CN105362227B - 一种兰索拉唑脂质体注射剂 - Google Patents

一种兰索拉唑脂质体注射剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑脂质体，包含兰索拉唑3份、胆固醇3‑6份、磷脂6‑9份、抗氧剂0.1‑0.5份、赋形剂3‑6份，其中，磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成，它们的重量比为3‑2：3‑2：1。该脂质体注射剂具有包封率高、渗漏率低、稳定等优势，具有较高的临床适用价值。

Description

一种兰索拉唑脂质体注射剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种兰索拉唑脂质体及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑是一种质子泵抑制剂，临床上主要用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡，上市剂型有片剂、胶囊和冻干粉针剂。已上市注射剂最主流的处方含有兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中甘露醇是冻干赋形剂、葡甲胺是稳定剂、氢氧化钠是pH值调节剂。该注射剂的缺点在于储存一段时间使用后，容易出现溶液澄清度下降、不溶性微粒增加等问题，导致产品质量不合格，带来用药安全性问题。要解决这一问题，人们做了许多改善方案，如中国专利CN102151265，在主流处方的基础上除去甘露醇和葡甲胺，增加了螯合剂乙二胺四乙酸二钠；中国专利CN102600088，在处方中去掉了葡甲胺，增加了表面活性剂泊洛沙姆188；中国专利CN103040737，也是去掉了甘露醇，增加了依地酸二钠、亚硫酸钠和枸橼酸钠。这些改进方案最大的缺点是要引入常用的辅料之外的其他辅料，无论是乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆188或者是依地酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠，不可避免产生一些副作用，从而降低了产品的安全性。
CN102078298公开一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法，用分子分散法，脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下：(1)原料药0.03-0.10，(2)磷脂原料0.45-1.20，(3)抗氧剂0.01-0.07，(4)磷脂膜分子态稀释剂0.90-1.50，(5)脂质体载药体分散剂及赋形剂0.90-3.00，(6)表面活性剂0.01-0.07，(7)乙醇≥85％浓度(体积比乙醇∶水≥85％，干燥时挥发至尽)适量，(8)注射用磷酸盐缓冲液0.01-0.03M浓度pH值5.0-8.0(干燥时挥发至尽)适量，(9)注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原料药，优选：兰索拉唑；所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物；所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物；所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇；所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物；所述表面活性剂是去氢胆酸。该方法的脂质体组方复杂，且包封率低、泄漏率高。
中国专利CN1745750A通过前体脂质体法制备脂质体的处方为：兰索拉唑、支持剂、大豆磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与兰索拉唑的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1，支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法，可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体，或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。该组方的脂质体包封率不高，难以超过65％。
目前，尚无兰索拉唑脂质体上市，主要原因是现有技术的包封率不高，易泄漏，导致兰索拉唑不稳定，成药差、难以工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑脂质体注射剂及其制备工艺，该脂质体注射剂具有包封率高、渗漏率低等优势，所得产品稳定、成药性好，尤其适合于工业化生产。
本发明的目的是提供一种兰索拉唑脂质体注射剂。
本发明的另一目的是提供一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法。
具体的说，本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂，由如下重量配比的原料组成：兰索拉唑3份、胆固醇3-6份、磷脂6-9份、抗氧剂0.1-0.5份和赋形剂3-6份，其中，所述磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成，它们的重量比为3-2：3-2：1。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂，优选的，所述氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂的重量比为3：2：1，所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠，所述赋形剂为甘露醇。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂，所述兰索拉唑的量为30mg，所述脂质体注射剂为冻干粉针剂。
另外，本发明还提供了一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于适量无水乙醇中，加热熔融，蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于适量pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中，加入兰索拉唑和抗氧剂、赋形剂，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于西林瓶中；
3)先将西林瓶在-30～-35℃下预冻1-2小时，再降温至-40～-45℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥10～15小时，最后在30～35℃温度下干燥4～6小时，得兰索拉唑脂质体。
本发明提供的一种兰索拉唑脂质体注射剂的制备方法，所得兰索拉唑脂质体为注射剂，所述注射剂为冻干粉针剂,所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E的一种或多种，所述赋形剂为甘露醇。
上述本发明的方法，所述适量是指所用溶剂的量至少可溶解所有的溶质。
本发明提供的兰索拉唑脂质体注射剂，其优势效果体现在：
本发明的兰索拉唑脂质体，包封率高，渗漏率低，大大提高了兰索拉唑的稳定性，水化复溶之后，脂质体的包封率未曾降低，保证了产品质量。脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并形成粒径50nm-70nm范围的脂质体载药粒子均匀分散体系，非常适合注射给药。
本发明人经过大量研究，获得了高包封率、低渗透率的兰索拉唑脂质体，研究过程复杂，这里不再繁琐一一列举，代表性列出筛选研究的例子。
首先研究胆固醇与单个磷脂的配伍对兰索拉唑的包封率和渗漏率，从中筛选出比较合适兰索拉唑的磷脂，结果见表1。进一步对筛选出的磷脂进行组合，以提高包封率和降低渗漏率为目标，获得更优秀的配方组合，结果见表2。
表1脂质体中胆固醇与各脂质体的重量及对应的包封率和渗漏率
胆固醇30g/磷脂 兰索拉唑(重量g) 包封率 渗漏率(6个月)
卵磷脂60g 30 45％ 15％
氢化蛋黄卵磷脂60g 30 61％ 20％
氢化大豆卵磷脂60g 30 46％ 25％
蛋黄卵磷脂60g 30 43％ 18％
大豆卵磷脂60g 30 66％ 20％
双硬脂酸卵磷脂60g 30 55％ 23％
脑磷脂60g 30 61％ 15％
制备方法：
1)称取上表1中的磷脂、胆固醇和抗氧剂，溶于1000ml无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中，加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、赋形剂60g，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于1000瓶西林瓶中；
3)先在-30℃下预冻2小时，再降温至-40℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在35℃温度下干燥4小时，得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
分别测定脂质体的包封率和保存6个月后的渗漏率，结果见表1，从表中显示，氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和脑磷脂在包封率和渗漏率方面相对比较好，并将他们作进一步组合筛选以获得高性能的磷脂组合。
表2胆固醇与各磷脂的组合的配方及对应的包封率和渗漏率
胆固醇30g/磷脂 组合1 组合2 组合3 组合4 组合5 组合6
氢化蛋黄卵磷脂 30g 30g 30g 30g 30g
大豆卵磷脂 20g 30g 30g
双硬脂酸卵磷脂 10g 30g 20g 10g
脑磷脂 60g 30 10g 20g
包封率 95％ 62％ 67％ 55％ 70％ 68％
渗漏率(6个月) 1.2％ 6.5％ 8.1％ 6.7％ 10.2％ 7.7％
按表2中将不同的磷脂进行不同的组合，然后按上述相同的制备方法制得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂,分别测定其包封率和保存6个月后的渗漏率，结果见表2，从2表的结果显示组合1的包封率和渗漏率相对于组合2-6表现出卓越的性能。组合1的脂质体的稳定性也优异，作为本发明优选的实施方案。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的本质，但不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶)：
制备工艺：
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液5000ml中，加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、赋形剂甘露醇30g，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于1000瓶西林瓶中；
3)先在--35℃下预冻2小时，再降温至-45℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃温度下干燥6小时，得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例2兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶)：
制备工艺：
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中，加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 1g、赋形剂甘露醇60g，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于1000瓶西林瓶中；
3)先在--30℃下预冻1小时，再降温至-40℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥15小时，最后在35℃温度下干燥5小时，得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例3兰索拉唑脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶)：
制备方法：
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中，加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、甘露醇60g，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于1000瓶西林瓶中；
3)先在--35℃下预冻2小时，再降温至-40℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃温度下干燥5小时，得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例4兰索拉唑冻干脂质体冻干粉针剂
处方(1000瓶)：
制备方法：
1)称取氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂和胆固醇和抗氧剂溶于1000ml无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于pH值6.8磷酸盐缓冲溶液5000ml中，加入灭菌的兰索拉唑30g和、维生素E 5g、甘露醇60g，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于1000瓶西林瓶中；
3)先在--35℃下预冻2小时，再降温至-40℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃温度下干燥5小时，得兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
实施例5效果测试
1、脂质体粒径测定：按库尔特计数法检测实施例1-4的脂质体的粒径分布。
2、包封率和常温下存放6个月后的渗漏率的测定。
包封率测定脂质体中的总药量后，离心分离，采用HPLC测定介质中未包入的药量，可得：
渗漏率将脂质体在常温下贮存6个月后测定包封率的变化情况，测定介质中游离的兰索拉唑的量，然后减去脂质体刚制备完时未包封的兰索拉唑的量，再除以脂质体刚制备完时包封的兰索拉唑的量，即即得渗漏率。
有关物质含量：采用HPLC测定脂质体在零天和经6个月稳定性考察后有关物质测定。
以上测定结果见表3。
表3实施例1-4的包封率和渗漏率及有关物质
实施例 包封率 渗漏率 粒径范围nm 0个月含量 6个月有关
有关物质 物质含量
实施例1 98.5％ 1.2％ 50-70 0.01％ 0.06％
实施例2 96.3％ 1.3％ 55-75 0.09％ 0.1％
实施例3 98.0％ 1.0％ 53-80 0.03％ 0.08％
实施例4 98.2％ 0.8％ 52-78 0.05％ 0.12％
由表3的数据表明本发明的兰索拉唑脂质体包封率高，渗漏率低，粒径分布均匀，适合注射，有关物升高不明显，表现出良好的稳定性。

