CN102802607A - 含有凋亡促进剂的固态分散体 - Google Patents

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J.M.米勒
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Abstract

促凋亡固态分散体包含在固体基质中分散的基本上非结晶形式的Bcl-2家族蛋白质抑制性化合物，例如ABT-263，所述固体基质包含（a）药学可接受的水溶性聚合载体和（b）药学可接受的表面活性剂。用于制备此类固态分散体的过程包括将化合物、聚合基质和表面活性剂溶解于合适溶剂中，且去除溶剂以提供固体基质，所述固体基质包含聚合载体和表面活性剂，且具有以基本上非结晶形式在其中分散的化合物。固态分散体适合于经口施用于有此需要的受试者，用于治疗特征在于一种或多种抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病，例如癌症。

Description

含有凋亡促进剂的固态分散体
本申请要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185,105的优先权权益。
交叉参考对含有与本申请相关的主题的下述共提交的美国申请做出：2010年6月8日提交的序列号12/796,000，标题为“用于Bcl-2家族抑制剂的口服施用的药物剂型(Pharmaceutical dosage form for oral administration of a Bcl-2 family inhibitor)”，其要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185,130的优先权权益。
上述申请各自的完整公开内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及含有凋亡促进剂的固态分散体，包含此类分散体的药物剂型，用于制备此类分散体和剂型的方法以及使用其用于治疗特征在于抗凋亡Bcl-2家族蛋白质超表达的疾病的方法。
发明背景
凋亡的逃避是癌症的标志(Hanahan & Weinberg(2000)Cell 100:57–70)。癌细胞必须克服通过细胞应激的连续轰击，例如DNA损伤、癌基因激活、异常细胞周期进展和将促使正常细胞经历凋亡的严苛微环境。癌细胞通过其逃避凋亡的主要方法之一是通过Bcl-2家族的抗凋亡蛋白质的上调。
占据Bcl-2蛋白质的BH3结合沟槽的化合物已例如由Bruncko等人(2007)J. Med. Chem. 50:641–662进行描述。这些化合物已包括N-(4-(4-((4′-氯-(1,1′-联苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，也称为ABT-737，其具有下式：
Figure 781491DEST_PATH_IMAGE001
ABT-737以高亲和力(Ki <1 nM)与Bcl-2家族的蛋白质(具体而言Bcl-2、Bcl-X L 和Bcl-w)结合。它显示出针对小细胞肺癌(SCLC)和淋巴样恶性肿瘤的单试剂活性，且加强其他化学治疗剂的促凋亡效应。ABT-737和相关化合物以及制备此类化合物的方法公开于Bruncko等人的美国专利申请公开号2007/0072860中。
更近来，已鉴定了与Bcl-2家族蛋白质具有高结合亲和力的另外化合物系列。这些化合物和制备它们的方法公开于Bruncko等人的美国专利申请公开号2007/0027135中(本文称为“’135公开”)，其整体引入本文作为参考，并且可以由下文中的其式子看出与ABT-737在结构上相关。
’135公开陈述虽然先前已知的Bcl-2家族蛋白质的抑制剂在口服施用后可以具有或是有效的细胞功效或是高全身暴露，但它们不具有这2种性质。化合物的细胞功效的一般度量是引发50％细胞效应的浓度(EC50)。在化合物的口服施用后的全身暴露的一般度量是起因于绘制化合物的血浆浓度与距离口服施用的时间比较的曲线下面积(AUC)。在’135公开中得到陈述的先前已知的化合物具有低AUC/EC50比值，意味着它们不是口服有效的。相比之下，上式的化合物陈述为证实就口服施用后的细胞功效和全身暴露而言增强的性质，导致显著高于先前已知化合物的AUC/EC50比值。
在’135公开中中鉴定为“实施例1”的一种化合物是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，也称为ABT-263。该化合物具有974.6 g/mol的分子量且具有下式：
Figure 760948DEST_PATH_IMAGE002
ABT-263以高亲和力(<1 nM)与Bcl-2和Bcl-X L 结合，并且认为对于Bcl-w具有相似的高亲和力。它的AUC/EC50比值在’135公开中报道为56，大于对于ABT-737(4.5)报道的该值超过一个数量级。根据’135公开对于AUC的测定，每种化合物通过口服强饲作为在10％DMSO(二甲基亚砜)的PEG-400(平均分子量约400的聚乙二醇)溶液媒介物中的2 mg/ml溶液以单一5 mg/kg剂量施用于大鼠。
口服生物利用度(如例如通过作为静脉内施用后AUC的百分率的口服施用后的AUC表示)未在’135公开中报道，但可以由其得出结论对于ABT-263实质上大于对于ABT-737。
近来，Tse等人(2008)Cancer Res. 68(9):3421–3428在对于其的补充数据中报道，在犬模型中，ABT-263的PEG-400/DMSO溶液的口服生物利用度是22.4％，并且ABT-263的60％Phosal? PG(磷脂酰胆碱 + 丙二醇)、30％PEG-400和10％乙醇溶液的口服生物利用度是47.6％。
氧化反应代表药物的重要降解途径，特别当在溶液中配制时。氧化可以通过许多途径发生，包括底物通过分子氧的非催化自氧化、光解起始、溶血热切割和金属催化。多种官能团显示针对氧化的特定敏感性。特别地，硫醚可以经由在对于硫原子的α-位置上夺氢或通过α-过氧化氢原子团的直接添加或经由单电子转移过程降解，这将硫化物转化为锍化物、砜或亚砜(Hovorka & Sch?neich(2001)J. Pharm. Sci. 90:253–269)。
由’135公开中公开的化合物包括ABT-263具有的(苯基硫烷基)甲基看起来具有硫醚键合，其对氧化敏感，例如在氧或活性氧例如超氧化物、过氧化氢或羟自由基的存在下。’135公开包括在据说对于施用其中公开的化合物有用的赋形剂的详尽列表中的抗氧化剂。
然而，对活性成分的氧化更不敏感的药物组合物将是有利的。此外，能够具有比’135公开或Tse等人(2008)，同上的溶液组合物更高的活性成分装载的组合物将是有利的。进一步地，如’135公开和Tse等人(2008)，同上中公开的液体制剂由于味道或其他原因对于口服服用可以是不愉快的，并且由于这些原因可以呈现患者依从问题；从而固态组合物将是有利的。
’135公开的化合物、包括ABT-263的极低水溶性对配制者提出了挑战，特别是当需要维持可接受的口服生物利用度时，这强烈取决于在胃肠道的水性介质中的溶解度。对于低口服生物利用度的挑战的多种解决方案已在本领域中提出。例如，Sharma & Joshi(2007)Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9–19讨论了在制备固态分散体中的多种溶解度增强策略。用于制备固态分散体的溶剂蒸发法在其中得到描述，作为例子提及依托考昔的固态分散体，其通过包括在2-丙醇中溶解聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)和活性成分的过程制备。
对于其需要改善治疗的疾病的具体类型是非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。NHL是美国中新癌症的第六大流行类型，并且主要在60–70岁的患者中出现。NHL不是单一疾病而是相关疾病家族，其基于包括临床属性和组织学的几个特征进行分类。
一种分类法将不同组织学亚型置于2个主要范畴内，基于疾病的自然史，即疾病是惰性（indolent）还是侵袭性的。一般而言，惰性亚型缓慢生长且一般是不能治愈的，而侵袭性亚型快速生长且潜在可治愈的。滤泡型淋巴瘤是最常见的惰性亚型，并且弥漫型大细胞淋巴瘤构成最常见的侵袭性亚型。癌蛋白质Bcl-2最初在非何杰金氏B细胞淋巴瘤中描述。
滤泡型淋巴瘤的治疗一般由基于生物学或联合化学疗法组成。照常规使用由利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的联合治疗，如由利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(RCVP)的联合治疗一样。还使用由利妥昔单抗(靶向CD20，在B细胞表面上一致表达的磷蛋白)或氟达拉滨的单一药剂治疗。利妥昔单抗对化学治疗方案的添加可以提供改善的应答率和增加的无进展存活。
放射免疫治疗剂、高剂量化学治疗和干细胞移植物可以用于治疗难治性或复发性NHL。目前，不存在产生治愈的批准治疗方案，并且目前的指导推荐患者在临床试验的背景中甚至在第一线背景中治疗。
具有侵袭性大B细胞淋巴瘤的患者的第一线治疗一般由利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)，或剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)组成。
大多数淋巴瘤开始响应这些治疗中的任何一种，但肿瘤一般复发且最终变得难治。随着患者接受方案的数目增加，疾病变得更具化学治疗抗性。对于第一线治疗的平均应答是约75％，对于第二线是60％，对于第三线是50％，并且对于第四线治疗是约35–40％。在多次复发背景中对于单一药剂接近20％的应答率视为阳性的且保证进一步研究。
目前化学治疗剂通过经由多种机制诱导凋亡引发其抗瘤应答。然而，许多肿瘤最终变得对这些药剂有抗性。Bcl-2和Bcl-X L 已显示在体外短期存活测定和更近来在体内赋予化学治疗抗性。这暗示如果可以开发旨在抑制Bcl-2和Bcl-X L 功能的改善疗法，那么此类化学疗法抗性可以被成功克服。
靶向Bcl-2家族蛋白质例如Bcl-2和Bcl-X L 的凋亡促进药物可以根据方案最佳地施用，所述方案提供血浆浓度的连续，例如每天补充，以维持在治疗有效范围中的浓度。这可以通过每天肠胃外例如静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)施用来达到。然而，每天肠胃外施用在临床背景中通常是不实际的，特别是对于门诊患者。为了增强凋亡促进剂的临床效用，例如作为癌症患者中的化学治疗剂，具有可接受的口服生物利用度的固体剂型将是高度希望的。此类剂型和用于其口服施用的方案将代表许多类型的癌症包括NHL治疗中的重要进展，并且将更容易地使得与其他化学治疗剂的联合治疗成为可能。
发明概述
现在提供了包含处于基本上非结晶例如无定形形式的式I的化合物的固态分散体：
Figure 540685DEST_PATH_IMAGE003
     I
其中：
X3是氯或氟；和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)2、–N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；和R0是
Figure 998211DEST_PATH_IMAGE004
,
其中
X5是–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；
X6和X7都是–H或都是甲基；和
X8是氟、氯、溴或碘；
或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基；和R0是
Figure 812583DEST_PATH_IMAGE005
,
其中X6、X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或–N(CH3)2；和R0是
,
其中X8如上；
或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物；其分散在包含(a)药学可接受的水溶性聚合载体和(b)药学可接受的表面活性剂的固体基质中。
进一步提供了包含此类固态分散体、任选连同一种或多种另外赋形剂的固态可口服递送的剂型。
再进一步提供了用于制备如上所述的固态分散体的过程。该过程包括：
(a)于合适溶剂中溶解活性药物成分(API)，所述活性药物成分包含(i)式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物，(ii)药学可接受的水溶性聚合载体和(iii)药学可接受的表面活性剂；和
(b)去除溶剂以提供固体基质，其包含聚合载体和表面活性剂，且具有以基本上非结晶形式在其中分散的化合物或其盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。
在最终固态分散体中存在的化合物可以是与用于制备其的API中一样的化学形式(例如游离碱或盐)。可替代地，该过程包括一个或多个另外步骤，其中将化合物从游离碱转换为盐或反之亦然。在一个特定实施方案中，API是式I的化合物的盐，例如结晶盐，并且最终固态分散体含有游离碱形式的化合物。根据这个实施方案，该过程进一步包括，在去除溶剂前，加入碱用于将盐转换为游离碱，和任选地从所得到的混合物中萃取此类转换的副产物(例如盐副产物)。
再进一步提供了通过上述过程制备的固态分散体。
再进一步提供了用于治疗特征在于凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病的方法，其包括给具有该疾病的受试者口服施用治疗有效量的如上所述的固态分散体，或包含此类分散体的一个或多个固体剂型。此类疾病的例子包括许多瘤性疾病，包括癌症。可以根据本方法治疗的癌症的具体举例说明性类型是非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。可以根据本方法治疗的癌症的另一个具体举例说明性类型是慢性淋巴细胞白血病。可以根据本方法治疗的癌症的另外一个具体举例说明性类型是例如在儿科患者中的急性淋巴细胞白血病。
根据上述本发明的任何实施方案，式I的化合物举例说明性地是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物，例如ABT-263游离碱或ABT-263二盐酸盐(ABT-263二HCl)。
再进一步提供了用于维持人癌症患者例如具有NHL的患者的血流中ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的治疗有效血浆浓度的方法，其包括以等价于约50 - 约500 mg ABT-263游离碱当量/天的剂量量，以约3小时 – 约7天的平均剂量间隔，给受试者口服施用在基质中以基本上非结晶形式的ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物(例如ABT-263游离碱或ABT-263二HCl)的固态分散体，所述基质包含药学可接受的水溶性聚合载体和药学可接受的表面活性剂。
本发明的另外实施方案，包括上文提供那些的更具体方面，将在下述详述中发现或由下述详述将是显而易见的。
附图简述
图1是多种表面活性剂对如实施例3中所述含有ABT-263二HCl的固态分散体的溶解速率的作用的图解表示。
图2是多种表面活性剂对如实施例3中所述含有ABT-263游离碱的固态分散体的溶解速率的作用的图解表示。
图3是多种聚合载体对如实施例4中所述含有ABT-263二HCl的固态分散体的溶解速率的作用的图解表示。
详述
依照本公开内容的固态分散体包含基本上非结晶或无定形形式的活性成分，其通常比结晶形式更可溶。术语“固态分散体”在本文中涵盖具有在另一个固态相中分散的小固态颗粒的一个相的系统。更具体而言，本发明固态分散体包含以固态在惰性载体或基质中分散的一种或多种活性成分，并且可以通过熔化或溶剂法或通过熔化和溶剂法的组合进行制备。根据本发明，如本文描述的溶剂法是特别有利的，避免活性成分通过暴露于熔化聚合载体所需温度的热分解的危险。
“无定形形式”指不含限定结构即缺乏结晶结构的颗粒。
术语“基本上非结晶的”在本文中意指通过X射线衍射分析观察到不超过约5％，例如不超过约2％或不超过约1％结晶度。在一个特定实施方案中，通过X射线衍射分析或偏振显微镜检查中的一种或两种未观察到可检测的结晶度。
在本文中有用的式I的化合物，包括其盐、药物前体、药物前体的盐和代谢产物，一般在水中具有极低溶解度，例如小于约100 μg/ml，在大多数情况下小于约30 μg/ml。本发明对于这样的药物可以是特别有利的，所述药物在水中是基本上不溶性的，即具有小于约10 μg/ml的溶解度，因为本发明的过程增加此类可溶性差的活性成分的表观溶解度。此类活性成分的例子是例如特征在于低溶解度和低渗透性的生物药剂分类系统(Biopharmaceutics Classification System)(BCS)IV类药物物质(参见“Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system”，U.S. Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，2000年8月)。应认识到许多化合物的水溶性是pH依赖性的；在此类化合物的情况下，本文有利的溶解度在生理学相关的pH、例如约1 – 约8的pH下。因此，在各种实施方案中，药物在水中，在约1 – 约8的pH范围中的至少1个点，具有小于约100 μg/ml的溶解度，例如小于约30 μg/ml或小于约10 μg/ml。举例说明性地，ABT-263在水中在pH 2具有小于4 μg/ml的溶解度。
本发明的固态分散体包含如上定义的式I的化合物，或此类化合物的药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物作为活性成分。任选地，它们可以进一步包含第二种活性成分，例如如下所述在具有式I的化合物的联合治疗中有用的治疗剂。
在一个实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟。
在一个进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X4是吗啉-4-基。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中R0是
其中X5是–O–、–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；X6和X7都是–H或都是甲基；并且X8是氟、氯、溴或碘。根据这个实施方案举例说明性地，X5可以是–C(CH3)2–，和/或X6和X7各自可以是–H，和/或X8可以是氯。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中R0是
Figure 163296DEST_PATH_IMAGE007
其中X5是–O–、–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；X6和X7都是–H或都是甲基；并且X8是氟、氯、溴或碘。根据这个实施方案举例说明性地，X5可以是–C(CH3)2–，和/或X6和X7各自可以是–H，和/或X8可以是氯。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟，并且X4是吗啉-4-基。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟，并且R0是
其中X5是–O–、–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；X6和X7都是–H或都是甲基；并且X8是氟、氯、溴或碘。根据这个实施方案举例说明性地，X5可以是–C(CH3)2–，和/或X6和X7各自可以是–H，和/或X8可以是氯。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X4是吗啉-4-基，并且R0是
Figure 887856DEST_PATH_IMAGE007
其中X5是–O–、–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；X6和X7都是–H或都是甲基；并且X8是氟、氯、溴或碘。根据这个实施方案举例说明性地，X5可以是–C(CH3)2–，和/或X6和X7各自可以是–H，和/或X8可以是氯。
在一个再进一步的实施方案中，化合物具有式I，其中X3是氟，X4是吗啉-4-基，并且R0是
Figure 642185DEST_PATH_IMAGE007
其中X5是–O–、–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；X6和X7都是–H或都是甲基；并且X8是氟、氯、溴或碘。根据这个实施方案举例说明性地，X5可以是–C(CH3)2–，和/或X6和X7各自可以是–H，和/或X8可以是氯。
式I的化合物可以含有R-或S-构型的不对称取代的碳原子；此类化合物可以作为外消旋物或一个构型相对于另一个过量存在，例如以至少约85:15的对映体比值。化合物可以是基本上对映体纯的，例如具有至少约95:5，或在某些情况下至少约98:2或至少约99:1的对映体比值。
式I的化合物可以可替代地或另外含有Z-或E-构型的碳-碳双键或碳-氮双键，术语“Z”指示其中较大取代基在此类双键的相同侧上的构型，并且术语“E”指示其中较大取代基在双键的相对侧上的构型。化合物可以可替代地作为Z-和E-异构体的混合物存在。
式I的化合物可以可替代地或另外作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中质子从一个原子转移到另一个。互变异构体的例子举例说明性地包括酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基、亚胺-烯胺等。
在某些实施方案中，式I的化合物以其母体化合物形式单独或连同化合物的盐或药物前体形式一起存在于固态分散体中。
式I的化合物可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。式I的化合物的盐可以在化合物分离过程中或在化合物纯化后进行制备。酸加成盐是衍生自式I的化合物与酸的反应的那些。例如，式I的化合物的盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐，可以在本发明的组合物中使用。同样地可以使用碱加成盐，包括衍生自化合物与阳离子例如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的那些。
式I的化合物一般具有超过一个可质子化氮原子，并且因而能够与超过1，例如约1.2 - 约2、约1.5 - 约2或约1.8 - 约2当量的酸/当量的化合物形成酸加成盐。
ABT-263同样可以形成酸加成盐、碱加成盐或两性离子。ABT-263的盐可以在该化合物分离过程中或在纯化后进行制备。衍生自ABT-263与酸的反应的酸加成盐包括上文列出的那些。同样可以使用碱加成盐，包括上文列出的那些。ABT-263具有至少2个可质子化的氮原子，并且因而能够与超过1，例如约1.2 - 约2、约1.5 - 约2或约1.8 - 约2当量的酸/当量的化合物形成酸加成盐。
举例说明性地，在ABT-263的情况下，可以形成二盐，包括例如二盐酸盐(二HCl)和二氢溴酸盐(二HBr)。
例如，具有1047.5 g/mol的分子量且由下式表示的ABT-263二HCl
Figure 379197DEST_PATH_IMAGE008
,
可以通过多种过程、例如可以如下概述的过程进行制备。
如上文引用的美国专利申请公开号2007/0027135的实施例1中所述举例说明性地制备ABT-263游离碱，其完整公开内容引入本文作为参考。将合适重量的ABT-263游离碱溶解于乙酸乙酯中。将盐酸的乙醇溶液(例如约4.3 kg HCl的80 g EtOH溶液)加入ABT-263溶液中，其量提供至少2 mol HCl/mol ABT-263和足够的EtOH(至少约20体积)用于所得到的ABT-263二HCl盐的结晶。将溶液伴随搅拌加热至约45℃，并且种子作为在EtOH中的浆体加入。在约6小时后，使所得到的浆体经过约1小时冷却至约20℃，并且在该温度混合约36小时。使浆体过滤以回收结晶固体，其是ABT-263二HCl的乙醇溶剂合物。该固体在真空和氮下伴随温和搅动干燥约8天获得白色去溶剂化的ABT-263二HCl结晶。该材料作为用于制备本发明的ABT-263二HCl或(通过在固态分散体过程中包括盐至碱转换步骤)ABT-263游离碱制剂的API是合适的。
为了方便起见，术语“游离碱”在本文中用于指母体化合物，同时严格来说，认识到母体化合物是两性离子且因此不一定表现为真正的碱。
式I的化合物和制备此类化合物的方法公开于上文引用的美国专利申请公开号2007/0027135和/或上文引用的美国专利申请公开号2007/0072860中，其各自整体引入本文作为参考。关于本文使用的取代基的术语确切地如这些公开中定义的。
具有–NH、–C(O)OH、–OH或–SH部分的式I的化合物可以具有与之附着的药物前体形成部分，其可以通过代谢过程在体内去除，以释放具有游离–NH、–C(O)OH、–OH或–SH部分的母体化合物。还可以使用药物前体的盐。
不希望受理论束缚，认为式I的化合物的疗效至少部分是由于其与Bcl-2家族蛋白质例如Bcl-2、Bcl-X L 或Bcl-w结合的能力，其方式抑制蛋白质的抗凋亡作用，例如通过占据蛋白质的BH3结合沟槽。一般将发现希望选择对于Bcl-2家族蛋白质具有高结合亲和力的化合物，例如不大于约5 nM、优选不大于约1 nM的Ki。
包含’135公开中公开的任何具体化合物的如本文提供的固态分散体特别考虑作为本发明的一个实施方案。
在一个更特定的实施方案中，组合物包含ABT-263或其盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。在一个更加特定的实施方案中，组合物包含ABT-263母体化合物(即游离碱)或其盐、药物前体或药物前体的盐。在一个更加特定的实施方案中，组合物包含ABT-263游离碱或其盐。在一个更加特定的实施方案中，组合物包含ABT-263游离碱或ABT-263二HCl。
由于其结晶性质，ABT-263二HCl作为API使用一般比ABT-263游离碱更方便，其如根据’135公开制备的是无定形或玻璃态固体。然而，在提供其中ABT-263为游离碱形式的ABT-263的固态分散体制剂中可能存在优点，因为药物在制剂内或在由其释放后立即对结晶更不敏感。因此，在一个更加特定的实施方案中，组合物包含ABT-263游离碱。在这个实施方案中重要的是不一定ABT-263的游离碱形式在制备组合物中用作API。
式I的化合物或其盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物)以当组合物根据合适方案施用于有此需要的受试者时可以是治疗有效的量存在于本发明的固态分散体中。剂量量在本文中表示为母体化合物当量(游离碱当量)量，除非上下文另有要求。一般地，取决于所讨论的化合物，可以以合适频率例如每天2次到每周1次施用的单位剂量(在单次时施用的量)是约10 – 约1,000 mg。当施用频率是每天一次(q.d.)时，单位剂量和日剂量是相同的。举例说明性地，例如当药物是ABT-263时，单位剂量一般是约25 - 约1,000 mg，更一般地约50 - 约500 mg，例如约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500 mg。当剂型包含装入固态分散体的胶囊壳，或其中固态分散体与其他成分一起配制的片剂时，单位剂量可以以单一剂型或多个剂型递送，最一般地1 – 约10个剂型。
单位剂量越高，越希望它变得制备在其中具有相对高浓度的药物的固态分散体。一般地，在固态分散体中药物的浓度是至少约1％，例如约1％ - 约50％，按游离碱当量重量计，但在具体情况下，更低和更高浓度可以是可接受的或可达到的。举例说明性地，例如当药物是ABT-263时，各个实施方案中的药物浓度是至少约2％，例如约2％- 约50％、或至少约5％，例如约5％- 约40％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％，按游离碱当量重量计。
固态分散体产物的基质的主要组分是至少在部分pH标度中，更具体而言在胃肠(GI)道中出现的pH下是亲水或水溶性的聚合物，或此类聚合物的组合。在本文中有用的聚合物或聚合物混合物在环境温度是固态的，并且为在一系列温度下的良好贮存稳定性起见，应保持固态，即使在产物的贮存、转运和处理过程中一般经历的最高温度下。决定其在本文中的有效性的聚合物的有用性质因此是其玻璃转化温度(Tg)。合适的水溶性聚合物包括但不限于具有至少约50℃、更具体而言约80℃ - 约180℃的Tg的那些。用于测定有机聚合物的Tg值的方法例如在Sperling，编辑(1992) Introduction To Physical Polymer Science，第2版，John Wiley & Sons，Inc中描述。
在本文中有用的聚合载体的非限制性例子包括：
·  N-乙烯内酰胺的同聚物和共聚物，特别是N-乙烯吡咯烷酮的同聚物和共聚物，例如同聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)和共聚物，例如包含N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯(共聚维酮)或N-乙烯吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的单体的那些；
·  纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素、乙基纤维素、(羟基烷基)纤维素例如羟丙基纤维素、(羟基烷基)烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)，纤维素邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)；
·  高分子量聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(泊洛沙姆)；
·  聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨乙酯共聚物、聚(羟基烷基丙烯酸酯)和聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)；
·  聚丙烯酰胺；
·  乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)和聚乙烯醇；
·  寡糖和多糖例如角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖和黄原胶；
和其中2种或更多种的混合物。
在一个实施方案中，固态分散体基质包括选自共聚维酮、聚维酮和HPMC-AS的一种或多种聚合载体。有用的共聚维酮的具体例子是由约60％N-乙烯吡咯烷酮和约40％乙酸乙烯酯单体组成的那种。有用的聚维酮的具体例子是具有约30的K值(聚维酮的水溶液粘度的度量)的那种。
一种或多种聚合载体一般构成按固态分散体重量计总共约20％ - 约90％，例如约40％ - 约85％。
在口服施用和暴露于GI流体后，不希望受理论束缚，认为通过在固态分散体的聚合载体和表面活性剂组分之间的相互影响，提供了活性成分的合适释放速率以及结晶或重结晶的抑制，从而允许生物吸收。
在本文中作为表面活性剂特别有用的是药学可接受的非离子型表明活性剂，特别是具有约12 – 约18的亲水亲脂平衡(HLB)值的那些，例如约13 – 约17、或约14 – 约16。HLB系统(参见Fiedler(2002)Encyclopedia of Excipients，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag)将数值归于表面活性剂，其中亲脂物质接受更低HLB值，并且亲水物质接受更高HLB值。
在本文中有用的非离子型表面活性剂的非限制性例子包括：
·  聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如PEG-35蓖麻油(例如BASF Corp.的Cremophor EL?或等价产品)、PEG-40氢化蓖麻油(例如Cremophor RH? 40或等价产品)和PEG-60氢化蓖麻油(例如Cremophor RH? 60或等价产品)；
·  脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯(例如Span? 80或等价产品)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(例如Span? 60或等价产品)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(例如Span? 40或等价产品)和脱水山梨糖醇单月桂酸酯(例如Span? 20或等价产品)；
·  聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯(聚山梨醇酯)，例如PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80，例如Tween? 80或等价产品)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60，例如Tween? 60或等价产品)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40，例如Tween? 40或等价产品)、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如Tween? 20或等价产品)；
·  泊洛沙姆例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407；
·  α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，参见美国国家处方集)；
和其中2种或更多的混合物。
一种或多种表面活性剂一般构成按固态分散体重量计总共约2％ - 约25％，例如约5％ - 约20％。
本发明的剂型可以由如上所述的固态分散体组成，或基本上由如上所述的固态分散体组成。然而，在某些实施方案中，剂型含有另外的赋形剂，且需要固态分散体的另外加工。例如，固态分散体可以研磨至粉末且填充到胶囊壳内或模塑或压缩以形成片剂，其中另外的赋形剂可以照常规用于此类剂型中。
