HUT58723A - Process for producing carbamoyloxy-1-/pyridinyl-alkyl/-1h-indol- and -indoline derivatives - Google Patents
Process for producing carbamoyloxy-1-/pyridinyl-alkyl/-1h-indol- and -indoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58723A HUT58723A HU912675A HU267591A HUT58723A HU T58723 A HUT58723 A HU T58723A HU 912675 A HU912675 A HU 912675A HU 267591 A HU267591 A HU 267591A HU T58723 A HUT58723 A HU T58723A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aryl
- lower alkyl
- indol
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású uj, (I) általános képletű karbamoil-1-(piridinil-alkil)-lH-indol-származékok, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóinak, geometriai és optikai izomerjeinek, valamint ezek racém elegyeinek előállítására. A találmány tárgyához tartozik e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az (I) általános képletben
R-l jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncu alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncu alkenil-, formil- vagy cianocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil) -csoport , cikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroaril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, továbbá (a) általános képletű csoport vagy NR3R4 általános képletű csoport, ahol az utóbbi csoport jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű vagy (f) általános képletű csoport lehet,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aralcsoport ,
Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrovagy aminocsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, vagy hidroxicsoport,
-3a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettőskötés .
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan memória romlással kapcsolatos állapotok kezelésére, amelyek a csökkent cholinerg funkcióval vannak kapcsolatban, igy például az Alzheimer kór kezelésére.
Az (I) általános képletű a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent; amennyiben a vegyületben kettőskötés van jelen a szaggatott vonal helyén, az (I) általános képletű vegyület indol-származékot képez.
A leírásban és a példákban felsorolt vegyületek esetében az adott vegyülethez tartoznak a geometriai és optikai izomerek, továbbá ezek racém elegyei is, amennyiben az adott vegyület esetében ilyen izomerek létezhetnek. A leírás során ismételten alkalmazott kifejezések értelmezése az alábbi, hacsak az adott helyen a kifejezés jelentését másképpen nem értelmezzük.
A rövidszénláncú alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazóláncu 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl; példaként említjük meg ezek közül a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, neopentil-, n-hexil- és igy tovább csoportokat .
A cikloalkil kifejezésen 3-8 szénatomos, legalább egy gyűrűt tartalmazó telitett szénhidrogéncsoportot értünk; ezek közül példaként említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és tovább gyűrűket.
-4Az arilcsoport megjelölésen adott esetbene rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált feni lcsoportot értünk.
A heteroarilcsoport megjelölésen furanil-, tienil-, pirrolil- vagy piridinil-csoportot értünk.
Az alkanoilcsoport kifejezésen Re- csoportot értünk, amelyben R jelentése alkilcsoport; az alkanoilcsoportok közül példaként említjük meg az acetilcsoportot.
Az alkenilcsoport kifejezésen egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogént értünk, amelyet CnH2n általános képlettel jellemezhetünk. E csoportok közül példaként említjük meg az etilén- és butiléncsoportot.
Az alkinilcsoport megjelölésen egy hármaskötést tartalmazó szénhidrogént értünk, amelyet CnH2n-2 általános képlettel jelölhetünk; a csoportok közül példaként megemlítjük az acetilén- és a butincsoportot.
A halogénatom megjelölés fluor-, klór-, bróm- és a jódatomból álló halogén családra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet, a képletben a szaggatott vonal egy adott esetbeen jelenlévő kettőskötést jelöl, valamely (V) általános képletű halogénalkil-piridin-vegyülettel reagáltatunk, a képletben Hal jelentése halogénatom, X jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben X és a szaggatott vonal jelentése a fenti, hidrogénezve (IV) általános képletű ve
-5gyületté alakítjuk. Majd a (IV) általános képletű vegyületet R4“N=C=0 általános képletű izocianáttal vagy karbonildiimidazollal és HNR3R4 általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A képletben R3 és R4 jelentése a fenti.
Az eljárás első lépését, amikor (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk (V) általános képletű piridin-származékkal, általában valamely bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk például kálium-hidroxidot; a műveletet valamely oldószer jelenlétében végezzük; oldószerként használhatunk dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot; a reakciót szobahőmérsékleten végezzük; a reakció 1-20 óra alatt megy végbe.
