JPH02292281A - ３―ｎ置換カルバモイル―インドール誘導体 - Google Patents

３―ｎ置換カルバモイル―インドール誘導体

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JPH02292281A
JPH02292281A JP2099504A JP9950490A JPH02292281A JP H02292281 A JPH02292281 A JP H02292281A JP 2099504 A JP2099504 A JP 2099504A JP 9950490 A JP9950490 A JP 9950490A JP H02292281 A JPH02292281 A JP H02292281A
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JP2099504A
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Wijngaarden Ineke Van
イネケ　ファン　ウィエンガールデン
Derk Hamminga
デルク　ハミンガ
Hans Heinz Haeck
ハンス　ハインツ　ハエク
Wouter Wouters
ウォーテル　ウォーテルス
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５一ＨＴ）レ
セプターに対するアンタゴニスト活性を有する新複素環
式化合物、その製造方法及び該新化合物を有効成分とし
て含む医薬組成物に関する。
英国特許第２１５３８２１号明細書は、５−ＨＴレセプ
ターに対するアンタゴニスト活性を有する複素環式化合
物に関する。これらの既知化合物は、一般式 （式中のＲ′は水素原子、アルキル、アルケニル、シク
ロアルギル、シクロアルキルアルギル、フエニルアルキ
ルであり、ルは任意に置換されたイミダゾール基である
。） を有する。
驚くべきことには、 一般式 及び ＋Ｊノ （式中 一Ｒ。は水素原子、１〜４個のＣ原子を有するア？キル
又はアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、Ｒ６Ｒ，Ｎ又はＲｅＲｙＮ一ＣＯ基であり
、ここでＲ８及びＲ７は水素原子若しくは１〜４個のＣ
原子を有するアルキル基であるか又はＲ６Ｒ７Ｎは飽和
５一若しくは６員環であり、 Ｒ２及びＲ３は相互に独立に水素原子、１〜４個のＣ原
子を有する枝分れ又は非枝分れアルキル基、３〜６個の
Ｃ原子を有するアルヶニル基、シクロアルキル基又はベ
ンジル基であり、Ｒ＋は水素原子、１〜８個のＣ原子を
有するアルキル基、３〜７個のＣ原子を有するシクロア
ルキル基、３〜７個のＣ原子を有するシクロア／Ｌ４ル
ー（１〜４個のＣ原子を有する）アルキル基、３〜６個
のＣ原子を有するアルヶニル基、３〜８個のＣ原子を有
するアルキニル基、フエニル基若しくはフエニル＝（１
〜３個のＣ原子を有する）アルキル基であり、ここでフ
エニル基は置換されてもよく、又はＲ１はＣＯＯＲｓ、
ＣＯＲ．若しくはＳＯ■Ｒ８基であり、ここでＲ，は１
〜４個のＣ原子を有するアルキル基、３〜７個のＣ原子
を育するシクロアルキル基、フェニル基若しくはフエニ
ルー（１〜２個のＣ原子を有する）アルキル基であり、
又はＲ１はＲａＲ＋　ｏＮ−Ｃ，＝０基であってＲ９及
びＲ１。は相互に無関係に水素原子、１〜４個のＣ原子
を有するアルキル基、３〜７個のＣ原子を有するシクロ
アルキル基、フエニル基若しくはフェニルー（１〜２個
のＣ原子を有する）アルキル基であるかＲ，とＲｈｏが
それらが結合する窒素原子とともに飽和５一若しくは６
員環を構成し、 一Ｚは炭素原子と窒素原子と中間の炭素原子とともに５
〜８個の環原子からなる複素環基を形成し、ここで既に
存在する窒素原子の外にＮ，　０及びＳからなる群から
選ばれた第２のへテロ原子が存在してもよく、該環は１
〜４個のＣ原子を有する１〜４個のアルキル基で置換さ
れてもよく、又は該環は５又は６個の環原子からなり置
換されることもできる飽和若しくは不飽和の炭素環式若
しくは複素環式環でアヌレーション化することができ、 一Ａは式 ？表される基であって式中、Ｒｌｌ＋　Ｒｌ■及びＲｌ
３基の一つは水素原子、１〜６個のＣ原子を有す乙アル
キル基、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、
２〜６個のＣ原子を有するアルケニル基でその他の二つ
の基は互いに無関係に水素原子又は１〜４個のＣ原子を
有するアルキル基である。） で表される化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩が
一般式１の既知化合物と同様であるがこれよりかなり長
い期間の活性と低い毒性を有することを確かめた。
この発明に従う一般式２及び３の化合物から製薬上許容
しうる酸付加塩を生成しうる適当な酸は、例えば、塩酸
、硫酸、リン酸、硝酸及び有機酸、例えば、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ
一トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などである。
環Ｚが置換され及び／又はアヌレーション化される場合
、１個以上のキラル中心が存在しつる。
一般式２及び３の化合物のラセミ化合物及び個々の鏡像
体は、両方共この発明に属する。
一般式２及び３の化合物のラセミ化合物及び個々の鏡像
体は、両方共この発明に属する。
一般式２及び３の化合物の５−ＨＴ誘導応答に対するア
ンタゴニスト活性をラットによるフォン・ベツォルトー
ヤーリッシュ反射試験で決定し、測定した。［ニューロ
ンのＪ５−ＨＴレセプターへの親和性は、神経芽腫細胞
の（’！｛）ＧＲ　３８０３２Ｆの置き換え（ｄｉｓｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔ）により決定し測定した。
この型の５−ＨＴレセプターに対するアンタゴニスト活
性に基づいて該化合物は、前記レセプクーの過度の刺激
により起こされる症状、ａ）胃腸系における（外因性要
因、例えば癌治療、又は内因性要因、例えば胃のうっ血
及び片頭痛の結果としての吐気及び嘔吐）、潰瘍、消化
不良、痙縮、過敏性腸症候群など、又はｂ）中枢神経系
における（幻覚、妄想、繰病、不安、うつ病、痛み、覚
醒性（ｖｉｇｉｌｉｔｙ）の改良など）又はＣ）心臓血
管系における、例えば血管の痙縮、不整脈など、又はｄ
）の呼吸系における鼻の障害並びに気管及び肺の障害を
含む。）又はｅ）薬物の乱用により起きる禁断症の救済
、の治療に対して用いることができる。
この発明に従う化合物及びそれらの塩は、投与に適する
形、例えば、丸剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、
注射液などに、この目的に対して通常用いられる技術に
より、かつ適当な助剤、例えば、固体又は液体キャリャ
材料を用いながらつくることができる。
二の発明に従う化合物を使用することができる薬量は、
治療する病気の程度及び性質並びに投与方法による。一
般に、薬量は１日当り有効成分の０．　０５〜２０ｍｇ
，好ましくは０．　１　〜ｌｏｍｇである。
一般式２及び３（式中のＲ。．　Ｒ，．　Ｒ２，　Ｒ．
，Ｚ及びＡは前記の意味を有する。）で表される化合物
は、次の仕方の少なくとも一つで製造することかできる
。： ｉ）一般式 又は （式中のＲ。＊　Ｒｌｌ　Ｒ２１　Ｒ３及びＺは上記意
味を有する。） で表される化合物と一般式 Ｃ（ＣａＨｓ）３ （式中のＲｚ及びし３は一般式４及び５で述べた意味を
有する。） で表される化合物とを水酸化カリウムの存在で、好まし
くは溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドなどの中で反応させ、次いでトリフェニルメ
チル基を分裂させる。
これらの反応に必要な一般式６及び７の出発化合物は、
次のように製造することができる：ａ）一般式 Ｘ Ｒ， （式中のＸは＝ＮＯＨ基である。） で表される対応する化合物からベックマン反応によって
、又は ｂ）一般式９及び１０　（式中のＸは酸素である。）で
表される対応する化合物からシュミット反応によって。
一般式９及び１０（式中のＸは＝ＮＯ｝１基である。）
で表される化合物は、それ自体知られる仕方で一般式９
及び１０　（式中のＸは酸素原子である。）で表される
類似化合物から製造することができる。
Ｘが酸素である化合物は、既知の化合物であるか類似化
合物に対して知られる仕方で製造することができる。
及び Ｃ）一般式 又は （式中のＲ。＋　Ｒｌ＋　Ｒ２及びＺは一般式２及び３
で述べた意味を有し、Ｙは求核剤、例えば、アルコキシ
基、ハロゲン原子又は式 で表される基により置換可能な基である。）で表される
化合物と一般式Ｒ３　　ＮＨ２の化合物との反応により
。
この目的のために必要な一般式１１及び１２の出発化合
物は、既知化合物であるか類似に既知化合物から調製す
ることができる（欧州特許第０３２２０１６号明細書参
照） ｉｉ）一般式２又は３　（　Ｒｏｔ　Ｒｌ＋　Ｒｇ＋　
Ｒａ．Ａ及びＺは上記意味を有するが、特にこの場合は
式２中のＲ＋及び／又はＲＩ２又は式３のＲＩ２が水素
原子である。）で表される化合物を金属化し、これに続
いて生成金属化合物を一般式Ｒ＋−Ｙ又はＲｌ２−Ｙ（
式中のＹは求核剤、例えば、ハロゲン原子により置換可
能な基である。）を有する化合物と反応させることによ
る。反応は、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で
金属化試薬、例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三
ブトキシド等により行うのが好ましい。
前記金属化に必要な一般式２及び３の出発化合物は、例
えば、前記ｉ）記載の方法によって、又は下記方法ｉｉ
）及びｉｖ）によって得ることができる。
ｉｉｉ）一般式 Ｒ＋ 又は （式中のＲ。，Ｒ＋，Ｒ２．　Ｒ３．Ａ及びＺは一般式
２及び３で述べた意味を有する。） で表される化合物のフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）一
インドール閉環による。
ｉｖ）一般式１１又は１２　（式中のＲ。，　Ｒ，，　
Ｒ！，Ｙ及びＺは上記意味を有する。）で表される化合
物を一般式 （式中のＲ３＋　Ｒｌ１及びＲｌ３は上記意味を有する
。）で表される化合物と好ましくは有機溶媒、例えば、
塩化メチレン又はアセトニトリル中で塩基、例えば、ピ
リジン又はトリエチルアミンの存在又は非存在下に０−
１２０℃の温度で反応させ、次いでトリチル基を生成し
た中間生成物から分裂させることによる。
以下にこの発明を次の実施例によっていっそう詳細に明
確にする。
３．４ｇ　（９．３ミリモル）の５−メチル−４−（メ
チルアミノ）メチル−１−トリフエニルメチル−ＩＨ−
イミダゾール、２．０ｇ　（９．３ミリモル）の４−メ
チル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，　　２，
■一問コキノリン−１−カルボン酸及び２．　０６ｇ（
　１０ミリモル）のＮ，　　Ｎ−ジシクロへキシル力ル
ポジイミドを１００−のアセトニトリル中に加えた混合
物を窒素下１２時間かきまぜた。沈澱を吸引除去し、ろ
液を減圧蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し２Ｎ水
酸化ナトリウム及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、次い
で減圧蒸発した。残留物をシリカゲル上溶離剤として塩
化メチレン／メタノール（９５／５を用いてクロマトグ
ラフを行った。所望留分を蒸発後、３．６ｇのＮ−メチ
ル，Ｎ−　［（５−メチル〜１−トリフエニルメチル−
ＩＨ−イミダゾール、−４−イル）メチル］一４−メチ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，　　２．　
　１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサミドが得られた
。
３．２ｇ　（５．６７ミリモル）の得られた生成物を３
０分間３３７ｎｌの酢酸と３：Ｗの水との混合物中、か
きまぜながら煮沸した。混合物を氷水と水酸化ナトリウ
ムで弱アルカリ性まで冷却希釈した。混合物を酢酸エチ
ルと共に振とうした。得られた溶液を食塩水で洗浄し減
圧蒸発した。残留物をシリカゲル上溶離剤として塩化メ
チレン／メタノール／アンモニア（９３／　７　／０．
　３）を用いてクロマトグラフを行った。所望留分を減
圧蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解しアルコール性塩
酸を添加した。固体物質を吸引分離し乾燥した。１．　
０ｇの所望生成物が得られた。
Ｃ−１３ＮＭＲ（溶媒：　ＣＤＣＩ　３、ＡＤＴ（添加
剤）ニトリエチルアミン、基準物質＋ＴＭＳ） １　　１３３．８ＯＳ　　　８１２２．２２Ｓ　　　１
５　　４３．７０２　　１２７．４８Ｄ９　　２３．３
０Ｔ　　　１６　　１３３．５５　　Ｄ３　　１０９．
９７Ｓ　　　　１０　　３０．５０Ｔ　　　１７　　１
２８．７０４　　１２４．６４Ｓ　　　　１１　　５０
．１２Ｄ　　　　Ｉ８　　１２７．４８５　　１１９．
４２Ｄ　　　１２　　２０．４８Ｑ　　　１９　　　１
０．４５　　Ｑ６　　１２１．２０　Ｄ　　　　Ｉ．３
　　１６８．２８　３７　　１１８．３２０　　　　１
４　　３５．９０炭素１４〜１９に対する広幅線 同じ仕方で次のものが得られた： Ｎ〜メチル．Ｎ［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチル］一２−メチル−５，６一ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロＣ３，　　２．　　１−ｉｊ］キノリン−
１−カルポキサミド・塩酸塩 １　　１３３．３Ｏ　Ｓ　　　　８　１２１．６８　Ｓ
　　　１５　　　＊．００２　　１３８．１６Ｓ　　　
　９　　２４．５６Ｔ　　　Ｉ６　　１３３．１７　　
Ｄ３　　１０７．１７Ｓ　　　１０　　２２．７０Ｔ　
　　１７　　１３０．２０４　　１２３．６９Ｓ　　　
１１　　４１．６９Ｔ　　　Ｉ８　　１２５．９０５　
　１１６．８１Ｄ　　　１２　　１１，０３Ｑ　　　１
９　　１０．５５６　　１１８．６５　Ｄ　　　１３　
１６９．４５　Ｓ７　　１２０．７７Ｄ　　　１４　　
３６．６０Ｃ原子１４　１５　１７　１８及び１９の線
は、広い。
Ｃ原子ｌ５の化学シフトは約４２　ＰＰＭである。
２）Ｎ−メチル，Ｎ−　［（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−２．３−ジヒドローピｏ
ｏ　［１，　　２．　　３　−ｄｅ］　　［１，　　４
コベンゾチアジンー６−カルポキサミド Ｃ−１３ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、基準物質：ＴＭＳ
）Ｃ　−１３　ＮＭＲ　（溶媒：ＣＤＣｌ３、ＡＤＴ　
：　トリエチルアミン、基準物質：ＴＭＳ） １　　１３０．１４　Ｓ　　　　７　１２１．８５　Ｄ
　＃２　　１２９．６７　Ｄ　　　　８　１１７．２６
　３３　　１１０，１８　Ｓ　　　　９　　２６．０１
　Ｔ４　　１２５．４８Ｓ　　　１０　　４５．９９Ｔ
５　　１１７．９１Ｄ＃　　　１１１６７．６３Ｓ６　
　１１９．２６Ｄ＃　　　１２　　３６．２０炭素ＩＩ
ないしＩ７に対する広幅線 ３）Ｎ−メチル，Ｎ−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−６．７−ジヒドロ−１−メ
チルーインド口［１．　７ａ，　７−ａｂコ　［１］ペ
ンゾアセピン−２−カルボキサミド Ｃ−１３−　ＮＭＲ　（溶媒：ＣＤＣｌ３、基準物質：
ＴＭＳ）４３．　２０ １３３．８５　Ｄ 本６００ 本．００ １０．　７０ １　　１３５．５７Ｓ　　　　９　　３３．９５Ｔ　　
　１７　　　１３．９５Ｑ２　　１３７．８０　Ｓ　　
　　１０　１２６．６５　　　　　１８　　１６９．４
０３　　１２５．６７Ｄ　　　　１１１２６．１９Ｄ　
　　　Ｉ９　　　３６．６７４　　１２６．３６０　　
　　１２１２０．９２Ｄ　　　　２０　　　４１．５６
５　　１１６．９０Ｄ　　　　Ｉ３１２３．３８１）　
　　２１　　１３３．８８６　　　１２９．８８Ｄ　　
　　　１４１２６．９４３　　　　　２２　　　　　本
．００７　　　１３７．６６　　Ｓ　　　　　　１５　
　１１３．９０　　　　　　　　２３　　　　　本．０
０８　　　　３４．３８Ｔ　　　　　１６　　　　本，
００　　　　　　　２４　　　　１２．１０炭素１５　
１８　１９　２０　２１及び２４は、極めて広い。
炭素１６２２及び２３は、示されていない。
４）Ｎ−メチル，Ｎ−［（５−メチルーＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−６．７−ジヒドローインド
ｏ　［１．　７ａ，　７−ａｂ　］　　［１］ペンゾア
ゼビン−２−カルボキサミド塩酸塩 Ｃ−１３ＮＭＲ（溶媒：　ＣＤＣβ３、ＡＤＴ：トリエ
チルアミン、基準物質：ＴＭＳ） 一テトラヒドローピ口口［３，　　２．　　１−ｊｋ］
　　［１：１ベンゾアゼピン−１一カルボキサミド Ｃ−１３−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣＡ’３、基準物質；Ｔ
〜ＩＳＡＤＴ　ＴＥＡ） １　　１３４．５ＯＳ　　　９　　３４．２０Ｔ　　　
１７　　１６７．４２Ｓ２　　　１３９．４９　　Ｓ　
　　　　　１０　　１２７．６５　　Ｓ　　　　　　１
８　　　　　　本．００３　　１２５，５３　Ｄ　　　
Ｉ１　１２１．１９　０　　　１９　　　（００４　　
１２７．５６Ｄ　　　Ｉ２１１８．９２Ｄ　　　２０　
　１３３．８９０５　　１２３．７４　Ｄ　　　１３　
１２２．４２　Ｄ　　　２１　　　＊．００６　　１３
０．６１　Ｄ　　　Ｉ４　１２８．３２　Ｓ　　　２２
　　　＊．００７　　１３４．９７Ｓ　　　１５１１３
．４８Ｓ　　　２３　　１０．４２８　　３４．７４　
Ｔ　　　Ｉ６　１２８．９８　０炭素ｌ４１６及び２ｏ
は広い。
１８　１９　２１及び２２は見えない。
５）Ｎ−メチル，Ｎ−　［　（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）メチルコー４．５，６．７１　　
１３６．３４ｓ ２　　１３１．９９Ｄ ３　　１０９．７１　Ｓ ４　　１２８．ｌ５Ｓ ５　　１１８．６４Ｄ ６　　１２２．８１Ｄ ７　　１２０．９６Ｄ Ｃ一原子１４１５ ８　　］．２７．２８　３ ９２８．５４Ｔ １０　　２７．０４Ｔ １１　　３３．０７Ｔ １２　　５０．０６Ｔ １３　１６７．７７　３ １４　　３５．５５ １７及びｌ８の線は極めて広い。
４３．　２７ １３３．４４　Ｄ １２７．８］ １２７．　５４ １０．０７０ Ｘ施Δユ ルボキサミド １．２ｇ　（６．０ミリモル）の５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−ピロロ［３，　　２，　　Ｉ−ｉｊ］キノリン−１
−カルボン酸を１５，，ｄの塩化チオニルと混合し、２
．５時間煮沸した。過剰の塩化オチニルを減圧で留去し
、トルエンを添加した。混合物を再び減圧で蒸発し、残
留物を２０７ｎｌのアセトニトリルに溶解した。２５一
のアセトニトリルに溶解した２．　２ｇ（６．　０ミリ
モル）の５−メチル−４−（メチルアミノ）メチルーｌ
−トリフエニルメチル−ＩＨ−イミダゾールと１．７１
ｎ！（１２ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を加え
、混合物を１時間煮沸し、減圧で蒸発した。残留物を塩
化メチレンと２Ｎ　ＮａＯＨと共に振とうした。
有機層を水で洗い減圧で蒸発した。残留物をシリカゲル
上溶離剤とし７て塩化メチレン／メタノール（９５／　
５　）を用いてクロマトグラフを行った。所望留分を蒸
発後、２．０ｇのＮ−メチル、Ｎ−［（５−メチル−１
−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾールー４−イル
）メチル］−５．６−ジヒトロ−４Ｈ−ピロロ［３，　
　２．　　１−ｉｊコキノリンーＩ一カルポキサミドを
得た。この生成物を実施例工で述べたように処理してト
リフエニルメチル基を除き精製した。０、４６ｇの所望
の題目の化合物を得た。
Ｃ　−１３−　ＮＭＲ　（溶媒：ｃＤｃｌ３、基準物質
：ＴＭＳ）１３３．９２　Ｓ １２９，３４Ｄ １０９．９２　Ｓ １２４．３７　Ｓ １１８．５９Ｄ １２１．５３Ｄ Ｉ２２．２８　Ｓ ２４．５０Ｔ ２２．７６Ｔ ４４．５５Ｔ ３６．　６８ ４３．　０９ １３３．７８　Ｄ 本．００ １２５．００ ６　　１１９．６０Ｄ　　　Ｉ２１６８．７３Ｓ　　　
１８　　　１１．４７ＱＣ原子］．３　１４　１６　１
７及び１８の線は、広い。
Ｃ原千１６の化学シフトー約１３２　ＰＰＭ同じ仕方で
次の化合物を得た； １．Ｎ−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−一
−イル）メチル］−５．６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロＣ
３，　　２，　　ｌ−ｉｊ］キノリン−１−カルボキサ
ミド；ｍ．ｐ．　２＝１０°Ｃ（分解）２．Ｎ−［（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４ーイル）メチル］一
１−メチルーインドールー３一カルポキサミド；ｍ．ｐ
．　２ｆ４　〜２１９℃３．　　Ｎ−メチル，Ｎ−［（
５−メチルーＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコ
ー１−メチルーインドール−３−カルボキサミド Ｃ　−１３　ＮＭＲ　（溶媒：ＣＤＣｌ３、添加剤：　
ＣＨ３０Ｈ，基準物質二ＴＭＳ） １　　１３６．６ＯＳ　　　　７ ２　　１３１．９４　０＋　　　８ ３　　１０９，２５Ｓ　　　　９ ４　　１２６．６００　　　１０ ５　　１２１．２４Ｄ＃　　　１１ ６　　１２１．０１Ｄ＃　　　１２ ほとんどの線が広い。
１２２．７５　Ｄ＃ １０９．８６　Ｄ ３３．２０Ｑ １６８．４７　Ｓ ３６．　８０ ４２．　８０ １３３．６５　０＋ １２９．　８０ １２５．　６０ １０．３５Ｑ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中 −Ｒ＿０は水素原子、１〜４個のＣ原子を有するアルキ
    ル又はアルコキシ基、水酸基、ハ ロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｒ＿５Ｒ＿７Ｎ又
    はＲ＿６Ｒ＿７Ｎ−ＣＯ基であり、ここでＲ＿６及びＲ
    ＿７は水素原子若しくは１〜４個のＣ原子を有するアル
    キル基であるか又はＲ＿６Ｒ＿７Ｎは飽和５−若しくは
    ６員環であり、 −Ｒ＿２及びＲ＿３は相互に独立に水素原子、１〜４個
    のＣ原子を有する枝分れ又は非枝分 れアルキル基、３〜６個のＣ原子を有する アルケニル基、シクロアルキル基又はベン ジル基であり、 −Ｒ＿１は水素原子、１〜８個のＣ原子を有するアルキ
    ル基、３〜７個のＣ原子を有する シクロアルキル基、３〜７個のＣ原子を有 するシクロアルキル−（１〜４個のＣ原子 を有する）アルキル基、３〜６個のＣ原子 を有するアルケニル基、３〜８個のＣ原子 を有するアルキニル基、フェニル基若しく はフェニル−（１〜３個のＣ原子を有する）アルキル基
    であり、ここでフェニル基は置 換されてもよく、又はＲ＿１はＣＯＯＲ＿８、ＣＯＲ＿
    ８若しくはＳＯ＿２Ｒ＿８基であり、ここでＲ＿２は１
    〜４個のＣ原子を有するアルキル基、３〜 ７個のＣ原子を有するシクロアルキル基、 フェニル基若しくはフェニル−（１〜２個 のＣ原子を有する）アルキル基であり、又 はＲ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼基であっ
    てＲ＿９及 びＲ＿１＿０は相互に無関係に水素原子、１〜４個のＣ
    原子を有するアルキル基、３〜７個 のＣ原子を有するシクロアルキル基、フェ ニル基若しくはフェニル−（１〜２個のＣ 原子を有する）アルキル基であるかＲ＿９とＲ＿１＿０
    がそれらが結合する窒素原子とともに飽和５−若しくは
    ６員環を構成し、 −Ｚは炭素原子と窒素原子と中間の炭素原子とともに５
    〜８個の環原子からなる複素環 基を形成し、ここで既に存在する窒素原子 の外にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれ た第２のヘテロ原子が存在してもよく、該 環は１〜４個のＣ原子を有する１〜４個の アルキル基で置換されてもよく、又は該環 は５又は６個の環原子からなり置換される こともできる飽和若しくは不飽和の炭素環 式若しくは複素環式環でアヌレーション化 することができ、 −Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）又は▲数式、
    化学式、表等があります▼（５） で表される基であって式中、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及
    びＲ＿１＿３基の一つは水素原子、１〜６個のＣ原子を
    有するアルキル基、３〜７個のＣ原 子を有するシクロアルキル基、２〜６個の Ｃ原子を有するアルケニル基でその他の二 つの基は互いに無関係に水素原子又は１〜 ４個のＣ原子を有するアルキル基である。）で表される
    カルバモイル−インドール化合物及びその製薬上許容し
    うる酸付加塩。 ２、請求項１記載の化合物の少なくとも一つを有効成分
    として含むカルバモイル−インドール化合物を有効成分
    として含み、５−ヒドロキシトリプタミンレセプターの
    過度の刺激により起こされる症状の治療に対して用いら
    れる医薬組成物。 ３、請求項１記載の化合物の少なくとも一つを有効成分
    とし、これを投与に適する形にする医薬組成物の製造方
    法。 ４、請求項１記載の一般式２又は３の化合物の製造に当
    り、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（６） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中のＲ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＺは請求
    項１記載の意味を有する。） で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式中のＲ＿１＿１及びＲ＿１＿３は請求項１記載の意
    味を有する。） で表される化合物との反応により製造する請求項１記載
    のカルバモイル−インドール化合物の製造方法。 ５、請求項１記載の一般式２又は３の化合物であってＲ
    ＿１及びＲ＿１＿２の少なくとも一つが水素原子である
    化合物を金属化し、次いでこれと一般式Ｒ＿１−Ｙ又は
    Ｒ＿１＿２−Ｙ（式中のＹは求核剤により置換しうる基
    である。）で表される化合物と反応させる請求項１記載
    のカルバモイル−インドール化合物の製造方法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１４） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） （式中のＲ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ及びＺは
    請求項１記載の意味を有する。） で表される化合物のフィッシャー−インドール閉環によ
    る請求項１記載のカルバモイル−インドール化合物の製
    造方法。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（１２） （式中のＲ＿０、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｚ及びＹは請求項１
    記載の意味を有する。） で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） （式中のＲ＿３、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿３は請求項１
    記載の意味を有する。） で表される化合物との反応とこれに続く保護トリチル基
    の分裂による請求項１記載のカルバモイル−インドール
    化合物の製造方法。
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