RU2812847C2 - Новые гепатопротекторные средства - Google Patents
Новые гепатопротекторные средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812847C2 RU2812847C2 RU2021136579A RU2021136579A RU2812847C2 RU 2812847 C2 RU2812847 C2 RU 2812847C2 RU 2021136579 A RU2021136579 A RU 2021136579A RU 2021136579 A RU2021136579 A RU 2021136579A RU 2812847 C2 RU2812847 C2 RU 2812847C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- mmol
- hepatoprotective
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- -1 pyrrilidinyl Chemical group 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004481 Choline Deficiency Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 208000021752 choline deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(prop-2-ynylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCC#C WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDBLXOLABKXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=N1 FTDBLXOLABKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical class S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 244000178993 Brassica juncea Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029655 Caroli Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013003 Dilatation intrahepatic duct congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 102220470475 L-seryl-tRNA(Sec) kinase_C57L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000013237 diet-induced animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N flumecinol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- TVMXIGKZHSBQIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C(=O)C1=CN=CC=N1 TVMXIGKZHSBQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinyl group Chemical group C1(O)=CC(O)=CC=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000001510 transient familial neonatal hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению
или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, на основе указанного соединения. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве эффективного гепатопротекторного средства. 3 н.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к областям химии, фармацевтики и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым соединениям - производным 5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3-трифторметил-α-этилбензгидрола (соединение S3), которые могут найти применение для лечения таких заболеваний печени, как, например, неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией.
Уровень техники
На сегодняшний день заболевания печени являются одними из наиболее сложных и проблемных. Для них характерны неспецифические проявления, что обуславливает трудности в диагностике, особенно на ранних стадиях течения. Заболевания печени часто приводят к преждевременной смерти и наносят значительный социально-экономический ущерб обществу.
Одним из подходов к лечению и профилактике метаболических, воспалительных, инфекционных, холестатических, токсических и других заболеваний печени является применение средств, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих ее детоксицирующую функцию, способствующих регрессу биохимических и гистологических изменений гепатобилиарной системы. Такие средства выделяют в отдельную группу и называют гепатопротекторами. Известным примером гепатопротекторов является силибилин, который представляет собой алкалоид из экстракта плодов расторопши пятнистой. Его гепатопротекторное действие объясняется антиоксидантной активностью. Другими примерами гепатопротекторов являются катерген и ацетилцистеин. Значительное распространение на территории России нашли препараты природного происхождения, например, экстракты зверобоя, солодки и семян тыквы (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с. 506-508).
В настоящей заявке раскрываются новые производные 5-(4-метоксифенил)-3H-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-3H-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3-трифторметил-а-этилбензгидрола (соединение S3) в качестве гепатопротекторных средств.
5-(4-Метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион (соединение S1)
Для соединения S1 известно применение в лечении ксеростомии (Т. HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion-stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V. 318, N. 3, pp. 146-151, doi:10.1016/S0002-9629(l5)40606-8), некоторых видов рака (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulmr compounds, CANCER RESEARCH, 1993, T. 53, N. 15, pp. 3493-3498). Сообщается о применении в качестве дополнительной терапии при холецистите, желчнокаменной болезни, расстройстве желудка и хроническом гепатите (CN 1771938 А).
Механизм действия соединения S1 на организм человека достоверно неизвестен. Считается, что в процессе его метаболизма в организме человека высвобождается сероводород (H2S), который в небольших концентрациях является сигнальной молекулой, запускающей модулирующее действие на слизистые оболочки. Такое действие обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V. 54,N.15,pp. 547S-54S4, doi: 10.1021/jm2004514).
Несмотря на высокую активность и низкую токсичность, соединение S1 плохо растворимо в воде. С этим связаны ограничения в выборе лекарственных форм и в дальнейшем клиническом применении (M.BONA et al, Water/n- octanol partition coefficients of 1,2- dithiole- 3- thiones, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1995, V. S4, N. 9, pp. 1107-1112, doi:10.1002/jps.2600840914). Поэтому проводятся исследования, направленные на поиск производных и пролекарств соединения S1 с оптимальным балансом активности и растворимости.
В статье P.CHEN et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, V. 45, N. 7, p. 3005-3010 получены производные соединения S1, замещенные диметиламино-группой, пиррилидинилом, морфолинилом, пиперидинилом и другими амино-группами. Исследования in vitro и in vivo указанных соединений показали, что они способны метаболизироваться в организме до десметилированного производного (соединение S4), которое обуславливает гепатопротекгорную активность.
В статье S.HUANG et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, V. 5, N. 9, pp. 4595-4602 было получено производное S1, содержащее фосфатную группу. Соединение в условиях in vivo обладает улучшенной растворимостью и быстро претерпевает метаболическое превращение в организме до соединения S4.
В научно-технической литературе также изучены конъюгаты соединения S1 с некоторыми другими лекарственными средствами. Так, в работе L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V. 54, N. 15, pp. 5478-5484 для увеличения противовоспалительного действия был получен конъюгат с аспирином.
Известен конъюгат соединения S1 с пропаргилцистеином, для которого в заявке WO 2017202266 A1 было продемонстрировано применение для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.
4-Метил-5-пиразинил-3Н-1,2-дитиол-3-тион (соединение S2)
Соединение S2 было впервые описано в патенте US 4110450 в качестве антишистосомозного средства. Позже были исследованы его противоопухолевые свойства (T.W.KENSLER et al, Development of cancer chemopreventive agents: oltipraz as a paradigm, CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, 1999, V. 12, N. 2, pp. 113-126). Также было показано, что в условиях in vivo соединение S2 метаболизируется до пирроло[1,2-а]пиразина (M.B.FLEURY, et al., Toward an understanding of the schistosomicidal effect of 4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-1,2-dithiole-3-thione (oltipraz), BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 1991, V.41, N.3, pp.361-367). Производные соединения S2 не получили широкого распространения в научно-технической литературе.
3-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3)
3-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3) известен в качестве гепатопротекторного лекарственного средства зиксорин. Препарат индуцирует оксидазную ферментативную активность печени, усиливает выведение метаболитов и сам хорошо метаболизируется. Зиксорин применяют при функциональной гипербилирубинемии у больных с хроническими заболеваниями печени. Имеются данные об эффективности в терапии кожных заболеваний, например, дерматита и псориаза (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Т. 1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава П. Гепатопротекторные средства, с. 506-508).
В уровне техники известны производные соединения S3, содержащие карбаматную группу (US 4564630), диэтилалкокси-группу (US 4605672), пиперидиновую группу (US 4551465) и соединения с резорциновым фрагментом (US 4510338). Для полученных соединений раскрыто применение в лечении гиперлипидемии и алкогольной интоксикации.
Несмотря на разнообразие производных рассмотренных соединений, до сих пор ни одно из соединений не нашло широкого применения в клинической практике. Поэтому техническая задача, направленная на поиск новых гепатопротекторных средств, на настоящий момент является актуальной и своевременной.
Раскрытие сущности изобретения
Химические соединения
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, заключаются в
- повышении растворимости и биодоступности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион - соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-3Н-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3-трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3);
- проявлении увеличенной гепатопротекторной активности;
- снижении токсичности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-3Н-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3-трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3).
Указанная техническая проблема решается, а заявленный технический результат достигается благодаря новым химическим соединениям. В одном из вариантов соединение выбрано из группы:
В случае возможных расхождений между названиями соединений и их структурными формулами, то приоритетными являются структурные формулы.
Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.
Термин стереоизомеры означает пространственные изомеры указанного соединения, то есть соединения имеющие одинаковую структуру, но отличающиеся пространственным расположением атомов. К стереоизомерам относятся энантиомеры (оптические изомеры), диастереомеры (включая цис-/транс-шомеры, Z-/E-изомеры) и конформеры. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения.
Термин конъюгат означает химическое соединение, которое содержит в своем составе две или более молекул с разными химическими свойствами.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по настоящему изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают 13С и 14С.