A (III) általános képletű vegyület kereskedelemben kapható vagy ismert módon, ismert vegyületekből állítható elő.
A kapott (III) általános képletű vegyületet szokásos módon hidrogénezzük; a művelethez katalizátorként nemesfém katalizátort használunk hidrogénatmoszférában; katalizátorként alkalmazhatunk aktív szenes palládiumot vagy platinát; a hidrogénezést általában 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük; a művelet 1-20 óra alatt megy végbe.
Másik megoldásként azon vegyületeket, amelyekben R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet n-butil-lítiummal, valamint egy R]_-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletben R1 jelentése a fentiekbene megadott és Hal jelentése klórvagy brómatom; ilymódon (Illa) általános képletű vegyületeket • · · · · · • · · · · • · ·
-6kapunk.
Ezen eljárást tetrahidrofurán vagy éter jelenlétében végezzük, a reakcióelegy hőmérséklete -80 és 0 °C között van; a reakciót 1-6 óra altt futtathatjuk le.
A kapott (Illa) általános képletű vegyületet ezt követően a fentiekben leírtak szerint hidrogénezzük; igy R^ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk.
A kapott (IV) általános képletű vegyületeket ezt követően R4-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltathatjuk; a műveletet valamely bázis, igy kálium-karbonát jelenlétében, oldószeres közegben, igy tetrahidrofuránban végezzük 15-50 °C hőmérsékleten; a reakcióidő 1-50 óra. Ilymódon (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
Másik megoldásként a kapott (IV) általános képletű vegyületeket karbonil-imidazolillal és egy NHR3R4 általános képletű amin-származékkal reagáltatjuk szokásos mődon. így (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az emlékezet rendellenes működése esetén alkalmazzuk, olyan esetekben, ahol a cholinergiás funkció csökkenése észlelhető; igy e vegyületek eredményesen adhatók az Alzheimer kór kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek inhibitálják az acetol-cholinészteráz enzimet és ilymódon megnövekszik az agyban az acetilcholin szint.
♦ · · ·
-7Cholineszteráz inhibitor hatás vizsgálata.
A cholinészteráz a test minden részében megtalálható, az agyban és a szérumban is. Azonban csak az agyban lévő acetilcholineszteráz (AChE) eloszlása van korrelációban a központi cholinergiás innervácíóval. A feltételezések szerint az Alzheimer kórban szenvedő betegeknél éppen ez az innerváció mutat gyengülést. In vitro vizsgálatokat végeztünk patkányok corpus striatum-án, ellenőrizve az acetilcholineszteráz inhibiciót az alábbi leirt módszer szerint.
Módszer
A. reagensek
1. 0,05 mólos foszfát puffer, pH 7,2;
a) 6,85 g NaH2PO4 x H20(100 ml desztillált H2O;
b) 13,40 g NaH2PO4 x 7H20(100 ml desztillált H2O;
c) a)-t adunk b)-hez, amíg a pH 7,2 nem lesz;
d) meghigitjuk 10 : 2 arányban;
2. Pufferben oldott szubsztrátum
a) 198 mg acetil-tiocholin-klorid (10 mmól)
b) q.s. ad 100 ml; 0,05 mól-os foszfát-puffér oldattal, pH 7,2 (1 reagens)
3. DTNB pufferoldatban
a) 19,8 mg 5,5-ditiobisznitro-benzoesav (DTNB) (0,5 mmól)
b) q.s. ad 100 ml 0,05 mól-os foszfát-puffer-oldattal; pH 7,2;
(2 reagens)
4. A vizsgálandó vegyületből 2 mmól-os törzs oldatot meghigitunk megfelelő oldószer és 0,5 mólos DTNB oldat segítségével, amit q.s. használunk (3 reagens). A vizsgálandó vegyületből higitási sorozatot készítünk (1:10) olymódon, hogy a végső koncentráció a küvettában 104 mól legyen; vizsgáljuk ezen oldat hatását. Amennyiben hatást észlelünk, a különböző koncentráció értékeknél mért inhibitor hatásból meghatározzuk az IC5Q értékét.
B. Szövettenyészet
Wister fajtájú him patkányok fejét levágjuk, az agyvelőt gyorsan eltávolítjuk a corpus striatum-ot gyorsan kiszabadítjuk, lemérjük és homogenizáljuk 19 térfogategység 7,2 pH-ju 0,05 mól-os foszfát-puffer-oldattal (mintegy 7 mg protein/ml; a homogenizáláshoz Potter-Elvehjem homogenizátort használunk. A homogenizátumból kiveszünk 25 mikroliteres aliquot részeket, ezeket a vizsgálati vegyületet különböző koncentrációban tartalmazó 1-1 ml oldathoz, illetőleg a vak oldathoz adjuk; majd az oldatokat 10 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
C. Vizsgálat menete
Az enzim-aktivitást Beckman DU-50 spektrofotométerrel mérjük. Az eredményekből IC5Q értékeket és kinetikai állandókat számítunk.
A műszeres vizsgálat körülményei:
Kinetikai soft: Pác Modul 598273 (10) ;
Program; Kindata;
Hullámhossz: 412 mm;
• «
-9Küvetták: 2 ml-esek;
Vak: minden egyes szubsztrátum koncentrációból egy-egy vakot készítünk:
Mérési intervallumok: 15 sec (a kinetikai vizsgálatokhoz 5 vagy 10 perc);
A reagenseket a vak-oldatot és a vizsgálati oldatot tartalmazó küvettába adjuk az alábbiak szerint:
Vak: 0,8 ml foszfát-puffér/DTNB;
0,8 ml pufferoldat/szubsztrátum;
Kontrol: 0,8 ml foszfát-pufferoldat/DTNB/enzim;
0,8 ml foszfát puffer/szubsztrátum;
Vizsgált vegyület: 0,8 ml foszfát-pufferoldat/DTNB/vizsgálati vegyület/enzim;
0,8 ml foszfát-puffer/szubsztrátum.
A vak-értékeket meghatározzuk minden egyes vizsgálati sorozatban, igy ellenőrizzük a szubsztrátum nem-enzimatikus hidrolízisét; ezek az értékek automatikusan levonódnak a program során. A program segítségével kiszámítjuk az abszorpció mértékének változását is minden egyes küvettában.
ICgn meghatározása mmól-os koncentrációjú szubsztrátum-oldatot készítünk; ezt 1:2 arányban meghigitva 5 mmól-os végső koncentrációjú oldatot kapunk. A DTNB koncentrációjú 0,5 mmól hígítás után 0,25 mmól végső koncentrációt kapunk.
a kontrol deriváltja - a hatóanyag deriváltja inhibició %-ban = a kontrol deriváltja • · 4 · · • « · · ·
-10A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlító anyagként fisostigmint használnuk.
1.táblázat
Acetilkolineszteráz hatásának inhibitálása agyban
Vizsgált vegyület
XC50 (μΜ)
Inhibitor koncentráció
1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát)
1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-fenil-met i1-karbarnát Fisostigmin (Összehasonlító vegyület)
6,83
12,48
0,006
Acetilcholineszteráz hatásának inhibitálása in vitro. patkányok corpus striatum-án
Az acetilcholineszteráz (AChE), amit valóságos vagy specifikus cholineszteráznak is neveznek, az idegsejtekben, a csontváz izomzatában, a sima izmokban, a különböző mirigyekben és a vörös vérsejtekben található. Az AChE-t különbözik egyéb cholineszteráztól a szubsztrátum és az inhibitor sajátságok, valamint a regionális eloszlás tekintetében. Az agyban való eloszlása korrelációban áll a cholinergiás innervációval az AChE legnagyobb mennyiségben az idegvégződésekben van jelen.
Általában elfogadott, hogy az AChE fiziológizás szerepe az • «
-11acetilcholin gyors hidrolízisében és inaktiválásában mutatkozik meg.
Az AChE inhibitorok észrevehető cholinomimetikus hatást mutatnak és a gyógyászatban glaukoma, myasthenia gravis és paralitikus bélelzáródás esetében alkalmazhatók. Legújabb vizsgálatain azonban azt mutattták, hogy az AChE inhibitorok kedvezően alkalmazhatók az Alzheimer kór kezelésére is.
Az alábbiakban leirt eljárás az anticholineszteráz hatás vizsgálatát ismerteti. Az eljárás az Ellman és társai [Biochem. Pharmacol. 7,88 (1961)] módszerének módosítását képezi.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét orálisan - kapszulák vagy tabletták formájában - parentálisan - steril oldatok vagy szuszpenziók formájában - vagy némely esetben intravénásán, például steril oldat alakjában adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adhatjuk e vegyületek savaddiciós sóiként is; a savaddiciós sók stabilabbak, könnyebben kristályosíthatok, jobban szolubilizálhatók.
A gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sók közül előnyösen a szervetlen savakkal, igy sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy perklórsawal előállított sókat említhetjük meg. De készíthetünk sókat szerves savakkal is: igy borkősavval, citromsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársawal vagy oxálsavval állíthatunk elő savaddiciós sókat.
A találmány szerinti hatóanyagokat beadhatjuk orálisan, igy közömbös oldószer vagy megfelelő vivőanyag segítségével. A
-12hatóanyagot zselatin kapszulában vagy tablettává préselve adhatjuk. Az orális terápiás kezelésnél a hatóanyagokat vivőanyaggal elegyíthetjük, és igy tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és igy tovább formákban adjuk. A készítményei legalább 0,5% hatóanyagot tartalmazhatnak, de a hatóanyag mennyisége változhat a gyógyszerkészítmény fajtájától függően is; a hatóanyag tartalom előnyösen 4 és 75 tömeg% között van dózis egységenként. A hatóanyagot olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy kedvező, hatásos dózis egységeket biztosítsunk. Az előnyös készítmények esetében a dózis egységek 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pilulák, kapszulák és egyéb készítmények a hatóanyag mellett az alábbi segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, igy mikrokristályos cellulózt, tragakant gumit, vagy zselatint; töltőanyagot, igy keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő anyagot, igy alginsavat, PrigoméltR, kukorica-keményítőt és igy tovább; csusztatószert, igy magnézium-sztearátot vagy SterotexetR, a gördülést elősegítő szert, igy kollodiális szilikon-dioxidot; édesítőszert, igy cukrot, szaccharint, izanyagot, igy borsosmentát, metil-szalicilátot vagy narancsizt. Ha a dózis egységet kapszulába kiszerelve adjuk, az esetben a fent említett segédanyagok mellett használhatunk valamely folyékony higitóanyagot, igy zsirolajat is. Egyéb készítmények esetében használhatók olyan segédanyagok is, amelyek a dózisegység fizikai megjelenését befolyásolják, igy például alkalmazhatunk különféle bevonatokat. A tablettákat és pilulákat bevonhatjuk cukorral, shellacchal, vagy más,
-13bélben oldódó bevonó anyaggal. Szirupok esetében a hatóanyag mellett használhatunk édesitőanyagként cukrot, konzerválószert, festéket, színezéket, továbbá izanyagot. Gyógyászatilkag tiszta, nem toxikus anyagokat használunk segédanyagként.
A parenterális gyógyászati készítmények előállításánál a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában állítjuk elő. A készítmények legalább 0,1%, célszerűen 0,5-30 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagtartalmat úgy választjuk meg, hogy hatásos dózisegységeket kapjunk. A parenterális dózis egységben célszerűen 0,5-100 mg hatóanyag van.
Az oldatok és szuszpenziók előállításához célszerűen az alábbi komponenseket használhatjuk: steril higitószert, igy injekciós célra alkalmas vizet, sóoldatot, olajokat, polietillén-glikolt, antibakteriális szereket, igy benzilalkoholt, vagy metil-parabént; használhatunk antioxidánsokat, igy aszkorbinsavat vagy nátrium-bniszulfitot; kelát-képzőszert, igy etilén-diamin-tetraecetsavat; pufféranyagokat, igy acetátokat, extrátokat vagy foszfátokat; továbbá az izotonia beállításához szükséges nátrium-kloridot és dextrózt. A parenterális készítményeket ampullába kiszerelve állítjuk elő eldobható fecskendőt mellékelve; vagy a kiszerelést végezhetjük több dózisegységet tartalmazó üveg vagy műanyag edények alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárással célszerűen az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát) , 1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(butil-karbamát), 1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(fenil-metil-karbamát),
-14• ··
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(metil-karbarnát),
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(fenil-metil-karbarnát),
3-metil-l-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát),
1-[1-(3-fluor-4-piridinil)-butil]-lH-indol-5-il-(etil-karbarnát),
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(dimetil-karbamát),
6-flour-1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(butil-karbamát), l-[1-(3-fluor-4-piridinil)-butil]-3-metil-lH-indol-5-il-(metil-karbamát,
2.3- dihidro-l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát),
2.3- dihidro-l-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát) ,
2.3- dihidro-l-[1-(3-fluor-4-piridinil)-butil]-lH-indol-5-il-(metil-karbamát) ,
2.3- dihidro-l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(dimetil-karbamát) ,
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(2-fenil)-ciklopropil-karbamát,
1-[1-(4-piridinil-propil)-lH-indol-5-il-(ciklohexil-karbamát),
3-etil-l-(3-fluor-4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-[(4-fenil-metil-piperazinil)-karbamát],
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(piperidinil-karbamát),
1-[1-(3-fluor-4-piridinil-propil)]-lH-indol-5-il- (morfolinil-karbarnát),
2.3- dihidro-l-[1-(4-piridinil-propil)-lH-indol-5-il-(ciklohexilkarbamát) ,
2.3- dihidro-l-[1-(4-piridinil-propil)-lH-indol-5-il-(2-fenil-propil-karbamát),
2.3- dihidro-l-[1-(3-fluor-4-piridinil-propil)-lH-indol-5-il-
-(piperidinil-karbamát) és
2.3- dihidro-6-fluor-1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(metil-karbarnát).
A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban említett hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, hacsak másként nincs a szövegben feltüntetve.
1. példa
1—(4—Piridinil—metil) -lH-indol-5-il- (metil-karbarnát)
2,4 g 1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-ol-t 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,5 g őrőlt I^COg-at, majd 0,65 ml metil-izocianátot adunk. Az elegyet három óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, az elegyet ezután leszűrjük, a szürletet betöményitjük, igy 3,0 g szilárd anyagot kapunk.
O.p.: 170 °C. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk magas nyomású folyadék kromatográfia (HPLC) segítségével; ezután a reakcióelegyet betöményit jük; igy 2,4 g cim szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. O.p.: 179-180 °C.
Elemanalizis:
C16H15N3°2 összegképletre számítva : 68,31%C 5,38%H 14,94%N talált: 68,28%C 5,47%H 14,97%N
-162♦ példa
1-(4-Piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(butil-karbarnát)-hidrogén-klorid
3,0 g 1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-ol-t 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk; az oldathoz 1,8 g őrőlt K2C03-ot, majd 1,5 ml butil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd leszűrjük; a szürletet betöményitjük, igy mintegy 4,5 g olajos terméket kapunk, amit szilikagélen töltött oszlopon kromatografálunk; ehhez etil-acetát és diklór-metán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; a kromatograf álást HPLC sgitségével végezzük. A keresett frakciókat elkülönítjük, egyesítjük, majd betöményitjük. így 3,6 g szilárd terméket kapunk: o.p.: 135-137 °C. A kapott anyagot metanolban feloldjuk, éteres sósav-oldattal a pH-t 1 értékre állítjuk, majd éterrel az elegyet meghigitjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk; igy 3,0 g cim szerinti vegyületet kapunk; o.p.: 230 °C (bomlás).
Elemanalizis:
C19H21N3O2XHCI összegképletre számítva: 63,41%C 6,16%H 11,68%N talált: 63,48%C 6,18%H 11,68%N
3. példa
1-(4-Piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(fenil-metil-karbamát)
2,2 g 1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-ol-t 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,4 g őrőlt K2C03-ot, majd 1,2 ml fenil-metil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kevertetjük, ezután leszűrjük, a szürletet bepároljuk; igy mintegy 3,5 g olajos terméket kapunk, amit szilikagélen eluálunk; az eeluáláshoz etil-acetát és diklór-mentán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; a kromatograf álást HPLC segítségével végezzük. így 2,8 g cim szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 112-114 °C.
Elemanalizis:
c22h19n3°2 összegképletre számítva: 73,93%C 5,36%H 11,76%N talált: 73,90%C 5,45%H 11,68%N
4. példa
1-Γ1-(4-Piridinil-butil)1-lH-indol-5-il-(metil-karbamát)
2,4 g l-[l-(4-piridinil-butil]-lH-indol-5-ol-t 50ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,3 g őrölt K2CO3~t, majd 0,53 ml metil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd leszűrjük, a szürletet betöményitjük; igy 3,0 g olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk; ehhez etil-acetátot használunk; a műveletet HPLC-vel végezzük. A keresett frakciót bepároljuk; igy 2,2 g cim szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában. O.p.: 128-9 °C.
Elemanalizis:
C19H21N3°2 összegképletre számítva: 70,56%C 6,55%H 12,99%N talált: 70,31%C 6,42%H 12,87%N « · · · •4 ···· ···· • · ·
5, példa
1-Γ1-(4-Piridinil-butil)1-lH-indol-5-il(fenil-metil-karbamát)
2,2 g l-[l-(4-piridinil-butil]-lH-indol-5-ol-t 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,29 g őrölt majd 0,53 ml metil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük, ezután leszűrjük, a szürletet betöményitjük; igy 3,3 g olajos terméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon eluálunk etil-acetát és diklór-metán 1:1 arányú elegyével; a műveletet HPLC segítségével végezzük. A keresett frakciót betöményitjük; igy 2,6 g cim szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában. O.p.: 119-121 °C.
Elemanalizis:
C25H25N3°2 összegképletre számítva: 75,16%C 6,31%H 10,52%N talált: 75,11%C 6,39%H 10,47%N
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, és e vegyületek savaddíciós sóinak geometriai és optikai izomerjeinek és racém elegyeinek előállítására, a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncu alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncu alkinilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénlánou alkil-, rövidszénláncu alkenil-, formil- vagy cianocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil) -csoport , cikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroaril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, továbbá (a) általános képletű csoport vagy NR3R4 általános képletű csoport, ahol az utóbbi csoport jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű vagy (f) általános képletű csoport lehet,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport,
Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénlánou alkil-, aril-, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrovagy aminocsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, vagy hidroxicsoport, a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettőskötés,
-20azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben X és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadottal azonos,
a) R4N=C=O általános képletű izocianáttal - a képletben R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncu-alkil)-, cikloalkil-, aril- vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R5 jelentése a fentiekben megadott - valamely oldószer és egy bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) karbonildiimidazollal és valamely HNR3R4 általános képletű vegyülettel, a képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, valamely megfelelő oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kivánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk, és/vagy kivánt esetben a kapott vegyületeket izomerjeikre választjuk szét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy izocianátként metil-izocianátot, butil-izocianátot vagy fenil-meti1-i zocianátot alkaIma zunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásnál bázisként kálium-karbonátot és oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás
1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát),
1- (4-piridinil-metil) -lH-indol-5-il- (buti1-karbarnát) vac'y -nnel·: hidrokloridj a,
1-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(fenil-metil-karrarát)r
-211-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(metil-karbamát) és
1-[1-(4-piridinil-butil)-lH-indol-5-il-(fenil-metil-karbamát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Eljárás emlékezet gyengülés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy e vegyület savaddiciós sóját, vagy izomerjét, a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, X, Y és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56672490A | 1990-08-13 | 1990-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912675D0 HU912675D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT58723A true HUT58723A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=24264113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912675A HUT58723A (en) | 1990-08-13 | 1991-08-12 | Process for producing carbamoyloxy-1-/pyridinyl-alkyl/-1h-indol- and -indoline derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471298B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0670034B2 (hu) |
| KR (1) | KR100215156B1 (hu) |
| AT (1) | ATE129710T1 (hu) |
| AU (1) | AU638158B2 (hu) |
| CA (1) | CA2048931C (hu) |
| CZ (1) | CZ284753B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114210T2 (hu) |
| DK (1) | DK0471298T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079532T3 (hu) |
| FI (1) | FI104554B (hu) |
| GR (1) | GR3018068T3 (hu) |
| HU (1) | HUT58723A (hu) |
| IE (1) | IE69968B1 (hu) |
| IL (1) | IL99167A (hu) |
| MX (1) | MX9100640A (hu) |
| NO (1) | NO178372C (hu) |
| NZ (1) | NZ239327A (hu) |
| PT (1) | PT98646B (hu) |
| ZA (1) | ZA916340B (hu) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787444A (fr) * | 1971-08-13 | 1973-02-12 | Hoffmann La Roche | Composes polycycliques |
| GB2102795A (en) * | 1981-07-31 | 1983-02-09 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| FR2591595B1 (fr) * | 1985-12-13 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| DK0471296T3 (da) * | 1990-08-13 | 1996-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoler, -indoliner og beslægtede analoge |
-
1991
- 1991-08-08 DK DK91113336.1T patent/DK0471298T3/da active
- 1991-08-08 AT AT91113336T patent/ATE129710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 ES ES91113336T patent/ES2079532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 EP EP91113336A patent/EP0471298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DE DE69114210T patent/DE69114210T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-09 NZ NZ23932791A patent/NZ239327A/en unknown
- 1991-08-09 FI FI913801A patent/FI104554B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 PT PT98646A patent/PT98646B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 CA CA002048931A patent/CA2048931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 IE IE285291A patent/IE69968B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IL IL9916791A patent/IL99167A/en unknown
- 1991-08-12 JP JP3201712A patent/JPH0670034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-12 KR KR1019910013848A patent/KR100215156B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 NO NO913141A patent/NO178372C/no unknown
- 1991-08-12 MX MX9100640A patent/MX9100640A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 HU HU912675A patent/HUT58723A/hu unknown
- 1991-08-12 AU AU81766/91A patent/AU638158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 ZA ZA916340A patent/ZA916340B/xx unknown
- 1991-08-12 CZ CS912490A patent/CZ284753B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-10 GR GR950403169T patent/GR3018068T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT98646B (pt) | 1999-01-29 |
| JPH0670034B2 (ja) | 1994-09-07 |
| IL99167A0 (en) | 1992-07-15 |
| HU912675D0 (en) | 1992-01-28 |
| MX9100640A (es) | 1992-04-01 |
| ES2079532T3 (es) | 1996-01-16 |
| JPH05125075A (ja) | 1993-05-21 |
| PT98646A (pt) | 1992-06-30 |
| NO178372B (no) | 1995-12-04 |
| CZ284753B6 (cs) | 1999-02-17 |
| NZ239327A (en) | 1994-07-26 |
| EP0471298B1 (en) | 1995-11-02 |
| DE69114210D1 (de) | 1995-12-07 |
| NO913141D0 (no) | 1991-08-12 |
| FI913801A (fi) | 1992-02-14 |
| CS249091A3 (en) | 1992-03-18 |
| KR920004378A (ko) | 1992-03-27 |
| CA2048931C (en) | 2001-10-30 |
| FI104554B (fi) | 2000-02-29 |
| FI913801A0 (fi) | 1991-08-09 |
| GR3018068T3 (en) | 1996-02-29 |
| EP0471298A1 (en) | 1992-02-19 |
| AU8176691A (en) | 1992-02-20 |
| AU638158B2 (en) | 1993-06-17 |
| NO913141L (no) | 1992-02-14 |
| DK0471298T3 (da) | 1996-03-04 |
| ZA916340B (en) | 1992-04-29 |
| KR100215156B1 (ko) | 1999-08-16 |
| IE912852A1 (en) | 1992-02-26 |
| IL99167A (en) | 1995-05-26 |
| CA2048931A1 (en) | 1992-02-14 |
| DE69114210T2 (de) | 1996-05-02 |
| ATE129710T1 (de) | 1995-11-15 |
| IE69968B1 (en) | 1996-10-16 |
| NO178372C (no) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5214038A (en) | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof | |
| IE73874B1 (en) | Substituted-4-amino-3-pyridinols a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| HUT58723A (en) | Process for producing carbamoyloxy-1-/pyridinyl-alkyl/-1h-indol- and -indoline derivatives | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee | ||
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |