CN1771938A - 茴三硫脂质体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是茴三硫脂质体及其制备方法，它克服了茴三硫口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了制剂的稳定性。由茴三硫与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体，其中还可加入支持剂等辅料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂与药物的重量比为0.1∶1～50∶1。制备方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法，支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。茴三硫能增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG－R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH－S－TX)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH－PX)活性，从而增强肝细胞活力，使胆汁分泌增多，有利胆作用。适用于胆囊炎、胆结石及消化不适，并用于急、慢性肝炎的辅助治疗。

Description

茴三硫脂质体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种茴三硫脂质体(包括前体脂质体)及其制备方法。

背景技术

茴三硫(Anethole Trithione)分子式；C10H80S3分子量：240.35.化学名称：5-(对-甲氧苯基)-1，2-二硫环戌-4-烯-3-硫酮[5-(p-methoxyphenyl)-1，2-dith-iacyclopent-4-ene-3-thione]。能增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-S-TX)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性，从而增强肝细胞活力，使胆汁分泌增多，有利胆作用。经口服后，吸收迅速，服用后15~30分钟后起效，1小时后达血浆峰值。本品在体内主要代谢为对羟基苯基三硫酮与葡萄糖醛酸的结合物和无毒的硫酸盐，通过肾排泄。适用于胆囊炎、胆结石及消化不适，并用于急、慢性肝炎的辅助治疗。胆维他片治疗胆道疾病31例临床观察黑龙江医药科学2002年02期于培河，吕薇胆道疾病是消化系统常见病之一，病因复杂，个别患者病程迁延，虽经积极治疗仍有相当部分病人肝功能恢复不满意。我院自1999-10~2001-09应用胆维他片治疗胆道疾病31例，并进行了临床疗效观察，效果满意.胆维他的药理作用研究进展成都医药2000年02期谭启均  胆维他(Anethol trithione)又名茴三硫、茴香香脑三硫酮、3-对甲氧苯基三硫酮，化学名为5-对甲氧苯基-3H-1，2-二硫-3-硫酮。胆维他作为利胆药应用于临床已有约50年。近年来，由于该药的药理作用广泛，保肝利胆、治疗口干等疗效确切，毒副作用低而被德国、法国、日本和澳大利亚及台湾等发达国家和地区广泛使用。本文就近年来国内外对胆维他的药理作用研究加以综述。茴三硫对大鼠酒精及四氯化碳致肝纤维化的防治作用胃肠病学和肝病学杂志2003年05期房龙，马安林，李靖涛，王远新，王泰龄，赵洪川复制大鼠酒精及四氯化碳致肝纤维化动物模型，观察茴三硫对其起防治作用的剂量大小。方法健康雄性Wistar大鼠60只，随机分为6组，实验持续4周。A组(空白对照组)：生理盐水灌胃，每天1ml/100g体重。B组(模型组)：白酒灌胃，每天1mg/100g体重，同时CCl4腹腔内每次注射0.025mg/100g体重，每周2次。C、D、E组(茴三硫小、中、大剂量组)：在B组基础上预先灌胃茴三硫每天05、10、2.0mg/100g体重。F组(阳性对照组)：在B组基础上凯西莱预先灌胃，每天10mg/100g体重。第2周末、第4周末分别取血检测ALT、AST、ALP，GSH Px、MDA等项目。茴三硫治疗慢性肝损害北京地区多中心临床研究中国医药导刊2003年02期胡伏莲，徐小元，纪开宇，成虹，钱家鸣，程凤岐，程留芳，王惠吉，彭晓君，李世荣，王雁，袁申元观察茴三硫对慢性病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、瘀胆性肝病等的保肝、利胆和解毒的作用。方法：本研究是一项随机对照的多中心临床研究。按病例选择标准将入选病例随机分成两组，实验组(茴三硫组，70例)给予茴三硫25mg，tid；对照组(硫普罗宁组，36例)给予凯西来1片，tid；两组疗程均为8周。根据两组病人治疗后症状改善及肝功能恢复情况的判定标准，来评估两组药物的显效率、有效率和总有效率。结果：茴三硫组的显效率、有效率和总有效率分别为52.9％、27.1％和80％，硫普罗宁组的显效率、有效率和总有效率分别为55.6％、27.8％和83.3％。用固体分散技术制备胆维他分散片华西药学杂志2004年01期姚洁，杨放提高胆维他的生物利用度。方法采用固体分散技术制备胆维他分散片。结果体外试验表明胆维他分散片能显著增加溶出度，5min时体外溶出度是普通片剂的6～7倍；X-射线衍射表明，其固体分散片以微晶状态存在；经稳定性试验，样品留样548d，体外溶出度无明显下降。结论所用方法制备的胆维他分散片无老化现象，且稳定。胆维他和西沙比利治疗功能性消化不良开放性临床对照观察中原医刊2004年10期耿直，张正安，刘秋葵探讨胆维他片对功能性消化不良(FD)的疗效及临床应用范围。方法：采用开放性临床对比研究，将符合FD诊断者66例，随机分为胆维他片组和西沙比利片组，每组33例，两组在年龄、性别、病程及症状积分方面均有可比性。两组分别服胆维他片25mg，3次/日，西沙比利片5mg，3次/日。疗程2周，观察治疗前后FD各症状的变化。结果：经2周单一用药，胆维他片和西沙比利片组总有效率分别为72.7％和788％，两组相比无明显差异。在＞50岁人群中胆维他疗效略高于西沙比利，而西沙比利在其他各组均略优于胆维他，但均无明显差异。茴三硫聚乳酸毫微粒冻干针剂；生物利用度低，而将茴三硫制成脂质体和前体脂质体未见推荐。

发明内容

本发明的目的是提供茴三硫脂质体和前体脂质体及其制备方法，以改善茴三硫难溶于水，口服吸收差，且生物利用度低。同时作为膜材的磷脂，本身无毒，而且能增强人体免疫力，具有许多保健功能。

本发明是由茴三硫与磷脂加胆固醇，也可不加胆固醇等辅料制备而成的(纳米)脂质体。制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、PH梯度法、挤出法、机械法等制备脂质体和纳米脂质体的各种方法。机械法可为乳匀机、高压乳匀机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。制备脂质体的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法制备茴三硫脂质体，其组成包括：茴三硫磷脂、胆固醇、VE等辅料.其中磷脂与茴三硫的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1。

通过前体脂质体法制备脂质体的处方为：茴三硫、支持剂、磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与茴三硫的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1，支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法，可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体，或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。在消化道中遇水直接自发形成脂质体。

用茴三硫脂质体(或前体脂体)可以制成片剂、口服液、口服乳、胶囊剂、颗粒剂、注射液、冻干粉针、输液乳剂、微乳剂、粉针剂等剂型。

本发明的优点是：改善茴三硫口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，将茴三硫制成脂质体，磷脂能与茴三硫发挥协同和辅助作用，提高茴三硫的疗效。

具体实施方式：

本发明的具体制备方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。

实施例1：

乙醇注入法制备茴三硫脂质体：取大豆磷脂，胆固醇，VE加无水乙醇溶解后注入茴三硫水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得茴三硫脂质体，包封率可达64.8％。

实施例2：

薄膜分散法制备茴三硫脂质体：取大豆磷脂，胆固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上减压成膜并除尽有机溶剂，加10ml茴三硫水溶液水化，过微孔滤膜整粒，得茴三硫脂质体，包封率可达62.1％。

实施例3：

反相蒸发法制备茴三硫脂质体：称取大豆磷脂、胆固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml茴三硫的磷酸盐缓冲液中，浴式超声使形成均一单相体系，减压蒸发去除氯仿乙醚至凝胶形成，继续减压蒸发5～10分钟，涡旋振荡至水性悬浊液即脂质体形成。包封率可达28.5％。

实施例4：

减压旋转薄膜法制备茴三硫前体脂质体：取山梨醇和茴三硫以等量递加法混合均匀后置于100ml茄形瓶中，于一经改良的旋转蒸发仪上减压预热30分钟，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于乙醇液，真空旋转蒸发。在乙醇液全部加完后继续减压蒸发30～40分钟，将粉末取出置于干燥器中过夜后过筛(40目，450μm)，即得茴三硫前体脂质体。包封率可达24.8％。

实施例5：

流化床法制备茴三硫前体脂质体：山梨醇和茴三硫以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过筛，即得茴三硫前体脂质体。

实施例6：

流化床法制备茴三硫前体脂质体：茴三硫加蒸馏水，再加0.1N NaOH调PH使溶解，用蒸馏水调整体积(A液)；另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过20目和60目筛，即得茴三硫前体脂质体颗粒。

实施例7：

喷雾干燥法制备茴三硫前体脂质体：茴三硫加水，0.1N NaOH调PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于100ml无水乙醇中(B液)。将B液在搅拌下缓慢加入A液中，喷雾干燥制粒，过筛，即得茴三硫脂质体。

实施例8：

乙醇注入法、薄膜分散法制备的脂质体，喷雾干燥，即得茴三硫前体脂质体。

实施例9：

由前体脂质体制备茴三硫脂质体。取实施例7制得的前体脂质体2g，，加水10ml振摇10分钟并水化，即得茴三硫脂质体，显微镜放大1000倍观察可看到脂质体。

实施例10：

冷冻干燥法制备茴三硫前体脂质体：大豆磷脂、胆固醇、适量VE加无水乙醇溶解后在高速搅拌缓慢注入茴三硫水溶液中，减压蒸发除去乙醇。冷冻干燥24小时，得茴三硫前体脂质体。

实施例11：

将茴三硫脂质体过0.22μm微孔滤膜灭菌，充氮气，灌封，得茴三硫脂质体注射液。

实施例12：

将茴三硫脂质体加入10％蔗糖，过0.22μm微孔滤膜灭菌，分装，冷冻干燥，得粉针剂。

实施例13：

将茴三硫前体脂质体过筛，分装，得茴三硫脂质体颗粒剂。

实施例14：

将茴三硫前体脂质体过筛，装胶囊，得茴三硫脂质体胶囊剂。

实施例15：

将茴三硫前体脂质体过筛，压片，得茴三硫脂质体片剂。

本发明不限于以上所述的实施例。

Claims (8)

1、茴三硫脂质体及其制备方法，其特征在于：由茴三硫与磷脂等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体。

2、根据权利要求1所述的茴三硫脂质体，其特征在于：其中可以加入胆固醇和支持剂。

3、根据权利要求1所述的茴三硫脂质体或前体脂质体，其特征在于：膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氢化大豆磷脂和合成磷脂等。

4、根据权利要求1所述的茴三硫脂质体或前体脂质体，其特征在于：磷脂与药物的重量比为0.1∶1～50∶1.且茴三硫5--200mg。

5、根据权利要求2述的茴三硫脂质体或前体脂质体，其特征在于：支持剂可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持剂与磷脂的比例为：0.01∶1～500∶1。

6、根据权利要求1所述的茴三硫脂质体或前体脂质体，其特征在于：用该脂质体或前体脂质体可制得胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射液、口服液、冻干粉针、输液等剂型。

7、一种如权利要求1所述的茴三硫脂质体的制备方法，其特征在于：制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出仪、机械法，PH梯度法等；机械法包括使用均质机、乳匀机、挤出机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。

8、一种如权利要求7所述的茴三硫前体脂质体的制备方法，其特征在于：采用前体脂质体法制备茴三硫脂质体，先制备前体脂质体，由制备的前体脂质体在使用前形成脂质体，或前体脂质体制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等，在消化道中遇水直接自发形成脂质体。