MX2011013167A - Dispersiones solidas que contienen un agente promotor de apoptosis. - Google Patents

Dispersiones solidas que contienen un agente promotor de apoptosis.

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MX2011013167A
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abt
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Katherine Heemstra
Eric A Schmitt
Cristina M Fischer
Hualling Wu
Jonathan Mark Miller
Yanxia Li
Justin S Lafountaine
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Abbott Lab
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Abstract

Se describe una dispersión sólida anti-apoptótica que comprende, en una forma esencialmente no cristalina, un compuesto inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2, por ejemplo, ABT-263, dispersado en una matriz sólida que comprende (a) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Se describe un procedimiento para preparar dicha dispersión sólida, el cual comprende disolver el compuesto, el vehículo polimérico y el agente tensoactivo en un solvente adecuado, y remover el solvente para proporcionar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto dispersado, ahí, en una forma esencialmente no cristalina. La dispersión sólida es adecuada para administración oral a un sujeto con la necesidad de la misma para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la sobre-expresión de una o más proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas, por ejemplo, cáncer.

Description

DISPERSIONES SOLIDAS QUE CONTIENEN UN AGENTE PROMOTOR DE APOPTOSIS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 61/185,105, presentada el 8 de Junio, 2009.
La referencia cruzada se hizo a la siguiente solicitud de E.U.A. co-presentada conteniendo la materia objeto relacionada con la presente solicitud: Serie No. intitulada "Forma de Dosis Farmacéutica para Administración Oral de un Inhibidor de la Familia Bcl-2", la cual reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 61/185,130 presentada el 8 de junio del 2009.
La completa descripción de cada una de las solicitudes anteriores se incorpora aquí para referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a dispersiones sólidas que comprenden un agente promotor de apoptosis, a formas de dosis farmacéuticas comprendiendo tales dispersiones, a procedimientos para preparar dichas dispersiones y formas de dosis y a métodos para utilizar las mismas para tratar enfermedades caracterizadas por la sobre-expresión de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La evasión de apoptosis es un sello distintivo del cáncer (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Las células cancerosas deben superar un bombardeo continuo a través de tensiones celulares tales como daño de ADN, activación de oncogén, progresión aberrante del ciclo celular, y micro-ambientes severos que podrían que células normales experimenten apoptosis. Uno de los medios primarios a través del cual las células cancerosas evaden la apoptosis es a través de la regulación ascendente de proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2.
Se han descrito compuestos que ocupan la ranura de unión BH3 de las proteínas Bcl-2, por ejemplo por Bruncko ef al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662. Estos compuestos han incluido N-(4-(4-((4'-cloro-(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-l - ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencen-sulfonamida, de otra manera conocida como ABT-737, la cual tiene la fórmula: ABT-737 se une con alta afinidad (<1 nM) a proteínas de la familia Bcl-2 (específicamente Bcl-2, Bcl-X/. y Bcl-w). Exhibe actividad de agente individual contra cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y malignidades linfoides, y potencia efectos pro-apoptóticos de otros agentes quimioterapéuticos. ABT-737 y compuestos relacionados, y métodos para hacer dichos compuestos, se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2007/0072860 de Bruncko et al.
Más recientemente, una serie adicional de compuestos ha sido identificada teniendo alta afinidad de unión a proteínas de ia familia Bcl-2. Estos compuestos y métodos para hacerlos, se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2007/0027135 de Bruncko et al. (aquí "la publicación ?35"), incorporada aquí para referencia en su totalidad, y se puede ver, a partir de su fórmula mostrada más adelante, que está estructuralmente relacionada a ABT-737.
La publicación '135 establece que aunque los inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 previamente sabido que pueden tener tanto una potente eficacia celular como una alta exposición sistémica después de administración oral, no poseen ambas propiedades. Una medida típica de eficacia celular de un compuesto es la concentración que produce un 50% de efecto celular (EC5o). Una medida típica de exposición sistémica después de administración oral de un compuesto es el área bajo la curva (AUC) que resulta del trazado de la gráfica de concentración en el plasma del compuesto contra tiempo a partir de administración oral. Los compuestos previamente conocidos, como se establece en la publicación "135, tiene una baja relación de AUC/EC50, significando que no son oralmente eficaces. Los compuestos de la fórmula anterior, en contraste, se dice que demuestran propiedades mejoradas con respecto a la eficacia celular y exposición sistémica después de administración oral, dando como resultado una relación de AUC/EC50 significativamente más alta que aquella de compuestos previamente conocidos.
Un compuesto, identificado como el "Ejemplo 1° en la publicación ?35, es N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cyclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil.) bencensulfonamida, de otra manera conocido como ABT-263. Este compuesto tiene un peso molecular de 974.6 g/moles y tiene la fórmula: ABT-263 se une con alta afinidad (<1 nM) a Bcl-2 y Bcl-XL y se cree que tiene similarmente una alta afinidad para Bcl-w. Su relación de AUC/EC50 se reporta en la publicación ?35 como 56, más de un orden de magnitud mayor que aquel reportado para ABT-737 (4.5). Para determinación de AUC de acuerdo con la publicación '135, cada compuesto se administró a ratas en una sola dosis de 5 mg/kg a través de alimentación forzada oral como una solución de 2 mg/ml en un vehículo de DMSO al 10% (sulfóxido de dimetilo) en PEG-400 (polietilen glicol de peso molecular promedio de aproximadamente 400).
La biodisponibilidad oral (según expresada, por ejemplo, a través de AUC después de administración oral como un porcentaje de AYC después de administración intravenosa) no se reporta en la publicación ?35, pero se puede concluir de la misma que será substancialmente mayor para ABT-263 que para ABT-737.
Recientemente, Tse et al. (2008) Cáncer Res. 68(9):3421-3428, reportaron en datos complementarios que, en un modelo de perro, la biodisponibilidad oral de una solución de ABT-263 en PEG 400/DMSO fue de 22.4%, y aquella de una solución de ABT-262 en Phosal™ PG al 60% (fosfatidilcolina + propilen glicol), PEG-400 al 30% y etanol al 10% fue de 47.6%.
Las reacciones de oxidación representan una importante trayectoria de degradación de farmacéuticos, especialmente cuando se formulan en solución. La oxidación puede ocurrir a través de un número de trayectorias, incluyendo auto-oxidación no catalizada de un substrato a través de oxígeno molecular, iniciación fotolítica, escisión térmica hemolítica, y catálisis metálica. Varios grupos funcionales muestran una sensibilidad particular hacia la oxidación. En particular, los tioéteres se pueden degradar a través de abstracción de hidrógeno en la posición a al átomo de azufre o a través de la adición de un radical a-peroxilo directamente o a través de un procedimiento de transferencia de un electrón, el cual transforma un sulfuro a una sulfina, sulfona, o sulfóxido (Hovorka & Schóneich (2001) J. Pharm. Sci. 90:253-269).
El grupo (fenilsulfanil)metilo poseído por compuestos descritos en la publicación ?35, incluyendo ABT-263, se ve que tiene un enlace tioéter, el cual es susceptible a oxidación, por ejemplo, en presencia de oxígeno o especies de oxígeno reactivo tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, o radicales hidroxilo. La publicación "135 incluye antioxidantes en una gran lista de excipientes que se dicen que son útiles para administrar los compuestos descritos ahí.
Sin embargo, las composiciones farmacéuticas que son menos susceptibles a oxidación del ingrediente activo podrían ser ventajosas. Además, las composiciones capaces de una carga de ingrediente activo más alta que las composiciones de solución de la publicación ?35 o de Tse et al (2008), supra, podrían ser ventajosas. Además, las formulaciones líquidas como se describe en la publicación "135 y en Tse et al. (2008), supra, pueden ser desagradables para tomarlas oralmente por razones de saber u otras razones y pueden presentar problemas de comodidad al paciente por estas razones; de esta manera puede ser benéfica una composición de estado sólido.
La solubilidad acuosa muy baja de los compuestos de la publicación '135, incluyendo ABT-263, eleva los retos para el formulador, especialmente cuando hay una necesidad de mantener una biodisponibilidad oral aceptable, la cual es muy dependiente de la solubilidad en el medio acuoso del tracto gastrointestinal. Varias soluciones al ataque de baja biodisponibilidad oral han sido reportadas en la técnica. Por ejemplo, Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1) : 9— 19 discuten varias estrategias de mejora de solubilidad al preparar dispersiones sólidas. Ahí se describe un método de evaporación de solvente para preparar dispersiones sólidas, mencionando como ejemplo una dispersión sólida de etoricoxib, preparada a través de un procedimiento que incluye disolver polietilen glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y el ingrediente activo en 2-propanol.
Un tipo particular de enfermedad para la cual se necesitan terapias mejoradas es el linfoma de no Hodgkin (NHL). El NHL es el sexto tipo más importante de nuevo cáncer en los Estados Unidos y ocurre principalmente en paciente con una edad de 60-70 años. El NHL no es una enfermedad individual sino que una familia de enfermedades relacionadas, las cuales se clasifican con base en varias características incluyendo atributos clínicos e histología.
Un método de clasificación coloca diferentes subtipos histológicos en dos categorías principales basándose en la historia natural de la enfermedad, es decir, si la enfermedad es indolente o agresiva. En general, los subtipos indolentes se desarrollan lentamente y en general son incurables, mientras que los subtipos agresivos se desarrollan rápidamente y son potencialmente curables. Los linfomas foliculares son el subtipo indolente más común, y los linfomas de célula grande difusos constituyen el subtipo agresivo más común. La oncoproteína Bcl-2 originalmente fue descrita en el linfoma de célula B de no Hodgkin.
El tratamiento de linfoma folicular típicamente consiste de quimioterapia de base biológica o de combinación. Por rutina se utiliza terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), ya que es una terapia de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (RCVP). También se utiliza terapia de agente individual con rituximab (objetivo CD20, una fosfoproteína uniformemente expresada en la superficie de células B) o fludarabina. La adición de rituximab a regímenes de quimioterapia puede proporcionar una velocidad de respuesta mejorada y una supervivencia incrementada libre de progresión.
Se pueden utilizar agentes de radio-inmunoterapia, quimioterapia de dosis alta y trasplantes de célula madre para tratar NHL refractario o recidiva. Actualmente, no existe un régimen de tratamiento aprobado que produzca una cura, y guias de línea actuales recomiendan que los pacientes sean tratados en el contexto de un ensayo clínico, aún en un lugar de primera línea.
El tratamiento de primera línea de pacientes con linfoma agresivo de célula B grande típicamente consiste de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), o dosis ajustada de etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y rituximab (DA-EPOCH-R) .
La mayoría de los linfomas responden inicialmente a cualquiera de una de estas terapias, pero los tumores típicamente recurren y finalmente se hacen refractarios. A medida que el número de regímenes que reciben los pacientes aumenta, la enfermedad se vuelva más resistente a la quimioterapia. La respuesta promedio a la terapia de primera línea es de aproximadamente 75%, 60% a terapia de segunda línea, 50% de tercera línea, y aproximadamente 35-40% de cuarta línea. Los regímenes de respuesta que se acercan al 20% con un solo agente en un múltiple medio de recaída se consideran positivos y garantizan estudio adicional.
Los agentes quimioterapéuticos actuales producen su respuesta anti-tumoral induciendo apoptosis a través de una variedad de mecanismos. Sin embargo, muchos tumores finalmente se vuelven resistentes a esos agentes. Se ha mostrado que Bcl-2 y Bcl-X¡. confieren resistencia a quimioterapia en ensayos de supervivencia a largo plazo in vitro y, más recientemente, in vivo. Esto sugiere que sí se pueden desarrollar terapias mejoradas dirigidas a suprimir la función de Bcl-2 y Bcl-X¡., dicha resistencia a quimioterapia podría ser exitosamente superada.
Los fármacos promotores de apoptosis cuyo blanco son proteínas de la familia Bc-2, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, son mejor administrados de acuerdo con un régimen que proporcione un relleno continuo, por ejemplo, diario, de la concentración en plasma, para mantener la concentración en una escala terapéuticamente efectiva. Esto puede lograrse a través de administración diaria parental, por ejemplo, intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Sin embargo, la administración parenteral diaria por lo regular no es práctica en un parámetro clínico, en particular para pacientes externos. Para mejorar la utilidad clínica de un agente promotor de apoptosis, por ejemplo, como un quimioterapéutico en pacientes con cáncer, una forma de dosis sólida con una biodisponibilidad oral aceptable podría ser altamente deseable. Dicha forma de dosis, y un régimen para su administración oral, podría representar un avance importante en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluyendo NHL, y podría permitir más fácilmente terapias de combinación con otros quimioterapéuticos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se proporciona una dispersión sólida que comprende, una forma esencialmente no cristalina, por ejemplo, amorfa, de un compuesto de la Fórmula I: R° X3 es cloro o fluoro; y (1) X4 es azepan-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7- azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ilo o 2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ] hept-5-ilo; y R° es onde X5 es -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 son ambos -H o ambos metilo; y Xs es fluoro, cloro, bromo o yodo; o (2) X4 es azepan-1-??, morfolin-4-ilo, pirrolidln-1 -ilo, -N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo; y R° es en donde X6, X7 y X8 son como antes; o (3) X4 es morfolin-4-ilo o -N(CH3)2; y R° es en donde X es como se presentó anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo; dispersada en una matriz sólida que comprende (a) un vehículo polimérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona además una forma de dosis sólida que se puede suministrar oralmente que comprende dicha dispersión sólida, opcionalmente junto con uno o más excipientes.
Además se proporciona un procedimiento para preparar una dispersión sólida como se describió anteriormente. Este procedimiento comprende: (a) disolver un ingrediente farmacéutico activo (API) que comprende (i) un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo, (ii) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (iii) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable en un solvente adecuado; y (b) remover el solvente para proporcionar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el agente tensoactivo y que tiene el compuesto o una sal, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo dispersado en una forma esencialmente no cristalina.
El compuesto presente en la dispersión sólida acabada puede estar en la misma forma química (por ejemplo, una base libre o una sal) como en el API usado para prepararla. Alternativamente, el procedimiento comprende uno o más pasos adicionales, en donde el compuesto se convierte de la base libre a la sal o viceversa. En una modalidad particular, el API es una sal, por ejemplo, una sal cristalina, de un compuesto de la Fórmula I, y la dispersión sólida terminada contiene el compuesto en forma de base libre. De acuerdo con esta modalidad, el procedimiento además comprende, antes de remover el solvente, agregar una base para la conversión de la sal a la base libre, y opcionalmente extraer un sub-producto de dicha conversión (por ejemplo, un sub-producto de sal) de la mezcla resultante.
Aún más se proporciona una dispersión sólida preparada a través del procedimiento descrito anteriormente.
Además se proporciona un método para tratar una enfermedad caracterizada por disfunción apoptótica y/o sobre-expresión de una proteína de la familia Bcl-2 anti-apoptótica, que comprende administrar oralmente a un sujeto que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o una o más formas de dosis sólida que comprende dicha dispersión. Ejemplos de dicha enfermedad incluyen muchas enfermedades neoplásicas incluyendo cánceres. Un tipo ilustrativo específico de cáncer que puede ser tratado de acuerdo con el método de la presente es el linfoma de no Hodgkin(NHL). Otro tipo específico ilustrativo de cáncer que puede ser tratado de acuerdo con el método de la presente es leucemia linfocítica crónica. Aún otro tipo ilustrativo específico de cáncer que puede ser tratado de acuerdo con el método de la presente es leucemia linfocítica aguda, por ejemplo, en un paciente pediátrico.
De acuerdo con cualquiera de las modalidades de la invención descritas anteriormente, el compuesto de la Fórmula I es ilustrativamente ABT-263 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo, por ejemplo, la base libre de ABT-263 o la sal de b/s-clorhidrato de ABT-263 (ft/s-HCI de ABT-263).
Además se proporciona un método para mantener en la corriente sanguínea de un paciente ser humano con cáncer, por ejemplo,, un paciente con NHL, una concentración terapéuticamente efectiva, en el plasma, de ABT-263 y/o uno o más de sus metabolitos, que comprende administrar oralmente al sujeto una dispersión sólida de ABT-262 o una sal farmacéuticamente aceptable, sal de un profármaco o metabolito del mismo (por ejemplo, la base libre de ABT-263 o fc>/'s-HCI de ABT-263) en una forma esencialmente no cristalina en una matriz que comprende un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de dosis equivalente a aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de la base libre de ABT-263 equivalente por día, a u n intervalo de dosis promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
Modalidades adicionales de la invención, incluyendo aspectos más particulares de aquellos provistos, se encontrarán en, o serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de los efectos de varios agentes tensoactivos sobre velocidades de disolución de dispersiones sólidas conteniendo b s-HCI de ABT-263 como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 2 es una representación gráfica de los efectos de varios agentes tensoactivos sobre velocidades de disolución de dispersiones sólidas conteniendo la base libre de ABT-263 como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 3 es una representación gráfica de los efectos de varios vehículos poliméricos sobre velocidades de disolución de dispersiones sólidas conteniendo ó/s-HCI de ABT-263 como se describe en el Ejemplo 4.
DESCRIPCION DETALLADA Una dispersión sólida de acuerdo con la presente descripción comprende un ingrediente activo en una forma esencialmente no cristalina o amorfa, la cual usualmente es más soluble que la forma cristalina. El término "dispersión sólida" aquí abarca sistemas que tienen partículas pequeñas de estado sólido de una fase dispersada en otra fase de estado sólido. Más particularmente, las dispersiones sólidas de la presente comprenden uno o más ingredientes activos dispersados en un vehículo o matriz inerte en estado sólido, y se pueden preparar mediante métodos de fusión o solvente o a través de una combinación de métodos de fusión y solvente. De acuerdo con la presente invención, un método de solvente como se describe aquí es particularmente favorecido, evitando el riesgo de descomposición térmica del ingrediente activo a través de la exposición a temperaturas requeridas para fundir el vehículo polimérico.
Una "forma amorfa" se refiere a una partícula sin estructura definitiva, es decir, carente de estructura cristalina.
El término "esencialmente no cristalino" aquí significa que no más de aproximadamente 5%, por ejemplo, no más de aproximadamente 2% o no más de aproximadamente 1% de cristalinidad es observada a través de análisis de difracción de rayos X. en una modalidad particular, se observa una cristalinidad no detectable a través de uno o tanto un análisis de difracción de rayos X como microscopía de polarización.
Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sale, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, útiles aquí típicamente tienen una solubilidad muy baja en agua, por ejemplo, menos de aproximadamente 100 pg/ml, en la mayoría de los casos menor que aproximadamente 30 pg/ml. La presente invención puede ser especialmente ventajosa para fármacos que son esencialmente insolubles en agua, es decir, que tienen una solubilidad de menos de aproximadamente 10 pg/ml, ya que un procedimiento de la invención incrementa la solubilidad aparente de dicho ingrediente activo escasamente soluble. Ejemplos de dichos ingredientes activos son, por ejemplo, substancias de fármaco de Clase IV del Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) que se caracterizan por baja solubilidad y baja permeabilidad (ver "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Agosto 2000). Se reconocerá que la solubilidad acuosa de muchos compuestos depende del pH; en el caso de tales compuestos, la solubilidad de interés aquí es a un pH fisiológicamente relevante, por ejemplo, un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. De esta manera, en varias modalidades, el fármaco tiene una solubilidad en agua, al menos en un punto en una escala de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de menos de aproximadamente 100 pg/ml, por ejemplo, menos de aproximadamente 30 pg/ml, o menos de aproximadamente 10 pg/ml. Ilustrativamente, ABT-263 tiene una solubilidad en agua a un pH 2 menor que 4 pg/ml.
Las dispersiones sólidas de la presente invención comprenden como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula I como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito de dicho compuesto. Opcionalmente, además pueden comprender un segundo ingrediente activo, por ejemplo, un agente terapéutico útil en terapia de combinación con el compuesto de la Fórmula I como se indica aquí más adelante.
En una modalidad, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde X3 es fluoro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde X4 es morfolin-4-???.
