HU208673B - Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds - Google Patents

Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208673B
HU208673B HU882065A HU206588A HU208673B HU 208673 B HU208673 B HU 208673B HU 882065 A HU882065 A HU 882065A HU 206588 A HU206588 A HU 206588A HU 208673 B HU208673 B HU 208673B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
alkyl
priority
Prior art date
Application number
HU882065A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47915A (en
Inventor
Walter Loesel
Otto Roos
Gerd Schnorrenberg
Dietrich Arndts
Georg Speck
Ilse Streller
Franz Josef Kuhn
Guenter Schingnitz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873713743 external-priority patent/DE3713743A1/de
Priority claimed from DE19873718570 external-priority patent/DE3718570A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT47915A publication Critical patent/HUT47915A/hu
Publication of HU208673B publication Critical patent/HU208673B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzo- és tieno-3,4-dihidro-piridin-származékok, valamint a hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek (I) általános képletében A jelentése benzo- vagy tienocsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén-csoportot jelentenek,
Ríj jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos R! , helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, ha A jelentése benzocsoport, vagy 0, ha A jelentése tienocsoport,
D jelentése (la) vagy (lb) általános képletű csoport, amelyek közül az (la) általános képletben B jelentése benzo- vagy tienocsoport,
R) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-aminocsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy hidroxi-metil-csoport,
R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén-csoport,
R12 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy metánszulfon-amidocsoport, vagy két szomszédos R]2 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, n értéke 2, ha B jelentése benzocsoport, vagy 0, ha B jelentése tienocsoport, és az (lb) általános képletben
R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil(1-4 szénatomos alkil)- vagy acetil-aminocsoport,
R’j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR9R,o általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-5 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos al35 kil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l4 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilrészben adott esetben egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos al40 kil-szulfonil-amino-, metilszulfoniloxi-csoporttal vagy egy metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített; adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; furil-, morfolino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil- vagy piridílcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá piridil- vagy morfolinocsoport, azzal a megszorítással, hogy R9 és R10 egyidejűleg dimetil-amino- vagy di(l—4 szénato50 mos alkil )-amino-metil-csoporttól eltérő jelentésű, valamint R9 és R10 egyike hidrogénatomot is jelenthet, vagy
R9 és R10 jelentése a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, mor55 folino-, vagy 4-helyettesített piperazinocsoport, amelynek helyettesítője 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil- vagy pirimidinilcsoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános kép2
HU 208 673 Β letű csoport, és Rb R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, és A és B jelentése (b) képletű csoport, és kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, és Rb R2, R3 és R’5 jelentése hidrogénatom, A jelentése (b) képletű csoport, és R4 jelentése (d) képletű csoport.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sói is.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, a továbbiakban (VIII) általános képletű vegyületekként jelöljük.
Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rs jelentése hidrogénatom, (Villa) és (VlIIb) általános képletű tautomereket képeznek, amelyekben R5 jelentése szintén hidrogénatom. Az (I), illetve a (VIII) általános képletű vegyületek definíciója magába foglalja az említett tautomereket is.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, a továbbiakban (IX) általános képletű vegyületekként jelöljük.
Azok a (IX) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R’s jelentése hidrogénatom, (IXa) általános képletű tautomereket képeznek.
A tautomerek ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiával vagy szelektív redukcióval (nátrium-tetrahidro-borát, illetve katalitikus redukció) szétválaszthatók.
Az (I) általános képletű, illetve a (IX) általános képletű vegyületek definíciója úgy értendő, hogy azokat a (IXa) szerkezetű vegyületeket is magukba foglalják, amelyeknek képletében R’5 jelentése hidrogénatom.
Azokat a (Vili) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Rb R2, R3, R5, R^ és R7 jelentése hidrogénatom és a helyettesített A és B csoportok jelentése (b) képletű csoport, valamint ezeknek a vegyületeknek az előállítását ismerteti Kobár Jenő a Szegedi Tanárképző Főiskola Tud. Közleményeiben (1985, 145-153. oldal, vö. Chem. Abstr., 87, 134980Z). A közlemény nem tartalmaz adatokat ezeknek a vegyületeknek a fiziológiai hatásáról.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, (I) általános képletű vegyületek és a fent említett vegyület, valamint az ezekhez szükséges (II) általános képletű köztitermék bázisként éppúgy, mint sóik alakjában értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
Azok a (IX) általános képletű vegyületek továbbá, amelyeknek képletében R4 jelentése (X) általános képletű csoport, fontos köztitermékek a (VIII) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik előállítása során.
A (VIII) általános képletű vegyületek közül a következőket emelhetjük ki, mint különösen érdekeseket:
- azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -NHCOX általános képletű csoport - amelyben X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -; Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rlb illetve R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
- azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rt jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -NHCOX általános képletű csoport - amelyben X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -; R2, R3, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R2 és R3 és/vagy R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén csoportot képeznek, Rn és Rj2 egymástól függetlenül hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos R]b illetve R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
- különösen fontosak azok a vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport és/vagy R5 jelentése hidrogénatom, metilvagy hidroxi-metil-csoport és R2, R3, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R2 és R3 és/vagy R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametiléncsoportot képeznek, és/vagy Rn és R12 egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoportot jelent, vagy két szomszédos Rlb illetve R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez.
Előnyösek azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m és/vagy n jelentése 2, ezekben A és/vagy B jelentése benzocsoport, mimellett a benzocsoportban előnyösen mindkét Rn és/vagy Rl2 helyettesítő méta-, illetve p-helyzetben helyezkedik el az A, illetve a B csoport fúziós pontjához képest.
Ki kell emelni azokat a vegyületeket, amelyekben Rb és R12 jelentése metoxicsoport.
Az alábbi táblázatokban megadunk néhány találmány szerinti specifikus vegyületet; ki kell emelni az 1 -(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1-(1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-ilidén)-etánt és annak fiziológiailag elfogadható sóját.
A (IX) általános képletű vegyületek közül a következőket emelhetjük ki, mint különösen érdekeseket:
- azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
- azok a vegyületek, amelyben R4 jelentése -NR9RI0 általános képletű csoport - amelyben R9 és/vagy R10 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 2-3 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, és az alkilcsoport hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, furil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pir3
HU 208 673 Β rolidinil-, morfolino-, piridinilcsoport vagy (a) általános képletű csoport helyettesítőt tartalmazhat, amelyben Ar, R12 jelentése a fenti, n’ értéke mimellett R9 és R10 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, dimetil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-metil-csoportot-, vagy R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoportot képez, és a piperazinilgyűrű nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, pirimidinil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkiljcsoport helyettesítőt tartalmaz; ezenbelül különösképpen fontosak azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése helyettesítetlen fenil-, mono-fluor-fenil-, morfolinovagy 2- vagy 3-piridinilcsoport;
- azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése -NR9R,0 általános képletű csoport, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;
- azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, furil-, morfolino-, N-(l-4 szénatomos-alkil)-pirrolidin- vagy piridilcsoporttal helyettesített 2-3 szénatomos alkilcsoport;
- azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport - amelyben R9 jelentése hidrogénatom.
Ki kell emelni továbbá azokat a (IX) általános képletű vegyületeket,
- amelyeknek képletében R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport - amelyben R9 jelentése hidrogénatom és R10 jelentése (VII) általános képletű helyettesített alkil-csoport, amelyben p jelentése 0, 1 vagy 2 R’6 és R’7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
Ar jelentése fenil-csoport R i, jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítő együtt metiléndioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
- amelyeknek képletében Rn jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxivagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítető együtt metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
- amelyeknek képletében Rn jelentése hidroxil-, metoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn együtt metilén-dioxi-csoportot jelent;
ezenbelül legfőképpen azok a vegyületek,
- amelyeknek képletében Rn jelentése metoxicsoport;
- amelyeknek képletében R10 jelentése (VII) általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport és n’ jelentése 2, előnyösen amelyekben a két R12 helyettesítő 2- és 3-helyzetben van.