因此，本发明的可口服递送的固体剂型包括但不限于胶囊、锭剂、颗粒剂、丸剂、粉末和片剂。通常用于配制此类剂型的赋形剂包括包封材料或配制添加剂，例如吸收加速剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、矫味剂、致湿剂、润滑剂、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂及其混合物。具体赋形剂的例子包括琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、落花生油、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、丙二醇、滑石、西黄蓍胶、水、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、磷酸钠盐、大豆油、蔗糖、四氢呋喃醇及其混合物。
用于制备如上所述的固态分散体的溶剂过程包括在合适溶剂中溶解API、聚合载体和表面活性剂；且去除溶剂以提供固态分散体。任选地，当API为盐形式且希望提供以游离碱形式的药物的固态分散体时，在溶剂去除前加入碱，以实现API向其相应游离碱的转换。例如，当API是ABT-263二HCl时，碱例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或碳酸氢铵(NH4HCO3)以至少2摩尔/摩尔API的量的添加可以导致API向ABT-263游离碱的转换。无机盐副产物，举例说明性地NaCl、KCl或NH4Cl，可以保留在产物中，或任选在溶剂去除前萃取。
在溶解步骤中，多种组分可以以任何次序加入。例如，每种成分可以分开加入溶剂中且随后溶解在其中。可替代地，聚合载体和/或表面活性剂可以与API预混合，并且随后将所得到的混合物加入溶剂中。然而，当该过程包括原位盐至游离碱转换时，首先将API盐和碱加入溶剂，随后(任选在盐副产物萃取后)加入聚合载体和表面活性剂，一般将发现是方便的。
原则上，可以使用任何溶剂，只要它有效溶解活性成分、聚合载体和表面活性剂。可以是有用的溶剂的非限制性例子包括甲醇、乙醇、丙酮及其混合物。任选地，可以包括共溶剂。
当希望在溶剂去除前萃取盐副产物例如NaCl、KCl或NH4Cl时，可以选择盐副产物在其中不溶的溶剂，从而允许通过过滤萃取盐副产物。
溶剂去除可以使用热、真空或其组合来完成。如果使用热，那么一般优选避免超过聚合基质的玻璃转化温度(Tg)。对于大多数目的，在约50℃ - 约80℃例如约55℃ - 约75℃加热将发现是合适的。在溶剂去除后，将所得到的产物冷却(需要时)至环境温度。
进一步的过程细节可以在下文实施例1和2的举例说明性过程中发现。
术语“可口服递送的”、“口服施用”和“口服施用的”在本文中指口服(p.o.)施用于受试者，即其中组合物立即吞咽的施用，例如借助于合适体积的水或其他可饮用液体。“口服施用”在本文中区分于口内施用例如舌下或颊施用，或局部施用于口内组织例如牙周组织，其不涉及组合物的立即吞咽。
应选择活性成分形式(例如游离碱或盐)、一种或多种聚合载体、一种或多种表面活性剂和其他任选成分，并且应使用这些组分的相对量，以提供当口服施用时具有可接受的生物吸收的固态分散体或剂型。此类生物吸收可以例如通过固态分散体或剂型的药物代谢动力学(PK)概况得到证明，更具体而言通过Cmax或AUC，例如在特定剂量或经过一系列剂量的AUC0–24或AUC0–∞。举例说明性地，生物利用度可以表示为例如使用参数F的百分率，考虑到在口服和i.v.剂量之间的任何差异，其计算关于测试组合物的口服递送的AUC作为关于药物在合适溶剂中的静脉内(i.v.)递送的AUC的百分率。
生物利用度可以通过在人或任何合适模型物种中的PK研究进行测定。为了本发明目的，如下文实施例5中举例说明性描述的犬模型一般是合适的。在各种举例说明性实施方案中，当药物是ABT-263时，当作为约2.5 - 约10 mg/kg的单一剂量施用于禁食或非禁食动物时，本发明的组合物在犬模型中显示出至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％、直到或超过约50％的口服生物利用度。
本文包含的组合物，包括一般描述或本文特定描述的组合物，对于给受试者口服递送药物是有用的，所述药物是式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。相应地，用于给受试者递送此类药物的本发明的方法包括口服施用如上所述的组合物。
受试者可以是人或非人(例如农场、动物园、工作或伴侣动物、或用作模型的实验室动物)，但在一个重要实施方案中，受试者是需要该药物的人患者，例如以治疗特征在于凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病。人受试者可以是男性或女性的且具有任何年龄。患者一般是成人，但本发明的方法可以用于治疗儿科患者中的儿童期癌症例如白血病，例如急性淋巴细胞白血病。
组合物通常以提供药物的治疗有效日剂量的量施用。术语“日剂量”在本文中意指每天施用的药物量，与施用频率无关。例如，如果受试者接受每天2次150 mg的单位剂量，那么日剂量是300 mg。术语“日剂量”的使用应理解为不暗示指定剂量量必须每天施用一次。然而，在一个特定实施方案中，给药频率是每天一次(q.d.)，并且日剂量和单位剂量在这个实施方案中是相同的事情。
何者构成治疗有效剂量取决于具体化合物、受试者(包括受试者的物种和体重)、待治疗的疾病(例如具体癌症类型)、疾病的阶段和/或严重性、个别受试者的化合物耐受、化合物是在单一治疗中还是与一种或多种其他药物例如用于治疗癌症的其他化学治疗剂组合施用、及其他因素。因此，日剂量可以在宽边界内改变，例如约10 – 约1,000 mg。更多或更少的日剂量在具体情况下可以是合适的。应当理解，如果仅施用单一此类剂量，本文“治疗有效”剂量在本文中的叙述不一定要求药物是治疗有效的；一般地，疗效取决于根据涉及施用的合适频率和持续时间的方案反复施用的组合物。强烈优选在所选日剂量足以提供就治疗癌症而言的利益的同时，它不应足以引发不利副作用至无法接受或无法耐受的程度。合适的治疗有效剂量可以基于本文公开内容和本文引用的技术、考虑到因素例如上文提及的那些，由普通技术的医生加以选择，而无需过度实验。医生可以例如以相对低日剂量的治疗过程开始癌症患者，且经过数天或数周的时期向上逐步增加剂量，以减少不利副作用的危险。
举例说明性地，ABT-263的合适剂量一般是约25 - 约1,000 mg/天，更一般地约50 - 约500 mg/天或约200 - 约400 mg/天，例如约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500 mg/天，以约3小时- 约7天，例如约8小时 - 约3天、或约12小时- 约2天的平均剂量间隔施用。在大多数情况下，每天一次(q.d.)的施用方案是合适的。
“平均剂量间隔”在本文中定义为时间跨度，例如一天或一周除以经过那个时间跨度施用的单位剂量数目。例如，当药物每天施用3次时，大约8 am、大约中午和大约6 pm，平均剂量间隔是8小时(24小时时间跨度除以3)。如果药物配制为不连续剂型例如片剂或胶囊，那么一次施用的多个(例如2 – 约10个)剂型视为用于限定平均剂量间隔目的的单位剂量。
当药物化合物是ABT-263时，例如以ABT-263游离碱或ABT-263二HCl的形式，那么在某些实施方案中，日剂量量和剂量间隔可以选择为维持在约0.5 - 约10 μg/ml范围中的ABT-263血浆浓度。因此，在根据此类实施方案的ABT-263治疗过程期间，稳态峰血浆浓度(Cmax)一般而言应不超过约10 μg/ml，并且稳态谷血浆浓度(Cmin)一般而言应不低于约0.5 μg/ml。进一步发现希望选择在上文提供的范围内的有效日剂量量和平均剂量间隔，以提供在稳态时不超过约5、例如不超过约3的Cmax/Cmin比值。应当理解更长的剂量间隔将趋于导致更大的Cmax/Cmin比值。举例说明性地，在稳态时，约3 - 约8 μg/ml的ABT-263 Cmax和约1 - 约5 μg/ml的Cmin可以通过本发明方法靶向。Cmax和Cmin的稳态值可以在例如根据标准方案进行的人PK研究中确定，包括但不限于对于管理机构例如美国食品与药物管理局(FDA)可接受的那些。
当组合物为胶囊形式时，一个到少数胶囊可以整体吞咽，一般借助于水或其他可吸收液体以帮助吞咽过程。合适的胶囊壳材料包括但不限于明胶(以硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊的形式)、淀粉、角叉菜聚糖和HPMC。
因为认为本发明的组合物仅显示出较少食物效应，所以根据本实施方案的施用可以连同或不连同食物，即在非禁食或禁食条件中。一般优选将本发明组合物施用于非禁食患者。
本发明的组合物适合于在单一治疗或联合治疗中使用，例如连同其他化学治疗剂或连同电离辐射。本发明的特定优点是它允许每天一次的口服施用，这是对于经历在每天一次方案上用其他口服施用药物的治疗的患者方便的方案。口服施用由患者他/她自己或通过在患者家里的看护者容易地完成；它对于在医院或家庭护理背景中的患者也是方便的施用途径。
联合治疗举例说明性地包括与下述中的一种或多种同时地本发明的组合物，例如包含ABT-263的此类组合物的施用：硼替佐米、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、地塞米松、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、利妥昔单抗、长春新碱等，例如应用多药疗法例如CHOP(环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松)、RCVP(利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 泼尼松)、R-CHOP(利妥昔单抗 + CHOP)或DA-EPOCH-R(剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗)。
本发明的组合物例如包含ABT-263的此类组合物可以在联合治疗中与一种或多种治疗剂一起施用，所述治疗剂包括但不限于烷化剂、血管发生抑制剂、抗体、抗代谢药、抗有丝分裂物质、抗增殖剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、其他凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1抑制剂)、死亡受体途径的激活物、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接子)抗体、抗体药物缀合物、生物学应答调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2(COX-2)抑制剂、双重可变结构域结合蛋白(DVDs)、人表皮生长因子受体2(ErbB2或HER/2neu)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫学剂、凋亡蛋白质抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)抑制剂、微小RNAs、促分裂原激活的细胞外信号调节的激酶(MEK)抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAIDs)、聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、视黄素、deltoids、植物生物碱、小抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、遍在蛋白连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合2个细胞指导T细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的例子包括但不限于阿德木单抗(Micromet MT201)、兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不希望受理论束缚，T细胞通过其引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过包括穿孔素和颗粒酶B的溶细胞性颗粒组分的胞吐作用。在这点上，Bcl-2已显示减弱通过穿孔素和颗粒酶B的凋亡诱导。这些数据暗示当靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可以增强由T细胞引发的细胞毒效应(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783–5790)。
siRNAs是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰不取消细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3-核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10–200 bps)和结构(例如发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、错配)，且在细胞中加工，以提供主动基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以具有在每条链上相同数目的核苷酸(平端)或不对称末端(突出端)。1–2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-末端和/或3'-末端上。例如，靶向Mcl-1的siRNAs已显示增强ABT-263或ABT-737在多种肿瘤细胞系中的活性(Tse等人(2008)Cancer Res. 68:3421–3428及其中的参考文献)。
多价结合蛋白是包含2个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被改造为具有3个或更多抗原结合位点，并且一般不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合2个或更多相关或无关靶的结合蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，包含2个或更多抗原结合位点。此类DVDs可以是单特异性的(即能够结合一种抗原)或多特异性的(即能够结合2种或更多抗原)。包含2条重链DVD多肽和2条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig’s。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和2个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，具有总共6个CDRs涉及抗原结合/抗原结合位点。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine?(拉莫司汀、VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、罗莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管发生抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、胰岛素生长因子-2-受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括Alimta?(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷、Xeloda?(卡培他滨)、卡莫氟、Leustat?(克拉屈滨)、氟法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿糖核苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙烯基胞苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、Gemzar?(吉西他滨)、羟基脲、Alkeran?(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、氨甲蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、病毒唑、S-1、triapine、三甲曲沙、TS-1、噻唑羧胺核苷、替加氟、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A特异性激酶抑制剂、极光B特异性激酶抑制剂、泛极光激酶抑制剂等。
除ABT-263或本文式I的化合物外的Bcl-2家族蛋白质抑制剂包括AT-101((–)棉子酚)、Genasense? Bcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或奥利默森)、IPI-194、IPI-565、ABT-737、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼(BMS-354825)、Gleevec?(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、黄酮吡醇、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202或R- roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、Arcoxia?(依托考昔)、Bextra?(伐地昔布)、BMS-347070、Celebrex?(塞来昔布)、COX-189(鲁米昔布)、CT-3、Deramaxx?(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、Vioxx?(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、Erbitux?(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、Iressa?(吉非替尼)、Tarceva?(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、Tykerb?(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724714、CI-1033(卡纽替尼)、Herceptin?(曲妥珠单抗)、Tykerb?(拉帕替尼)、Omnitarg?(2C4、帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafamib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰基替苯胺异羟肟酸、(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、Mycograb?(针对HSP-90的人重组抗体)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090、VER-49009等。
凋亡蛋白质的抑制剂包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体-药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的激活物包括TRAIL和靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其他试剂，例如apomab、帕尼单抗、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥珠单抗等。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂例如AZD-4877和ARRY-520、CENPE抑制剂例如GSK-923295A等。
JAK2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019、INCB-018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，西罗莫司，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30和Torin 1等。
非甾体抗炎药包括Amigesic?(双水杨酸酯)、Dolobid?(二氟尼柳)、Motrin?(布洛芬)、Orudis?(酮洛芬)、Relafen?(萘丁美酮)、Feldene?(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、Aleve?和Naprosyn?(萘普生)、Voltaren?(双氯芬酸)、Indocin?(吲哚美辛)、Clinoril?(舒林酸)、Tolectin?(托美丁)、Lodine?(依托度酸)、Toradol?(酮咯酸)、Daypro?(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括CP-673451、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、Eloxatin?(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、Paraplatin?(卡铂)、吡铂、沙铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括Avastin?(贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、Angiozyme?(抑制血管发生的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville，CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、Macugen?(哌加他尼)、Nexavar?(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787或ZK-222584)、Sutent?(舒尼替尼或SU-11248)、VEGF阱、Zactima?(凡德他尼或ZD-6474)等。
抗生素包括嵌入抗生素例如阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素、Adriamycin?(多柔比星)、Blenoxane?(博来霉素)、柔红霉素、Caelyx?和Myocet?(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarubicin、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、苯马聚合物、链佐星、Valstar?(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、Camptosar?(盐酸伊立替康)、喜树碱、Cardioxane?(右雷佐生)、二氟替康、艾特咔林、Ellence?和Pharmorubicin?(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康、pirarbucin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟前列素、托泊替康等。
抗体包括Avastin?(贝伐珠单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、Erbitux?(西妥昔单抗)、Humax-CD4?(扎木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、Panorex?(依决洛单抗)、Rencarex?(WX G250)、Rituxan?(利妥昔单抗)、ticilimumab、曲妥珠单抗、CD20抗体I和II型等。
激素疗法包括Arimidex?(阿那曲唑)、Aromasin?(依西美坦)、阿佐昔芬、Casodex?(比卡鲁胺)、Cetrotide?(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、Desopan?(曲洛司坦)、地塞米松、Drogenil?(氟他胺)、Evista?(雷洛昔芬)、Afema?(法倔唑)、Fareston?(托瑞米芬)、Faslodex?(氟维司群)、Femara?(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、Hectorol?(度骨化醇)、Renagel?(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、Megace?(甲地孕酮)、Mifeprex?(米非司酮)、Nilandron?(尼鲁米特)、他莫西芬包括Nolvadex?(柠檬酸他莫西芬)、Plenaxis?(阿巴瑞克)、泼尼松、Propecia?(非那雄胺)、rilostane、Suprefact?(布舍瑞林)、促黄体激素释放激素(LHRH)包括Trelstar?(曲普瑞林)、组氨瑞林包括Vantas?(组氨瑞林植入剂)、Modrastane?(曲洛司坦)、Zoladex?(戈舍瑞林)等。
Deltoids和视黄素包括西奥骨化醇(EB1089或CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、Panretin?(阿维A酸)、维甲酸包括Atragen?(维甲酸脂质体)、Targretin?(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括Velcade?(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫学剂的例子包括干扰素及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，Actimmune?(干扰素γ-1b)，干扰素γ-n1、其组合等。其他试剂包括Alfaferone(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽)，Beromun?(他索那敏)，Bexxar?(托西莫单抗)，Campath?(阿仑珠单抗)，CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)，达卡巴嗪，地尼白介素，依帕珠单抗，Granocyte?(来格司亭)，香菇多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗CTLA-4)，黑色素疫苗，米妥莫单抗，莫拉司亭，Mylotarg?(吉妥珠单抗奥唑米星)，Neupogen?(非格司亭)，OncoVAC-CL，Ovarex?(奥戈伏单抗)，帕尼单抗(Y-muHMFG1)，Provenge?(sipuleucel-T)，沙格司亭，西佐喃，替西白介素，Theracys?(BCG或卡介苗)、乌苯美司，Virulizin?(免疫治疗，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异性物质或SSM)，WF-10(tetrachlorodecaoxide或TCDO)，Proleukin?(阿地白介素)，Zadaxin?(胸腺法新)，Zenapax?(达可珠单抗)，Zevalin?(90Y-替伊莫单抗)等。
生物学应答调节剂是这样的试剂，其修饰活生物的防御机制或生物学应答，例如组织细胞的存活、生长或分化，以导向它们，以具有抗瘤活性，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶链菌制剂、PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷、ara C或阿糖胞苷C)、去氧氟尿苷、Fludara?(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、Gemzar?(吉西他滨)、Tomudex?(雷替曲塞)、三乙酰尿苷、Troxatyl?(曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括Lanvis?(硫鸟嘌呤)、Purinethol?(巯嘌呤)等。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、环氧噻酮D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基-苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、ixabepilone(BMS-247550)、紫杉醇、Taxotere?(多西他赛)、larotaxel(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹龙、长春氟宁、ZK-EPO(合成环氧噻酮)等。
遍在蛋白连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂例如nutlins、NEDD8抑制剂例如MLN4924等。
本发明的组合物还可以用作增强放射疗法功效的放射致敏剂。放射疗法的例子包括但不限于外线束放射疗法(XBRT)、远距放射疗法、近距放射疗法、封闭源放射疗法、非封闭源放射疗法等。
另外或可替代地，本发明的组合物可以与选自下述的一种或多种抗瘤或化学治疗剂一起在联合治疗中施用：Abraxane?(ABI-007)、ABT-100(法呢基转移酶抑制剂)、Advexin?(Ad5CMV-p53疫苗或contusugene ladenovec)、Altocor?或Mevacor?(洛伐他汀)、Ampligen?(聚(I)-聚(C12U)、合成RNA)、Aptosyn?(依昔舒林)、Aredia?(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、Avage?(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或恶病质素(肿瘤坏死因子)、Canvaxin?(黑素瘤疫苗)、CeaVac?(癌症疫苗)、Celeuk?(西莫白介素)、组胺包括Ceplene?(组胺二盐酸盐)、Cervarix?(AS04 佐剂吸附的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(Cytoxan?(环磷酰胺)+ Adriamycin?(多柔比星)+ Oncovin?(长春新碱)+ 泼尼松)、考布他汀A4P、Cypat?(环丙孕酮)、DAB(389)EGF(经由His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域)、达卡巴嗪、更生霉素、Dimericine?(T4N5 脂质体洗剂)、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩尿嘧啶(乙炔基尿嘧啶)、角鲨胺包括Evizon?(乳酸角鲨胺)、enzastaurin、EPO-906(环氧噻酮B)、Gardasil?(四价人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Gastrimmune?、Genasense?(oblimersen)、GMK(神经节苷脂缀合物疫苗)、GVAX?(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、histerelin、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、Junovan?和Mepact?(米伐木肽)、lonafarnib、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、Neovastat?(AE-941)、Neutrexin?(葡醛酸三甲曲沙)、Nipent?(喷司他丁)、Onconase?(豹蛙酶、核糖核酸酶)、Oncophage?(维特斯朋、黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX?(IL-2疫苗)、Orathecin?(卢比替康)、Osidem?(基于抗体的细胞药物)、Ovarex? MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒，紫杉醇、Pandimex?(来自人参的糖苷配基皂苷，包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)- 原人参三醇(aPPT))、帕木单抗、Panvac?-VF(研究的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α(PEG 干扰素 A)、脱氢雌马酚、丙卡巴肼、瑞马司他、Removab?(卡妥索单抗)、Revlimid?(来那度胺)、RSR13(乙法昔罗)、Somatuline? LA(兰瑞肽)、Soriatane?(阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、Targretin?(贝沙罗汀)、Taxoprexin?(二十二碳六烯酸(DHA)+ 紫杉醇)、Telcyta?(canfosfamide、TLK-286)、Temodar?(替莫唑胺)、替米利芬、粉防己碱、沙利度胺、Theratope?(STn-KLH疫苗)、Thymitaq?(诺拉曲塞二盐酸盐)、TNFerade?(腺病毒载体：含有来自肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、Tracleer?或Zavesca?(波生坦)、TransMID-107R?(KSB-311、白喉毒素)、维甲酸(retin-A)、Trisenox?(三氧化二砷)、Ukrain?(来自较大的白屈菜植物的生物碱衍生物)、Virulizin?、Vitaxin?(抗αvβ3抗体)、Xcytrin?(莫特沙芬钆)、Xinlay?(阿曲生坦)、Xyotax?(聚谷氨酸紫杉醇)、Yondelis?(曲贝替定)、ZD-6126(N-乙酰胆碱-O-磷酸)、Zinecard?(右雷佐生)、唑来膦酸、佐柔比星等。
在一个实施方案中，本发明的组合物例如包含ABT-263的此类组合物以治疗有效量施用于有此需要的受试者，以治疗在其过程中抗凋亡Bcl-2蛋白质、抗凋亡Bcl-X L 蛋白质和抗凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或多种超表达的疾病。
在另一个实施方案中，本发明的组合物例如包含ABT-263的此类组合物以治疗有效量施用于有此需要的受试者，以治疗异常细胞生长和/或失调凋亡的疾病。
此类疾病的例子包括但不限于癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或其组合。
在一个更特定的实施方案中，本发明的组合物例如包含含ABT-263固态分散体的此类组合物以治疗有效量施用于有此需要的受试者，以治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌。
根据这些实施方案中的任何，组合物在单一治疗或与一种或多种另外治疗剂的联合治疗中使用。
例如，用于治疗受试者中的间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或其组合的方法包括给受试者施用治疗有效量的(a)本发明的组合物，例如包含ABT-263的此类组合物，和(b)依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中的一种或多种。
在特定实施方案中，本发明的组合物，例如包含ABT-263的此类组合物，在与治疗有效量的依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米的联合治疗中以治疗有效量施用于有此需要的受试者，用于治疗淋巴样恶性肿瘤例如B细胞淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤。
在其他特定实施方案中，本发明的组合物，例如包含ABT-263的此类组合物，在单一治疗中或在与治疗有效量的依托泊苷、长春新碱、CHOP、利妥昔单抗、雷帕霉素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米的联合治疗中以治疗有效量施用于有此需要的受试者，用于治疗慢性淋巴细胞白血病或急性淋巴细胞白血病。
本发明还提供了用于维持人癌症患者的血流中ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的治疗有效血浆浓度的方法，其包括以等价于约50 - 约500 mg ABT-263/天的剂量量、以约3小时 – 约7天的平均剂量间隔，给受试者施用在基质中处于基本上非结晶形式的ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物(例如ABT-263游离碱或ABT-263二HCl)的固态分散体，所述基质包含药学可接受的水溶性聚合载体和药学可接受的表面活性剂。
何者构成治疗有效血浆浓度尤其取决于患者中存在的具体癌症，癌症的阶段、严重性和侵袭性，和寻求的结果(例如稳定、肿瘤生长的减少、肿瘤萎缩、减少的转移风险等)。强烈优选在血浆浓度足以提供就治疗癌症而言的利益的同时，它不应足以引发不利副作用至无法接受或无法耐受的程度。
对于一般而言和特别地淋巴样恶性肿瘤例如非何杰金氏淋巴瘤的治疗，ABT-263的血浆浓度在大多数情况下应维持在约0.5 - 约10 μg/ml的范围中。因此，在ABT-263治疗过程期间，稳态Cmax一般而言应不超过约10 μg/ml，并且稳态Cmin一般而言应不低于约0.5 μg/ml。进一步发现希望选择在上文提供的范围内的有效日剂量量和平均剂量间隔，以提供在稳态时不超过约5、例如不超过约3的Cmax/Cmin比值。应当理解更长的剂量间隔将趋于导致更大的Cmax/Cmin比值。举例说明性地，在稳态时，约3 - 约8 μg/ml的ABT-263 Cmax和约1 - 约5 μg/ml的Cmin可以通过本方法靶向。
根据本实施方案，有效维持治疗有效ABT-263血浆水平的日剂量量是约50 - 约500 mg。在大多数情况下，合适的日剂量量是约200 - 约400 mg。举例说明性地，日剂量量可以是例如约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500 mg。
根据本实施方案，有效维持治疗有效ABT-263血浆水平的平均剂量间隔是约3小时 – 约7天。在大多数情况下，合适的平均剂量间隔是约8小时 - 约3天、或约12小时- 约2天。每天一次(q.d.)的施用方案通常是合适的。
对于本实施方案，ABT-263举例说明性地以ABT-263游离碱或ABT-263二HCl，更具体而言ABT-263游离碱的形式存在于药物组合物中。可以使用如上文更全面地定义的本发明的任何ABT-263组合物。
如在其他实施方案中，根据本实施方案的施用可以连同或不连同食物，即在非禁食或禁食条件下。一般优选将本发明组合物施用于非禁食患者。
实施例
下述实施例仅是举例说明性的，并且不以任何方式限制本公开内容。可以由来自其他供应商的类似成分代替的在实施例中使用的商标成分包括：
JRS Pharma的ProSolv? HD90：硅化处理的微晶纤维素
Croda International PLC的Span? 20：脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Uniqema的Tween? 20：聚山梨醇酯20表面活性剂；
Uniqema的Tween? 80：聚山梨醇酯80表面活性剂。
在实施例中给出的所有ABT-263量，包括浓度和剂量，表示为游离碱当量剂量，除非另有特别说明。当ABT-263作为二HCl盐施用时，1.076 mg ABT-263二HCl提供1 mg ABT-263游离碱当量。
实施例1：ABT-263二HCl的固态分散体的制备
将ABT-263二HCl结晶盐以下述重量比与表面活性剂和水溶性聚合物混合：
10.8％ABT-263盐(10％游离碱当量)；10％表面活性剂；79.2％聚合物
21.5％ABT-263盐(20％游离碱当量)；10％表面活性剂；68.5％聚合物
32.3％ABT-263盐(30％游离碱当量)；10％表面活性剂；57.7％聚合物
43％ABT-263盐(40％游离碱当量)；10％表面活性剂；47％聚合物
在不同系列中的表面活性剂是TPGS、Span? 20或Tween? 20。在不同系列中的聚合物是共聚维酮(Kollidon? VA 64)、聚维酮K-30或HPMC-AS。
将在每种情况下的成分混合物溶解于甲醇中。使用Genevac?系统在真空中在65℃去除甲醇，并且允许所得到的固态分散体冷却至环境温度。
将在每种情况下的固态分散体通过40目筛进行筛分，以提供减少粒度的粉末。所得到的粉末用于通过差示扫描量热法(DSC)测定Tg、通过热重量分析(TGA)的残留溶剂和湿度测定、通过粉末X射线衍射(PXRD)的结晶度或其缺乏的表征、和当贮存于25℃/60％相对湿度(RH)和40℃/75％RH时物理稳定性的测定。
将在每种情况下的固态分散体粉末以82:15:2:1的重量比与ProSolv? HD90、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠掺和。将所得到的掺和物填充到具有取决于药物装载的大小的硬明胶胶囊内，以提供ABT-263的50 mg单位剂量。胶囊就在含有7.6 mM Tween? 80的pH 6.5缓冲介质中的溶解进行测试，其中使用USP仪器II(参见下文实施例3)。
发现如上制备的ABT-263二HCl的所有测试固态分散体具有在70–110℃范围中的Tg。TGA显示共聚维酮/HPMC-AS分散体具有最低含湿量(2–4％)，并且与使用的表面活性剂无关，聚维酮分散体具有最高含湿量(8–10％)。PXRD显示无结晶度，即ABT-263二HCl在所有固态分散体中是无定形的。仅用HPMC-AS作为聚合载体制备的ABT-263二HCl固态分散体显示1个月的可接受贮存稳定性。当使用聚维酮或共聚维酮时，在开放盘贮存稳定性测试中在25℃/60％RH和40℃/75％RH观察到潮解的趋势。
实施例2：ABT-263游离碱的固态分散体的制备
将ABT-263二HCl结晶盐溶解于丙酮中，并且加入NaOH以将ABT-263二HCl转换为游离碱。使NaCl副产物沉淀且通过过滤去除。
向所得到的ABT-263游离碱的丙酮溶液中加入下述重量比的表面活性剂和水溶性聚合物：
10％ABT-263游离碱；10％表面活性剂；80％聚合物
20％ABT-263游离碱；10％表面活性剂；70％聚合物
30％ABT-263游离碱；10％表面活性剂；60％聚合物
40％ABT-263游离碱；10％表面活性剂；50％聚合物
在不同系列中的表面活性剂是TPGS、Span? 20或Tween? 20。在不同系列中的聚合物是共聚维酮(Kollidon? VA 64)或HPMC-AS。
使用Genevac?系统在真空中在65℃去除丙酮，并且允许所得到的固态分散体冷却至环境温度。
将在每种情况下的固态分散体通过40目筛进行筛分，以提供减少粒度的粉末。如实施例1中，所得到的粉末用于通过DSC测定Tg、通过TGA的残留溶剂和湿度测定、通过PXRD的结晶度或其缺乏的表征、和当贮存于25℃/60％RH和40℃/75％RH时物理稳定性的测定。
将在每种情况下的固态分散体粉末以82:15:2:1的重量比与ProSolv?、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠掺和。将所得到的掺和物填充到具有取决于药物装载的大小的硬明胶胶囊内，以提供ABT-263的50 mg单位剂量。胶囊就在含有7.6 mM Tween? 80的pH 6.5缓冲介质中的溶解进行测试(参见下文实施例3)。
发现如上制备的ABT-263游离碱的所有测试固态分散体具有在70–110℃范围中的Tg。TGA显示共聚维酮和HPMC-AS分散体具有低含湿量(2–4％)。PXRD显示无结晶度，即ABT-263游离碱在所有固态分散体中是无定形的。用共聚维酮或HPMC-AS作为聚合载体制备的ABT-263游离碱固态分散体显示1个月的可接受贮存稳定性，而无任何潮解征兆。
实施例3：固态分散体的溶解概况
在含有7.6 mM Tween? 80的pH 6.5缓冲介质中的代表性溶解(药物释放)概况显示于图1(ABT-263二HCl)和图2(ABT-263游离碱)中。
如图1中所示，在20％药物装载水平下，具有68.5％共聚维酮和10％TPGS的ABT-263二HCl固态分散体显示中等速率的药物释放，其在约80％释放时达到稳定水平。来自具有Span? 20或特别地Tween? 20作为表面活性剂的类似分散体的释放慢得多。
相比之下，如图2中所示，在相同的20％药物装载水平下，具有70％共聚维酮和10％Tween? 20或TPGS的ABT-263游离碱固态分散体显示快速药物释放。在游离碱分散体的情况下，仅Span? 20表面活性剂导致慢得多的释放。
释放速率在ABT-263二HCl和游离碱分散体制剂下都是药物装载依赖性的，在2种情况下，20％分散体都显示比30％或40％分散体更快的释放。
与由ABT-263游离碱制备的类似固态分散体不同，含有ABT-263二HCl、共聚维酮和Tween? 20的固态分散体显示壳形成。认为这种壳形成由药物在胶囊填充塞表面上的沉淀引起。
在分开的研究中，带有和不带有5％共聚维酮由HPMC-AS替换的ABT-263二HCl在共聚维酮基质中的固态分散体显示在HPMC-AS的存在下的更缓慢药物释放。
实施例4：聚合载体对ABT-263二HCl分散体的溶解概况的作用
测试具有不同聚合载体的固态分散体，以观察聚合载体对溶解速率的影响。用ABT-263二HCl盐(20％游离碱当量)、10％TPGS和下述聚合载体制备4种固态分散体：
仅聚维酮
50％聚维酮+ 50％共聚维酮
25％聚维酮+ 75％共聚维酮
仅共聚维酮
4种固态分散体的溶解概况显示于图3中。药物释放速率随着聚维酮的水平增加而增加。
实施例5：ABT-263二HCl分散体在犬模型中的药物代谢动力学
在50 mg/kg口服剂量随后为10 ml水后，在非禁食小猎犬(n = 6)中评估2种ABT-263固态分散体的单一剂量药物代谢动力学。在给药前以及在施用后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小时，从每只动物的颈静脉获得系列肝素化血样。通过离心(在约4℃下2,000 rpm，10分钟)分离血浆，并且使用利用乙腈的蛋白质沉淀分离ABT-263。
比较2种ABT-263二HCl固态分散体(含有仅聚维酮或仅共聚维酮的实施例4的那些)。将粉末状分散体以82:15:2:1的重量比与ProSolv? HD90、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠掺和，且将掺和物填充到胶囊内。
在具有以0.7 ml/分钟流速的乙腈/0.1％三氟乙酸流动相(按体积计50:50)的50 × 3 mm Keystone Betasil CN? 5 μm柱上，将ABT-263和内部标准彼此分开且与共萃取的污染物分开。在具有加热喷雾器界面的Sciex API3000?生物分子质量分析仪上执行分析。使用Sciex MacQuan?软件测定ABT-263和内部标准峰面积。通过掺料血浆标准与浓度比较的峰面积比(母体/内部标准)的最小二乘法线性回归分析(非加权的)计算每种样品的血浆药物浓度。使用WinNonlin 3(Pharsight)，将血浆浓度数据提交给多指数曲线拟合。
使用用于血浆浓度-时间概况的线性梯形法则计算在给药后从0到t小时(末次测量的血浆浓度的时间)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)。如最终测量的血浆浓度(Ct)除以终末清除速率常数(β)测定的，将外推至无限的残留面积加入AUC0-t，以产生总曲线下面积(AUC0-∞)。生物利用度计算为来自口服给药的剂量标准化的AUC0-∞除以衍生自在轻度乙醚麻醉下作为慢推注施用于颈静脉的i.v.(静脉内)给药的相应值。
关于仅聚维酮和仅共聚维酮分散体的PK参数呈现于表1中。
表1：在犬(n = 6)中固态分散体组合物的PK参数
尽管由聚维酮制备的ABT-263二HCl分散体在实施例4中显示为提供比共聚维酮更佳的释放速率，但它在本犬研究中具有比由共聚维酮制备的类似分散体更差的生物利用度。
实施例6：举例说明性固态分散体在犬模型中的药物代谢动力学
遵循与实施例5的方案一样的方案，在非禁食小猎犬(n = 6)中评估2种ABT-263固态分散体的单一剂量药物代谢动力学。制备2种ABT-263固态分散体(分散体I和II)。基本上根据实施例2的过程制备的分散体I含有10％ABT-263游离碱、10％TPGS和80％共聚维酮。将粉末状分散体填充到胶囊内，不含任何另外成分，以制备组合物I。基本上根据实施例1的过程制备的分散体II含有13.11％ABT-263二HCl(12.18％游离碱当量)、15％TPGS和71.89％聚维酮。将粉末状分散体以82:15:2:1的重量比与ProSolv? HD90、淀粉乙醇酸钠和硬脂酰富马酸钠掺和，且将掺和物填充到胶囊内，以制备组合物II。
关于组合物I和II的PK参数呈现于表2中。
表2：在犬(n = 6)中固态分散体组合物的PK参数
Figure 394743DEST_PATH_IMAGE010
由聚维酮制备的ABT-263二HCl分散体(组合物II)在本犬研究中具有比由共聚维酮制备的ABT-263游离碱分散体(组合物I)更差的生物利用度。

Claims (26)

1.一种固态分散体，其包含分散在固体基质中的基本上非结晶形式的式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物：
Figure 832775DEST_PATH_IMAGE001
     I
其中
X3是氯或氟；并且
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)2、–N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；并且R0是
Figure 812233DEST_PATH_IMAGE002
,
其中
X5是–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；
X6和X7都是–H或都是甲基；和
X8是氟、氯、溴或碘；
或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基；并且R0是
Figure 591970DEST_PATH_IMAGE003
,
其中X6、X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或–N(CH3)2；并且R0是
Figure 987179DEST_PATH_IMAGE004
,
其中X8如上；
所述固体基质包含(a)至少一种药学可接受的水溶性聚合载体、和(b)至少一种药学可接受的表面活性剂。
2.权利要求1的固态分散体，其中所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。
3.权利要求1的固态分散体，其中所述式I的化合物是ABT-263游离碱或ABT-263二HCl。
4.权利要求2或权利要求3的固态分散体，其中所述化合物以按重量计约5％ - 约40％的ABT-263游离碱当量量存在。
5.权利要求1-4中任一项的固态分散体，其中所述至少一种聚合载体以按重量计约40％ - 约85％的量存在，并且所述至少一种表面活性剂以按重量计约5％ - 约20％的量存在。
6.权利要求1-5中任一项的固态分散体，其中所述至少一种聚合载体选自N-乙烯内酰胺的同聚物和共聚物、纤维素酯、纤维素醚、高分子量聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖及其混合物。
7.权利要求1-5中任一项的固态分散体，其中所述至少一种聚合载体选自共聚维酮、聚维酮、HPMC-AS及其混合物。
8.权利要求1-7中任一项的固态分散体，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型的。
9.权利要求1-7中任一项的固态分散体，其中所述至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
10.一种用于制备固态分散体的方法，其包括：
(a)于合适溶剂中溶解活性药物成分(API)，所述活性药物成分包含(i)式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物：
Figure 863868DEST_PATH_IMAGE001
     I
其中：
X3是氯或氟；和
(1)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)2、–N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；并且R0是
Figure 686331DEST_PATH_IMAGE002
,
其中
X5是–CH2–、–C(CH3)2–或–CH2CH2–；
X6和X7都是–H或都是甲基；和
X8是氟、氯、溴或碘；
或
(2)X4是氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、–N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基；并且R0是
Figure 953364DEST_PATH_IMAGE003
,
其中X6、X7和X8如上；或
(3)X4是吗啉-4-基或–N(CH3)2；并且R0是
Figure 214581DEST_PATH_IMAGE004
,
其中X8如上；
(ii)至少一种药学可接受的水溶性聚合载体和(iii)至少一种药学可接受的表面活性剂；和
(b)去除所述溶剂以提供固体基质，所述固体基质包含所述至少一种聚合载体和所述至少一种表面活性剂，且具有以基本上非结晶形式在其中分散的所述化合物或其盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。
11.权利要求10的方法，其中所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物。
12.权利要求10或权利要求11的方法，其中所述API包括盐形式的式I的化合物；并且所述方法进一步包括在去除所述溶剂前将所述盐形式转换为游离碱形式。
13.权利要求12的方法，其中所述转换包括碱的添加。
14.权利要求12或权利要求13的方法，其中在加入所述至少一种聚合载体和所述至少一种表面活性剂前，将所述盐形式溶解于所述溶剂中并且在其中转换为所述游离碱形式。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其进一步包括在去除所述溶剂前萃取所述转换的盐副产物。
16.权利要求10-15中任一项的方法，其中所述溶剂在热和/或真空下去除。
17.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述溶剂包含甲醇、乙醇或丙酮。
18.一种可口服递送的药物剂型，其包含权利要求1-9中任一项的固态分散体。
19.权利要求1-9中任一项的固态分散体在治疗特征在于凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病中的用途，所述治疗通过给具有所述疾病的受试者口服施用治疗有效量的所述固态分散体实施。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病是瘤性疾病。
21.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病选自癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及其组合。
22.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病是淋巴样恶性肿瘤。
23.权利要求22的用途，其中所述淋巴样恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤。
24.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病是慢性淋巴细胞白血病或急性淋巴细胞白血病。
25.权利要求19-24中任一项的用途，其中在施用的所述固态分散体中的所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物，并且其中所述固态分散体以约50 - 约500 mg ABT-263游离碱当量/天的剂量、以约3小时 – 约7天的平均治疗间隔施用。
26.权利要求25的用途，其中所述组合物以约200 - 约400 mg ABT-263游离碱当量/天的剂量每天施用一次。
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