CN111374943B - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，包含作为Bcl‑2/Bcl‑xL的抑制剂的磺胺类药物，尤其是化合物(3R)‑1‑(3‑(4‑(4‑(4‑(3‑(2‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑4‑甲磺酰基‑5‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑5‑氟苯基)哌嗪‑1‑基)‑苯氨基磺酰)‑2‑三氟甲磺酰基‑苯胺基)‑4‑苯硫基‑丁基)‑哌啶‑4‑羧酸3‑膦酸基丙酯或其药学上可接受的盐和适当的赋形剂，优选冻干粉形式的药物组合物。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

Description

药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含作为Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂的磺胺类药物和药学上可接受的载体，所述磺胺类药物是化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯或其药学上可接受的盐，本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。
背景技术
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下简称为化合物1)或其药学上可接受的盐是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下:
Figure BDA0002340164600000011
化合物1或其药学上可接受的盐是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见WO2014113413)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症。
化合物1在酸性或近中性溶液中溶解极差，在碱性条件下溶解大大改善，但是在碱性条件下不稳定。因此，迫切需要一种适于实际临床应用和制剂生产的药物组合物，以解决现有技术中存在的技术问题，包括：改善化合物1的溶解度，和/或改善化合物1的稳定性，并相应的提高处方溶液的药物浓度等。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的溶解度和/或稳定性的化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明人令人意外地发现，通过选择适当的助溶剂等药物赋形剂(即药学上可接受的载体)、选择适当范围的pH值，获得了包含化合物1或其药学上可接受的盐的适宜的药物组合物，尤其是冻干粉末形式的药物组合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐的溶解度和/或稳定性良好。本发明基于此发现而得以完成。
具体地说，本发明第一方面涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包括：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述药物组合物包括：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
聚乙二醇400作为助溶剂，
氢氧化钠(NaOH)，磷酸二氢钠(NaH2PO3)作为pH调节剂，
甘露醇作为骨架剂，
蓖麻油聚烃氧酯(35)作为表面活性剂，
所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。
本发明另一方面涉及一种含有化合物1或其药学上可接受的盐的水溶液，所述溶液可以用于制备冻干粉，优选注射用冻干粉。
在一些实施方式中，所述含有化合物1或其药学上可接受的盐的水溶液包含：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
至少一种骨架剂，
所述水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。
在实施方式中，所述含有化合物1或其药学上可接受的盐的水溶液含有：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
聚乙二醇400作为助溶剂，
氢氧化钠，磷酸二氢钠作为pH调节剂，
甘露醇作为骨架剂，
蓖麻油聚烃氧酯(35)作为表面活性剂，
所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。
本发明再一方面还涉及一种制备含有化合物1或其药学上可接受的盐的组合物的方法，所述组合物是冻干粉形式、优选注射用冻干粉形式所述方法包括以下步骤：
1)提供含有化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的水溶液，其中含有：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
至少一种骨架剂，
所述水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9；
2)任选的过滤步骤；
3)灌装；
4)冷冻干燥。
定义
如本文使用的术语“约”是指该术语所修饰的数值的±10％，更优选为±5％，最优选为±2％，因此本领域的普通技术人员能够清楚地根据所修饰的数值确定术语“约”的范围。
如本文使用的“a.q.”表示“适量”。
药物组合物的pH值是指药物组合物在水溶液(例如去离子水溶液、纯化水溶液、注射用水溶液、灭菌注射用水溶液)中的pH值，所述水溶液可以是冻干粉形式的药物组合物溶于去离子水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水的溶液，也可以是用于制备所述冻干粉的按照制剂处方配制的水溶液。
发明详述
本发明第一方面涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物，包括以下实施方式。
在一些实施方式中，所述药物组合物包括：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10，更优选9.5-9.9。
在本发明优选的实施方案中，作为助溶剂的聚乙二醇(PEG)包括PEG200-PEG1000，优选PEG200、PEG300、PEG400和PEG600，最优选PEG400。
在一些优选实施方式中，所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化物，磷酸盐，磷酸二氢盐，枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和醋酸盐；优选选自由以下组成的组：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和醋酸钠。在本发明进一步优选的实施方案中，所述pH调节剂选自：氢氧化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，更优选氢氧化钠和磷酸二氢钠结合使用。
在一些优选实施方式中，所述骨架剂(也称作支撑剂或支架剂)选自由以下组成的组：甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、海藻糖；优选甘露醇和海藻糖，更优选甘露醇。
在一些优选实施方式中，所述表面活性剂选自由以下组成的组：羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物，例如12-羟基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物及其类似物；羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物及其类似物，例如12-羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物及其类似物；聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，例如聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯
Figure BDA0002340164600000051
及其类似物、胆酸、胆酸钠、吐温、优选吐温20、吐温60、吐温80、司盘、优选司盘20、司盘60、司盘65、泊洛沙姆、蓖麻油聚烃氧酯；在本发明优选的实施方案中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，特别优选吐温80、
Figure BDA0002340164600000052
和蓖麻油聚烃氧酯(35)，更优选蓖麻油聚烃氧酯(35)和Solutol HS-15。
在本发明进一步的实施方案中，所述组合物中还可含有等渗调节剂，例如氯化钠和/或葡萄糖。
在一些优选实施方式中，所述药物组合物为冻干粉形式，优选注射用冻干粉。
在一些优选实施方式中，所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的约1.0-9.0％，优选约3.5-5.5％，更优选约4.0-5.0％。
在一些优选实施方式中，所述助溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的约40％-70％，优选约45％-60％，更优选约48％-55％。
在一些优选实施方式中，所述骨架剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的约25％-60％，优选约35％-50％，更优选约40％-45％。
在一些优选实施方式中，所述表面活性剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的约1.0％-18.0％，优选约2.0％-5.0％。
在一些优选实施方式中，所述pH调节剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的约0.1％-0.4％，优选约0.2-0.3％。
前述实施方式可以任选地组合。
本发明另一方面涉及一种含有化合物1或其药学上可接受的盐的水溶液。在优选的实施方案中，所述溶液可以作为冻干粉处方水溶液用于制备冻干粉。所述含有化合物1或其药学上可接受的盐的水溶液还含有：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
所述水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。
上文针对冻干粉形式的药物组合物所列举的聚乙二醇、pH调节剂、骨架剂和表面活性剂也可以用作上述水溶液中的聚乙二醇、pH调节剂、骨架剂和表面活性剂。
在一些优选实施方式中，所述一元醇是选自乙醇、丙醇和叔丁醇，优选乙醇。
在一些优选实施方式中，所述水溶液是去离子水溶液、纯化水溶液、注射用水溶液或灭菌注射用水溶液。
在一些优选实施方式中，所述活性成分存在的量为以重量计占水溶液总重量的约0.1％-2.0％，优选约0.5％-1.5％，优选约0.8％-1.2％。
在一些优选实施方式中，所述助溶剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的约8％-15％，优选约10％-14％，更优选约9％-12％。