En otra modalidad más, el compuesto tiene la Fórmula I, en donde R° es I en donde X5 es -O-, -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 ambos son -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo. Ilustrativamente de acuerdo con esta modalidad X5 puede ser -C(CH3)2- y/o cada uno de X6 y X7 puede ser -H y/o X8 puede ser cloro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en donde R° es I en donde X5 es -O-, -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 ambos son -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo. Ilustrativamente de acuerdo con esta modalidad X5 puede ser -C(CH3)2- y/o cada uno de X6 y X7 puede ser -H y/o X8 puede ser cloro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en donde X3 es fluoro y X4 es morfolin-4-ilo.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en donde X3 es fluoro y R° es en donde X5 es -O-, -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 ambos son -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo. Ilustrativamente de acuerdo con esta modalidad X5 puede ser -C(CH3)2- y/o cada uno de X6 y X7 puede ser -H y/o X8 puede ser cloro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en donde X4 es morfolin-4-ilo y R° es en donde X5 es -O-, -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-¡ Xs y X7 ambos son -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo. Ilustrativamente de acuerdo con esta modalidad Xs puede ser -C(CH3)2- y/o cada uno de X6 y X7 puede ser -H y/o X8 puede ser cloro.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la Fórmula I en donde X3 es fluoro, X4 es morfolin-4-ilo y R° es en donde X5 es -O-, -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 ambos son -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo. Ilustrativamente de acuerdo con esta modalidad X5 puede ser -C(CH3)2- y/o cada uno de X6 y X7 puede ser -H y/o X8 puede ser cloro.
Los compuestos de la Fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R- o S-; dichos compuestos pueden estar presentes como racematos o en un exceso de una configuración sobre la otra; por ejemplo, en una relación enantiomérica de por lo menos aproximadamente 85:15. El compuesto puede ser substancial y enantioméricamente puro, por ejemplo, teniendo una relación enantiomérica de por lo menos aproximadamente 95:5, o en algunos casos por lo menos aproximadamente 98:2, o por lo menos aproximadamente 99:1.
Los compuestos de la Fórmula I alternativa o adicionalmente pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración Z- o E-, el término "Z" denota una configuración en donde los substituyentes más grandes están en el mismo lado de dicho doble enlace y el término "E" denota una configuración en donde los substituyentes más grandes están en lados opuestos del doble enlace. El compuesto alternativamente puede estar presente como una mezcla de isómeros Z- y E-.
Los compuestos de la Fórmula I alternativa o adicionalmente pueden existir como tautómeros o sus mezclas de equilibrio, en donde un protón se desplaza de un átomo a otro. Ejemplos de tautómeros ilustrativamente incluyen ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina, y similares.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula I está presente en la suspensión en la dispersión sólida en su forma de padre-compuesto, sola o junto con una sal o forma de profármaco del compuesto.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales de adición de ácido, sales de adición básicas, o zwiteriones. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparadas durante aislamiento o después de purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto de la Fórmula I con un ácido. Por ejemplo, las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, trifluoroacetato, trifluoroacetato, para-toluensulfonato y undecanoato de un compuesto de la Fórmula I pueden ser utilizadas en una composición de la invención. Las sales de adición básicas, que incluyen aquellas derivadas de la reacción de un compuesto con los cationes de bicarbonato, carbonato, hidróxído o fosfato tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, asimismo pueden ser utilizadas.
Un compuesto de la Fórmula I típicamente tiene más de un átomo de nitrógeno protonable y es consecuentemente capaz de formar sales de adición de ácido con más de uno, por ejemplo, de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2, aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2 o aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente del compuesto.
ABT-263 asimismo puede formar sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de ABT-262 pueden ser preparadas durante aislamiento o después de purificación del compuesto. Las sales de adición de ácido derivadas de la reacción de ABT-263 con un ácido incluyen aquellas listadas anteriormente. Las sales de adición básicas incluyendo aquellas listadas anteriormente, asimismo pueden ser utilizadas. ABT-263 tiene por lo menos dos átomos de nitrógeno protonables y consecuentemente es capaz de formar sales de adición de ácido con más de uno, por ejemplo, de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2, aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2 o aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2, equivalentes de ácido por equivalente del compuesto.
Ilustrativamente, en el caso de ABT-262, se pueden formar bis-sales incluyendo, por ejemplo, sales de d/s-clorhidrato (? s-HCI) y b/s-bromhidrato (b s-HBr).
Por ejemplo, ó/s-HCI de ABT-263, el cual tiene un peso molecular de 1047.5 g/moles y está representado por la fórmula: puede ser preparado a través de una variedad de procedimientos, por ejemplo, un procedimiento que puede ser presentado como sigue.
Se preparó la base libre de ABT-263, ilustrativamente como se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. antes citada No. 2007/0027135, toda la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia. Una carga adecuada de la base libre de ABT-263 se disolvió en acetato de etilo. Una solución de ácido clorhídrico en etanol (por ejemplo, aproximadamente 4.3 kg de HCI en 80 g de etanol) se agregó a la solución de ABT-263 en una cantidad proporcionando por lo menos 2 moles de HCI por mol de ABT-263 y suficiente etanol (al menos aproximadamente 20 vol) para cristalización de la sal de £>/'s-HCI de ABT-263 resultante. La solución se calentó a aproximadamente 40°C con agitación y se agregaron semillas como una lechada en etanol. Después de aproximadamente 6 horas, la lechada resultante se enfrió a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 1 hora y se mezcló a esa temperatura durante aproximadamente 36 horas. La lechada se filtró para recuperar un sólido cristalino, el cual es un solvato de etanol de bis-HCI de ABT-263. El secado de esta sólido bajo vacío y nitrógeno con agitación moderada durante aproximadamente 8 días produjo cristales de b s-HCI de ABT-263 des-solvatado, de color blanco. Este material es adecuado como un API para la preparación de b/s-HCI de ABT-263 o (a través de la inclusión de un paso de conversión de sal a base en el procedimiento de dispersión sólida) formulación de base libre de ABT-263 d la presente invención.
El término "base libre" se utiliza para conveniencia aquí para referirse al compuesto parental, mientras se reconoce que el compuesto parental es, estrictamente hablando, zwiteriónico y de esta manera no siempre se comparta como una base verdadera.
Los compuestos de la Fórmula I, y métodos para la preparación de dichos compuestos, se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. antes citada No. 2007/0027135 y/o en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. antes citada No. 2007/ 0072860, cada una de las cuales se incorpora aquí para referencia en su totalidad. Los términos para los substituyentes utilizados aquí se definen exactamente como en aquellas publicaciones.
Los compuestos de la Fórmula I que tiene porciones -NH, -C(0)OH, -OH o -SH pueden tener unidas a los mismos porciones formadoras de profármaco, las cuales pueden ser removidas a través de procesos metabólicos in vivo para liberar el compuesto parental que tiene porciones -NH, -C(0)OH, -OH o -SH libres. También se pueden utilizar sales de profármacos.
Sin estar ligado por teoría, se cree que la eficacia terapéutica de los compuestos de la Fórmula I se debe por lo menos en parte a su habilidad para unirse a la proteína de la familia Bcl-2 tal como Bcl-2, BCI-XL o Bcl-w en una forma que inhibe la acción anti-apoptótica de la proteína, por ejemplo, ocupando la ranura de unión BH3 de la proteína. Generalmente será deseable seleccionar un compuesto que tenga una alta afinidad de unión para la proteína de la familia Bcl-2, por ejemplo, un K¡ no mayor que aproximadamente 5 n , de preferencia no mayor que aproximadamente 1 nM.
Una dispersión sólida, según provista aquí, que comprende cualquier compuesto específico descrito en la publicación ?35 es expresamente contemplado como una modalidad de la presente invención.
En una modalidad más particular, la composición comprende ABT-263 o una sal, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo. En una modalidad aún más particular la composición comprende el compuesto padre de ABT-263 (es decir, la base libre) o una sal, profármaco o sal de un profármaco del mismo. En una modalidad mucho más particular, la composición comprende la base libre de ABT-263 o una sal del mismo. En una modalidad todavía más particular, la composición comprende la base libre de ABT-263 o bis-HCI de ABT-263.
El 6/s-HCI de ABT-263, en virtud de su naturaleza cristalina, típicamente es más conveniente de utilizar como un API en lugar de la base libre de ABT-263, la cual, según preparada de acuerdo con la publicación '135, es un sólido amorfo o vitreo. Sin embargo, hay ventajas para proporcionar una formulación de dispersión sólida de ABT-263, en donde el ABT-263 está en forma de base libre, ya que el fármaco será menos susceptible a la cristalización dentro de la formulación o inmediatamente después de la liberación del mismo. De esta forma, en una modalidad aún más particular, la composición comprende la base libre de ABT-263. Se enfatiza que, en esta modalidad, no es necesariamente la forma de base libre de ABT-263 la que se utiliza como el API para preparar la composición.
Un compuesto de la Fórmula I o una sal, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo está presente en una dispersión sólida de la invención en una cantidad que puede ser terapéuticamente efectiva cuando la composición es administrada a un sujeto con la necesidad de la misma a un régimen apropiado. Las cantidades de dosis se expresan aquí como cantidades equivalentes del compuesto parental (equivalente de base libre) a menos que el contexto requiera otra cosa. Típicamente, una dosis unitaria (la cantidad administrada una sola vez), la cual puede ser administrada a una frecuencia apropiada, por ejemplo, dos veces al día a una vez a la semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000 mg, dependiendo del compuesto en cuestión. Cuando la frecuencia de administración es una vez al día (q.d.), la dosis unitaria y la dosis diaria sin las mismas. Ilustrativamente, por ejemplo cuando el fármaco es ABT-263, la dosis unitaria es típicamente de alrededor de 25 a 1,000 mg, más típicamente de alrededor de 50 a 500 mg, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg. Cuando la forma de dosis comprende una cubierta de cápsula encerrando la dispersión sólida, o es una tableta en donde la dispersión sólida se formula con oros ingredientes, una dosis unitaria puede ser suministrada en una sola forma de dosis individual o una pluralidad de formas de dosis, más típicamente de 1 a aproximadamente 10 formas de dosis.
Entre más alta en la dosis unitaria, más deseable se vuelve preparar una dispersión sólida teniendo una concentración relativamente alta del fármaco ahí. Típicamente, la concentración de fármaco en la dispersión sólida es por lo menos de aproximadamente 1%, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, en peso equivalente de base libre, pero concentraciones más bajas y más altas pueden ser aceptables o se pueden obtener en casos específicos. Ilustrativamente, por ejemplo, cuando el fármaco es ABT-263, la concentración de fármaco en varias modalidades es de al menos aproximadamente 2%, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 5%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, por ejemplo, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, o aproximadamente 40%, en peso equivalente de base libre.
El componente principal de la matriz de un producto de dispersión sólida es un polímero que es hidrofílico o soluble en agua por lo menos en una parte de la escala de pH, más particularmente a un pH que ocurre en el tracto gastrointestinal (Gl), o una combinación de dichos polímeros. Un polímero o mezcla de polímero útil aquí es sólido a temperatura ambiente y, en el interés de buena estabilidad al almacenamiento a una escala de temperaturas, debe permanecer sólido aún a las temperaturas más altas típicamente experimentadas durante almacenamiento, transporte y manejo del producto. Una propiedad útil de un polímero para determina su utilidad aquí, por lo tanto, es su temperatura de transición de vidrio (Tg). Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una Tg de al menos aproximadamente 50eC, más particularmente alrededor de 80°C a aproximadamente 180°C. Los métodos para determinar los valores de Tg de polímeros orgánicos se describen en, por ejemplo, Sperling, ed. (1992) Introduction To Phvsical Polímero Science, 2o edición, John Wiley & Sons, Inc.
Ejemplos no limitantes de vehículos poliméricos útiles en la presente incluyen: • Homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente homopolímeros y copolímeros de N-vinil pirrolidona, por ejemplo, el homopolímero polivinilpirrolidona (PVP o povidona) y copolímeros tales como aquellos que comprenden monómeros de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo (copovidona) o N-vinil pirrolidona y propionato de vinilo; Esteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular, metilcelulosa, etilcelulosa, (hidroxialquil)celulosas, tales como hidroxipropilcelulosa, (hidroxialquil)alquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), ftalatos y succinatos de celulosa tales como acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS); Óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (poloxámeros); Poliacrilatos y polimetacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, acrilatos de poli(hidroxialquilo) y metacrilatos de poli(hidroxialquilo); Poliacrilamidas; Polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también denominado como "alcohol polivinílíco" parcialmente saponificado) y alcohol polivinílico; • Oligo- y polisacáridos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantana; y mezclas de dos o más de los mismos.
En una modalidad, la matriz de dispersión sólida comprende uno o más vehículos seleccionados del grupo que consiste de copovidona, povidona y HPMC-AS. Un ejemplo particular de una copovidona útil es una que consiste de aproximadamente 60% de N-vil pirrolidona y aproximadamente 40% de monómeros de acetato de vinilo. Un ejemplo particular de una povidona útil es una que tiene un valor K (una medida de viscosidad de una solución acuosa de la povidona) de aproximadamente 30.
Uno o más vehículos poliméricos típicamente constituyen en total de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, por ejemplo, de aproximadamente 40% a aproximadamente 85%, en peso de la dispersión sólida.
Después de administración oral y exposición al fluido del tracto gastrointestinal, se cree que, aunque no esté ligado por teoría, a través del ínter-juego entre el vehículo polimérico y un componente de agente tensoactivo de la dispersión sólida, se proporcionan una velocidad de liberación adecuada e inhibición de cristalización o recristalizacíón del ingrediente activo, permitiendo así la bio-absorción.
Particularmente útiles como agentes tensoactivos aquí son los agentes tensoactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables, en especial aquellos que tienen un valor de equilibro h idrof ílico- lipofílico (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 18, por ejemplo, de aproximadamente 13 a aproximadamente 17, o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16. El sistema HBL (ver Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5a. edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) atribuye valores numéricos a agentes tensoactivos, con substancias lipofílicas que reciben valores de HBL menores y substancias hidrofílicas que reciben valores de HBL mayores.
Ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos no iónicos útiles aquí incluyen: • Derivados de aceite de ricino de polioxietileno tales como aceite de ricino de PEG-35 (por ejemplo, Cremophor EL™ de BASF Corp. o producto equivalente), aceite de ricino hidrogenado de PEG-40 (por ejemplo, Cremophor RH™ 40 o producto equivalente) y aceite de ricino hidrogenado de PEG- 60 (por ejemplo, Cremophor RH™ 60 o producto equivalente); • M o n oeste res de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 80 o producto equivalente), monoestearato de sorbitán (por ejemplo Span™ 60 o producto equivalente), monopalmitato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 40 o producto equivalente) y monolaurato de sorbitán (por ejemplo, Span™ 20 o producto equivalente); • Monoésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) tales como monooleato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 80, por ejemplo Tween™ 80 o producto equivalente), monoestearato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 60, por ejemplo, Tween™ 60 o producto equivalente), monopalmitato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 40, por ejemplo, Tween™ 40 o producto equivalente), o monolaurato de PEG-20 sorbitán (polisorbato 20, por ejemplo, Tween™ 20 o producto equivalente); • Poloxámeros tales como poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 388 o poloxámero 407; • Succinato de a-tocoferil polietilen glicol (TPGS o succinato de polietilen glicol de vitamina E, ver Formulario Nacional de E.U.A.); y mezclas de los mismos.
Uno o más agentes tensoactivos típicamente constituyen en total de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, en peso de la dispersión sólida.
Una forma de dosis de la invención consiste de, o consiste esencialmente de, una dispersión sólida como se describió anteriormente. Sin embargo, en algunas modalidades, una forma de dosis contiene excipientes adicionales y requiere de procesamiento adicional de la dispersión sólida. Por ejemplo, la dispersión sólida puede ser molida a un polvo y llenarse en una cubierta de cápsula o moldearse o comprimirse para formar una tableta, con excipientes adicionales como los utilizados convencionalmente en dichas formas de dosis.
De esta manera, las formas de dosis sólidas que se pueden suministrar oralmente de la invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, grageas, gránulos, pildoras, polvos y tabletas. Los excipientes comúnmente utilizados para formular dichas formas de dosis incluyen materiales de encapsulacion o aditivos de formulación 'tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, y mezclas de los mismos. Ejemplos de excipientes específicos incluyen agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, benzoato de bencilo, 1,3- butilen glicol, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, acetato de etilo, carbona o de etilo, etilcelulosa, etil laurato, etil oleato, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, isopropanol, salina ¡sotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, propilen glicol, talco, tragacanto, agua, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio. Lauril sulfato de sodio, sales de fosfato de sodio, aceite de soya, alcohol tetrahidrofurfurílico, y mezclas de los mismos.
Un procedimiento de solvente para preparar una dispersión sólida como se describió anteriormente, comprende disolver el API, el vehículo polimérico, y el agente tensoactivo en un solvente adecuado; y remover el solvente para proporcionar la dispersión sólida. Opcionalmente, cuando el API está en forma de sal y es deseable proporcionar una dispersión sólida del fármaco en la forma de base libre, se agrega una base antes de la remoción del solvente para efectuar la conversión del API a su base libre correspondiente. Por ejemplo, cuando el API es b/s-HCI de ABT-263, la adición de una base tal como hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), bicarbonato de sodio (NaHC03), bicarbonato de potasio (KHC03) o bicarbonato de amonio (NH4HC03) en una cantidad de por lo menos 2 moles por mol de API puede dar como resultado la conversión del API a la base libre de ABT-263. El sub-producto de sal inorgánica, ilustrativamente NaCI, KCI, o NH CI, puede permanecer en el producto o es opcionalmente extraído antes de la remoción del solvente.
En el paso de disolver, los varios componentes pueden ser agregados en cualquier orden. Por ejemplo, cada ingrediente puede ser agregado al solvente en forma separada y después disolverse ahí. Alternativamente, el vehículo polimérico y/o agente tensoactivo pueden ser pre-mezclados con el API, y después la mezcla resultante se agrega al solvente. Sin embargo, generalmente se encontrará conveniente, cuando el procedimiento incluye la conversión de sal a base libre in situ, primero agregar la sal de API y la base al solvente, después (opcionalmente después de la extracción de un sub-producto de sal) agregar el vehículo polimérico y el agente tensoactivo.
En principio, se puede utilizar cualquier solvente siempre que sea efectivo para disolver el ingrediente activo, vehículo de polímero y agente tensoactivo. Ejemplos no limitantes de solventes que pueden ser útiles incluyen metanol, etanol, acetona y mezclas de los mismos. Opcionalmente, se puede incluir un co-solvente.
Cuando se desea extraer un sub-producto de sal tal como NaCI, KCI o NH4CI antes de la remoción del solvente, se puede seleccionar un solvente, en donde el sub-producto es insoluble, permitiendo de esta forma la extracción del sub-producto de sal mediante filtración.
La remoción del solvente puede lograrse utilizando calor, vacío o una combinación de los mismos. Si se utiliza calor, generalmente se prefiere evitar exceder la temperatura de transición de vidrio (Tg) de la matriz polimérica. Para muchos propósitos, el calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C, se encontrará adecuado. Después de la remoción del solvente, el producto resultante se enfría (si es necesario) a temperatura ambiente.
Otros detalles del procedimiento se pueden encontrar en los procedimientos ilustrativos de los Ejemplo 1 y 2 más adelante.
Los términos "que se puede administrar oralmente, "administración oral" y "oralmente administrado(a)", aquí se refieren a la administración a un sujeto per os (p.o.), es decir, la administración en donde la composición es inmediatamente ingerida, por ejemplo, con la ayuda de un volumen adecuado de agua u otro líquido potable. La "administración oral" se distingue aquí de la administración intra-oral, por ejemplo, administración sublingual o bucal o administración tópica a tejidos intra-orales tales como tejidos periodontales, que no involucran ingerir de manera inmediata la composición.
La forma de ingrediente activo (por ejemplo, base libre o sal), el vehículo(s) polimérico, agente(s) tensoactivo(s) y otros ingredientes opcionales deben ser seleccionados, y se deben utilizar cantidades relativas de estos componentes, para proporcionar una dispersión sólida o forma de dosis teniendo una bio-absorción aceptable cuando se administren oralmente. Dicha bio-absorción puede ser evidenciada, por ejemplo, a través de un perfil farmacocinético (PK) de la dispersión sólida o forma de dosis, más particularmente a través de Cmax o AUC, por ejemplo, AUC0-24 ó AUCo a una dosis particular o sobre una escala de dosis. Ilustrativamente, la biodisponibilidad puede ser expresada como un porcentaje, por ejemplo, utilizando el parámetro F, el cual calcula AUC para suministro oral de una composición de prueba como un porcentaje de AUC para suministro intravenoso (i.v.) del fármaco en un solvente adecuado, tomando en cuenta cualquier diferencia entre dosis orales e i.v.
La biodisponibilidad puede ser determinada a través de estudios de PK en seres humanos o en cualquier especie de modelo adecuado. Para propósitos de la presente, generalmente adecuado es un modelo de perro, como ilustrativamente se describe en el Ejemplo 5, más adelante. En varias modalidades ilustrativas, en donde el fármaco es ABT-263, las composiciones de la invención exhiben biodisponibilidad oral de por lo menos aproximadamente 15%, por lo menos aproximadamente 20% o por lo menos aproximadamente 25%, o por lo menos aproximadamente 30%, hasta o excediendo a aproximadamente 50%, en un modelo de perro, cuando se administra como una dosis individual de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 mg/kg a animales en ayuno y sin ayuno.
Las composiciones aquí abarcadas, incluyendo composiciones descritas generalmente o con especificidad aquí, son útiles para suministro oral de un fármaco que es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco i metabolito del mismo a un sujeto. Por consiguiente, un método de la invención para suministrar dicho fármaco a un sujeto comprende administrar oralmente una composición como se describió anteriormente.
El sujeto puede ser un ser humano o no humano (por ejemplo, un animal de granja, zoológico, o de compañía, o un animal de laboratorio utilizado como un modelo) pero en una modalidad importante el sujeto es un paciente ser humano con la necesidad del fármaco, por ejemplo, para tratar una enfermedad caracterizada por disfunción apoptótica y/o sobre-expresión de una proteína de la familia Bcl-2 anti-apoptótica. Un sujeto ser humano puede ser un hombre o mujer de cualquier edad. El paciente es típicamente un adulto, pero un método de la invención puede ser útil para tratar a un niño con cáncer, tal como leucemia, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, en un paciente pediátrico.
La composición normalmente se administra en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapéuticamente efectiva del fármaco. El término "dosis diaria" aquí significa la cantidad de fármaco administrada por día, sin considerar la frecuencia de administración. Por ejemplo, sí el sujeto recibe una dosis unitaria de 150 mg dos veces diariamente, la dosis diaria es de 300 mg. El uso del 'termino "dosis diaria" se entenderá que no implica que la cantidad de dosis especificada sea necesariamente administrada una vez al día. Sin embargo, en una modalidad particular, la frecuencia de dosis es una vez al día (q.d.) y la dosis diaria y dosis unitaria, en esta modalidad, son la misma cosa.
Lo que constituye una dosis terapéuticamente efectiva depende del compuesto particular, el sujeto (incluyendo especie y peso del cuerpo del sujeto), la enfermedad (por ejemplo, el tipo particular de cáncer) que será tratada, la etapa y/o severidad de la enfermedad, la tolerancia del sujeto individual del compuesto, si el compuesto se administra en monoterapia o en combinación con uno o más de otros fármacos, por ejemplo, otros quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer, y otros factores. De esta manera, la dosis diaria puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000 mg. Pueden ser apropiadas dosis diarias más altas o más bajas en situaciones específicas, se entenderá que la cita una dosis "terapéuticamente efectiva" aquí no necesariamente requiere que el fármaco sea terapéuticamente efectivo si solo se administra una dosis individual; típicamente la eficacia terapéutica depende de la composición que es administrada en forma repetida de acuerdo con un régimen que involucra una frecuencia apropiada y duración de administración. Fuertemente se prefiere que, aunque la dosis diaria seleccionada sea suficiente para proporcionar un beneficio en términos de tratamiento de cáncer, no debe ser suficiente para provocar un efecto lateral adverso a un grado inaceptable o intolerable. Una dosis adecuada terapéuticamente efectiva puede ser seleccionada por un médico de experiencia ordinaria sin experimentación indebida basándose en la presente descripción y en la técnica aquí citada, tomando en cuenta factores tales como aquellos mencionados anteriormente. El médico, por ejemplo, puede iniciar a un paciente con cáncer a un curso de terapia con una dosis diaria relativamente baja y titular la dosis hacia arriba durante un período de días o semanas, para reducir el riesgo de efectos laterales adversos.
Ilustrativamente, la dosis adecuada de ABT-262 son en general de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/día o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg/día, administrada a un intervalo de dosis promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días, por ejemplo, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. En la mayoría de los casos, es adecuado un régimen de administración de dosis de una vez al día (q.d.).
Un "intervalo de dosis promedio" aquí se define como una duración de tiempo, por ejemplo, un día o una semana, dividido entre el número de dosis unitarias administradas en esa duración de tiempo. Por ejemplo, cuando se administra un fármaco tres veces al día, alrededor de las 8 am, alrededor de la tarde, y alrededor de las 6 pm, el intervalo de dosis promedio es de 8 horas (una duración de tiempo de 2 4 horas dividida entre 3). Si el fármaco está formulado como una forma de dosis discreta, tal como una tableta, o cápsula, una pluralidad (por ejemplo, de 2 a aproximadamente 10) de formas de dosis administradas en una vez se considera una dosis unitaria para el propósito de definir el intervalo de dosis promedio.
Cuando el compuesto de fármaco en ABT-263, por ejemplo en la forma de base libre de ABT-263, o b/s-HCI de ABT-263, una cantidad de dosis diaria y un intervalo de dosis, en algunas modalidades, pueden ser seleccionados para mantener una concentración deABT-263 en el plasma en una escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g/ml. De esta manera, durante el curso de terapia con ABT-263 de acuerdo con dichas modalidades, la concentración pico de estado estable en el plasma (Cmax) en general debe no exceder a aproximadamente 10 pg/ml, y la concentración declinatoria de estado estable en el plasma (Cmin) en general no debe hacer por abajo de aproximadamente 0.5 pg/ml. Además será deseable seleccionar, dentro de las escalas provistas anteriormente, una cantidad de dosis diaria y un intervalo de dosis promedio efectivos para proporcionar una relación de Cmax Cmin no mayor que aproximadamente 5, por ejemplo, no mayor que aproximadamente 3, en estado estable. Se entenderá que intervalos más largos de dosis tenderán a dar como resultado relaciones mayores de Cmax/Cmin. Ilustrativamente, en estado estable, una Cmax de ABT-263 de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 g/ml y una Cm¡n de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 pg/ml puede ser activada por el método de la presente. Los valores de Cmax y Cmin de estado estable pueden ser establecidos en un estudio PK humano, por ejemplo conducido de acuerdo con protocolos estándares incluyendo, pero no limitándose a, aquellas aceptables a una agencia reguladora tal como la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Cuando la composición está en la forma de una cápsula, de una a una pluralidad pequeña de cápsulas pueden ser ingeridas por completo, típicamente con la ayuda de agua u otro líquido que se pueda embeber para ayudar al proceso de ingestión. Los materiales adecuados para la cubierta de cápsula incluyen, sin limitación, gelatina (en la forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina suave), almidón, carragenano, y HPMC.
Ya que se cree que las composiciones de la presente invención exhiben solo un menor efecto de alimento, la administración de acuerdo con la presente modalidad puede ser con o sin alimento, es decir, en una condición no en ayunas o en ayunas. Generalmente se prefiere administrar las composiciones de la presente a un paciente no en ayunas.
Las composiciones de la invención son adecuadas para usarse en monoterapia o en terapia de combinación, por ejemplo con otros quimioterapéuticos o con radiación ionizante. Una ventaja particular de la presente invención es que permite la administración oral una vez al día, un régimen que es conveniente para el paciente quien está experimentando el tratamiento con otros fármacos administrados oralmente en un régimen una vez al día. La administración oral fácilmente se logra por el mismo paciente o por un cuidador en la casa del paciente; también es una ruta conveniente de administración para pacientes en un hospital o casa de cuidados residencial.
Las terapias de combinación ilustrativamente incluyen la administración de una composición de la presente invención, por ejemplo, tal como una composición que comprende ABT-263, concomitantemente con uno o más de bortezomib, carboplatino, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etoposida, fludarabina, irinotecan, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina y similares, por ejemplo con una politerapia tal como CHOP (ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona) , R-CHOP (rituximab + CHOP) o DA-EPOCH-R (etoposida de dosis ajustada, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y rituximab).
Una composición de la invención, por ejemplo, tal como una composición que comprende ABT-263, puede ser administrada en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, antimitóticos, anti-proliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros promotores de apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w, y Bfl-1), activadores de una trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (acoplador de célula T biespecífico), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK), inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión de dominio variable doble (DVDs), inhibidores de receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (ErB2 o HER/2neu), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, objetivo de mamífero de inhibidores de rapamicina (mTOR), microARNs, inhibidores de cinasa de señal regulada extracelular activada con mitógeno (MEK), proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa, quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (PLK), inhibidores de fofosfoinositida-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de receptor de tirosina cinasa, retinoides, deltoides, alcaloides vegetales, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARNs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de de ubiquitina ligasa, y similares.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen células T para atacar células cancerosas simultáneamente uniendo las dos células. La célula T después ataca la célula cancerosa objetivo. Ejemplos de anticuerpo Bite incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103), y similares. Sin estar limitado por teoría, uno de los mecanismos a través del cual las células T producen apoptosis de la célula cancerosa objetivo es a través de exocitosis de componentes granulados citolíticos, los cuales incluyen perforina y granzima B. a este respecto, se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis a través tanto de perforina como de granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 puede mejorar los efectos citotóxicos producidos por células T cuando es dirigido a células cancerosas (Sutton et al. 1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
Los siARNs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos conteniendo 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. Los siARN pueden tener longitudes variables (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (por ejemplo, horquillas, estructuras de cadena individual/doble, protuberancias, ranuras/huecos, desarreglos) y se procesan en células para proporcionar silencio de gen activo. Un siARN de estructura de cadena doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada estructura de cadena (extremos rasurados) o extremos asimétricos (colgantes). El colgante de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la estructura de cadena de sentido y/o antisentido, así como presente en los extremos 5'- y/ó 3'- de una estructura de cadena individual. Por ejemplo, los siARNs que actúan en Mcl-1 han mostrado mejorar la actividad de ABT-262 o ABT-737 en varias líneas de célula tumoral (Tse et al. (2008) Cáncer Res. 68:3421-3428 y referencias citadas ahí).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden uno o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unión multivalentes son diseñadas por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión de antígeno y en general son anticuerpos de existencia no natural. El término "proteína de unión multiespecíf ica" significa una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Duchas DVDs pueden ser monoespecíf icas (es decir, capaces de unir un antígeno) o multiespecíf icas (es decir, capaces de unir uno o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera son denominadas como Ig de DVD. Cada mitad de Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión de antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs involucradas en la unión de antígeno por sitio de unión de antígeno.
Los agentes de alquilación incluyen altretamina, AMD-473, AP- 5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, Cloretazine™ (laromustina, VNP 40101 ), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida, y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de tirosina cinasa específica endotelial (Tue-2), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz ((MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores de receptor de tirosina cinasa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), y similares.
Los anti-metabolitos incluyen Alimta™ (pemetrexed disodio, LY231514, TA), 5-azacitidina, Xeloda™ (capecitabina), carmofur, Leustat™ (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etin i I- 1 -ß-D-ribofuranosilimidazol- 4- carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5- fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran™ (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT, y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina, y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de aurora A específicos, inhibidores de aurora B específicos, inhibidores de pan-aurora cinasa, y similares.
Los inhibidores de proteína de la familia Bcl-2 distintos a ABT- 263 o compuestos de la Fórmula I de la presente incluyen AT-101 ((-)gosipol), Genasense™ oligonucleótido antisentido con objetivo en Bcl-2 (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de Bcr-Ab1 cinasa incluyen dasatinib (BMS- 354825), Gleevec™ (imatinib), y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, f lavopiridol , GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202 o R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bextra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, anti-EGFR inmunoliposomas, EGF-vacuna, EMD-7200, Erbitux™ (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, Tykerb™ (lapatinib), y similares.
Los inhibidores de ErB2 incluyen CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vacuna), APC-8024 (HER2 vacuna), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 , y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-D AG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticuerpo humano recombinante para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009, y similares.
Los inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS-1029, GDC-0 45, GDC-0152, LCL-161, LBW-242, y similares.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75, y similares.
Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL y anticuerpo y otros agentes que tienen como objeto TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5), tales como apomab, conatumumab, ETR2-ST01 , GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab, y similares.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE tales como GSK-923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB-018424, y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059, y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1 , y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen Amigesic™ (salsalato), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofeno), Orudis™ (cetoprofeno), Relafen™ (nabumetona) , Feldene™ (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve™ y Naprosyn™ (naproxen), Voltaren™ (diclofenaco), Indocin™ (indometacina), Clinoril™ (sulindac), Tolectin™ (tolmetin), Lodine™ (etodolac), Toradol™ (cetorolac), Daypro™ (oxaprozina), y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatina, Eloxatin™ (oxaliplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Paraplatin™ (carboplatino) , picoplatina, satraplatina, y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo polo incluyen BI-2536, y similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa incluyen wortmannin, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765, y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1, similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin™ (bevacizumab) , ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787 o ZK-222584), Sutent™ (sunitinib o SU-11248), VEGF trap, Zactima™ (vandetanib o ZD-6474), y similares.
Loa antibióticos incluyen antibióticos de intercalación tales como aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, Adriamycin™ (doxorubicina), Blenoxane™ (bleomicina), daunorubicina, Caelyx™ y Myocet™ (doxorubicina liposómica), elsamitrucina, epirubicina, glarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebeccamicina, estimalamer, estreptozocina, Valstar™ (valrubicina), zinostatina, y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, Camptosar™ (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecan, edotecarin, Ellence™ y Pharmorubicin™ (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecán, y similares.
Los anticuerpos incluyen Avastin™ (bevacizumab), anticuerpos CD40-específicos, chTNT-1/?, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), anticuerpos IGF 1 R-específicos, lintuzumab, Panorex™ (edrecolomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticuerpos CD20 tipos I y II, y similares.
Las terapias hormonales incluyen Arimidex™ (anastrozol) , Aromasin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (cetrorelix), degarelix, deslorelin, Desopan™ (trilostano) , dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol™ (doxercalciferol), Renagel™ (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilutamida), tamoxifeno incluyendo Nolvadex™ (citrato de tamoxifeno), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™ (finasterida), rilostano, Suprefact™ (buserelina), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) incluyendo Trelstar™ (triptorelin), histrelina incluyendo Vantas™ (implante de histrelina), Modrastane™ (trilostano), Zoladex™ (goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoina), tretinoina incluyendo Atragen™ (tretinoina liposómica), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 , y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171, y similares.
Ejemplos de inmunológicos incluyen ínterferones y otros agentes mejoradores inmunológicos. Los ínterferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a, Actimmune™ (interferon gamma-1b), interferon gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferone (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), Beromun™ (tasonermin), Bexxar™ (tositumomab) , Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), dacarbazina, denileucina, epratuzumab, Granocyte™ (lenograstim), lentinan, leucocito alfa interferón, imiquimod, DX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, ylotarg™ (gemtuzumab ozogamicin), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, Ovarex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleukin, Theracys™ (BCG o Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (substancia específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin™ (aldesleukin), Zadaxin™ (timalfasín), Zenapax™ (daclizumab) , Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetan), y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican mecanismos de defensa de organismos vivientes o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para tener una actividad antitumoral, e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (citocina arabinosida, ara C o arabinosida C), doxifluridina, Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina), Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Troxatyl™ (troxacitabina), y similares.
Los análogos de purina incluyen Lanvis™ (tioguanina), Purinethol™ (mercaptopurina), y similares.
Los agentes anti-mitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxi-fenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2 tales como nutlins, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Las composiciones de esta invención también pueden ser utilizadas como radio-sensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de rayo eterno (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia de fuente no sellada, y similares.
Además o alternativamente, una composición de la presente invención puede ser administrada en terapia de combinación con uno o más agentes antitumorales o quimioterapéuticos seleccionados de Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), Advexin™ (vacuna Ad5CMV-p53 o contusugen ladenovec), Altocor™ o Mevacor™ (lovastatina), Ampligen™ (poli(l)-poli(CI 2U), un ARN sintético), Aptosyn™ (exisulind), Aredia™ (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1 -metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexin (factor de necrosis tumoral), Canvaxin™ (vacuna de melanoma), CeaVac™ (vacuna para cáncer), Celeuk™ (celmoleukin), histamina incluyendo Ceplene™ (diclorhidrato de histamina), Cervarix™ (virus vacuna de virus de papiloma humano (HPV) adsorbido por el auxiliar AS04), CHOP (Cytoxan™ (ciclofosfamida) + Adriamycin™ (doxorubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), combretastatina A4P, Cypat™ (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de difteria toxina fusionados vía un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (loción de liposoma T4N5), ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), eniluracilo (etiniluracilo), esqualamina incluyendo Evizon™ (lactato de esqualamina), enzastaurin, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™ (vacuna recombinante de virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX™ (vacuna para cáncer de próstata), halof uginona, histerelin, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), IL-13-pseudomonas exotoxina, interferón-a, interferón-?, Junovan™ y Mepact™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecil-fosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (trimetrexato glucuronato) , Nipent™ (pentostatina), Onconase™ (ranpirnasa, una enzima de ribonucleasa), Oncophage™ (vitespen, tratamiento de vacuna de melanoma), OncoVAX™ (vacuna IL-2), Orathecin™ (rubitecan), Osidem™ (fármaco celular a base de anticuerpo), Ovarex™ MAb (anticuerpo monoclonal de murino), nanopartícula estabilizada con albúmina de paclitaxel, paclitaxel, Pandimex™ (aglicona saponinas de ginseng comprendiendo 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac™-VF (vacuna para cáncer de investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catumaxomab), Revlimid™ (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral) , Somatuline™ LA (lanreotida), Soriatane™ (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacuna STn-KLH), Thymitaq™ (diclorhidrato nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: vehículo de ADN conteniendo el gen para factor-a de necrosis tumoral), Tracleer™ o Zavesca™ (bosentan), TransMID-107R™ (KSB-311, difteria toxinas), tretinoin (retin-A), Trisenox™ (trióxido arsénico), Ukrain™ (derivado de alcaloides de la planta celandina mayor), Virulizin™, Vitaxin™ (anticuerpo anti-av 3), Xcytrin™ (motexafin gadolinio), Xinlay™ (atrasentan), Xyotax™ (paclltaxel poliglumex), Yondelis™ (trabectedin), ZD-6126 (N-acetilcolchinol-O-fosfato), Zinecard™ (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorubicina, y similares.
En una modalidad, una composición de la invención, por ejemplo, dicha composición comprendiendo ABT-263, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma para tratar una enfermedad durante la cual se sobre-expresa una o más de proteína Bcl-2 anti-apoptótica, Bcl-X¡. anti-apoptótica y Bcl-w anti-apoptótica.
En otra modalidad, una composición de la invención, por ejemplo, tal como una composición comprendiendo ABT-263, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma para tratar una enfermedad de crecimiento anormal de célula y/o apoptosis desregulada.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor primario o secundario del cerebro, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñon y/o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical o suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de las mismas.
En una modalidad más particular, una composición de la invención, por ejemplo, dicha composición comprendiendo una dispersión sólida que contiene ABT-263, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T y célula B, mieloma, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer del bazo.
De acuerdo con cualquiera de estas modalidades, la composición puede ser administrada en monoterapia o en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Por ejemplo, un método para tratar mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor primario o secundario del cerebro, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñon y/o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical o suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de los mismos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) una composición de la invención, por ejemplo, dicha composición comprendiendo ABT-263, y (b) uno o más de etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib.
En modalidades particulares, una composición de la invención, por ejemplo, dicha composición comprendiendo ABT-263, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma en una terapia de combinación con etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente efectiva, para el tratamiento de una malignidad linfoide tal como linfoma de célula B o linfoma de no Hodgkin.
En otras modalidades particulares, una composición de la invención, por ejemplo, dicha composición comprendiendo ABT-263, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto con la necesidad de la misma en monoterapia o en terapia de combinación con etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rapamicina, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R o bortezomib en una cantidad terapéuticamente efectiva, para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
La presente invención también proporciona un método para mantener, en la corriente sanguínea de un paciente con cáncer, una concentración terapéuticamente efectiva de ABT-263 en el plasma y/o uno o más de sus metabolitos, que comprende administrar al sujeto una dispersión sólida de ABT-263 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o un metabolito del mismo (por ejemplo, la base libre de ABT-263 o bis-HCI de ABT-263) en una forma esencialmente no cristalina en una matriz que comprende un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de dosis equivalente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de ABT-263 por día, a un intervalo de dosis promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días.
Lo que constituye una concentración terapéuticamente efectiva en el plasma depende entre otras cosas del cáncer particular presente en el paciente, la etapa, severidad y agresividad del cáncer, y el resultado buscado (por ejemplo, estabilización, reducción en el tamaño del tumor, encogimiento del tumor, riesgo reducido de metástasis, etc.). Fuertemente se prefiere que, aunque la concentración en el plasma es suficiente para proporcionar beneficios en términos de tratamiento del cáncer, no será suficiente provocar un efecto lateral adverso a un grado inaceptable o intolerable.
Para el tratamiento del cáncer en general y de malignidad linfoide, tal como linfoma de no Hodgkin en particular, la concentración de ABT-263 en el plasma en la mayoría de los casos debe ser mantenida en una escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 pg/ml. De esta manera, durante un curso de terapia de ABT-263, la Cmax de estado estable en general no debe exceder aproximadamente 10 pg/ml, y la Cm¡n de estado estable en general no caen por abajo de aproximadamente 0.5 pg/ml. Además se encontrará deseable seleccionar, dentro de las escalas provistas anteriormente, una cantidad de dosis diaria e intervalo de dosis promedio efectiva para proporcionar una relación de Cmax/Cm¡n no mayor que aproximadamente 5, por ejemplo, no mayor que aproximadamente 3, a un estado estale. Se entenderá que intervalos de dosis más largos tenderán a dar como resultado relaciones de Cmax Cmin mayores. Ilustrativamente, a un estado estable, una Cmax de ABT-263 de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 Mg/ml y una Cm¡n de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 g/ml pueden ser el objetivo del método de la presente.
Una cantidad de dosis diaria efectiva para mantener una cantidad terapéuticamente efectiva de nivel de ABT-263 en el plasma es, de acuerdo con la presente modalidad, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg. En la mayoría de los casos, una cantidad de dosis diaria adecuada es de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg. Ilustrativamente, la cantidad de dosis diaria puede ser de, por ejemplo, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg.
Un intervalo de dosis promedio para mantener un nivel terapéuticamente efectivo de ABT-263 en el plasma es, de acuerdo con la presente modalidad, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días. En la mayoría de los casos, un intervalo de dosis promedio adecuado es de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 3 días, o de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. Por lo regular es adecuado un régimen de administración de una vez al día (q.d.).
Para la presente modalidad, ABT-263 está ilustrativamente presente en la composición farmacéutica en la forma de b/'s-HCI de ABT-263 u otra sal cristalina de ABT-263. Cualquier composición de ABT-263 de la presente invención, como se definió más completamente antes, puede ser utilizada.
Como en otras modalidades, la administración de acuerdo con la presente modalidad puede ser con o sin alimento, es decir, en una condición no en ayuno o en ayunas. Generalmente se prefiere administrar las composiciones de la presente a un paciente no en ayuno.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripción de ninguna manera. Los ingredientes comercialmente disponibles utilizados en los ejemplos, que pueden ser substituidos con ingredientes comparables de otros proveedores, incluyen: ProSolv™ HD90 de JRS Pharma; celulosa microcristalina siliconizada Span™ 20 de Croda International PLC: monolaurato de sorbitán Tween™ 20 de Uniqema: agente tensoactivo polisorbato 20; Tween™ 80 de Uniqema: agente tensoactivo polisorbato 80.
Todas las cantidades de ABT-263, incluyendo concentraciones y dosis, dadas en los ejemplos se expresan como dosis equivalentes de base libre a menos que expresamente se establezca de otra forma. Cuando se utiliza ABT-263 como la sal de b/s-HCI, 1.076 mg de b/s-HCI de ABT-263 proporcionan 1 mg del equivalente de base libre de ABT-263.
Ejemplo 1: Preparación de dispersiones sólidas de fc s-HCI de ABT-263 Se mezcló la sal cristalina de 6/s-HCL de ABY-263 con un agente tensoactivo y un polímero soluble en agua en las siguientes relaciones en peso: 10.8% sal de ABT-263 (10% equivalente de base libre); 10% agente tensoactivo; 79.2% polímero 21.5% sal de ABT-263 (20% equivalente de base libre); 10% agente tensoactivo; 68.5% polímero 32.3% sal de ABT-263 (30% equivalente de base libre); 10% agente tensoactivo; 57.7% polímero 43% sal de ABT-263 (40% equivalente de base libre); 10% agente tensoactivo; 47% polímero.
El agente tensoactivo en diferentes series fue TPGS, Span™ 20 o Tween™ 20. El polímero en diferentes series fue copovidona (Kollidon™ VA 64), povidona K-30 ó HPMC-AS.
La mezcla de ingredientes en cada caso se disolvió en metanol.
El metanol se removió a 65°C al vacío utilizando un sistema Genevac™, y la dispersión sólida resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente.
La dispersión sólida en cada caso se tamizó a través de un tamiz de 40 mallas para proporcionar un polvo de tamaño de partícula reducido. Los polvos resultantes se utilizaron para la determinación de Tg a través de calorimetría de exploración diferencial (DSC), determinación de solvente residual y humedad a través de análisis termogravimétrico (TGA), caracterización de cristalinidad o falta de la misma a través de difracción de rayos X (PXRD), y determinación de estabilidad física cuando se almacena a 25°C/60% humedad relativa (RH) a y 40°C/75% RH.
El polvo de dispersión sólida en cada caso se mezcló con ProSolv™ HD90, croscarmelosa de sodio y estearil fumarato de sodio a una relación en peso de 82:15:2:1. La mezcla resultante se colocó como relleno en cápsulas de gelatina dura de un tamaño, dependiendo de la carga de fármaco, para proporcionar una dosis unitaria de 50 mg de ABT-263. Las cápsulas se probaron para disolución en un medio de regulador de pH, pH 6.5, conteniendo 7.6 mM Tween™ 80, utilizando un aparato USP II (ver Ejemplo 3 más adelante).
Se encontró que todas las dispersiones sólidas probadas de b/'s-HCI de ABT-263 preparadas como se mencionó anteriormente, tienen una Tg en la escala de 70-110°C. La TGA mostró que las dispersiones de copovidona/HPMC-AS tuvieron el contenido de humedad más bajo (2-4%) y las dispersiones de povidona, sin considerar el agente tensoactivo utilizado, tuvieron el contenido de humedad más alto (8-10%). La PXRD mostró nada de cristalinidad, es decir, el ?/s-HCI de ABT-263 fue amorfo en todas las dispersiones sólidas. Solo las dispersiones sólidas de £»/'s-HCI de ABT-263 preparadas con HPMC-AS como el vehículo polimérico, mostraron una estabilidad aceptable al almacenamiento durante un mes. Cuando se utiliza povidona o copovidona, se observó una tendencia a delicuescencia en la estabilidad al almacenamiento de plato abierto probando tanto a 25°C/60%RH como a 40°C/75% RH.
Ejemplo 2: Preparación de dispersiones sólidas de la base libre de ABT-263 Se disolvió la sal cristalina de ó/s-HCI de ABT-263 en acetona, y se agregó NaOH para convertir el ¿>/'s-HCI de ABT-263 a la base libre. El sub-producto de NaCI se precipitó y se removió a través de filtración.
A la solución de la base libre de ABT-263 resultante en acetona se agregaron un agente tensoactivo y un polímero soluble en agua en las siguientes relaciones: 10% base libre de ABT-263; 10% agente tensoactivo; 80% polímero 20% base libre de ABT-263; 10% agente tensoactivo; 70% polímero 30% base libre de ABT-263; 10% agente tensoactivo; 60% polímero 40% base libre de ABT-263; 10% agente tensoactivo; 50% polímero.
El agente tensoactivo en diferentes series fue TPGS, Span™ 20 o Tween™ 20. El polímero en diferentes series fue copovidona (Kollidon™ VA 64), o HPMC-AS.
La acetona se removió a 65°C al vacío ytilizando un sistema Genevac™, y la dispersión sólida resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente.
La dispersión sólida en cada caso se tamizó a través de un tamiz de 40 mallas para proporcionar un polvo de tamaño de partícula reducido. Los polvos resultantes, como en el Ejemplo 1, se utilizaron para la determinación de Tg a través de DSC, determinación de solvente residual y humedad a través de TGA, caracterización de cristalinidad o falta de la misma a través de PXRD, y determinación de estabilidad física cuando se almacena a 25°C/60% humedad relativa (RH) a y 40°C/75% RH.
El polvo de dispersión sólida en cada caso se mezcló con ProSolv™, croscarmelosa de sodio y estearil fumarato de sodio a una relación en peso de 82:15:2:1. La mezcla resultante se colocó como relleno en cápsulas de gelatina dura de un tamaño, dependiendo de la carga de fármaco, para proporcionar una dosis unitaria de 50 mg de ABT-263. Las cápsulas se probaron para disolución en un medio de regulador de pH, pH 6.5, conteniendo 7.6 mM Tween™ 80, (ver Ejemplo 3 más adelante).
Se encontró que todas las dispersiones sólidas probadas de la base libre de ABT-263 preparadas como se mencionó anteriormente, tienen una Tg en la escala de 70-110°C. La TGA mostró que las dispersiones de copovidona/HPMC-AS tuvieron el contenido de humedad más bajo (2-4%). La PXRD no mostró cristalinidad, es decir, la base libre de ABT-263 fue amorfa en todas las dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas de base libre de ABT-263 preparadas con copovidona o HPMC-AS como el vehículo polimérico, mostraron una estabilidad aceptable al almacenamiento durante un mes sin ningún signo de delicuescencia.
Ejemplo 3: Perfiles de disolución de dispersiones sólidas Los perfiles de disolución representativos (liberación de fármaco) en un medio regulado en su pH a un pH de 6.5 conteniendo 7.6 mM Tween™ 80 se muestran en la figura 1 (b/'s-HCI de ABT-263) y la Figura 2 (base libre de ABT-263).
Como se muestra en la Figura 1m a un nivel de carga de fármaco al 20%, las dispersiones sólidas de ó/'s-HCI de ABT-263 con 68.5% de copovidona y 105 de TGPS mostraron una velocidad moderada de liberación de fármaco que fue de aproximadamente 80% de liberación. La liberación de dispersiones similares teniendo Span™ 20 ó, en especial, Tween™ 20 como el agente tensoactivo fue mucho más lenta.
En contraste, como se muestra en a Figura 2, al mismo nivel de carga de fármaco al 20%, las dispersiones sólidas de base libre de ABT-263 con 70% de copovidona y 10% ya sea de Tween™ 20 ó TPGS mostraron una rápida liberación de fármaco. Solo el agente tensoactivo Span™ 20 dio como resultado una liberación mucho más lenta en el caso de la dispersión de base libre.
La velocidad de liberación fue dependiente de la carga de fármaco en formulaciones de dispersión tanto de b/s-HCI de ABT-263 como la base libre de ABT-263, el 20% de dispersiones mostrando una liberación más rápida que el 30% ó 40% de las dispersiones en ambos casos.