Claims (8)

1.一种兰索拉唑脂质体，包含兰索拉唑3份、胆固醇3-6份、磷脂6-9份、抗氧剂0.1-0.5份、赋形剂3-6份，其中，磷脂由氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂组成，它们的重量比为3-2：3-2：1，所述赋形剂为甘露醇。
2.如权利要求1所述的脂质体，所述氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂的重量比为3：2：1。
3.如权利要求1所述的脂质体，所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
4.如权利要求1所述的脂质体，所述兰索拉唑的量为30mg。
5.如权利要求1所述的脂质体，所述兰索拉唑脂质体为注射剂。
6.如权利要求5所述的脂质体，所述注射剂为冻干粉针剂。
7.一种制备权利要求1的兰索拉唑脂质体的方法，包括以下步骤：
1)将氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和双硬脂酸卵磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于适量无水乙醇中，加热熔融，加热蒸除乙醇，得到磷脂膜；
2)将磷脂膜溶于适量pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中，加入兰索拉唑和抗氧剂、赋形剂，搅拌溶解，超声分散，过滤，灌装于西林瓶中；
3)先将西林瓶在-30～-35℃下预冻1-2小时，再降温至-40～-45℃冷冻1小时，然后在-10～-5℃条件下减压真空干燥10～15小时，最后在30～35℃温度下干燥4～6小时，得到兰索拉唑脂质体。
8.如权利要求5所述的方法，所述兰索拉唑脂质体为兰索拉唑脂质体冻干粉针剂。
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