在一些优选实施方式中，所述骨架剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的约5％-15％，优选约8％-12％。
在一些优选实施方式中，所述表面活性剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的约0.2％-4.5％，优选约0.4％-1.0％。
在一些优选实施方式中，所述一元醇存在的量为以重量计占水溶液总重量的约3.0％-10.0％，优选约4.0％-6.0％。
前述实施方式可以任选地组合。
本发明另一方面还涉及一种制备含有化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法。在进一步的实施方案中，本发明提供的制备方法可用于制备本发明所述的冻干粉形式的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明的制备方法包括以下步骤：
1)配液：提供含有化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的水溶液，水溶液中还含有：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
2)调节水溶液的pH值至下列范围：8.5-10.3，优选9.0-10，更优选9.5-9.9。
在特别优选的实施方式中，本发明的制备方法包括以下步骤：
1)(i)提供溶液A，其中含有：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种表面活性剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
(ii)提供溶液B，其中含有：
至少一种pH调节剂，
至少一种骨架剂,
2)混合溶液A和B，调节水溶液的pH值至下列范围：8.5-10.3，优选9.0-10，更优选9.5-9.9；并加水至适当体积。
在一些优选实施方式中，所述方法还包括以下步骤：
3)任选的过滤所述水溶液；
4)灌装；
5)冷冻干燥。
在一些优选实施方式中，所述冷冻干燥包括以下步骤：
(i)预冻步骤；
(ii)一次干燥步骤；
(iii)任选的二次干燥步骤。
前述实施方式可以任选地组合。通常，在步骤(1)-(4)的整个配制过程中，控制溶液的温度在室温进行，优选在15℃以下进行。
本发明冻干粉形式的药物组合物的水溶液、或水溶液形式的药物组合物的pH值范围在8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9，实现了以下技术效果：既改善了化合物1的溶解度，又改善了化合物1的稳定性。过低的pH值会降低化合物1的溶解度，而过高的pH值会导致化合物1不稳定。下文的效果实验部分的表1证明了本发明所选择的pH值范围在改善化合物1的溶解度的同时，又改善了化合物1的稳定性。
与本领域其他助溶剂(例如乙醇，丙二醇，甘油)相比，本发明所选择的助溶剂聚乙二醇显著改善了化合物1的溶解度。下文的效果实验部分的表2证明了本发明优选的助溶剂聚乙二醇400改善化合物1的溶解度的幅度是出人意料的。
在制备冻干粉处方水溶液时，需要使得所述溶液粘度适中。本发明所选择的一元醇在制备冻干粉处方水溶液时，更好地保证了水溶液的粘度，同时，所述一元醇在冻干生产中可以挥发除去。
本发明所选择的表面活性剂更好地保持了含有化合物1或其药学上可接受的盐的溶液的澄清度。下文的效果实验部分的表3证明了本发明优选的表面活性剂在不同pH值下使溶液保持了良好的澄清度。
本发明人出人意料地发现，在本发明提供的冻干粉处方的水溶液中，甘露醇是优异的骨架剂，并且甘露醇的含量会影响所制备的冻干制品的质量。下文的效果实验部分的表4证明了，在本发明优选的甘露醇含量范围内，得到了饼型良好的冻干制品。
本发明的冻干粉形式的药物组合物的稳定性通过下文效果实验部分的表6至8得以证明。
进一步的，根据本发明的实施方案，显著提高了本发明的水溶液形式的药物组合物的活性成分的浓度；另一方面，显著提高了本发明的冻干粉形式的组合物的水溶液的活性成分的浓度。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和效果实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些制备实施例和效果实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。
制备实施例1：
本实施例采用以下处方(每瓶中的含量)制备冻干粉，以1000瓶西林瓶的用量进行制备：
Figure BDA0002340164600000101
具体制备方法包括配液、调整溶液pH、过滤、灌装和冷冻干燥，方法过程描述如下：
(1)配液
准备：15mM NaOH溶液；200mM NaH2PO4溶液。
步骤(i)：取处方量的15mM氢氧化钠溶液，加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全，得溶液B。
步骤(ii)：取处方量的聚乙二醇(PEG)400、蓖麻油聚烃氧酯(35)置于合适容器中，搅拌混匀，缓缓加入处方量的化合物1，搅拌至分散均匀，药液呈乳白色或半透明，加入处方量的乙醇，搅拌至溶液澄清透明，得溶液A。
(2)在搅拌状态下，将溶液A注入到溶液B中，搅拌至澄清透明。测pH值，如需要，用氢氧化钠溶液或磷酸二氢钠溶液调pH值至9.3～9.7之间。添加注射用水至足量，混匀，即得。
(3)过滤
药液经一级0.45μm的滤膜，二级0.22μm的滤膜进行无菌过滤。
在步骤(1)-(4)的整个配制过程中，优选控制溶液的温度在15℃以下。
(4)灌装
在洁净环境下进行灌装、半加塞。
(5)冷冻干燥
将制品放入冻干箱，进行冷冻干燥。
以1000瓶西林瓶的用量进行制备，每瓶中得到的冻干粉成分及其含量如下表所示(组合物1)：
组合物1.
组份 功能 用量
化合物1 活性成分 20.0mg
聚乙二醇400 助溶剂 230.0mg
蓖麻油聚烃氧酯(35) 表面活性剂 10.0mg
氢氧化钠 pH调节剂 /
磷酸二氢钠 pH调节剂 /
甘露醇 骨架剂 200mg
每瓶内容物重量435mg至485mg，
得到的冻干粉产品性状：白色疏松饼层。
制备实施例2：
采用制备实施例1的制备方法，包括配液、调整溶液pH、过滤、灌装和冷冻干燥，每瓶含量如下表所示，制得PEG200作为助溶剂的冻干粉(组合物2)。
组合物2.
Figure BDA0002340164600000121
配液过程中得到的溶液A澄清透明，活性成分完全溶解，说明PEG200是适宜的助溶剂。
得到的冻干粉产品性状：白色疏松饼层。
制备实施例3：
采用制备实施例1的制备方法，包括配液、调整溶液pH、过滤、灌装和冷冻干燥，每瓶含量如下表所示，制得PEG300作为助溶剂的冻干粉(组合物3)。
组合物3.
Figure BDA0002340164600000122
配液过程中得到的溶液A澄清透明，活性成分完全溶解，说明PEG300是适宜的助溶剂。
得到的冻干粉产品性状：白色疏松饼层。
效果实验
效果实验包括两部分，一部分是溶解度实验，另一部分是稳定性实验。
I.溶解度实验
1.采用以下表1的处方，考察pH值对化合物1的溶解度的影响。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，按下表处方(每瓶中的含量)配制成不同pH值的溶液，观察所配制溶液的性状。
表1
Figure BDA0002340164600000131
乳白色越浓则表明溶解度越不好。表1的结果表明，在pH值9.326时化合物1的溶解度最好，在pH值9.016和pH值8.528时化合物1的溶解度也是可以接受的，在pH值7.888时化合物1的溶解度很差。
2.考察了不同助溶剂对化合物1的溶解度的影响。具体结果如下。
实验方法：取过量化合物1，置于各种溶剂中混悬，约半小时取样过滤，采用HPLC分析检测。
表2
溶剂 溶解度(mg/ml，25℃)
乙醇 0.85
丙二醇 3.10
甘油 0.45
PEG400 16.75
表2的结果明确，本发明采用的聚乙二醇PEG400出人意料地显著改善了化合物1的溶解度。
同时进一步比较了PEG400，PEG200，PEG300和PEG600对化合物1的溶解度的影响，其均可作为化合物的助溶剂。最优选PEG400。
3.进一步考察了本发明采用蓖麻油聚烃氧酯(35)作为表面活性剂对于化合物1的溶解度和澄清度的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，按下表处方(每瓶中的含量)配制成不同pH值的溶液，进行外观观察。
表3
Figure BDA0002340164600000141
表3的结果表明，本发明采用蓖麻油聚烃氧酯(35)作为表面活性剂在不同pH值下保证了化合物1的溶解度和澄清度。
此外，考察了本发明采用Tween80作为表面活性剂对于化合物1的溶解度和澄清度的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，按下表处方配制成溶液，进行外观观察。
表3a
Figure BDA0002340164600000151
表3a的结果表明，采用Tween80作为表面活性剂在本发明pH范围内保证了化合物1的溶解度和澄清度。
类似地，考察了本发明采用Solutol HS-15作为表面活性剂对于化合物1的溶解度和澄清度的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，按下表处方配制成溶液，进行外观观察。
表3b
Figure BDA0002340164600000161
表3b的结果表明，采用Solutol HS-15作为表面活性剂在本发明pH范围内保证了化合物1的溶解度和澄清度。
4.进一步考察了本发明采用作为骨架剂的甘露醇的含量对于制备含有化合物1的冻干制品的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，化合物1浓度10mg/ml，按下表处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后观察制品外观。
表4
Figure BDA0002340164600000171
表4的结果表明，在本发明采用的甘露醇含量范围内，得到了饼型良好的冻干制品。
还考察了采用一定含量的海藻糖作为骨架剂对于制备含有化合物1的冻干制品的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，化合物1浓度10mg/ml，按下表处方制得海藻糖作为骨架剂的冻干粉。经冻干后观察制品外观。
表4a
Figure BDA0002340164600000181
表4a的结果表明采用海藻糖作为骨架剂得到类饼型泡沫状制品。海藻糖亦为本发明可选择的骨架剂。
还考察了采用一定含量的蔗糖作为骨架剂对于制备含有化合物1的冻干制品的影响。在初次升华阶段即出现严重的喷瓶，故可行性不高。
还考察了超纯葡聚糖、乳糖、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸作为骨架剂对于制备含有化合物1的冻干制品的影响。
表4b
Figure BDA0002340164600000182
5.进一步考察了本发明的冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的水溶液的溶解度。采用按照制备实施例1制备的不同批次的产物，每瓶冻干粉加入2ml注射用水，进行考察。具体结果如下。
表5
Figure BDA0002340164600000191
表5证明了，本发明的冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的水溶液的溶解度良好，澄清度良好。
II.稳定性实验
1.下列试验测定了冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的水溶液(复溶溶液)的稳定性。
采用按照制备实施例1制备的产物(批次2)，每瓶冻干粉加入2ml注射用水，混匀，放置于5℃。在0、1、2、3、4小时的时间点进行检视。
表6：冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的复溶溶液的稳定性(5℃，批次：2)
检测项目 0h 1h 2h 3h 4h
溶液澄清度与颜色 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明
总杂质(％) 0.86 0.87 0.89 0.90 0.91
2.采用按照制备实施例1制备的产物(批次2)，每瓶冻干粉加入2ml注射用水，混匀，放置于25℃。在0、1、2、3、4小时的时间点进行检视。
表7冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的复溶溶液的稳定性(25℃，批号：2)
检测项目 0h 1h 2h 3h 4h
溶液的澄清与颜色 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明
总杂质(％) 0.86 0.93 1.10 1.25 1.35
上述实验结果表明，冻干粉形式含有化合物1的药物组合物符合《中国药典》(2015年版)对注射用制剂的质量要求，外观、水分、pH值均在可控范围，复溶溶液的外观为澄清透明，在冷处(5℃)基本稳定，在室温(25℃)下稳定性有所下降。
3.下列试验测定了冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物在较高温下(40℃)的稳定性。
采用按照制备实施例1制备的产物(批次2)，放置于40℃，在第3、6、10天的时间点分别取样，每瓶冻干粉加入2ml注射用水，混匀，按照《中国药典》(2015年版)附录的规定进行检测。
表8：冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物在升高的温度下的稳定性(40℃，批次：2)。
Figure BDA0002340164600000201
上述实验结果表明，根据本发明的冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物具有良好的稳定性，但应当避免高温。
4.下列试验测定了含有高浓度化合物1的药物组合物的水溶液的稳定性。
表9
Figure BDA0002340164600000211
上述实验结果表明，含有不同含量的化合物1的本发明药物组合物具有良好的稳定性。根据所选择的赋形剂的种类和浓度的不同，本发明药物组合物活性成分存在的量可以在约1.0-9.0％内变化，优选约3.5-5.5％，更优选约4.0-5.0％。

Claims (27)

1.一种药物组合物，其包括：
下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，
Figure FDA0003095946450000011
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，所述聚乙二醇选自PEG200-PEG1000，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
所述药物组合物的水溶液的pH值是9.0-10.0，
其中，所述骨架剂选自甘露醇和海藻糖。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中，所述药物组合物的水溶液的pH值是9.5-9.9。
3.根据权利要求1的药物组合物，
其中含有表面活性剂，选自由以下组成的组：羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物、羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、胆酸、胆酸钠、吐温、司盘、泊洛沙姆、蓖麻油聚烃氧酯；
其中所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和醋酸盐。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中：
所述聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600；
所述表面活性剂选自由以下组成的组：12-羟基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物、或12-羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯
Figure FDA0003095946450000021
吐温20、吐温60、吐温80司盘20、司盘60、司盘65。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中：
所述聚乙二醇为PEG400；
所述骨架剂为甘露醇；
所述表面活性剂选自吐温80、
Figure FDA0003095946450000022
和蓖麻油聚烃氧酯(35)；
所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
6.根据权利要求3的药物组合物，其中所述表面活性剂选自蓖麻油聚烃氧酯(35)和SolutolHS-15。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中，
所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的1.0-9.0％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的40％-70％；
所述骨架剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的25％-60％；
所述表面活性剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的1.0％-18.0％。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中：
所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的3.5-5.5％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的45％-60％；
所述骨架剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的35％-50％；
所述表面活性剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的2.0％-5.0％。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中：
所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的4.0-5.0％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的48％-55％；
所述骨架剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的40％-45％。
10.根据权利要求1至6中任一项的药物组合物，其为冻干粉形式，选自注射用冻干粉形式。
11.根据权利要求7的药物组合物，其为冻干粉形式，选自注射用冻干粉形式。
12.含有下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的水溶液，
Figure FDA0003095946450000041
其中还含有：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，所述聚乙二醇选自PEG200-PEG1000，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
所述水溶液的pH值是9.0-10.0，
其中，所述骨架剂选自甘露醇和海藻糖。
13.根据权利要求12的水溶液，其中，所述药物组合物的水溶液的pH值是9.5-9.9。
14.根据权利要求12的水溶液，其中
其中含有表面活性剂，选自由以下组成的组：羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物、羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、胆酸、胆酸钠、吐温、司盘、泊洛沙姆、蓖麻油聚烃氧酯；
其中所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和醋酸盐。
15.根据权利要求12的水溶液，其中：
所述聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600；
所述骨架剂选自甘露醇和海藻糖；
所述表面活性剂选自由以下组成的组：12-羟基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物、或12-羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯
Figure FDA0003095946450000051
吐温20、吐温60、吐温80司盘20、司盘60、司盘65。
16.根据权利要求12的水溶液，其中：
所述聚乙二醇为PEG400；
所述骨架剂为甘露醇；
所述表面活性剂选自吐温80、
Figure FDA0003095946450000052
和蓖麻油聚烃氧酯(35)；
所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
17.根据权利要求12的水溶液，其中所述表面活性剂选自蓖麻油聚烃氧酯(35)和SolutolHS-15。
18.权利要求12的水溶液，其中，所述一元醇选自乙醇、丙醇和叔丁醇。
19.权利要求18的水溶液，其中，所述一元醇为乙醇。
20.根据权利要求12至19中任一项的水溶液，其中:
所述活性成分存在的量为以重量计占水溶液总重量的0.1-2.0％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的8％-15％；
所述骨架剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的5％-15％；
所述表面活性剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的0.2％-4.5％；
所述一元醇存在的量为以重量计占水溶液总重量的3.0％-10.0％。
21.根据权利要求20的水溶液，其中:
所述活性成分存在的量为以重量计占水溶液总重量的0.5％-1.5％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的10％-14％；
所述骨架剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的8％-12％；
所述表面活性剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的0.4％-1.0％；
所述一元醇存在的量为以重量计占水溶液总重量的4.0％-6.0％。
22.根据权利要求21的水溶液，其中:
所述活性成分存在的量为以重量计占水溶液总重量的0.8％-1.2％；
所述助溶剂存在的量为以重量计占水溶液总重量的9％-12％。
23.权利要求12至19任一项的水溶液，其中，所述水溶液是去离子水溶液、纯化水溶液、注射用水溶液。
24.制备权利要求12、14至23任一项所述的水溶液的方法，包括以下步骤：
1)配液：提供含有化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的水溶液，水溶液中还含有：
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇，
至少一种pH调节剂，
任选的至少一种骨架剂，
任选的至少一种表面活性剂，
2)调节水溶液的pH值至下列范围：9.0-10。
25.根据权利要求24的方法，其中在步骤1)中包括以下步骤：
(i)提供溶液A,其中含有：
化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的水溶液，
至少一种聚乙二醇作为助溶剂，
至少一种表面活性剂，
至少一种含有2-4个碳原子的一元醇；
(ii)提供溶液B,其中含有：
至少一种pH调节剂，
至少一种骨架剂。
26.根据权利要求24或25的方法，进一步包括以下步骤以将所述水溶液制备成冻干粉形式：
3)任选的过滤所述水溶液；
4)灌装；
5)冷冻干燥；
所述冷冻干燥包括以下步骤：
(i)预冻步骤；
(ii)一次干燥步骤；
(iii)任选的二次干燥步骤。
27.根据权利要求26的方法，其中在步骤1)-4)的整个配制过程中，控制溶液的温度在15℃以下。
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