A diferencia de la dispersión sólida análoga preparada a partir de la base libre de ABT-263, la dispersión sólida conteniendo £>/s-HCI de ABT-263, copovidona y Tween™ 20 mostró formación de cubierta. Se cree que esta formación de cubierta es ocasionada por la precipitación del fármaco en la superficie del tapón del relleno de cápsula.
En un estudio por separado, las dispersiones sólidas de 6 s-HCI de ABT-263 en una matriz de copovidona con y sin reemplazo de 5% de copovidona con HPMC-AS mostraron una liberación más lenta de fármaco en presencia de HPMC-AS.
Ejemplo 4: Efecto de vehículo polimérico en el perfil de disolución de dispersiones de 6 s-HCI de ABT-263 Se probaron dispersiones sólidas con diferentes vehículos poliméricos para observar el impacto de los vehículos poliméricos sobre las velocidades de disolución. Se prepararon cuatro dispersiones sólidas con la sal de ó/s-HCI de ABT-263 (20% de equivalente de base libre), 10% TPGS y los siguientes vehículos poliméricos: solo povidona 50% povidona + 50% copovidona 25% povidona + 75% copovidona solo copovidona En la Figura 3 se muestran los perfiles de disolución de las cuatro dispersiones sólidas. La velocidad de liberación de fármaco se incrementó con el aumento de los niveles de povidona.
Ejemplo 5: Farmacocinética de dispersiones de fe/s-HCI de ABT-263 en un modelo de perro Se evaluó la farmacocinética de dosis individual de dos dispersiones sólidas de ABT-263 en perros Beagle no en ayuno (n = 6) después de una dosis oral de 50 mg/kg seguido por 10 mi de agua. Se obtuvieron muestras sanguíneas heparinizadas en serie de la vena yugular de cada animal antes de la dosificación y a las 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 y 24 horas después de la administración. El plasma se separó a través de centrifugación (2,000 rpm durante 10 minutos a aproximadamente 4°C) y se aisló ABT-263 utilizando precipitación de proteína con acetonitrilo.
Se compararon dos dispersiones sólidas de £>/s-HCI de ABT-263 (aquellas del Ejemplo 4 conteniendo solo povidona o solo copovidona). Las dispersiones en polvo se mezclaron con ProSolv™ HD90, croscarmelosa de sodio y estearil fumarato de sodio en una relación en peso de 82:15:2:1 y la mezcla se colocó como relleno en cápsulas.
El ABT-263 y un estándar interno se separaron uno del otro y a partir de contaminantes co-extraídos en una columna de 50 x 3 mm Keystone Betasil CN™ 5 µ m con una fase móvil de acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético (50:50 en volumen) a una velocidad de flujo de 0.7 ml/minuto. Se realizó el análisis en un analizador de masa biomolecular Sciex API3000™ con una interfase de nebulizador caliente. Se determinaron las áreas pico de ABT-263 y estándar interno utilizando el software Sciex MacQuan™. Se calculó la concentración de fármaco, en el plasma, de cada muestra a través de análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados (sin pesar) de la relación de área pico (parental/estándar interno) de los estándares de plasma salpicados contra la concentración. Los datos de concentración en plasma se sometieron a ajuste de curva multi-exponencial utilizando WinNonlin 3 (Pharsight).
El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo de 0 a t horas (tiempo de la última concentración medida en plasma) después de la dosificación (AUC0-t) se calculó utilizando la regla de trapezoide lineal para los perfiles de concentración en plasma-tiempo. El área residual extrapolada a infinito, determinado como la concentración medida en plasma final (Ct) dividida entre la constante de velocidad de eliminación terminal (ß), se agregó a AUC0-t para producir el área total bajo la curva (AUC0.8). La biodisponibilidad se calculó como la AUC0.8 de dosis normalizada a partir de la dosis oral dividida entre el valor correspondiente derivado de dosificación i.v. (intravenosa), administrada como un bolo lento a la vena yugular bajo anestesia ligera con éter.
Los parámetros de PK para las dispersiones solo de povidona y solo de copovidona se presentan en el Cuadro 1.
Cuadro 1: Parámetros de PK de composiciones de dispersiones sólidas en perros (n - 6) Cmax/D AUC/D ^max Tmax AUC F Composición pg/ml por g.h/ml Mg/ml h g.h/ml % mg/kg por mg/kg povidona 5.6 1.16 9.8 39.3 7.9 16.4 copovidona 9.6 1.78 4.5 64.9 11.9 24.7 Aunque la dispersión de ó/'s-HCI de ABT-263 preparada con povidona se muestra en el Ejemplo 4 para proporcionar una mejor velocidad de liberación que copovidona, tuvo una pobre biodisponibilidad en este estudio con perros que una dispersión comparable preparada con copovidona.
Ejemplo 6: Farmacocinética de dispersiones sólidas ilustrativas en un modelo de perro Se evaluó la farmacocinética de dosis individual de dos dispersiones sólidas de ABT-263 en perros Beagle no en ayunas (n = 6), siguiendo el mismo protocolo como aquel del Ejemplo 5. Se prepararon dos dispersiones sólidas de ABT-263 (Dispersiones I y II). La Dispersión I, preparada substancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 contuvo 10% de la base libre de ABT-263, 10% de TPGS y 80% de copovidona. La dispersión en polvo se colocó como relleno en cápsulas sin ningún ingrediente adicional para preparar la Composición 1. La Dispersión II, preparada substancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, contuvo 13.11% de ft/s-HCI de ABT-263 (12.18% de equivalente de base libre), 15% de TPGS y 71.89% de povidona. La dispersión en polvo se mezcló con ProSolv™ HD90, glicolato de sodio y almidón y estearil fumarato de sodio en una relación en peso de 82:15:2:1 u la mezcló se colocó como relleno en cápsulas para preparar la Composición II.
Los parámetros de PK para las Composiciones I y II se presentan en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Parámetros de PK de composiciones de dispersión sólida en perros (n = 6) Cmax/D AUC/D Cmax Trrtax AUC F Composición pg/ml por g.h/ml Mg/ml h µ9.?/??? % mg/kg por mg/kg 1 7.5 1.50 8.5 59.0 11.2 24.6 II 6.4 1.24 7.8 39.2 7.4 16.3 La dispersión de b/s-HCL de ABT-263 (Composición II) preparada con povidona tuvo una biodisponibilidad más pobre en este estudio con perros que la dispersión de base libre de ABT-263 (Composición I) preparada con copovidona.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida que comprende, en una forma esencialmente no cristalina, un compuesto de la Fórmula I: en donde: es cloro o fluoro; y X4 es azepan- 1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7- azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-ilo; y R° es en donde X5 es -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 son ambos -H o ambos metilo; y X es fluoro, cloro, bromo o yodo; (2) X4 es azepan-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, -N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo; y R° es en donde X6, X7 y X8 son como antes; o (3) X4 es morfolin-4-ilo o -N(CH3)2; y ° es en donde X es como se presentó anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo; dispersada en una matriz sólida que comprende (a) por lo menos un vehículo polimérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y (b) por lo menos un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.
2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula I es ABT-263 ó una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo.
3. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula I es la base libre de ABT-263 o 6/s-HCI de ABT-263.
4. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 2 ó reivindicación 3, en donde el compuesto está presente en una cantidad equivalente de base libre de ABT-263 de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso.
5. La dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde al menos un vehículo polimérico está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% en peso y por lo menos un agente tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso.
6. La dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde al menos un vehículo polimérico se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polialquileno de alto peso molecular, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo, oligo- y polisacáridos y mezclas de los mismos.
7. La dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde al menos un vehículo polimérico se selecciona del grupo que consiste de copovidona, povidona, HPMC-AS, y mezclas de los mismos.
8. La dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde al menos un agente tensoactivo es no iónico.
9. La dispersión sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde al menos un agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de derivados de aceite de ricino de polioxietileno, monoésteres de ácido graso de sorbitán, polisorbatos, poloxámeros, succinato de a-tocoferol polietilen glicol y mezclas de los mismos.
10. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida, que comprende: (a) disolver un ingrediente activo farmacéutico (API) que comprende (i) un compuesto de la Fórmula I: R° en donde: X3 es cloro o fluoro; y (1) X4 es azepan-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, -N(CH,)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7- azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-??; y R° es en donde X5 es -CH2-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; X6 y X7 son ambos -H o ambos metilo; y X8 es fluoro, cloro, bromo o yodo; (2) X4 es azepan-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, -N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo; y R° es en donde X6, X7 y XB son como antes; o (3) X4 es morfolin-4-ilo o -N(CH3)2; y R° es en donde X8 es como se presentó anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo, (ii) por lo menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (iii) por lo menos un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable en un solvente adecuado; y (b) remover el solvente para proporcionar una matriz sólida comprendiendo por lo menos un vehículo polimérico y por lo menos un agente tensoactivo y teniendo el compuesto, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo, dispersado en una forma esencialmente no cristalina de ahí.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la Fórmula I es ABT-263 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 ó reivindicación 11, en donde el API comprende un compuesto de la Fórmula I en una forma de sal; y el procedimiento además comprende convertir dicha forma de sal a una forma de base libre, antes de remover el solvente.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha conversión comprende la adición de una base.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 ó reivindicación 13, en donde la forma de sal se disuelve en el solvente y se convierte ahí a la forma de base libre antes de la adición de por lo menos un vehículo polimérico y por lo menos un agente tensoactivo.
15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, que además comprende extraer un sub-producto de sal de dicha conversión, antes de remover el solvente.
16. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde el solvente se remueve bajo calor y/o vacío.
17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en donde el solvente comprende metanol, etanol o acetona.
18. Una forma de dosis farmacéutica que se puede suministrar oralmente, que comprende la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
19. El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por disfunción apoptótica y/o la sobre-expresión de una proteína de la familia Bcl-2 anti-apoptótica, administrando oralmente a un sujeto que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste de cáncer, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o iníraocular, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorectal y/o duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y/o del ducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor primario o secundario del cerebro, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer del riñon y/o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical o suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de las mismas.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad neoplásica es una malignidad linfoide.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la malignidad linfoide es un linfoma de no Hodgkin.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad neoplásica es leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
25. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en donde el compuesto de la Fórmula I en la dispersión sólida administrada es ABT-263 o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal de un profármaco o metabolito del mismo, y en donde la dispersión sólida se administra es una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg de equivalente de la base libre de ABT-263 por día a un intervalo de tratamiento promedio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días. .
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la composición se administra una vez al día en una dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg del equivalente de la base libre de ABT-263 por día.
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