CN1745750A - 兰索拉唑脂质体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是兰索拉唑脂质体及其制备方法，它克服了兰索拉唑口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了制剂的稳定性。由兰索拉唑与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体，其中还可加入支持剂等辅料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂与药物的重量比为0.1∶1～ 50∶1。兰索拉唑含量在10－80mg。制备方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法，支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡及反流性食管炎、卓一艾氏综合征等。

Description

兰索拉唑脂质体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种兰索拉唑脂质体(包括前体脂质体)及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑Lansoprazole别名：达克普隆，TAKEPRON，O-GAST 1992年日本武田药品公司上市；性状：略带褐色的白色结晶性粉末。熔点(分解)166℃；易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，极难溶于乙醚，几乎不溶于水。兰索拉唑为一新型质子泵抑制剂。由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(H+/K+)一ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。在体外，将组胺、氨甲酰胆碱、cAMP加入狗的离体壁细胞中时，酸生成显著亢进，给予本品后，可显著地抑制由这些因素导致的酸生成，抑制程度与本品浓度有明显的依赖关系；在同样的试验中，法莫替丁仅抑制由组胺刺激引起的酸生成。在体内，兰索拉唑显著地抑制大白鼠的基础酸分泌以及由各种刺激而引起的酸分泌，50％抑制量(1D50)为1.0-3.6mg/kg。此外，与H：受体拮抗剂不同，本对2-脱氧-D-葡萄糖刺激、水浸刺激这种通过迷走神经作用而产生的酸分泌也有强的抑制作用，这点是优于其它药物的特性。在用大鼠进行急性溃疡模型试验中，本品显著抑制溃疡发生，其ID50为0.3-8.5mg/kg；该试验还显示，兰索拉唑对乙醇性胃粘膜损伤及以酸分泌亢进为主要原因的十二指肠溃疡具有优于法莫替丁或奥美拉唑的作用。用大鼠进行的醋酸诱发慢性溃疡型的治疗结果显示，本品有优于奥美拉唑和法莫替丁的作用。此外，兰索拉唑及其活性代谢物具有与铋制剂相似的抗幽门螺杆菌的作用，对结扎大鼠幽门和前胃诱发的反流性食管炎，本品亦有明显的抑制作用。主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡及反流性食管炎、卓一艾氏综合征等。雷尼替丁、兰索拉唑和氢氧化镁铝抗实验性胃溃疡的比较研究  张蕾萍，白雪姣，翟燕琴  临床医药实践杂志2004年04期  比较雷尼替丁、兰索拉唑和氢氧化镁铝抗3种实验性胃溃疡模型的作用。方法：采用3种实验性胃溃疡模型：小鼠水浸应激性胃溃疡、大鼠幽门结扎型胃溃疡、大鼠乙酸烧灼型胃溃疡，以溃疡抑制率来比较三药的治疗效果。结果：3种模型中兰索拉唑有明显的抑制溃疡形成的作用(P＜0.05)，溃疡指数是最低的，溃疡抑制率也均高于其他两药。兰索拉唑对乙醇诱导大鼠胃黏膜损伤的保护作用及其机制  孙为豪，俞谦，中国药理学通报2004年02期  研究兰索拉唑(LP)对乙醇诱导大鼠胃黏膜损伤的保护作用，探讨胃泌素受体和环氧化酶2(COX2)表达在此过程中的作用。方法大鼠ig给予LP05、5、50mg·kg-1·d-1，或ig联合给予LP50mg·kg-1.d-1和胃泌素受体拮抗剂AG04 1R 3、10、30mg·kg-1·d-1，对照组ig给予羧甲基纤维素(CMC)25mg·kg-1·d-1，连续14d。末次给药后8h各组大鼠ig给予无水乙醇1ml，观察胃损伤指数(LI)及光镜下的胃黏膜病理学改变。酶免疫方法测定胃黏膜前列腺素E2(PGE2)水平，WesternBlot和免疫组化检测胃黏膜COX2表达。埃索美拉唑与兰索拉唑治疗糜烂性食管炎疗效比较  中华消化杂志2003年06期  钟捷  质子泵抑制剂(PPI)是目前治疗糜烂性食管炎(EO)最有效的药物之一。但是不同PPI的疗效比较尚缺乏大型临床试验结果，即在判断临床疗效差别时缺乏足够的把握度。在美国开展了一项大型的多中心临床试验比较埃索美拉唑和兰索拉唑治疗反流性食管炎(GERD)中EO的疗效.兰索拉唑抗实验性胃溃疡作用的研究  中国病理生理杂志2002年06期许华，俞励平，文洁  注射用兰索拉唑对大鼠实验性胃溃疡的影响。方法：采用大鼠出血休克性胃溃疡、水浸应激性胃溃疡及幽门结扎性胃溃疡模型，观察兰索拉唑静脉注射对损伤胃粘膜的保护作用。结果：兰索拉唑15-60mg/kg事先给药，对3种胃溃疡模型都有明显的抑制溃疡形成作用，且有良好的量效关系。在同等剂量下兰索拉唑和奥美拉唑的抗溃疡作用无显著差异，但对水浸应激性胃溃疡的疗效明显强于后者(P＜0.01)。结论：兰索拉唑静脉注射明显抑制大鼠实验性胃溃疡的形成。目前在报和在研产品只有普通片剂、胶囊；注射剂国外今年六月份刚上市；将兰索拉唑制成脂质体和前体脂质体未见推荐。

发明内容

本发明的目的是提供兰索拉唑脂质体和前体脂质体及其制备方法，以改善兰索拉唑难溶于水，口服吸收差，且生物利用度低。同时作为膜材的磷脂，本身无毒，而且能增强人体免疫力，具有许多保健功能。

本发明是由兰索拉唑与磷脂加胆固醇，也可不加胆固醇等辅料制备而成的(纳米)脂质体。制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、PH梯度法、挤出法、机械法等制备脂质体和纳米脂质体的各种方法。机械法可为乳匀机、高压乳匀机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。制备脂质体的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法制备兰索拉唑脂质体，其组成包括：兰索拉唑磷脂、胆固醇、VE等辅料.其中磷脂与兰索拉唑的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1。

对于每一药剂，其药物活性成分的有效量可以为1-1000mg，其中，兰索拉唑可以是5-700mg，优选的兰索拉唑可以是5-400mg，更优选的兰索拉唑可以是5-100mg，特别优选的兰索拉唑可以是5-80mg，最合理优选的兰索拉唑可以是10--40mg。

通过前体脂质体法制备脂质体的处方为：兰索拉唑、支持剂、磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与兰索拉唑的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1，支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法，可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体，或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。在消化道中遇水直接自发形成脂质体。

用兰索拉唑脂质体(或前体脂体)可以制成片剂、口服液、口服乳、胶囊剂、颗粒剂、注射液、冻干粉针、输液乳剂、微乳剂、粉针剂等剂型。

本发明的优点是：改善兰索拉唑口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，将兰索拉唑制成脂质体，磷脂能与兰索拉唑发挥协同和辅助作用，提高兰索拉唑的疗效。

具体实施方式：

本发明的具体制备方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。

实施例1：

乙醇注入法制备兰索拉唑脂质体：取大豆磷脂，胆固醇，VE加无水乙醇溶解后注入兰索拉唑水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得兰索拉唑脂质体，包封率可达63.8％。

实施例2：

薄膜分散法制备兰索拉唑脂质体：取大豆磷脂，胆固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上减压成膜并除尽有机溶剂，加10ml兰索拉唑水溶液水化，过微孔滤膜整粒，得兰索拉唑脂质体，包封率可达60.7％。

实施例3：

反相蒸发法制备兰索拉唑脂质体：称取大豆磷脂、胆固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml兰索拉唑的磷酸盐缓冲液中，浴式超声使形成均一单相体系，减压蒸发去除氯仿乙醚至凝胶形成，继续减压蒸发5～10分钟，涡旋振荡至水性悬浊液即脂质体形成。包封率可达27.8％。

实施例4：

减压旋转薄膜法制备兰索拉唑前体脂质体：取山梨醇和兰索拉唑以等量递加法混合均匀后置于100ml茄形瓶中，于一经改良的旋转蒸发仪上减压预热30分钟，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于乙醇液，真空旋转蒸发。在乙醇液全部加完后继续减压蒸发3040分钟，将粉末取出置于干燥器中过夜后过筛(40目，450μm)，即得兰索拉唑前体脂质体。包封率可达25.8％。

实施例5：

流化床法制备兰索拉唑前体脂质体：山梨醇和兰索拉唑以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过筛，即得兰索拉唑前体脂质体。

实施例6：

流化床法制备兰索拉唑前体脂质体：兰索拉唑加蒸馏水，再加0.1N NaOH调PH使溶解，用蒸馏水调整体积(A液)；另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过20目和60目筛，即得兰索拉唑前体脂质体颗粒。

实施例7：

喷雾干燥法制备兰索拉唑前体脂质体：兰索拉唑加水，0.1N NaOH调PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于100ml无水乙醇中(B液)。将B液在搅拌下缓慢加入A液中，喷雾干燥制粒，过筛，即得兰索拉唑脂质体。

实施例8：

乙醇注入法、薄膜分散法制备的脂质体，喷雾干燥，即得兰索拉唑前体脂质体。

实施例9：

由前体脂质体制备兰索拉唑脂质体。取实施例7制得的前体脂质体2g，，加水10ml振摇10分钟并水化，即得兰索拉唑脂质体，显微镜放大1000倍观察可看到脂质体。

实施例10：

冷冻干燥法制备兰索拉唑前体脂质体：大豆磷脂、胆固醇、适量VE加无水乙醇溶解后在高速搅拌缓慢注入兰索拉唑水溶液中，减压蒸发除去乙醇。冷冻干燥24小时，得兰索拉唑前体脂质体。

实施例11：

将兰索拉唑脂质体过0.22μm微孔滤膜灭菌，充氮气，灌封，得兰索拉唑脂质体注射液。

实施例12：

将兰索拉唑脂质体加入10％蔗糖，过0.22μm微孔滤膜灭菌，分装，冷冻干燥，得粉针剂。

实施例13：

将兰索拉唑前体脂质体过筛，分装，得兰索拉唑脂质体颗粒剂。

实施例14.

将兰索拉唑前体脂质体过筛，装胶囊，得兰索拉唑脂质体胶囊剂。

实施例15：

将兰索拉唑前体脂质体过筛，压片，得兰索拉唑脂质体片剂。

本发明不限于以上所述的实施例。

Claims (9)

1、兰索拉唑脂质体及其制备方法，其特征在于：由兰索拉唑与磷脂等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体。

2、根据权利要求1所述的兰索拉唑脂质体，其特征在于：其中可以加入胆固醇和支持剂。

3、根据权利要求1所述的兰索拉唑脂质体或前体脂质体，其特征在于：膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氢化大豆磷脂和合成磷脂等。

4、根据权利要求1所述的兰索拉唑脂质体或前体脂质体，其特征在于：磷脂与药物的重量比为0.1∶1～50∶1.

5、一种如权利要求1所述的脂质体制剂兰索拉唑含量在10--80mg。

6、根据权利要求2述的兰索拉唑脂质体或前体脂质体，其特征在于：支持剂可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持剂与磷脂的比例为：0.01∶1～500∶1。

7、根据权利要求1所述的兰索拉唑脂质体或前体脂质体，其特征在于：用该脂质体或前体脂质体可制得胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射液、口服液、冻干粉针、输液等剂型。

8、一种如权利要求1所述的兰索拉唑脂质体的制备方法，其特征在于：制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出仪、机械法，PH梯度法等；机械法包括使用均质机、乳匀机、挤出机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。

9、一种如权利要求7所述的兰索拉唑前体脂质体的制备方法，其特征在于：采用前体脂质体法制备兰索拉唑脂质体，先制备前体脂质体，由制备的前体脂质体在使用前形成脂质体，或前体脂质体制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等，在消化道中遇水直接自发形成脂质体。