Ki kell emelni továbbá azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-, pirrolidinil- vagy piperazinilcsoportot (amely nitrogénatomján metoxi-fenil-, fenetil- vagy 2pirimidinilcsoport helyettesítőt tartalmaz) jelent.
A felsorolt vegyületcsoportok közül előnyösek azok,
- amelyeknek képletében R) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy acetil-aminocsoport és Rn jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot képez;
- amelyeknek képletében R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy acetilamino-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén-csoportot képeznek; R], jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
- amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acetilamino-csoport;
- amelyeknek képletében R’5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
- amelyeknek képletében Rtl jelentése hidroxil-, metoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez;
- amelyeknek képletében - ha A jelentése benzocsoport - m jelentése 2, és előnyösen mindkét R,, helyettesítő az A csoport fúziós pontjához képest méta-, illetve para-helyzetben helyezkedik el;
- amelyeknek képletében R,, jelentése metoxicsoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése benzocsoport, Rn jelentése metoxicsoport, m jelentése 2, R( jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és R’5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése morfolino-, metilamino-, dietil-amino- vagy fenetil-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek specifikus példái az alábbi táblázatokban vannak feltüntetve, ezek közül is ki kell emelni a következőket:
l-(morfolino-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin,
6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-ecetsav-l-metilamid,
6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-ecetsav-1 -dietilamid, és
6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-ecetsav-l-feniletil-amid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
HU 208 673 Β
A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása: a) eljárás: D jelentésében (la) általános képletű csoportot és R5 jelentésében hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű amidot - a képletben A, R,, R2, R3, Rg, R7, Rj b R12 és m jelentése a fenti, Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport, n’ 2, ha Árjelentése fenilcsoport, vagy 0, ha Ar jelentése tienilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk.
Kondenzálószerként megfelelőek az erős Lewis-savak, mint például a foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, titán-tetraklorid, bór-trifluorid, cink-tetraklorid, de alkalmazhatók szervetlen savak is, mint például polifoszforsav, kénsav, fluor-szulfonsav vagy hidrogén-fluorid, vagy kondenzálószerek keverékei, mint például foszfor-oxiklorid és foszfor-pentaklorid keveréke, vagy foszforpentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav keveréke, például 10 tömeg% foszfor-pentoxid tartalommal.
Ha egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom, foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav keveréke jelenlétében ciklizálunk, akkor a megfelelő (VIII) általános képletű vegyület - amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom - mellett olyan analóg (VIII) általános képletű vegyületet is kapunk, amelynek képletében R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezt az eljárást előnyösen metánszulfonsavval hajtjuk végre.
A ciklizálást végezhetjük oldószer jelenlétében vagy anélkül. Megfelelő minden olyan közömbös oldószer, amely a reakciópartnereket kielégítően oldja és forráspontja elég magas, mint például a benzol, alkilbenzolok (például toluol, xilol), klór-benzolok, kloroform, acetonitril, dekalin. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a kondenzálószert - például foszfor-oxi-kloridot vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav és foszfor-pentoxid keverékét - oldószer hozzáadása nélkül alkalmazzuk.
A ciklizálást előnyösen foszfor-oxi-kloriddal, vagy nehéz esetekben foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav (előnyösen metánszulfonsav) keverékének alkalmazásával hajtjuk végre.
A reakciót tág hőmérsékleti határok között, előnyösen 50 °C-től a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegítve vagy hevítve hajthatjuk végre.
A szükséges reakcióidő a (II) általános képletű kiindulási vegyülettői függően több órától több napig terjedhet.
A (II) általános képletű vegyületek újak; előállíthatók a (Illa) általános képletű malonsavdiamidokon a képletben R5 jelentése hidrogénatom, Rb R2, R3, R6, R7, Rh és R)2 jelentése a fenti, Árjelentése fenil- vagy tienilcsoport, m’ és n’ értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, ill. 2, ha Ar jelentése fenilcsoport, vagy 0, ha Ar jelentése tienilcsoport - végrehajtott gyűrűzárási reakcióval.
A reakciót úgy hajtjuk végre, mint a (II) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekké ciklizálására fent leírt reakciót. Ha a reakciót foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav keverékével hajtjuk végre, a megfelelő (II) általános képletű vegyület - amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom - mellett analóg (II) általános képletű vegyületet is kapunk, amelynek képletében R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport [lásd a c) eljárást is].
b) eljárás: Azt a reakciót, amelyben kiindulási vegyületként (Illa) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a (II) általános képletű köztitermék elkülönítése nélkül, in situ előállítva a (VIII) általános képletű vegyületet is végrehajthatjuk.
Mivel egyes vegyületeknél az izokinolin-, illetve tienopiridingyűrű csak igen nehezen záródik, szükséges vagy kívánt esetben a gyűrűzárási reakció során képződő (II) általános képletű köztiterméket vagy tautomerjét elkülönítjük, a bázist felszabadíthatjuk, és ezt vethetjük alá a második gyűrűzárási reakciónak. Ebben az esetben az első lépcsőben előnyösen foszfor-oxi-kloriddal dolgozunk enyhe melegítés közben. A második lépcsőben a gyűrűt foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-klorid és foszfor-pentaklorid keverékével vagy metánszulfonsav és foszfor-pentoxid keverékével zárjuk.
A (Illa) általános képletű vegyületek lényegében ismertek és ismert eljárással előállíthatók.
(IX) általános képletű vegyületek előállítása:
c) eljárás: D jelentésében (Ib) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű malonsav-diamidot - a képletben R1( R2, R3, R4 és Rn jelentése a fenti, R’5 jelentése hidrogénatom, Ar jelentése fenil- vagy tienil-csoport, és m’ értéke 1 vagy 2, ha Ar jelentése fenil-csoport, és 0, ha Ar jelentése tienilcsoport - kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk, így a megfelelő (IX) vagy (IXa) általános képletű vegyületet kapjuk.
Ha a reakciót foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav keverékével hajtjuk végre, akkor a megfelelő (IX) általános képletű vegyületek - amelyek képletében R’5 jelentése hidrogénatom - mellett, analóg (IX) általános képletű vegyületeket is kapunk, amelyek képletében R’5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ehhez az eljáráshoz kondenzálószerként megfelelőek az erős Lewis-savak, mint például a foszfor-oxiklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszforpentoxid, titán-tetraklorid, bór-trifluorid, cink-tetraklorid, de szervetlen savak is alkalmazhatók, mint például polifoszforsav, kénsav, fluor-szulfonsav és hidrogén-fluorid, vagy kondenzálószerek keveréke, mint például foszfor-oxi-klorid és foszfor-pentaklorid keveréke, vagy foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkilszulfonsav keveréke, például körülbelül 10 tömeg% foszfor-pentoxid tartalommal.
Ha egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R’5 jelentése hidrogénatom, foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav keveréke jelenlétében ciklizálunk, akkor - mint azt fent már említettük - a megfelelő (IX) általános képletű vegyületek
HU 208 673 Β
- amelyek képletben R’5 jelentése hidrogénatom mellett analóg (IX) általános képletű vegyületeket is kapunk, amelyeknek képletében R’5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezt a eljárást előnyösen me· tánszulfonsavval hajtjuk végre.
A gyűrűzárási reakciót végrehajthatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül. Megfelelő minden olyan közömbös oldószer, amely a reakciópartnereket kielégítően oldja, és forráspontja elég magas, mint például a benzol, alkil-benzolok (például toluol, xilol), klór-benzolok, kloroform, acetonitril, dekalin. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a kondenzálószert
- például foszfor-oxi-kloridot vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav és foszfor-pentoxid keverékét - oldószer hozzáadása nélkül alkalmazzuk.
A ciklizálást előnyösen foszfor-oxi-kloriddal, vagy nehéz esetekben foszfor-pentoxid és 1-4 szénatomos alkil-szulfonsav (előnyösen metánszulfonsav) keverékének alkalmazásával hajtjuk végre.
A reakciót tág hőmérsékleti határok között, előnyösen 50 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegítve vagy hevítve hajthatjuk végre.
A szükséges reakcióidő a (III) általános képletű kiindulási vegyülettől függően 2-15 óra.
Azokat a (IX) és (IXa) általános képletű tautomereket, amelyeknek képletében R’5 jelentése hidrogénatom, szétválaszthatjuk ismert eljárásokkal, például oszlopkromatográfíával vagy szelektív redukcióval, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál [redukált (IX) általános képletű tautomer]. Katalitikus redukcióval a (IX) és a (IXa) általános képletű tautomer is redukálódik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, adott esetben N-alkilezzük. Az N-alkilezéshez elvben minden ismert alkilezőszer alkalmazható, amelynek reaktivitása megfelelő; például aktív alkil-észterek, úgymint dialkil-szulfát, toluolszulfonsav-alkilészter vagy fluormetánszulfonsav-alkilészter („alkil” jelentése itt 1-4 szénatomos alkilcsoport). A reakció a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten megy végbe.
Az N-hidroxi-metilezés a Leuckart-Wallach szerinti [Bér. dtsch. Chem. Ges. 78, 2341, (1885)] vagy Eschweiler-Clarke szerinti [Teilheimer 2, Nr. 352, (1948); 4, Nr. 378, (1950)] amino-alkilezés körülményei között hajtható végre. Általánosságban a vegyületet egy például 30%-os formalin-oldattal kezeljük hangyasav jelenlétében szobahőmérsékleten.
Az (I) általános képletű szabad bázis átalakítása savaddíciós sójává ismert módon hajtható végre.
A sóképzéshez megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, fahéjsav, benzoesav, aszkorbinsav, metánszulfonsav.
Mint azt már említettük, az új, (I) általános képletű bisz(3,4-dihidro-1 -piridinil)-metán-származékok bázisként és sóik formájában is értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ezek a vegyületek főképp határozott kardioprotektív hatást fejtenek ki, amit a következőképpen határozunk meg:
Ismeretes, hogy a miokardiális Ca2+-ion-tartalom jelzi a hipoxiás, illetve toxikus katekolamindózis által kiváltott szívkárosodás mértékét [Higgins és munkatársai: Mól. Cell. Cardiol., 70,427-438, (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol., 242, 437-449, (1982); Fleckenstein, A.: Vortrage dér Erlanger Physiol. Tagung, 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York kiadása, (1971)]. Megfordítva, a hipoxiás vagy izoprenalin-függő miokardiális kalciumfelvétel jelzi a kalciumantagonisták (Fleckenstein, lásd fent), a kalmodulininhibitorok (Higgins) és más farmakonok, például a β-adrenolitikumok [Amdts·. Arzneimittelforschung, 25,12791284, (1975)] kardioprotektív hatékonyságának mértékét. A kardioprotektív hatást éber patkányokon, szubkután vagy perorális hatóanyag-beadás után, az Amdts (lásd fent) által leírt módszerrel határozzuk meg és a vizsgált anyagok hatáserősségét H50-érték formájában adjuk meg. Ez az érték annak a dózisnak felel meg, amely az egy 30 mg/kg szubkután beadott izoprenalin dózis által kiváltott miokardiális radioaktív kalciumfelvételt 50%-ra csökkenti.
Ebben a vizsgálatban az új vegyületek az ismert, kereskedelmi forgalomban levő propranolol hatásának ötszöröséig terjedő hatást mutattak.
A vegyület jele Hso-érték+
A 1,25
B 2,26
C 1,34
D 2,25
E 2,29
F 1,41
G 2,23
H 2,15
+perorális hatóanyag-beadás
Ha a hosszabb ideig isémiás körülmények között tartott, izolált szívet újra normálisan perfundáljuk, akkor a szívfunkció nem normalizálódik azonnal. Többnyire egy átmeneti szakasz lép fel, amelyet a kontraktúra és aritmia jellemez. Ez az aritmiafázis az intracelluláris kalciumtúlterhelés alatt álló miokardiumsejtek funkciójának és szerkezetének megváltozásával függ össze [Hess, Manson: J. Moll. Cell. Cardiol., 16, 969, (1984)]. A kardioprotektív szempontból hatásos vegyületek, mint a verapamil és a diltiazem csökkentik a kalciumtúlterhelést és javítják a kontrakcióviszonyokat reperfúziónál [Watts és munkatársai: Am. J. Physiol. 238, H 909, (1980); Menő és munkatársai: Am. J. Physiol. 247, H 380, (1984)]. A kardioprotektív hatást izolált patkány szíven, isémiás körülmények között, majd ezt követő reperfúzióval vizsgáljuk. A kontrolikörülmények között 1 órás isémia után (áramlási sebesség 0,15 ml/perc) fellép egy 10-15 perces szabálytalan szívműködési szakasz. Kardioprotektív vegyületek infúziója ezt a szakaszt jelentősen lerövidíti.
HU 208 673 Β
A vegyület jele Koncentráció (gg/ml) A 11-13 perces aritmiás fázis lerövidülése
A 3,3 4,0 percre
I 13,3 3,5 percre
K 6,6 3,1 percre
L 3,3 5,0 percre
A vizsgálatokban használt vegyületek A jelű vegyület (az 1. táblázat egyik vegyülete):
Rn’ : CH3O- Rs : H-
R.i” : ch3o- R12’ : CH3O-
R. : H- R,2” : : CH3O-
R2-R3 : -(CH2)4- R6-R7 : -(CH2)4-
Olvadáspont (°C): 119 (bázis)
B-L jelű vegyületek (a 4. táblázat vegyületek I szerkezeti típus):
A vegyület jele R’11 R”h Rl r2 r3 r4 Bázis vagy sóforma
B CH3O- CH3O- H- H- H- -NH-N-(CH3)2 HCI
C ch3o- CH3O- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-CH2-CH(CH3)2 bázis
D ch3o- ch3o- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-CH-(CH3)2 bázis
E ch3o- CH3O- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-(CH2)2-(2-piridil)- bázis
F ch3o- ch3o- CH3-(CH2)3- H- H- -nhch3 bázis
G CH3O- CH3O- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-(CH2)2-OCH3 bázis
H ch3o- ch3o- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-CH2-CH(OH)-CH3 HCI
I ch3o- ch3o- H- H- H- morfolino,
K ch3o- ch3o- CH3-(CH2)3- H- H- -NH-CH(CH3)-(CH2)3- CH(CH3)2 bázis
L ch3o- ch3o- C6Hs-(CH2)2- H- H- -NH-(CH2)2-(4-piridil)- bázis
A sima izomzaton (aortacsíkokon) végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek új hatásmechanizmusú kalciumantagonisták.
A kalciumantagonisták gátolják a membránon keresztüli kalciumion beáramlást a sejtbe. Ez a gátlás a sejtmembrán feszültségfüggő (lassú) kalciumcsatomáját érinti. A membránon keresztül való kalciumionáramlás meghatározása szövetcsíkokon káliumdepolarizáció alatt a van Breemen által leírt módszerrel [van Breemen és munkatársai: Chest., 78, 157 S—165 S, (1980); van Breemen és munkatársai: Am. J. Cardiol., 49,507-510, (1982); Casteels és munkatársai: Pflügers Arch., 392, 139-145, (1981); Deth és van Breemen: J. Membráné Bioi. 30, 363-380, (1977)] egyértelműen azonosítja a kalciumantagonistákat. Ezekben a vizsgálatokban megmutatkozik, hogy a találmány szerinti vegyületek nem klasszikus kalciumantagonisták.
Ezeknek az eredményeknek az alapján az (I) általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik koronáriás szívbetegség és akut miokardiális infarktus kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként jönnek számításba.
Egy zárt kamrában elhelyezett állatok túlélési képességének vizsgálatánál (hipoxiatűrési vizsgálat, a kamrán 96,5% nitrogénből és 3,5% oxigénből álló gázkeveréket áramoltatunk át) a találmány szerinti vegyületekkel előkezelt állatok statisztikailag igen szignifikánsan nagyobb túlélési képességet mutatnak, mint a kontrollállatok, illetve a diltiazemmel, nifedipinnel vagy verapamillal előkezelt állatok. Az ezzel a módszerrel vizsgált agy velővédő hatás már 5 mg/kg perorális dózisnál is kifejezetten megnyilvánul. Ezáltal a találmány szerinti vegyületek a hatásos dózis és az állatkísérletekkel vizsgált teljesítményjavulás szempontjából is egyértelműen jobbak a megnevezett ismert vegyületeknél.
Ezeknek az eredményeknek az alapján az (I) általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik szívelégtelenség és agyi anyagcserezavarok, illetve agyvelői organikus pszichoszindróma, valamint poszttraumás és alkoholos agyvelőkárosodások kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók fel.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A gyógyszerkészítmények lehetnek orálisan vagy parenterálisan beadhatók. A gyógyszerkészítményeket elsősorban tabletták, drazsék, ampullák és szolúciók formájában szerelhetjük ki. Ezeknek a gyógyszerkészítmény formáknak az egységadagja 1,0200 mg, előnyösen 20-50 mg/75 kilogramm-testtömeg. Az eset súlyosságától függően naponta általában 1-3 egységadagot kell beadni.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről.
HU 208 673 Β
1. példa
-(3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1 (1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -ilidén)-pentán, és
-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1 (l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-N-metil-izokinolin-1 -ilidén)-pentán
4,9 g n-butil-malonsav-di-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot metánszulfonsav és foszfor-pentoxid keverékének (10 tömeg% foszfor-pentoxid tartalom) 20 ml-ével 1-2 órára 100 ’C-ra hevítünk. A reakció befejeződése után (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) a reakciókeveréket jégre öntjük, telített nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot Kieselgel-en (eluálószer metilénklorid és metanol 100: 5 térfogatarányú elegye) szétválasztjuk. Ekkor először az N-H-vegyület eluálódik.
Az N-H-vegyület olvadáspontja 158-159 ’C (hidroklorid), az N-CH3-vegyület olvadáspontja 136-137 ’C (hidroklorid)
2. példa
-(3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1 (l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-N-metil-izokinolin-1 -ilidén)-pentán-hidroklorid 1 g, az 1. példa szerint előállított l-(3,4-dihidro6,7-dimetoxi-izokinolin-l-il)-l-(l,2,3,4-tetrahidro-6,7dimetoxi-izokinolin-l-ilidén)-pentánt 2 ml frissen desztillált dimetil-szulfátban 6 órát forralunk. A szokásos feldolgozás után Kieselgel-en kromatografáljuk (eluálószer diklór-metán és metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegye), hidrokloriddá alakítjuk és etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.
A termék azonos az 1. példa szerint előállítottal.
3. példa
-(3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1 (l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-N-(hidroxi-metil)-izokinolin-l-ilidén)-etán-hidroklorid g l-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-il)1 -(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -ilidén)etánt szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyunk 20 ml 30%-os formalinoldat és 10 ml 98%-os hangyasav keverékében. Az elegyet vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, a reakcióterméket kloroformban felvesszük, híg nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot éppen elegendő metanolban felvesszük és éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloridja formájában kicsapjuk; olvadáspontja 155 ’C.
4. példa a-(3,4-Dihidro-6,7 -dimetoxi-izokinolin-1 -il)l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-benzilidén-izokinolin
4,9 g l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-[a-/2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil/-amino-karbonil]-benzilidén-izokinolint 20 ml frissen desztillált foszfor-oxi-kloriddal forralunk 4 órát. A reakció befejeződése után (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) a felesleges foszfor-oxi-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán és híg nátrium-karbonát oldat között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A maradékot Kieselgel-en kromatografáljuk (eluálószer diklór-metán és metil-alkohol 100: 10 térfogatarányú elegye). A gyorsan futó sárga frakció tartalmazza az a-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-il)l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-benzilidén-2-N-foszfono-izokinolint (hidrokloridjának olvadáspontja 270 °Cnál magasabb), az ezt követő piros sáv a cím szerinti NH-vegyületet, amelynek olvadáspontja 95-100 ’C.
5. példa a-(4,5-Dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7-il)-4,5,6,7tetrahidro-metilidén-tieno[2,3-cjpiridin g malonsav-di-N-[2-(3-tienil)-etil]-amidot 25 ml foszfor-oxi-kloridban forralunk 3 órát. Amikor már nem mutatható ki kiindulási anyag, az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a reakcióterméket semleges, ΙΠ aktivitás-fokozatú alumínium(III)-oxidon (gyártó a Woelm cég) diklór-metánnal eluálva tisztítjuk és hidrokloriddá alakítjuk; olvadáspontja 233-235 ’C.
6. példa <x-(Izobutil-amino-karbonil)-l-pentil-6,7-dimetoxi3,4-dihidroizokinolin
3,8 g (10 millimól) cc-(izobutil-amino-karbonil)-kapronsav-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot feloldunk 120 ml acetonitrilben és összekeverjük 18 ml foszforoxi-kloriddal. A reakciókeveréket körülbelül 2 órára a visszafolyatás hőmérsékletére hevítjük. Ezután besűrítjük, a maradékot felvesszük 200 ml metilén-kloridban, és jeges vizes kálium-hidroxid oldatba belekeverve meglúgosítjuk. A szokásos feldolgozás - metilén-kloridos kirázás, a szerves fázis szárítása nátrium-szulfát fölött, az oldószer lehajtása - után a terméket Kieselgel oszlopon diklór-metán és metil-alkohol 100:2 arányú elegyével tisztítjuk; a termék olvadáspontja 158-160 ’C.
7. példa
2-Etil-2 - (3,4-dihidro-5,6-dimetoxi-1 -izokinolinil)butánkarbonsav-metilészter g 2-(/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amino-karbonil]-2-etil-butánkarbonsav-metilésztert 100 ml acetonitril és 12 ml foszfor-oxi-klorid keverékében forrásig hevítünk a reakció teljes lezajlásáig (körülbelül 2 óra). Ezután az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a reakcióterméket Kieselgel-en (eluálószer diklór-metán és metil-alkohol 100:2 arányú elegye) tisztítjuk és hidrokloridjává alakítjuk, amelynek olvadáspontja etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 141-143 ’C.
Az alábbi táblázatokban feltüntetünk néhány találmány szerinti vegyületet, amelyek a fenti példákkal analóg módon állíthatók elő.
A tautomerek szétválasztása oszlopkromatografálással a következő módszerekkel valósítható meg.
HU 208 673 Β
a) alumínium-oxidon (Woelm, 3. aktivitású) metilén- b) kovasavgélen (Merck-90) klorid, etil-acetát és metanol 100 :10:1 tf. arányú kloroform és etil-acetát 3 : 1 tf. arányú elegyével.
elegyével vagy metilén-klorid és aceton 100: 10 tf.
arányú elegyével, illetve
1. táblázat (XI) általános képletű vegyületek
R„. R.1- Rí r2 r3 r5 R|2· R12- Ró R7 Olvadáspont, °C/sóalak
ch3o ch30 H -(CH2)4- H ch3o ch3o -(CH2)4- 119/bázis
CH3SO2NH ch30 H H H H ch3o ch3so2nh H H 233-238 bázis (bomlik)
CH3O ch3o n—C4H9 H H ch3 ch3o ch30 H H 136-137/klorid
ch3o ch3o n—C4H9 H H H ch3o ch3o H H 158-159/klorid
ch3o ch3o ch3 H H H ch3o ch3o H H 180/kIorid
ch30 ch3o ch3 H H ch3 ch3o ch3o H H 177/bázis
ch3o ch3o H H H H ch3so2o HO H H 182-186/bázis
cfh3o ch3o H H H ch3 ch3o ch3o H H 138-140/bázis
ch3o ch3so3 H H H ch3 HO ch3o H H 222-225/bázis
ch3o ch3o ch3 H H ch2oh ch3o ch3o H H 155/klorid
ch3o ch3o 11-C5H11 H H ch3 ch3o ch2o H H 75-79 amorf/bázis
ch3o ch3o c2h5 H H ch3 ch3o ch3o H H 80 amorf/bázis
ch3o ch3o c6h5 H H H ch3o ch3o H H 95—100/bázis
ch3o ch3o ch2 H H H -o-ch2-o- H H 156—158/klorid
ch3o ch3o C2Hs H H H -o-ch2-o~ H H 148-155/klorid
ch3o ch3o c2h5 H H H ch3o ch3o H H 177-179/klorid
ch3o ch3o H H H H -o-ch2-o- H H 251-253/klorid
-o-ch2-o- H H H H -o-ch2-o- H H 251-253/klorid (bomlik)
ch3o ch3o CH3CONH H H H ch3o ch30 H H 171-172/klorid
-o-ch2-o- c6h5 H H H -O-CH2-O- H H 191-195/bázis
2. táblázat
R Só alak Olvadáspont, ‘C
:::xó Cl 218-222
uó Cl 239-235
3. táblázat
R Só alak Olvadáspont, ”C
Cl 162-172
ÖÓ Cl 237-239
Cl 250-253
HU 208 673 Β
4. táblázat
R’ll R’ll Rl r2 r3 r4 Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, °C
CH3O ch3o H H H nhch3 I HCI 196-197
ch3o ch3o H H H nhc2h5 I HCI 212-217
ch3o ch30 H H H NH-(CH2)2-CH3 1 HCI 199-204
ch3o ch3o H H H N[(CH2)2-CH3]2 1 HCI 94-98
ch3o ch3o H H H NH(CH2)3-CH3 1 HCI 196-198
ch3o ch3o H H H NH-(CH2)4-CH3 I BS 126-128
ch3o ch3o H H H NH-CH(CH3)2 1 HCI 198-199
ch3o ch3o H H H NH-CH2-CH(CH3)2 1 HCI 221-222
ch3o ch3o H H H NH-(CH2)2-CH(CH3)2 I HCI
ch3o ch3o H H H nh-ch2-ch=ch2 I HCI 113-114
ch30 ch3o H H H nh-ch2-c=ch I HCI 216-217
ch3o ch3o H H H N(CH3)-CH2-CH2OH I HCI 202-203
ch3o ch3o H H H íínj’j-Qoc] I
ch3o ch3o H H H NH-N(CH3)2 I HCI 132-134
ch3o ch3o H H H oc2h5 II
ch3o ch3o H -(CH2)4- oc2h5 II
ch3o ch3o H H H nhch3 II BS 196-198
ch3o ch3o H H H N(C2Hj)2 II BS 88-91
ch3o ch3o H H H NH(CH2)4-CH3 II BS 115-121
ch3o ch3o H H H NH-(CH2)3-OCH3 II BS 135-136
ch3o ch3o H H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 II BS 144-147
ch3o HO H H H oc2h5 1 BS 170-177
ch3o HO H H H N(C2H5)2 I BS 178-180
ch3o HO H H H NH(CH2)2N(CH3)2 I BS 158-161
ch3o HO H H H NH(CH2)3N(CH3)2 I HCI 160-164
ch3o HO H H H NH(CH2)3OCH3 I BS 197-199
ch3o HO H H H N 0 \_f I BS 207-208
ch30 HO H H H NH(CH2)2-CH3 II BS 173-180
ch3o HO H H H NH(CH2)3-CH3 II BS 148-155
ch3o HO H H H NH(CH2)4-CH3 II BS 152-155
ch3o HO H H H NH(CH2)2OCH3 II BS 181-182
ch3o HO H H H 0 II BS 245-248
o-ch2-o H H H NH-CH2-CH(OH)-CH3 II BS 134-146
HU 208 673 Β
R’n R”n Rí r2 r3 r4 Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, °C
0-CH2-0 H H H NH-N 0 I HCI 180-193
o-ch2-o H H H oc2H5 II BS 143-152
0-CH2-0 H H H NH(CH2)3OH II BS 133-134
o-ch2-o H H H NH(CH2)2-CH(CH3)2 II BS 129-133
o-ch2-o H H H MH_(CH212'^3 OCH , II BS 142-146
o-ch2-o H H H o II BS 89-105 (7)
nhso2ch3 ch3o H H H NIISI^CH NH (CH2)2‘^^'0CH3 II BS 176
ch3o ch3o CH3 H H NH-CH2-CH(CH3)2 I BS 138-141
ch3o ch3o ch3 H H NH-(CH2)4-CH3 I BS 114-116
ch3o ch3o ch3 H H N[(CH2)2CH3]2 I BS olajszerű
ch3o ch3o ch3 H H N[(CH2)3-CH3]2 I BS olajszerű
ch30 ch3o ch3 H H NH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2 I BS olajszerű
ch3o ch3o ch3 H H NH-(CH2)2-OCH3 I BS 136-139
ch3o ch3o ch3 H H I HCI 189-193
ch3o ch3o ch3 H H nhO 1 BS 146-148
ch3o ch3o ch3 H H η-(0Κ2)2/Λ I BS 115-119
ch3o ch3o ch3 H H yOCH-j MH“<CH2)2'O‘0CH3 I BS 128-132
ch3o ch3o ch3 H H NH-(CH-) /Λ H*7 I HCI 185-190
ch3o ch3o ch3 H H I BS 131-133
ch3o ch3o ch3 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I BS 102-105
HU 208 673 Β
R’.i R”n Rl r2 r3 r4 Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, ”C
ch3o ch3o c2h5 H H NH-(CH2)4-CH3 I BS 99-103
ch3o ch30 c2h5 H H NH-CH2-CH(CH3)2 I BS 111-115
ch3o ch3o C2H5 H H Nh-Ch2-Ch2-0 I BS 85-95
ch3o ch3o c2h5 H H °ch3 MH-CH2-CH2«^\oCH3 I BS 121-125
ch3o ch3o C2H5 H H NH'dyf 1 BS 137-139
ch30 ch3o C2H5 H H NH-CH2-CH2-OCH3 1 BS 110-113
ch3o ch30 C2H5 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I BS 108-148
ch30 ch3o C2H5 H H nh-ch^ I BS 182-184
ch3o ch3o C2Hs H H NH- ( CH? ) I BS 218-220
ch3o ch3o c2h5 H H 1 BS 198-204
ch30 ch3o C2Hs H H NH-CH(CH3MCH2)3-CH(CH3)2 1 BS 85-95
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)3OH 1 HCl 101-103
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH2-CH(OH)-CH3 I HCl 156-158
ch3o ch30 ch3(ch2)3 H H NH-(CH2)2-OCH3 I BS 93-96
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)3-OCH3 1 BS 93-94
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H NH-(CH2)2-N(CH3)2 I BS 87-90
ch30 ch3o CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I BS 87-90
ch3o ch30 ch3(ch2)3 H H nh-ch2/3 1 BS 76-80 ·
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H ,CH2>2O I BS 115-177
ch3o ch30 CH3(CH2)3 H H N(C2H5)2 I HCl 175-177
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H N[(CHz)2CH3]2 I HCl 107-110
ch30 ch3o ch3(ch2)3 H H N[(CH2)3-CH3]2 I HCl amorf
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H c 1 HCl 193-195
HU 208 673 Β
R’n R’’n Rí r2 r3 r4 Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, °C
CH3O CH3O CH3(CH2)3 H H N 0 \_/ I HC1 195-198
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H op 0CH3 I HCI 103-128 (amorf)
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H Ο'«?'ίΟ I HC1 93-106 (amorf)
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H V-/ 1 HCI 92-116 (amorf)
ch3o ch30 ch3(ch2)3 H H nhch3 I BS 94-102
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H nhc2h5 I BS 119-123
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H NH(CH2)2-CH3 I BS 100-103
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)3-CH3 1 BS 110-112
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H NH(CH2)4-CH3 1 BS 108-109
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH(CH3)2 1 BS 126-128
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH2-CH(CH3)2 I BS 158-160
ch3o ch3o CH3(CH2)3 h H NH(CH2)2CH(CH3)2 1 BS 93-95
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH(C2H5)-CH3 1 BS 110-112
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH(CH3HCH2)3-CH(CH3)2 1 BS 108-110
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NHC(CH3)3 I BS 88-92
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H I BS 77-80
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H 0CH3 HH-ICnpjP-OCn, I BS 111-113
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H »H-|CHjl2-O-0C3 OCKj 1 BS 120-125
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H nh-ch2-ch=ch2 I HCI 158-160
ch3o ch3o ch3(ch2)3 H H NH-(CH2)2-OH I BS 105-107
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H oc2h5 I HCI 167-169
ch3 ch3o CH3(CH2)3 H H NHCn> II HCI 108-156 (amorf)
HU 208 673 Β
R’n R”n R. r2 r3 R„ Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, °C
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H II BS 85-87
ch3o H CH3(CH2)3 H H NH(CH2)4-CH3 I BS 83
ch3o ch3o H H H r\
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-ÍCH^-CHj I BS 100-102
ch3o ch3o ch3(ch2)4 H H NH-CH2-CH(CH3)2 I BS 76-79
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-(CH2)2-CH(CH3)2 1 BS 92-96
ch3o ch3o ch3(ch2)4 H H NH-CHÍCfyHCHzb-CHÍCH^ I BS amorf
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H I BS lll
ch3o ch3o ch3(ch2)4 H H I BS 102-103
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH‘<CH?I2‘C3 I BS 80
ch3o ch3o ch3(ch2)4 H H NH-CH2-CH=CH2 I BS 88-90
ch3o ch3o CHj(CH2)4 H H hh-ch2^ 1 BS 141-142
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH“ÍCH2 *2C3M I BS 74-78
ch3o ch3o ch3(ch2)4 H H I BS 102-104
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I BS amorf
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H £ 1 N ch3 I BS 165-187
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H N[(CH2)3CH3]2 1 BS 157-160
ch3o ch3o C6H5-(CH2)2 H H nh-,chu2-Q I BS 133-135
ch3o ch3o C6H5-(CH2)2 H H I BS 133
HU 208 673 Β
R’u R”n Rl r2 r3 r4 Szerkezeti típus Só alak Olvadáspont, °C
CH3O ch3o CeHj-íCHzh H H nh-ch^ I BS 152-153
ch3o ch30 C6H5-(CH2)2 H H nhO I BS 137-139
ch3o ch3o c6h5-(ch2)2 H H HH-CH2-O I BS 128-130
ch3o ch3o CéHj-tCH^ H H nh-(ch2>2-Q 1 BS 107-108
ch3o ch3o C6H5-(CH2)2 H H I BS 85-86
ch3o ch3o H H NH(CH, ) I BS 86-87
ch3o ch3o C6H5-{CH2)2 H H mh-ch2Z) I BS 141-142
ch3o ch3o C6H5-(CH2)2 H H nh-ch2-ch2oh 1 BS 99-101
5. táblázat
(IV)
Rn’ Rh” Rl r2 r3 r5 R12’ R12” Rö R?
CH3O ch3o H -(CH2)4- H CH3O ch3o -(CH2)4-
ch3o ch3o n-C4H9 H H ch3 ch3o ch3o H Η
ch3o ch3o ch3 H H ch3 ch3o ch3o H Η
ch3o ch3o H H H H ch3so2o HO Η Η
ch3o ch3o H H H ch3 ch3o ch3o H Η
ch3o ch3so H H H ch3 HO ch3o H Η
ch3o ch3o n-CjHn H H ch3 CH3O ch3o H Η
ch3o ch3o c2h5 H H ch3 ch3o ch3o H Η
ch3o ch3o ch3 H H H -o-ch2-o Η Η
ch3o ch3o C2H5 H H H -o-ch2-o- Η Η
ch3o ch3o H H H H -o-ch2-o- Η Η
-o-ch2o- H H H H -o-ch2-o- Η Η
ch3o ch3o CH3CONH H H H ch3o ch3o Η Η
HU 208 673 Β
8. példa
Ez a példa a (Illa) általános képletű vegyület parciális, illetve teljes ciklizálását mutatja be.
A parciális ciklizálás megvalósítható enyhébb reakciókörülmények között, például enyhébb kondenzálószerrel vagy kisebb forráspontú oldószer alkalmazásával. Rövidebb reakcióidő esetében a reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatografálással követhető.
a) Metil-malonsav-N,N’-[2-(dimetoxi-fenil)-etil]-diamid parciális ciklizálása
4.4 g diamidot, 2 ml foszfor-oxi-kloridot és 15 ml acetonitrilt mintegy egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakció befejeződése után - amit vékonyréteg-kromatografálással követünk - az elegyet lehűtjük, az oldószert és a foszfor-oxi-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízben oldjuk. Ezután híg nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon metilén-klorid és metanol 100: 5 tf. arányú elegyével eluálva tisztítjuk. 2,7 g (63%) olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az összes Rn és R12 szubsztituens metoxicsoport, R2, R3, R5, R6 és R7 hidrogénatomok és R, metilcsoport. Olvadáspontja 128-132 ’C (petroléter és etil-acetát elegyéből).
b) Metil-malonsav-N,N’-[2-(dimetoxi-fenil)-etil]-diamid teljes ciklizálása
3.5 g diamidot feloldunk 10 ml foszfor-oxi-kloridban és mintegy másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a fent ismertetett módon dolgozzuk fel. A maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-klorid és metanol 100: 10-100 : 20 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk.
2,3 g (70,6%) olyan (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a helyettesítők az a) pontban megadottak. Olvadáspontja 180 ’C.
Gyógyszerkészítmény előállítási példák
a) Drazsék drazsémag összetétele:
(I) általános képletű hatóanyag 30,0 mg tejcukor 100,0 mg kukoricakeményítő 75,0 mg zselatin 3,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg
210,0 mg
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő keverékét 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm lyukbóségű szitán granuláljuk, 40 ’C-on szárítjuk, és újra átnyomjuk egy szitán. Az így kapott granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és préseljük. Az így kapott magokat szokásos módon bevonattal látjuk el, amelyet cukor, titán-dioxid, talkum és gumiarábikum vizes szuszpenziójának segítségével viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
b) Tabletták (I) általános képletű hatóanyag 30,0 mg tejcukor 100,0 mg kukoricakeményítő 70,0 mg oldható keményítő 7,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg
210,0 mg
A hatóanyagot és a magnézium-sztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot szárítjuk és alaposan összekeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel. A keveréket azután 210 mg tömegű tablettákká préseljük. c) Kapszulák
1. igénypont szerinti hatóanyag 20,0 mg tejcukor 230,0 mg kukoricakeményítő 40,0 mg talkum 10,0 mg
300,0 mg
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt először keverőben, majd aprítógépben összekeverjük. A keveréket újra beadagoljuk a keverőbe, alaposan összekeverjük a talkummal és gépi úton kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Ezekben a példákban hatóanyagként alkalmazhatunk például l-(3,4-dihidroxi-6,7-dimetoxi-izokinolinl-il)-l-(l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-lilidén)-etánt, l-(morfolino-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolint, 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-1 -ecetsav-metil-amidot, 6,7-dimetoxi-3,4dihidro-izokinolin-1 -ecetsav-fenil-etil-amidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat.

Claims (50)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzo- és tieno3,4-dihidro-piridin-származékok, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben A jelentése benzo- vagy tienocsoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén-csoportot jelentenek,
    Rj, jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rjj helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, ha A jelentése benzocsoport, vagy 0, ha A jelentése tienocsoport,
    D jelentése (la) vagy (Ib) általános képletű csoport, amelyek közül az (la) általános képletben B jelentése benzo- vagy tienocsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-aminocsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy hidroxi-metil-csoport,
    R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametiléncsoport,
    Rj2jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rj2 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent,
    HU 208 673 Β n értéke 2, ha B jelentése benzocsoport, vagy 0, ha B jelentése tienocsoport, és az (Ib) általános képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy acetil-aminocsoport,
    R’5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R]0 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-5 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilrészben adott esetben egy vagy két hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, metilszulfoniloxi-csoporttal vagy egy metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített; adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; furil-, morfolino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil- vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá piridil- vagy morfolinocsoport, azzal a megszorítással, hogy R9 és R10 egyidejűleg dimetil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-metil-csoporttól eltérő jelentésű, valamint R9 és R10 egyike hidrogénatomot is jelenthet, vagy
    R9 és R10 jelentése a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, morfolino-, vagy 4-helyettesített piperazinocsoport, amelynek helyettesítője 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil- vagy pirimidinilcsoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és Rj, R2, R3, R5, Ró és R7 jelentése hidrogénatom, és A és B jelentése jelentése (b) képletű csoport, és kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, és Rb R2, R3 és R’5 jelentése hidrogénatom, A jelentése (b) képletű csoport, és R4 jelentése (d) képletű csoport azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a tárgyi körben megadott, R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rb R2, R3, R6, R7, Rj b R12, és m jelentése a tárgyi körben megadott, Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport, n’jelentése 2, ha Árjelentése fenilcsoport, vagy 0, ha Árjelentése tienilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - kondenzálószer és adott esetben 1-4 szénatomos alkánszulfonsav jelenlétében kondenzálunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Illa) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R5, R6, R7, Rn és R12 jelentése a tárgyi körben megadott, Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport, m’ értéke 1 vagy 2, és n’ értéke 2, ha Ar fenilcsoport, illetve m’ értéke 0 és n’ értéke 0, ha Ar tienilcsoport - kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R2, R3, RIb A és m jelentése a tárgyi körben megadott R’5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4 és Rn jelentése a tárgyi körben megadott, R’5 hidrogénatom, Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport, m’ értéke 1 vagy 2, ha Ar fenilcsoport, illetve m’ értéke 0, ha Ar tienilcsoport kondenzálószer és adott esetben 1-4 szénatomos alkánszulfonsav jelenlétében (adott esetben részlegesen) kondenzálunk, és kívánt esetben az R5, illetve R’5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük vagy kívánt esetben a D helyén (la) általános képletű csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxi-metÍlezzük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület egyik tautomerjét elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 04. 22.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csöport, Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport, R2, R3, Rlb Ri2, A, R5, Ró, R7, Β, n és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metil-csoport, R2, R3, Rlb A, R6, R7, R12, B, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy R2 és R3 és/vagy R6 és R7 a szénatommal
    HU 208 673 Β együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén csoportot jelent, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, Rn és R12 egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn, illetve R12 helyettesítő együtt metiléndioxi-csoportot jelent, R2, R3, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és A és/vagy B jelentése benzocsoport, R2, R3 és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, A és/vagy B jelentése tienocsoport, R2, R3 és m jelentése az
    1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, m és n jelentése 2, R2, R3 és Rn jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, B és A jelentése benzocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 04. 22.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és A és B jelentése benzocsoport, a benzocsoport mindkét Rn és R12 helyettesítője méta-, illetve para-helyzetben helyezkedik el az A, illetve a B csoport fúziós pontjához képest, és R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, Rn és R12 jelentése metoxicsoport és R2, R3, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 1-(3,4dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)-1 -(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-ilidén)-etán vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NRpRjo általános képletű csoport, amely R9 és/vagy R10 jelentése helyettesítetlen fenil-, mono-fluorfenil- vagy morfolinocsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NRqRjo általános képletű csoport, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése 2-3 szénatomos, hidroxil-, metoxi-, dimetilamino-, furil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-pirrolidinilvagy piridilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2, R3, Rlb A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  16. 16. Az 1. vagy 13-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R10 jelentése (VII) általános képletű helyettesített alkilcsoport - amelyben p jelentése 0, 1 vagy 2, R’6 és R’7 jelentése hidrogénatom, Ar jelentése fenilcsoport, R12 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, n’ jelentése 2, R2, R3, Rh, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  18. 18. A17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
    HU 208 673 Β
    D (Ib) általános képletű csoport, R12 jelentése hidroxil-, metoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Ri2 helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R2, R3, Rj,, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  19. 19. A18. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R12 jelentése metoxicsoport, R2, R3, Rí ,, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  20. 20. A17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében mindkét R12 helyettesítő 2- és 3-helyzetben helyezkedik el, R2, R3, R,,, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  21. 21. A17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében p jelentése 1, R2, R3, Rn, A és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, A jelentése benzocsoport, Rn jelentése metoxicsoport, m jelentése 2, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és R’s jelentése hidrogénatom, R4 jelentése morfolino-, metil-amino-, dietil-amino- vagy fenetil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás l-(morfolino-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin, vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-metilamid,vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-dietilamid, vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-feniletil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 04. 22.)
  24. 24. Eljárás az (I) általános képletű benzo- és tieno3,4-dihidro-piridin-származékok, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben A jelentése benzo- vagy tienocsoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén csoportot jelentenek,
    Rn jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, ha A jelentése benzocsoport, vagy
    0, ha A jelentése tienocsoport,
    D jelentése (la) vagy (Ib) általános képletű csoport, amelyek közül az (la) általános képletben
    B jelentése benzo- vagy tienocsoport,
    R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy acetilaminocsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy hidroxi-metil-csoport,
    Rg és R7 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén csoport,
    R12 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, n értéke 2, ha B jelentése benzocsoport, vagy 0, ha B jelentése tienocsoport, és az(Ib) általános képletben
    R] jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy acetil-aminocsoport,
    R4 jelentése (X) általános képletű csoport, amelyben
    R6 és R7 hidrogénatom,
    Ar jelentése fenilcsoport, n’ értéke 2,
    R12 a fenti jelentésű, és R’5 jelentése hidrogénatom kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és Rb R2, R3, R5, Rg és R7 jelentése hidrogénatom, és A és B jelentése (b) képletű csoport, és kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, és Rj, R2, R4 és R5’jelentése hidrogénatom, A jelentése (b) képletű csoport és R4 jelentése (d) képletű csoport azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a tárgyi körben megadott, R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, Rb R2, R3, Rg, R7, Rn, R12 és m jelentése a tárgyi körben megadott, Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport, n’jelentése 2, ha Árjelentése fenilcsoport, vagy 0, ha Ar jelentése tienilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - kondenzálószer és adott esetben 1-4 szénatomos alkánszulfonsav jelenlétében kondenzálunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Illa) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R5, Rg, Rn és R12 jelentése a tárgyi körben megadott, Ar jelentése fenil19
    HU 208 673 B vagy tienil-csoport, m’ értéke 1 vagy 2, és n’ értéke 2, ha Ar fenilcsoport, illetve m’ értéke 0 és n’ értéke 0, ha Ar tienilcsoport- kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R2, R3, R| j, A és m jelentése a tárgyi körben megadott, R5- hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, R,, és Rl2 jelentése a tárgyi körben megadott, R’5 hidrogénatom, Ar jelentése fenil- vagy tienil-csoport, m’ értéke 1 vagy 2, ha Ar fenilcsoport, és m’ értéke 0, ha Ar tienilcsoport, részlegesen - kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk, és kívánt esetben az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük, vagy kívánt esetben a D helyén (la) általános képletű csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxi-metilezzük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület egyik tautomerjét elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 24.)
  25. 25. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-amino-csoport, R2, R3, RH, A és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  26. 26. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metilcsoport, R2, R3, Rh, A és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  27. 27. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R2, R3, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy R2 és R3 és/vagy R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetrametilén csoportot jelent, Rn, A és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  28. 28. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, Rn és R12 egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rn, illetve R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot jelent, R2, R3, A és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  29. 29. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és A és/vagy B jelentése benzocsoport, R2, R3, RH és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  30. 30. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, A és/vagy B jelentése tienocsoport, R2, R3, Rn és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  31. 31. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeket képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, A és B jelentése benzocsoport, m és n jelentése 2, R2, R3 és Rn jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  32. 32. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, és A és B jelentése benzocsoport mindkét Rn és R12 helyettesítője méta-, illetve para-helyzetben helyezkedik el az A, illetve a B csoport fúziós pontjához képest, és R2, R3, és Rh jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  33. 33. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (la) általános képletű csoport, R|| és R12 jelentése metoxicsoport és R2, R3, A és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 24.)
  34. 34. A 24. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 1-(3,4dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-il)-l-(l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l-ilidén)-etán vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  35. 35. Eljárás az (I) általános képletű benzo- és tieno3,4-dihidro-pÍridin-származékok, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben A jelentése benzo- vagy tienocsoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak tetrametilén csoportot jelentenek,
    Rn jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamido-csoport, vagy két szomszédos Rj [ helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, ha A jelentése benzocsoport, vagy 0, ha A jelentése tienocsoport,
    HU 208 673 Β
    D jelentése (Ib) általános képletű csoport - a képletben
    R] jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy acetil-aminocsoport,
    R’5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben
    R9 és R]0 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-5 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilrészben adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, metilszulfoniloxicsoporttal vagy egy metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoporttal helyettesített; adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; furil-, morfolino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil- vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá piridil- vagy morfolinocsopört, azzal a megszorítással, hogy R9 és R]0 egyidejűleg dimetil-amino- vagy di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-metil-csoporttól eltérő jelentésű, valamint R9 és Rio egyike hidrogénatomot is jelenthet, vagy
    R9 és R10 jelentése a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, morfolino-, vagy 4-helyettesített piperazinocsoport, amelynek helyettesítője 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, fenil(1-4 szénatomos)alkil- vagy pirimidinilcsoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Rb R2 R3 és R’s jelentése hidrogénatom, A jelentése (b) képletű csoport, és R4 jelentése (d) képletű csoport azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4 és Rn jelentése a tárgyi körben megadott, R’5 hidrogénatom, Árjelentése fenil- vagy tienilcsoport, m értéke 1 vagy 2, ha Ar fenilcsoport, illetve m értéke 0, ha Ar tienilcsoport kondenzálószer és adott esetben 1-4 szénatomos alkánszulfonsav jelenlétében adott esetben részlegesen kondenzálunk, és kívánt esetben az R’s helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület egyik tautomerjét elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.06.03).
  36. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  37. 37. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amely R9 és/vagy R10 jelentése helyettesítetlen fenil-, mono-fluor-fenilvagy morfolinocsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  38. 38. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NRgRjo általános képletű csoport, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  39. 39. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és/vagy R10 jelentése 2-3 szénatomos, hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, furil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil- vagy piridilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2, R3, Rn, A és m jelentése a 35. igénypont táigyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  40. 40. A 35. vagy 37-39. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9RI0 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R2, R3, Rn, Aés m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  41. 41. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R4 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R10 jelentése (VII) általános képletű helyettesített alkilcsoport - amelyben p jelentése 0, 1 vagy 2, R’6 és R’7 jelentése hidrogénatom, Árjelentése fenilcsoport, Ri2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamídocsoport, vagy két szomszédos R12 helyettesítő együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, rí jelentése 2, R2, R3, Rn,A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott,
    HU 208 673 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, (elsőbbsége: 1987.06.03.)
  42. 42. A 41. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános képletű csoport, R12 jelentése metoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy metánszulfonamidocsoport, vagy két szomszédos Rl2 helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R2, R3, Rlb A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  43. 43. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D (Ib) általános' képletű csoport, RI2 jelentése metoxiesoport, R2, R3, Rh, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  44. 44. A 41. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében mindkét R12 helyettesítő 2- és 3-helyzetben helyezkedik el, R2, R3, Rn, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  45. 45. A 41-44. igénypontok szerinti eljárások valamelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében p jelentése 1, R2, R3, R,,, A és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  46. 46. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében D jelentése (Ib) általános képletű csoport, A jelentése benzocsoport, Rn jelentése metoxiesoport, m jelentése 2, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és R’5 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése morfolino-, metil-amino-, dietil-amino- vagy fenetil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  47. 47. A 46. igénypont szerinti eljárás l-(morfolino-karbonil-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin, vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-metilamid, vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-dietilamid, vagy
    6.7- dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-ecetsav-feniletil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
  48. 48. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzovagy/és tieno-3,4-dihidro-pÍridin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R2, R3, R|], A, D és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
  49. 49. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 24. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzovagy/és tieno-3,4-dihidro-piridin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R2, R3, Rh, A, D és m jelentése a 24. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
  50. 50. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 35. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzoés/vagy tieno-3,4-dihidro-piridin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R2, R3, Rh, A, D és m jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.06.03.)
HU882065A 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds HU208673B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873713743 DE3713743A1 (de) 1987-04-24 1987-04-24 Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19873718570 DE3718570A1 (de) 1987-06-03 1987-06-03 Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47915A HUT47915A (en) 1989-04-28
HU208673B true HU208673B (en) 1993-12-28

Family

ID=25854932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882065A HU208673B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0288048B1 (hu)
JP (1) JP2669468B2 (hu)
KR (1) KR880012594A (hu)
AT (1) ATE107921T1 (hu)
AU (1) AU609121B2 (hu)
CA (1) CA1330798C (hu)
DE (1) DE3850437D1 (hu)
DK (1) DK219488A (hu)
ES (1) ES2055717T3 (hu)
FI (1) FI91750C (hu)
HU (1) HU208673B (hu)
IL (1) IL86131A0 (hu)
NO (1) NO174548C (hu)
PL (1) PL160019B1 (hu)
PT (1) PT87300B (hu)
YU (1) YU80488A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE4041482A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
US5643919A (en) * 1992-06-22 1997-07-01 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
DE59305890D1 (de) * 1992-06-22 1997-04-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
CA2178088A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Walter Losel Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3007710C2 (de) * 1980-02-29 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL160019B1 (pl) 1993-01-29
NO174548C (no) 1994-05-25
EP0288048B1 (de) 1994-06-29
AU1509088A (en) 1988-10-27
JPS63280069A (ja) 1988-11-17
NO881759D0 (no) 1988-04-22
FI91750C (fi) 1994-08-10
ATE107921T1 (de) 1994-07-15
FI91750B (fi) 1994-04-29
DK219488A (da) 1988-10-25
CA1330798C (en) 1994-07-19
EP0288048A2 (de) 1988-10-26
FI881889A (fi) 1988-10-25
KR880012594A (ko) 1988-11-28
IL86131A0 (en) 1988-11-15
PL271963A1 (en) 1989-06-12
HUT47915A (en) 1989-04-28
PT87300B (pt) 1992-08-31
FI881889A0 (fi) 1988-04-22
AU609121B2 (en) 1991-04-26
EP0288048A3 (en) 1990-06-13
DE3850437D1 (de) 1994-08-04
ES2055717T3 (es) 1994-09-01
PT87300A (pt) 1988-05-01
JP2669468B2 (ja) 1997-10-27
YU80488A (en) 1990-04-30
DK219488D0 (da) 1988-04-22
NO881759L (no) 1988-10-25
NO174548B (no) 1994-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5215989A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5322850A (en) Antiallergic piperidine derivatives of benzimidazole
AU630251B2 (en) Dipyridodiazepines
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
SK277923B6 (en) 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP0207901A1 (en) Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
HU208673B (en) Process for producing benzo- and thieno-3,4-dihydroxy-pyridine derivatives and pharmaceutical preparations having these compounds
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU639043B2 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US4322418A (en) Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use
DE19747063A1 (de) 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8301844A (nl) Piperazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
SK61793A3 (en) New 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines
US4745115A (en) Isoquinolines or benzisoquinoliner having antiinflammatory activity
US5254561A (en) Tricyclic antipsychotic agents
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4479948A (en) Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
NZ224356A (en) 3,4-dihydro benzo- and thieno- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee