CN105362227B - 一种兰索拉唑脂质体注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兰索拉唑脂质体,包含兰索拉唑3份、胆固醇3‑6份、磷脂6‑9份、抗氧剂0.1‑0.5份、赋形剂3‑6份,其中,磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成,它们的重量比为3‑2:3‑2:1。该脂质体注射剂具有包封率高、渗漏率低、稳定等优势,具有较高的临床适用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种兰索拉唑脂质体及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑是一种质子泵抑制剂,临床上主要用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡,上市剂型有片剂、胶囊和冻干粉针剂。已上市注射剂最主流的处方含有兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠,其中甘露醇是冻干赋形剂、葡甲胺是稳定剂、氢氧化钠是pH值调节剂。该注射剂的缺点在于储存一段时间使用后,容易出现溶液澄清度下降、不溶性微粒增加等问题,导致产品质量不合格,带来用药安全性问题。要解决这一问题,人们做了许多改善方案,如中国专利CN102151265,在主流处方的基础上除去甘露醇和葡甲胺,增加了螯合剂乙二胺四乙酸二钠;中国专利CN102600088,在处方中去掉了葡甲胺,增加了表面活性剂泊洛沙姆188;中国专利CN103040737,也是去掉了甘露醇,增加了依地酸二钠、亚硫酸钠和枸橼酸钠。这些改进方案最大的缺点是要引入常用的辅料之外的其他辅料,无论是乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆188或者是依地酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠,不可避免产生一些副作用,从而降低了产品的安全性。
CN102078298公开一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法,用分子分散法,脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下:(1)原料药0.03-0.10,(2)磷脂原料0.45-1.20,(3)抗氧剂0.01-0.07,(4)磷脂膜分子态稀释剂0.90-1.50,(5)脂质体载药体分散剂及赋形剂0.90-3.00,(6)表面活性剂0.01-0.07,(7)乙醇≥85%浓度(体积比乙醇∶水≥85%,干燥时挥发至尽)适量,(8)注射用磷酸盐缓冲液0.01-0.03M浓度pH值5.0-8.0(干燥时挥发至尽)适量,(9)注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原料药,优选:兰索拉唑;所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算,磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物;所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物;所述磷脂膜分子态稀释剂,又是抗氧剂,又是络合剂,是二巯丙醇;所述脂质体载药体分散剂,又为赋型剂,为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物;所述表面活性剂是去氢胆酸。该方法的脂质体组方复杂,且包封率低、泄漏率高。
中国专利CN1745750A通过前体脂质体法制备脂质体的处方为:兰索拉唑、支持剂、大豆磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与兰索拉唑的重量比为0.1∶1~50∶1,胆固醇与磷脂的重量比为0~2∶1,支持剂与磷脂的比例为0.01∶1~500∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法,可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体,或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。该组方的脂质体包封率不高,难以超过65%。
目前,尚无兰索拉唑脂质体上市,主要原因是现有技术的包封率不高,易泄漏,导致兰索拉唑不稳定,成药差、难以工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑脂质体注射剂及其制备工艺,该脂质体注射剂具有包封率高、渗漏率低等优势,所得产品稳定、成药性好,尤其适合于工业化生产。
本发明的目的是提供一种兰索拉唑脂质体注射剂。
本发明的另一目的是提供一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法。
具体的说,本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂,由如下重量配比的原料组成:兰索拉唑3份、胆固醇3-6份、磷脂6-9份、抗氧剂0.1-0.5份和赋形剂3-6份,其中,所述磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成,它们的重量比为3-2:3-2:1。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂,优选的,所述氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂的重量比为3:2:1,所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠,所述赋形剂为甘露醇。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂,所述兰索拉唑的量为30mg,所述脂质体注射剂为冻干粉针剂。
另外,本发明还提供了一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于适量无水乙醇中,加热熔融,蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于适量pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中,加入兰索拉唑和抗氧剂、赋形剂,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于西林瓶中;
3)先将西林瓶在-30~-35℃下预冻1-2小时,再降温至-40~-45℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥10~15小时,最后在30~35℃温度下干燥4~6小时,得兰索拉唑脂质体。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法,所得兰索拉唑脂质体为注射剂,所述注射剂为冻干粉针剂,所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E的一种或多种,所述赋形剂为甘露醇。
上述本发明的方法,所述适量是指所用溶剂的量至少可溶解所有的溶质。
本发明提供的兰索拉唑脂质体注射剂,其优势效果体现在:
本发明的兰索拉唑脂质体,包封率高,渗漏率低,大大提高了兰索拉唑的稳定性,水化复溶之后,脂质体的包封率未曾降低,保证了产品质量。脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性,而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用,并形成粒径50nm-70nm范围的脂质体载药粒子均匀分散体系,非常适合注射给药。
本发明人经过大量研究,获得了高包封率、低渗透率的兰索拉唑脂质体,研究过程复杂,这里不再繁琐一一列举,代表性列出筛选研究的例子。
首先研究胆固醇与单个磷脂的配伍对兰索拉唑的包封率和渗漏率,从中筛选出比较合适兰索拉唑的磷脂,结果见表1。进一步对筛选出的磷脂进行组合,以提高包封率和降低渗漏率为目标,获得更优秀的配方组合,结果见表2。
表1脂质体中胆固醇与各脂质体的重量及对应的包封率和渗漏率
胆固醇30g/磷脂 | 兰索拉唑(重量g) | 包封率 | 渗漏率(6个月) |
卵磷脂60g | 30 | 45% | 15% |
氢化蛋黄卵磷脂60g | 30 | 61% | 20% |
氢化大豆卵磷脂60g | 30 | 46% | 25% |
蛋黄卵磷脂60g | 30 | 43% | 18% |
大豆卵磷脂60g | 30 | 66% | 20% |
双硬脂酸卵磷脂60g | 30 | 55% | 23% |
脑磷脂60g | 30 | 61% | 15% |
制备方法:
1)称取上表1中的磷脂、胆固醇和抗氧剂,溶于1000ml无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中,加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、赋形剂60g,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于1000瓶西林瓶中;
3)先在-30℃下预冻2小时,再降温至-40℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥15小时,最后在35℃温度下干燥4小时,得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
分别测定脂质体的包封率和保存6个月后的渗漏率,结果见表1,从表中显示,氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和脑磷脂在包封率和渗漏率方面相对比较好,并将他们作进一步组合筛选以获得高性能的磷脂组合。
表2胆固醇与各磷脂的组合的配方及对应的包封率和渗漏率
胆固醇30g/磷脂 | 组合1 | 组合2 | 组合3 | 组合4 | 组合5 | 组合6 |
氢化蛋黄卵磷脂 | 30g | 30g | 30g | 30g | 30g | |
大豆卵磷脂 | 20g | 30g | 30g | |||
双硬脂酸卵磷脂 | 10g | 30g | 20g | 10g | ||
脑磷脂 | 60g | 30 | 10g | 20g | ||
包封率 | 95% | 62% | 67% | 55% | 70% | 68% |
渗漏率(6个月) | 1.2% | 6.5% | 8.1% | 6.7% | 10.2% | 7.7% |
按表2中将不同的磷脂进行不同的组合,然后按上述相同的制备方法制得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂,分别测定其包封率和保存6个月后的渗漏率,结果见表2,从2表的结果显示组合1的包封率和渗漏率相对于组合2-6表现出卓越的性能。组合1的脂质体的稳定性也优异,作为本发明优选的实施方案。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的本质,但不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶):
制备工艺:
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液5000ml中,加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、赋形剂甘露醇30g,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于1000瓶西林瓶中;
3)先在--35℃下预冻2小时,再降温至-45℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥10小时,最后在35℃温度下干燥6小时,得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例2兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶):
制备工艺:
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中,加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 1g、赋形剂甘露醇60g,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于1000瓶西林瓶中;
3)先在--30℃下预冻1小时,再降温至-40℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥15小时,最后在35℃温度下干燥5小时,得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例3兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶):
制备方法:
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中,加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、甘露醇60g,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于1000瓶西林瓶中;
3)先在--35℃下预冻2小时,再降温至-40℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥10小时,最后在35℃温度下干燥5小时,得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例4兰索拉唑冻干脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶):
制备方法:
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中,加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、甘露醇60g,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于1000瓶西林瓶中;
3)先在--35℃下预冻2小时,再降温至-40℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥10小时,最后在35℃温度下干燥5小时,得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例5效果测试
1、脂质体粒径测定:按库尔特计数法检测实施例1-4的脂质体的粒径分布。
2、包封率和常温下存放6个月后的渗漏率的测定。
包封率测定脂质体中的总药量后,离心分离,采用HPLC测定介质中未包入的药量,可得:
渗漏率将脂质体在常温下贮存6个月后测定包封率的变化情况,测定介质中游离的兰索拉唑的量,然后减去脂质体刚制备完时未包封的兰索拉唑的量,再除以脂质体刚制备完时包封的兰索拉唑的量,即即得渗漏率。
有关物质含量:采用HPLC测定脂质体在零天和经6个月稳定性考察后有关物质测定。
以上测定结果见表3。
表3实施例1-4的包封率和渗漏率及有关物质
实施例 | 包封率 | 渗漏率 | 粒径范围nm | 0个月含量 | 6个月有关 |
有关物质 | 物质含量 | ||||
实施例1 | 98.5% | 1.2% | 50-70 | 0.01% | 0.06% |
实施例2 | 96.3% | 1.3% | 55-75 | 0.09% | 0.1% |
实施例3 | 98.0% | 1.0% | 53-80 | 0.03% | 0.08% |
实施例4 | 98.2% | 0.8% | 52-78 | 0.05% | 0.12% |
由表3的数据表明本发明的兰索拉唑脂质体包封率高,渗漏率低,粒径分布均匀,适合注射,有关物升高不明显,表现出良好的稳定性。
Claims (8)
1.一种兰索拉唑脂质体,包含兰索拉唑3份、胆固醇3-6份、磷脂6-9份、抗氧剂0.1-0.5份、赋形剂3-6份,其中,磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成,它们的重量比为3-2:3-2:1,所述赋形剂为甘露醇。
2.如权利要求1所述的脂质体,所述氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂的重量比为3:2:1。
3.如权利要求1所述的脂质体,所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
4.如权利要求1所述的脂质体,所述兰索拉唑的量为30mg。
5.如权利要求1所述的脂质体,所述兰索拉唑脂质体为注射剂。
6.如权利要求5所述的脂质体,所述注射剂为冻干粉针剂。
7.一种制备权利要求1的兰索拉唑脂质体的方法,包括以下步骤:
1)将氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于适量无水乙醇中,加热熔融,加热蒸除乙醇,得到磷脂膜;
2)将磷脂膜溶于适量pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中,加入兰索拉唑和抗氧剂、赋形剂,搅拌溶解,超声分散,过滤,灌装于西林瓶中;
3)先将西林瓶在-30~-35℃下预冻1-2小时,再降温至-40~-45℃冷冻1小时,然后在-10~-5℃条件下减压真空干燥10~15小时,最后在30~35℃温度下干燥4~6小时,得到兰索拉唑脂质体。
8.如权利要求5所述的方法,所述兰索拉唑脂质体为兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |