にピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基を
    表わす（ここでピペラジニル環は非置換フェニル、モノ
    もしくはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシフェニル、ピ
    リミジニルまたはフェニル（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
    によってＮ−置換されていてもよい｝を表わす請求項１
    記載の化合物。 １６、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    及び／またはＲ＿１＿０は非置換フェニル、フルオロフ
    ェニル、モルホリノまたは２−もしくは３−ピリジニル
    を表わす）である請求項１５記載の化合物。 １７、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    及び／またはＲ＿１＿０は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
    、好ましくはメチルまたはエチルを表わす）である請求
    項１５記載の化合物。 １８、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    及び／またはＲ＿１＿０はヒドロキシ、メトキシ、ジメ
    チルアミノ、フリル、モルホリノ、ピロリジニルまたは
    ピリジニルで置換していてもよい（Ｃ＿２またはＣ＿３
    ）アルキルを表わす）である請求項１５記載の化合物。 １９、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    は水素である）である請求項１５−１８のいずれかに記
    載の化合物。 ２０、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    は水素であり、Ｒ＿１＿０が式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII （式中、ｐは０、１または２であり； Ａｒはフェニルまたはチエニルを表わし； Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接する置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿
    ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わ
    し； ｎ′はＡｒがフェニルのとき０、１、２または３を、Ａ
    ｒがチエニルのとき０、１、または２を表わす）の置換
    アルキルである請求項１５記載の化合物。 ２１、Ｒ＿１＿２が（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、メタンスルホ
    ニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２
    つの隣接する置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−Ｃ
    Ｈ＿２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を
    表わす請求項２０記載の化合物。 ２２、Ｒ＿１＿２がヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
    ルコキシ、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホ
    ンアミドを表わすか、または２つの隣接する置換Ｒ＿１
    ＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または−Ｏ−
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項２１記載の化
    合物。 ２３、Ｒ＿１＿２がヒドロキシ、メトキシ、メタンスル
    ホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、
    ２つの隣接基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２
    −Ｏ−を表わす請求項２２記載の化合物。 ２４、Ｒ＿１＿２がメトキシである請求項２３記載の化
    合物。 ２５、ｎ′が０である請求項２０〜２４のいずれかに記
    載の化合物。 ２６、Ａｒがフェニルでｎ′が２である請求項２０〜２
    ４のいずれかに記載の化合物。 ２７、２つの隣接基Ｒ＿１＿２が２及び３位にある請求
    項２６記載の化合物。 ２８、ｐが１である請求項２０〜２７のいずれかに記載
    の化合物。 ２９、Ｒ＿６及びＲ＿７が水素である請求項２０〜２８
    のいずれかに記載の化合物。 ３０、Ｒ＿４が−ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９
    及びＲ＿１＿０はそれらが結合する窒素原子と共にモル
    ホリノ、ピロリジニルまたはピラジニル（メトキシフェ
    ニル、フェネチルまたは２−ピリミジニルによってＮ−
    置換されている）を表わす請求項１５記載の化合物。 ３１、Ｄが式 I ｂの基を表わし、Ｒ＿１が水素、（Ｃ
    ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿
    ５）アルキルまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは（Ｃ＿１
    ＿−＿５）アルキルである）を表わし、及びＲ＿１＿１
    が（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシまたは
    メタンスルホンアミドを表わすか、２つの隣接基Ｒ＿１
    ＿１が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項１及び
    １４〜３０のいずれかに記載の化合物。 ３２、Ｒ＿１が水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル
    または−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは（Ｃ＿１＿−＿５）ア
    ルキルを表わし； Ｒ＿２及びＲ＿３が水素、またはそれらが結合する炭素
    原子と共に５もしくは６員炭素環を表わし； Ｒ＿１＿１がヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキ
    シ、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミ
    ドを表わすか、２つの隣接する置換基Ｒ＿１＿１が一緒
    になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−
    ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項３１記載の化合物。 ３３、Ｒ＿１が水素、（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルまた
    は−ＮＨＣＯＣＨ＿３を表わす請求項３１または３２記
    載の化合物。 ３４、Ｒ＿５′が水素、メチルまたはエチルを表わす請
    求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物。 ３５、Ｒ＿２及びＲ＿２が水素、またはそれらが結合す
    る炭素原子と共に５員炭素環を表わす請求項３１〜３４
    のいずれかに記載の化合物。 ３６、Ｒ＿１＿１がヒドロキシ、メトキシ、メタンスル
    ホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、
    ２つの隣接する置換基Ｒ＿１＿１が一緒になって−Ｏ−
    ＣＨ＿２−Ｏ−を表わす請求項３１〜３５のいずれかに
    記載の化合物。 ３７、Ａがベンゾ基である請求項１及び１４〜３６のい
    ずれかに記載の化合物。 ３８、Ａがチエノ基である請求項１及び１４〜３６のい
    ずれかに記載の化合物。 ３９、ｍが２を表わす請求項１及び１４〜３８のいずれ
    かに記載の化合物。 ４０、Ａがベンゾ基であり、２つの隣接置換基Ｒ＿１＿
    １が基Ａの融合点に対しメタまたはパラ位にある請求項
    ３９記載の化合物。 ４１、Ｒ＿１＿１がメトキシである請求項１及び１４〜
    ４０のいずれかに記載の化合物。 ４２、Ｄが式 I ｂの基を表わし、Ａがベンゾを表わし
    、Ｒ＿１＿１がメトキシであり、ｍが２であり、Ｒ＿１
    が水素または（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルであり、Ｒ＿
    ２、Ｒ＿３及びＲ＿５′が水素を表わし、Ｒ＿４がモル
    ホリノ、メチルアミノ、ジエチルアミノまたはフェネチ
    ルアミノを表わす請求項１記載の化合物。 ４３、モルホリノカルボニルメチル−６，７−ジメトキ
    シ−３，４−ジヒドロイソキノリン、６，７−ジメトキ
    シ−３，４−ジヒドロイソキノリン酢酸メチルアミド、
    ６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン酢
    酸ジエチルアミド及び６，７−ジメトキシ−３，４−ジ
    ヒドロイソキノリン酢酸フェニルエチルアミドである請
    求項４２記載の化合物。 ４４、Ａ、（Ｄが式 I ａの基である式 I の化合物を製
    造するために）化合物（II） ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿７
    、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びｍは請求項１〜１３のい
    ずれかでの定義と同義であり、Ａｒはフェニルまたはチ
    エニルを表わし、ｎ′はＡｒがフェニルのとき０、１、
    ２または３を、Ａｒがチエニルのとき０、１または２を
    表わし、Ｒ＿５は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキ
    ルを表わす）を縮合剤の存在下縮合させ； Ｂ、（Ｄが式 I ａの基である式 I の化合物を製造する
    ために）化合物IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIIａ （式中、Ｒ＿５は水素であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は前記と
    同義であり、Ａｒはフェニルまたはチエニルを表わし、
    及びｍ′及びｎ′は互いに無関係に、関連するＡｒがフ
    ェニルのときは０、１、２または３を関連するＡｒがチ
    エニルのときは０、１または２を表わす）を一般式（I
    I）の中間体産物を単離することなく縮合剤の存在下に
    縮合させ； Ｃ、（Ｄが式 I ｂの基である式 I の化合物を製造する
    ために）化合物（III） ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｒ＿５′は水素であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
    ３、Ｒ＿４及びＲ＿１＿１は前記と同義であり、Ａｒ２
    ）＿ｎはフェニル又はチエニルを表わし、ｍ′はＡｒが
    フェニルであるときは０、１、２または３を、Ａｒがチ
    エニルであるとき０、１または２を表わす）を縮合剤の
    存在下に縮合させ； 必要なら以下の後処理の１以上を加える； Ｒ＿５またはＲ＿５′が水素である化合物（ I ）のア
    ルキル化によるＲ＿５またはＲ＿５′が（Ｃ＿１＿−＿
    ４）アルキルである化合物（ I ）の生成； Ｄが式 I ａの基であり、Ｒ＿５が水素である化合物（
    I ）のヒドロキシメチル化によるＲ＿５がヒドロキシ
    メチレンである化合物（ I ）のの生成； 式 I に包含される個々の互変異性体の分離；遊離の化
    合物（ I ）のその塩からの単離； 化合物（ I ）の反応によるその製薬上許容 される塩の生成 ことを特徴とする請求項１〜４３のいずれかに記載の化
    合物を製造する方法。 ４５、活性物質として一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｛式中、Ａはベンゾまたはチエノ基を表わし；Ｒ＿２及
    びＲ＿３は互いに無関係に水素または（Ｃ＿１＿−＿５
    ）アルキルを表わすか、それらが結合する炭素原子と共
    に５または６員炭素環を表わし； Ｒ＿１＿１は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接置換基Ｒ＿１＿１が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−
    Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表わし； ｍはＡがベンゾ基であるとき０、１、２または３を、Ａ
    がチエニル基であるとき０、１または２を表わし； Ｄは式 I ａまたは I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIｂ 〔式 I ａの基において、 Ｂはベンゾまたはチエノ基を表わし； Ｒ＿１は水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フェ
    ニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは
    （Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表わし； Ｂはベンゾまたはチエノ基を表わし； Ｒ＿１は水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フェ
    ニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯｘ（式中、ｘは
    （Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表わし； Ｒ＿５は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたはヒド
    ロキシメチルを表わし； Ｒ＿６及びＲ＿７は互いに無関係に水素または（Ｃ＿１
    ＿−＿５）アルキルを表わすか、それらが結合する炭素
    原子と共に５または６員炭素環を表わし； Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−
    Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わし； ｎはＢがベンゾ基のときは０、１、２または３を、Ｂが
    チエノ基のときは０、１、または２を表わし； 式 I ｂの基において、 Ｒ＿１は前記と同義であり、好ましくは水素、（Ｃ＿１
    ＿−＿１＿０）アルキル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）
    アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨ
    ＣＯｘ（式中、ｘは（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである
    ）を表わし； Ｒ＿５′は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表
    わし； Ｒ＿４は（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＲ＿
    ９Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は互いに
    無関係に（ａ）水素、（ｂ）炭素原子１〜１２の分枝ま
    たは非分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル（
    ここにおいて、アルキルはヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿
    ４）アルコキシ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ
    、フリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、
    インドリルまたは基▲数式、化学式、表等があります▼ によって置換されていてもよい）、（ｃ）３〜７員環の
    シクロアルキル、（ｄ）ジメチルアミノ、（ｅ）アミノ
    （Ｃ＿２＿−＿４）アルキル（ここにおいてアミノ基は
    非置換でもよいし、モノまたはジ（Ｃ＿１＿−＿４）ア
    ルキルアミノでもよい）、（ｆ）フェニル、（ｇ）モル
    ホリニル、または（ｈ）ピリジニルを表わすか（ただし
    、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は同時に水素、ジメチルアミノ
    またはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノメチルを表
    わすことはできない）、 またはＲ＿９及びＲ＿１＿０はそれらが結合している窒
    素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ルまたはピペラジニル基（ここでピペラジニル環は非置
    換フェニル、モノもしくはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルコ
    キシフェニル、ピリミジニルまたはフェニル（Ｃ＿１＿
    −＿４）アルキルによってＮ−置換されていてもよい）
    を表わし； Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
    ）アルコキシ、アミノ、チオメチル、メタンスルホニル
    オキシまたはメタンスルホンアミドを表わすか、２つの
    隣接置換基Ｒ＿１＿２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−
    Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わし； Ａｒはフェニルまたはチエニルであり； ｎ′はＡｒがフェニルのときは０、１、２または３を、
    Ａｒがチエニルのときは０、１または２を表わす〕 の基を表わす｝の化合物またはその製薬上許容される塩
    、より特定的には請求項２〜４３のいずれかに記載の化
    合物の１種以上を含有する医薬組成物。 ４６、冠動脈性心臓病、急性心筋梗塞、心臓及び／また
    は脳保護の治療における、請求項４５において定義した
    一般式 I の化合物またはその製薬上許容される塩、よ
    り特定的には請求項２〜４３のいずれかに記載の化合物
    の使用。
JP63100032A 1987-04-24 1988-04-22 ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JP2669468B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3713743.3 1987-04-24
DE19873713743 DE3713743A1 (de) 1987-04-24 1987-04-24 Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3718570.5 1987-06-03
DE19873718570 DE3718570A1 (de) 1987-06-03 1987-06-03 Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63280069A true JPS63280069A (ja) 1988-11-17
JP2669468B2 JP2669468B2 (ja) 1997-10-27

Family

ID=25854932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63100032A Expired - Lifetime JP2669468B2 (ja) 1987-04-24 1988-04-22 ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0288048B1 (ja)
JP (1) JP2669468B2 (ja)
KR (1) KR880012594A (ja)
AT (1) ATE107921T1 (ja)
AU (1) AU609121B2 (ja)
CA (1) CA1330798C (ja)
DE (1) DE3850437D1 (ja)
DK (1) DK219488A (ja)
ES (1) ES2055717T3 (ja)
FI (1) FI91750C (ja)
HU (1) HU208673B (ja)
IL (1) IL86131A0 (ja)
NO (1) NO174548C (ja)
PL (1) PL160019B1 (ja)
PT (1) PT87300B (ja)
YU (1) YU80488A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016516767A (ja) * 2013-04-12 2016-06-09 オブシェストヴォ ス オグラニチェンノイ オトヴェトストヴェンノスチユ “ファルミンテルプライスィズ” ジカルボン酸ビスアミド誘導体、その使用、それに基づく医薬組成物およびジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE9017900U1 (de) * 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5674878A (en) * 1992-06-22 1997-10-07 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparations
AU4418793A (en) * 1992-06-22 1994-01-24 Boehringer Ingelheim Kg Use of condensed bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane for treating crohn's disease, colitis ulcerosa, chronic inflamatory processes and as an antiproliferative
KR100291706B1 (ko) * 1992-06-22 2001-10-24 베링거 인겔하임 카게 폐환된디하이드로피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
CN1138324A (zh) * 1993-12-21 1996-12-18 贝林格尔·英格海姆公司 增环的二氢吡啶及其在制备药物制剂中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56158766A (en) * 1980-02-29 1981-12-07 Goedecke Ag 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenz(d,f)azonine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56158766A (en) * 1980-02-29 1981-12-07 Goedecke Ag 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenz(d,f)azonine derivative

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016516767A (ja) * 2013-04-12 2016-06-09 オブシェストヴォ ス オグラニチェンノイ オトヴェトストヴェンノスチユ “ファルミンテルプライスィズ” ジカルボン酸ビスアミド誘導体、その使用、それに基づく医薬組成物およびジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK219488A (da) 1988-10-25
NO174548B (no) 1994-02-14
EP0288048A2 (de) 1988-10-26
EP0288048A3 (en) 1990-06-13
FI91750B (fi) 1994-04-29
PT87300B (pt) 1992-08-31
IL86131A0 (en) 1988-11-15
JP2669468B2 (ja) 1997-10-27
AU1509088A (en) 1988-10-27
NO174548C (no) 1994-05-25
CA1330798C (en) 1994-07-19
FI881889A0 (fi) 1988-04-22
ATE107921T1 (de) 1994-07-15
DK219488D0 (da) 1988-04-22
EP0288048B1 (de) 1994-06-29
ES2055717T3 (es) 1994-09-01
FI881889A (fi) 1988-10-25
AU609121B2 (en) 1991-04-26
PT87300A (pt) 1988-05-01
KR880012594A (ko) 1988-11-28
NO881759L (no) 1988-10-25
DE3850437D1 (de) 1994-08-04
NO881759D0 (no) 1988-04-22
HUT47915A (en) 1989-04-28
PL271963A1 (en) 1989-06-12
HU208673B (en) 1993-12-28
FI91750C (fi) 1994-08-10
YU80488A (en) 1990-04-30
PL160019B1 (pl) 1993-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3346562B2 (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤
JP3108483B2 (ja) インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
JP4727814B2 (ja) 末梢性ベンゾジアゼピン受容体結合物質としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
WO2008092292A1 (en) Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2
JP2002540207A (ja) ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
CA3027425A1 (en) Benzotriazole-derived .alpha. and .beta.-unsaturated amide compound used as tgf-.beta.r1 inhibitor
JPS63280069A (ja) ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
HU208434B (en) Process for producing anellated tetrahydropyridin-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20060194827A1 (en) 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
JPH09508635A (ja) アザ環式誘導体
EP3418277A1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
KR100227953B1 (ko) 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제
US4176184A (en) Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof
US4837226A (en) Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents
JPH02286684A (ja) チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
HU203752B (en) Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them
AU2114600A (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
US5614516A (en) 12-aminopyridazinopyrroloisoquinoline compounds
CZ410691A3 (en) N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ITMI990816A1 (it) Derivati morfinoidi procedimento per la loro preparazione e loro impiego terapeutico
ZA200507366B (en) Novel fused triazolones and the uses thereof
PL161234B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzo- i tieno-3,4-dihydropirydyny PL
FI74004C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat.
NZ224356A (en) 3,4-dihydro benzo- and thieno- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such