Настоящее изобретение относится также и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений. Под фармацевтически приемлемой солью понимают соль, состоящую из катиона (катионов) и аниона (анионов), в которой соединение является или катионом, или анионом. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению является нетоксичной для животных и/или человека.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения является, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, например, соль натрия, калия, кальция, магния, а также соль аммония, соль с органическим основанием, например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином и т.д.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения также может быть соль, полученная присоединением кислоты, например, соляной, серной, малеиновой или трифторуксусной кислоты. Могут быть выбраны и другие достаточно сильные органические и неорганические кислоты.
Фармацевтическая композиция
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, включающей соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество соединение настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций, например, другие гепатопротекторные или противовоспалительные средства.
Понятие «включает» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас. %, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас. %, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас. %, например, 5.00 мас. %, 10.00 мас. %, 15.00 мас. %, 20.00 мас. %, 25.00 мас. %, 30.00 мас. %, 35.00 мас. %, 40.00 мас. %, 45.00 мас. %, 50.00 мас. %, 55.00 мас. %, 60.00 мас. %.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения в эффективном количестве.
Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент, краситель.
Наполнители (носители, разбавители) добавляются для получения определенной массы лекарственной формы. Примерами наполнителей являются крахмал, сахара, оксид магния, целлюлоза, карбонат кальция, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин.
Связывающие вещества добавляются для заполнения межчастичного пространства и для увеличения контактной поверхности частиц, что необходимо для таблетирования твердых лекарственных форм. Примерами связывающих веществ являются альгинат натрия, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон(повидон).
Скользящие вещества добавляются для уменьшения шероховатости твердой лекарственной формы, что облегчает ее высыпание. Примерами скользящих веществ являются крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил.
Смазывающие вещества облегчаются выталкивание твердой формы (например, таблетки из матрицы). Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота и ее соли (стеарат магния), жиры.
Разрыхляющие вещества (дезинтегрант, диспергирующий агент) облегчают растворение фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами разрыхляющих веществ являются гидрокарбонат натрия, твин-80, альгинат натрия.
Корригенты используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся сахар, какао, ванилин.
Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения активности соединения настоящего изобретения.
Фармацевтическое применение
Соединения настоящего изобретения, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли являются гепатопротекторами и пригодны для лечения или профилактики заболеваний печени. К заболеваниям печени относятся неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией. Примерами заболеваний печени также являются ассоциированный холангит, муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, гемолитическая болезнь новорожденных, наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, синдром Криглера-Найяра, синдром Люцея-Дрисколла, галактоземия, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, физиологическая желтуха новорожденных, синдром Жильбера, синдром Кароли, синдром Алажилля.
Осуществление изобретения
Для иллюстративных целей далее представлены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение соединений А1-А8
Соединения А1-А5 могут быть синтезированы по реакции получения сложного эфира (э тарификации) из соответствующих аминокислоты (в качестве карбоновой кислоты) и соединения S4 (в качестве спирта) согласно следующей схеме:
Синтез включает предварительную установку защитной группы (Вое) на аминогруппу аминокислоты; реакцию получения сложного эфира (этерификации) защищенной аминокислоты и соединения S4; удаление защитной группы. Каждая из указанных стадий известна из научно-технической литературы и может быть осуществлена специалистом в данной области. Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
Стадия 1.
К раствору 10.0 г глицина (0.13 моль) в 100 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 28.5 г ди-трет-бутилдикарбоната (0.13 моль), затем 250 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После завершения реакции смесь обрабатывали 1М HCl до рН 7. Органический слой отделяли, водный экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали смесь CH2Cl2:МеОН (20:1). Получено 19.2 г (82%) Вос-глицина в виде бесцветного порошка.
К смеси 2.3 г Вос-глицина (13.2 ммоль), 1.0 г соединения S4 (4.4 ммоль), 1.5 г 1,3-дициклокарбодиимида и 4.0 г HBTU в 50 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 2 мл триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала 1М HCl, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Продукт выделяли из полученной смеси методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1). Получено 1.2 г (71%) соединения А01 в виде белого порошка.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 1.46 (с, 9Н), 4.12 (с, 2Н), 7.23 (с, 1H), 7.45 (д, 2Н, J 8.7), 7.61 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 384.04
К раствору 500 мг соединения А01 в 20 мл хлористого метилена добавляли 3 мл CF3COOH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 483 мг (93%) трифторацетата А02 в виде светло-желтого порошка.
Данные элементного анализа:
Вычислено для C13H10F3NO4S3, %: С 39.29; Н 2.54; N 3.52; S 24.21;
Найдено, %: С 39.18; Н 2.56; N 3.40; S 24.34;
К раствору 483 мг полученного на стадии 3 соединения А02 в 10 мл воды добавляли 2 г Na2CO3. Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 1 ч. Свободный амин экстрагировали хлористым метиленом. После удаления растворителей и высушивания продукта было получено 330 мг (95%) целевого амина (Соединение А1) в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР 1H (DMSO-D6, 400,13 МГц): 3.84 (с, 2Н), 7.21 (д, 2Н, J 8.7), 7.26 (с, 1Н),7.67 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 283.99.
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами - L-цистеином, L-гомоцистеином и L-метионином. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO 2017202266 A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР 1Н и/или MS.
Спектры ЯМР регистрировали на ядрах 1H с рабочей частотой 400.13 МГц и внутренним стандартом ТМС. В качестве растворителя использовали DMSO-D6. Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре, оснащенном источником электрораспыления с напряжением 5.5 кВ при температуре капилляра 300°С. Для ввода использовали растворы с концентрацией 0.1-10 мкг/л в ацетонитриле. Результаты измерений представлены в таблице 1 (здесь и далее сигналы нехарактеристичных подвижных протонов амино-групп и карбоксильных групп в виде уширенных синглетов и мультиплетов при описании спектров ЯМР не перечислены).
Аналогичным образом могут быть получены соединения А6-А8 (таблица 2) согласно следующей схеме:
Пример 2. Получение соединения В1
Соединение В1 получали согласно следующей схеме:
К раствору 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4, 0.18 г (1.5 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 2.20 г (10.7 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 50 мл хлористого метилена медленно при перемешивании добавляли 1.30 г (11.0 ммоль) янтарной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала 1М HCl, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали петролейный эфир. Получено 2.48 г (76%) соединения В1 в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.60 (т, 2Н, J 7.4), 2.84 (т, 2Н, J 7.4), 7.16 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, 1H), 7.68 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]-: 324.97.
Пример 3. Получение соединений С1-С8
Соединения С1-С5 могут быть синтезированы по реакции получения карбаматов из соответствующих карбонатов и аминокислот (в качестве аминов) согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин. Стадия 1.
К суспензии 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4 в 10.0 мл CH2Cl2 добавляли при перемешивании последовательно сначала 1.34 г (11.0 ммоль) 4-диметиламинопиридин (DMAP), затем 2.21 г (11.0 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиат.Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, выпавший осадок отфильтровывали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 2.97 г (76%) соединения С01 в виде желтоватого порошка.
К раствору 1.95 г (5.0 ммоль) соединения С01 в 10 мл CH2Cl2 добавляли последовательно при перемешивании сначала 0.67 г (5.5 ммоль) 4-диметиламинопиридина, затем 0.72 г (5.5 ммоль) трет-бутилового эфира 2-аминоацетата (трет-бутиловый эфир глицина, получали согласно Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, 1973, p. 586). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь промывали последовательно сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После этого органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный промежуточный продукт без дополнительной очистки обрабатывали избытком 40%-ного раствора трифторуксусной кислоты в хлористом метилене. Процесс удаления трет-бутильной группы контролировали методом ТСХ. Через 1 ч растворители и избыток трифторуксусной кислоты удаляли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученное соединение С1 обрабатывали 1М NaOH для окончательной нейтрализации остатков трифторуксусной кислоты. После этого соединение С1 экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт промывали последовательно сначала насыщенным раствором NaCl, затем водой до нейтральной среды промывных вод. Растворитель снова отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Остаток, представляющий собой чистое соединение С1, сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения С1 (таблица 3).
Данные ЯМР 1H (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.69 (с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 7.38 (д, 2Н, J 8.7), 7.70 (д, 2Н, J 8.7)
Данные ESI-MS [М-Н]-:325.96.
Аналогичным образом могут быть получены конъюгаты с другими аминокарбоновыми кислотами и аминосульфо кислотами. В качестве аминокислот использовали L-цистеин, L-гомоцистеин и (±)-гомоцистеина тиолактон. В качестве аминосульфокислот использовали таурин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO 2017202266 A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР 1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 3.
Аналогичным образом могут быть получены соединения С6-С8 (таблица 4) согласно следующей схеме:
Пример 4. Получение соединений D1-DS
Соединения D1-D4 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
К охлажденному до -10°С раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4 и 2 мл пиридина в 10.0 мл хлористого метилена медленно, по каплям, добавляли 2.70 г (17.6 ммоль) оксихлорида фосфора (POCl3). Через 30 мин к реакционной смеси добавляли 0.33 г (4.4 ммоль) глицина в 5.0 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали еще в течение 1 ч при комнатной температуре и после завершения реакции выливали в 100 мл метанола. После этого растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.мт.), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения D1 в виде желтоватого порошка (таблица 5).
Данные ЯМР 1H (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.52 (д, 3Н, J 11.0), 3.95 (дд, 1H, J 5.9, J 17.4), 4.05 (дд, 1H, J 5.9, J 17.4), 7.23 (с, 1H), 7.29 (д, 2Н, J 8.7), 7.66 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]- 375.95
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами. В качестве аминокислот использовали L-аланин и L-цистеин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO 2017202266 А1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР 1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 5.
Аналогичным образом могут быть получены соединения D5-D8 (таблица 6) согласно следующей схеме:
Пример 5. Получение соединений Е1-Е12
Соединения Е1-Е5 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения.
К раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4, 2.00 г (6.6 ммоль) трифлата (EtO)2P(0)CH2OTf (получен по известной методике D.P.PHJLLION and S.S.ANDREW, Synthesis and reactivity of diethyl phosphonomethyltriflate, TETRAHEDRON LETTERS, 1986, V.27, N.13, pp.1477-1480, doi: 10.1016/S0040-4039(00)84289-6) в 50 мл смеси ТГФ-CH3CN (1:1) добавляли 2.15 г (6.6 ммоль) карбоната цезия CS2CO3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат: петролейный эфир 1:10. Получено 1.18 г (71%) соединения Е01 в виде желтоватого масла.
Стадия 2.
К раствору 1.00 г (2.9 ммоль) соединения Е01 в 10.0 мл CH2Cl2 добавляли при -78°С 3.80 мл (29 ммоль) бромтриметилсилана. Полученную реакционную смесь отогревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), а к полученному остатку добавляли 1.37 мл (14.5 ммоль) трибромида бора. Полученную реакционную смесь вновь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат: петролейный эфир 1:10. Получено 0.81 г (87%) соединения Е1 в виде желтоватого масла.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 4.40 (д, 2Н, J 13.2), 7.12 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, Ш, J 8.7), 7.46 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]-: 318.93;
К раствору 0.81 г (2.5 ммоль) соединения Е1 и 1.0 г ДМФА в 50 мл хлористого метилена добавляли 1.0 мл (12 ммоль) оксалил хлорида (COCl)2. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло вновь растворяли в 20 мл хлористого метилена, после чего к нему добавляли при -78°С 1.0 мл (12 ммоль) пиридина и 2.24 г (12 ммоль) 1-арил-1,3-пропандиола (в виде смеси стереошомеров). Смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 20 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат: петролейный эфир 1:5. Получено 0.87 г (74%) пролекарства Е2 (в виде смеси стереошомеров) в виде желтоватого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 470.97.
Аналогичным образом могут быть получены соединения Е3-Е5 (таблица 7). Для получения соединения ЕЗ использовали 1-арил-1,3-пропандиол с Вос-загдищенной аминогруппой. Соединение Е6 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3-пропандиола) на стадии 3, как это описано в примере 4.
Соединения Е7-Е11 (таблица 8) могут быть получены согласно следующей схеме:
Для получения соединения Е9 использовали 1-арил-1,3-пропандиол с Вос-защищенной амино-группой. Соединение Е12 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3-пропандиола) на стадии 3, как это описано в примере 4.
Пример 6. Получение соединений F1-F3
Соединение F1 может быть получено по реакции бензофенона с дейтероэтилмагнийбромидом (реакция Гриньяра) согласно следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения:
Реактив Гриньяра, дейтероэтилмагнийбромид, получали согласно известной методике (Н.С. ЗЕФИРОВ, Практикум по органической химии, 2012, М.Бином; с. 239-240). К раствору реактива Гриньяра, приготовленного из 22.8 г дейтероэтилбромида (0.2 моль) и 4.8 г (0.2 моль) магния в 100 мл абсолютного эфира, прибавляли по каплям раствор 37.5 г (0.15 моль) бензофенона в 50 мл абсолютного эфира. Смесь нагревали на водяной бане при перемешивании в течение 5 ч. После завершения реакции к смеси медленно по каплям добавляли сначала 30 мл ледяной воды, затем 20 мл концентрированной соляной кислоты, затем 20 мл воды. Полученную смесь перемешивали до полного растворения осадка соединений магния. Эфирный слой отделяли, водный экстрагировали эфиром. Органические вытяжки объединяли, после чего промывали 5% раствором NaHCO3. Эфирный раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Органические растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.), остаток перегоняли под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из этанола. Получено 38.7 г (68%) соединения F1 в виде бесцветного порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 286.15
Аналогичным образом могут быть получены соединения:
Пример 7. Получение соединения G1
Соединение G1 может быть получено согласно следующей схеме:
Эфир 2-метил-3-(пиразин-2-ил)-3-оксопропионата получали, руководствуясь WO 2001009118 A2 (пример 7).
К 50 мл толуола в атмосфере азота добавляли 16.9 г сульфида фосфора P2S5 при перемешивании при температуре 20°С. Далее добавляли метиловый эфир 2-метил-3-(пиразин-2-ил)-3-оксопропионата (7.67 г, 39.5 ммоль) в 20 мл толуола и перемешивали смесь 30 мин. Далее постепенно добавляли тиоацетат калия (4.6 г, 40.0 ммоль) и при перемешивании медленно нагревали до 110°С, в таком режиме оставляли реакционную смесь на 18 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли приблизительно 15 мл гидроксида аммония до рН 7-7.5 Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме.
Продукт хроматографировали (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1) и далее без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. Получено 4.90 г (41%) продукта стадии 1 в виде белого порошка.
Продукт стадии 1 (3.03 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (25 мл), добавляли цистеин-ВОС (2.21 г, 10 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0.21 г, 1.03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, после чего использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 3.97 г (76%) Вос-продукта в виде белого порошка.
Продукт стадии 2 (5.2 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2.5 мл), реакцию проводили при комнатной температуре 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, продукт реакции промывали охлажденным диэтиловым эфиром (5°С) и сушили при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.). Получено 3.58 г (85%) целевого продукта в виде белого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 421.97
Пример 8. Получение соединений H1 и Н2
Соединения H1 и Н2 могут быть получены согласно следующей схеме:
К N-метилтиофталимиду (3.86 г, 20 ммоль), растворенному в 150 мл хлористого метилена, при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 мин добавляли смесь 2-метилпирролопиридина (1.32 г, 10 ммоль), тетрабутилфосфоний бромида (0.34 г, 1 ммоль), 10 мл 50%-ного водного раствора гидроксида калия. Далее к реакционной смеси добавляли дополнительно тетрабутилфосфоний бромид (0.34 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего выливали в 200 мл воды. Органический слой отделяли, водный - экстрагировали хлористым метиленом (3 × 100 мл). Органические вытяжки объединяли и промывали водой (3 × 100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, полученный продукт представлял собой соединение HI.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.38 (с, 3H), 2.54 (с, 3H), 2.74 (с, 3H), 7.09 (д, Ш, J 6.1), 8.04 (с, 1Н), 8.16(д, 1Н, J 6.1);
ESI-MS [М+Н]+: 225.05.
Аналогичным образом может быть получено соединение Н2:
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.59 (с, 3H), 2.78 (с, 3H), 6.62 (с, 1Н), 7.20 (д, 1H, J 6.1), 8.15 (с, 1H), 8.20 (д, 1H, J 6.1); ESI-MS [М+Н]+: 211.03.
Пример 9. Исследование гепатопротекторной активности на модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), индуцированного метионин-холин дефицитной (МХД) диетой у мышей.
Метионин-холин дефицитная (МХД) диета наиболее часто используется для воспроизведения экспериментальной модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Применение данной диеты вызывает повышение уровня трансаминаз и гистологические изменения печени, характеризующие стеатоз, фокусное воспаление и некроз гепатоцитов (M.E.RTNELLA and R.M.GREEN, The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V. 40, N. 1, pp. 47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARa agonist, Wy- 14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V. 39, N. 5, pp. 1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis, HEPATOLOGY, 2007, V. 45, N. 6, pp. 1366-1374).
В данном исследовании в качестве тест-системы были использованы половозрелые самцы мышей линии С57Ы, так как данная линия имеет выраженную генетическую предрасположенность к развитию НАСГ. Так, установлено, что самцы более чувствительны к нарушениям питания, и у них легче и быстрее развивается экспериментальная патология, чем у самок (М.Н. МАКАРОВА и В.Г. МАКАРОВ, Диет индуцированные модели метаболических нарушений. Сообщение 5: экспериментальная артериальная гипертензия, Лабораторные животные для научных исследований, 2019, N. 1, с. 1-9). Возраст животных к началу эксперимента составлял 12 недель.
Сообщается, что применение МХД диеты приводит к патологическим структурным и функциональным нарушениям печени. В том числе к статистически значимому увеличению активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) уже через 2 недели содержания на МХД диете (более чем в 2 раза) и спустя 3 недели (более чем в 3 раза) (H.ITAGAKI et al. Morphological and functional characterization of non-alcoholic fatty liver disease induced by a methionine-choline-deficient diet in C57BL/6 mice, INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, 2013, V.6, N.12, pp.2683-2696).
Количество животных, используемое в исследовании: 1 интактная группа 10 животных и 23 группы по 16 мышей, получающих модифицированную метионин-холин дефицитную диету.
Предварительно был проведен этап постепенной адаптации животных к МХД диете. Длительность полного перевода животных на МХД диету составляла 15 дней. Приучение животных к диете осуществлялось следующим образом: в первый-третий день адаптации животные получат 75% стандартной диеты и 25% МХД, на 4-7-й день 50% МХД и 50% стандартной диеты, на 8-й - 75% МХД и 25% стандартной диеты и т.д. На протяжении всего предварительного этапа животные из интактной группы получали стандартную диету.
После завершения периода адаптации к МХД исследуемые препараты вводили экспериментальным животным ежедневно, внутрижелудочно, поскольку этот способ является аналогом перорального, который планируется использовать в клинической практике. Введение препаратов начали на следующий день после распределения по группам и проводили в течение 28 дней, на 29-ый день определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в крови экспериментальных животных.
Для исследуемых препаратов была выбрана доза 10 мг/кг.
Исследуемые препараты вводили животным многократно (при необходимости дробно), ежедневно в виде предварительно приготовленной суспензии в носителе, с помощью специальных зондов и шприцев. В качестве носителя использовали 1% раствор крахмала в воде.
Контрольные животные группы №1 и животные, получающие МХД диеты группы №2, получали носитель тестируемых соединений в объеме, соответствующем объему введения дозы тестируемого препарата.
На 29-ый день исследования проводили биохимический анализ крови и определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Для проведения биохимического анализа образцы крови центрифугировали для получения сыворотки.
Эти данные были подтверждены в ходе настоящего эксперимента, а также показано, что исследуемые соединения способствуют снижению последствий МХД диеты и обладают гепатопротекторными свойствами (Таблица 9).
Claims (5)
1. Соединение
или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, включающая соединение по п. 1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Применение соединения по п. 1 в качестве гепатопротекторного средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2022/050384 WO2023106973A1 (ru) | 2021-12-10 | 2022-12-08 | Новые гепатопротекторные средства |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021136579A RU2021136579A (ru) | 2023-06-13 |
RU2812847C2 true RU2812847C2 (ru) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU649306A3 (ru) * | 1973-08-15 | 1979-02-25 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) | Способ получени -замещенных производных бензгидрола или их солей |
US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN1771938A (zh) * | 2004-11-09 | 2006-05-17 | 胡才忠 | 茴三硫脂质体及其制备方法 |
RU2291696C2 (ru) * | 2002-02-09 | 2007-01-20 | Санг-Геон КИМ | Фармацевтическая композиция для регенерации цирротической печени |
RU2414476C2 (ru) * | 2005-05-27 | 2011-03-20 | Антиб Терапьютикс Инк. | Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты |
RU2477282C2 (ru) * | 2007-08-17 | 2013-03-10 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза |
RU2612138C2 (ru) * | 2011-10-28 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные пиразина |
EP3470408B1 (en) * | 2016-05-25 | 2021-03-24 | Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation method for 2-amino-3-substituted mercaptopropionate derivative and use thereof |
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU649306A3 (ru) * | 1973-08-15 | 1979-02-25 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) | Способ получени -замещенных производных бензгидрола или их солей |
US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RU2291696C2 (ru) * | 2002-02-09 | 2007-01-20 | Санг-Геон КИМ | Фармацевтическая композиция для регенерации цирротической печени |
CN1771938A (zh) * | 2004-11-09 | 2006-05-17 | 胡才忠 | 茴三硫脂质体及其制备方法 |
RU2414476C2 (ru) * | 2005-05-27 | 2011-03-20 | Антиб Терапьютикс Инк. | Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты |
RU2477282C2 (ru) * | 2007-08-17 | 2013-03-10 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза |
RU2612138C2 (ru) * | 2011-10-28 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные пиразина |
EP3470408B1 (en) * | 2016-05-25 | 2021-03-24 | Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation method for 2-amino-3-substituted mercaptopropionate derivative and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Gachalyi, B. et al. European Journal of Clinical Pharmacology, 1978, vol. 13, no. 4, pp.299-302. СЫРОЕШКИН А. В., и др. Влияние дейтерия на свойства фармацевтических субстанций (обзор), Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9(2): 24-32. P.CHEN. et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, v. 45, no. 7, pp.3005-3010. S.HUANG. et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, v. 5, no. 9, pp.4595-4602. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
TWI741501B (zh) | Fxr激動劑之固體形式 | |
US20200385342A1 (en) | Methods of Making Deuterium-Enriched N-acetylcysteine Amide (D-NACA) and (2R, 2R')-3,3'-Disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide) (DINACA) and Using D-NACA and DINACA to Treat Diseases Involving Oxidative Stress | |
KR20120117905A (ko) | 프로테아좀 활성을 향상시키는 조성물 및 방법 | |
SG181498A1 (en) | Multicyclic compounds and methods of use thereof | |
ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
KR20030063414A (ko) | 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 당-치환된2-아제티딘온 | |
KR20210102887A (ko) | 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제 | |
WO2022012402A1 (zh) | 环二核苷酸共价修饰物及其制备方法和应用 | |
CN112739346A (zh) | 大麻素及其用途 | |
WO2015197006A1 (zh) | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 | |
CN107540710B (zh) | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
EP0001193A1 (fr) | Amino-acides cycliques, leurs procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
PT535645E (pt) | Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos | |
RU2812847C2 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
JP6890132B2 (ja) | 抗ウイルス用ウリジン類ホスホラミド、その調製方法およびその医薬における使用 | |
WO2023106973A1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
CN111417620B (zh) | 肌酸前药、其组合物以及使用方法 | |
RU2815370C1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства и способы их получения | |
FR2940650A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation | |
WO2021103749A1 (zh) | 一类左旋双环吗啉及其盐,其制备方法、药物组合物和应用 | |
JPH02290896A (ja) | 新規なs―アデノシルメチオニン誘導体 | |
FI93442C (fi) | Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi |