CN114632059A - 一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 - Google Patents
一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114632059A CN114632059A CN202011479483.XA CN202011479483A CN114632059A CN 114632059 A CN114632059 A CN 114632059A CN 202011479483 A CN202011479483 A CN 202011479483A CN 114632059 A CN114632059 A CN 114632059A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- injection
- reidesciclovir
- solubilizer
- tpgs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 42
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims abstract description 15
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 10
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 abstract description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- -1 sulfobutyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126222 Veklury Drugs 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Abstract
本发明提供了一种包含瑞德西韦的水性药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含：活性成分瑞德西韦；辅料增溶剂、酸碱调节剂和水。其中所述药用组合物中的增溶剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)，所述酸碱调节剂包括酸化剂和碱化剂，所述水优选注射用水。本发明还提供了一种静脉输注用瑞德西韦的药物组合物的制备方法。创造性的为患者尤其是感染新型冠状病毒的患者提供了一种可经历最终蒸汽灭菌的可供静脉注射的瑞德西韦液体制剂。
Description
技术领域
本发明涉及瑞德西韦和增溶剂的水性药物组合物。该药物组合物实现瑞德西韦的充分增溶，且能够经历最终蒸汽灭菌并保持液体状态的长期稳定。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir，GS-5743，简称RDV)是吉利德公司研制开发的一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶，具有抗病毒活性。在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型性肺炎(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)以及埃博拉病毒的病毒病原体均有活性，是一个广谱抗病毒药物。2020年10月作为治疗新型冠状病毒(COVID-19)的首个药物在FDA获得批准上市，商品名为Veklury，可用于治疗年龄12岁、体重40千克以上的新冠患者。吉利德公司公开的瑞德西韦化合物结构式如下：
美国专利US2019083525公开了瑞德西韦的化学性质，在水中溶解度约为 0.03mg/ml，溶解度较差。在pH1-10范围内溶解呈pH依赖，酸性介质中溶解度较大，随pH值升高，溶解度降低，当pH≤4时，溶解度显著增加。瑞德西韦的溶液在pH4-5之间最稳定，且温度越低也越稳定。
美国专利US2019083525也公开了包含瑞德西韦的可注射组合物，包含瑞德西韦、环糊精或其盐及适当的pH调节剂，并公开了制备这种可注射组合物的方法。该技术手段是通过环糊精，尤其是磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)的包合技术来实现瑞德西韦的增溶效果的，但是仍需要保持较低的pH值(＜4)来维持瑞德西韦的过饱和状态，且不能耐受高温灭菌，最终开发成了冻干制剂，降低了无菌保证水平，增加了生产成本。我们还发现当该技术手段制备得到的组合物在临床使用复溶的过程中溶解较慢，溶液在较低温度下有析出浑浊的风险，存放过程中有关物质会显著增加，并会出现颜色加深的现象。
因此，为患者尤其是感染新型冠状病毒的患者提供一种更加稳定的含瑞德西韦的药用组合物是十分必要的。这种组合物最终如果能制备成可经历最终蒸汽灭菌的可供静脉注射的液体制剂那将是具有创造性的。
发明内容
一方面，本发明提供了一种包含瑞德西韦的水性药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含：活性成分瑞德西韦；辅料增溶剂、酸碱调节剂和水。其中所述药用组合物中的增溶剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)，所述酸碱调节剂包括酸化剂和碱化剂，所述水优选注射用水。
根据已公开的文献报道，已知维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(D-α-tocopherolpolyethyleneglycol 1000 succinate，TPGS)可以促进难溶性药物的溶解，当其浓度高于临界胶束浓度时，会在水溶液中自组装成为胶束，将难溶性药物包裹其中，从而提高药物的水溶性。然而，现有文献并没有报道TPGS是否可以增加瑞德西韦或任何相关的核苷酸类似物的水溶性。
TPGS是天然维生素E的水溶性衍生物(结构式如下)，由亲水的聚乙二醇 (PEG)与亲脂的生育酚琥珀酸酯(TAS)发生酯化反应而得，同时兼具了PEG和生育酚的生理活性，常温下是白色或淡黄色蜡状固体。TPGS最早于1950年由美国伊士曼公司开发上市，由于它既有生育酚亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，故具有表面活性剂的性质。
(维生素E琥珀酸聚乙二醇酯)
表1 TPGS的一些相关信息
| 名称 | 维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 |
| 分子量 | 约1513g/mole(取代度20～22) |
| 溶解度 | 在水中大约20％(w/v) |
| CAS号 | 9002-96-4 |
在尝试评估在可行的pH值下能达到的瑞德西韦的溶解度范围时，制备了一系列的TPGS浓度固定为10％(w/v)的溶液。分别进行瑞德西韦在不同pH值(1～6)的TPGS 溶液中溶解度考察。表2显示不同pH值时10％TPGS溶液中的瑞德西韦的溶解度。
表2不同pH值时10％TPGS溶液中的瑞德西韦的溶解度
对不同浓度TPGS的酸性溶液(pH＝4.5)中的瑞德西韦的溶解度也进行了评价。如图1 所示，瑞德西韦的溶解度随TPGS浓度的增加而增加，且在TPGS的浓度大于5％时溶解度显著增加，当等于10％时，能够在pH大于4的酸性溶液中维持瑞德西韦的溶解度大于10mg/ml。
上述研究提供了一个重要的发现，TPGS具有显著的增溶效果，例如在10ml溶液中可以溶解大于100mg剂量的瑞德西韦，更重要的是，这种增溶效果可以在pH大于4的弱酸性条件下实现。
在本发明的一些方案中，瑞德西韦与增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的重量比为1∶5 至1∶20，进一步的，瑞德西韦与维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的重量比为1∶10。
在本发明的一些方案中，增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯在水性药物组合物中的浓度越高，对瑞德西韦的增溶能力越强，例如在一些方案中，增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯在水性药物组合物中的浓度为5％～20％。
在本发明的一些方案中，盐酸被用作瑞德西韦制剂中的酸化剂，为了达到最终控制的pH 值，同时选用氢氧化钠作为碱化剂一起组成pH调节剂，以达到调节目标pH值的作用。本发明的酸化剂包括盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，也包括柠檬酸、马来酸、酒石酸、乳酸等。
在本发明的一些方案中，我们意外地发现，采取本发明提供的水性药物组合物可以在最终灭菌(如高压灭菌)期间经历温度变化时，瑞德西韦能够保持稳定，如表3显示，在灭菌前后未见明显的降解杂质生成。灭菌是确保任何注射用液体制剂无菌的必要步骤，活性成分不发生降解保证了注射给药的安全性和有效性。因此，本发明的制剂可直接用于静脉注射方便使用。
表3不同灭菌条件下瑞德西韦的有关物质变化
另一方面，本发明还提供了上述静脉输注用瑞德西韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：
步骤1：向容器中加入初始体积的注射用水，向注射用水中加入增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，并搅拌直至溶解；
步骤2：加入酸化剂将pH值调节至适当的水平；
步骤3：加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
步骤4：加入碱化剂将pH值调节至适当的水平；
步骤5：加入适量注射用水以达到最终的批次体积，并混合过滤以获得均匀澄清的溶液；
步骤6：通过高压蒸汽灭菌得到最终产品。
制备方法中所述步骤2)中，酸化剂用于调减pH值，其特征在于调节pH值至3.5～4.0，在本发明的一些方案中，当使用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸作为酸化剂使用时，在灭菌工艺前后，导致最终产品的pH值升高，当使用有机酸时，就没有这种现象。在本发明的一个方案中使用柠檬酸不仅方便调节，且能维持灭菌前后的pH稳定。
制备方法中所述步骤4)中，碱化剂用于调升pH值，其特征在于调节pH值至4.0～5.0，在本发明的一个方案中，调节pH至4.5。
如美国专利US2019083525附图1所示，瑞德西韦在pH值4.0～5.0范围内是最稳定的，而美国专利US2019083525附图2表明瑞德西韦在pH值小于4.0时溶解度才显著增加，该专利申请人即使是选择了环糊精增溶，最优的pH值范围只能选择3.5，且工艺中需要先酸化调节更低的pH，较强的酸性对工艺操作和配液设备无疑会提出额外的要求。
又如美国专利US2019083525所述瑞德西韦在溶液形式下不稳定，酸或碱性条件下容易发生水解，产生杂质A和杂质B。
因此，才将瑞德西韦开发成冻干制剂。而针对难溶性药物的冻干工艺往往面临冻干溶液体积较大，冻干时间较长，生产成本较高，无菌保障风险较大的挑战，以美国专利US2019083525实施例1制备单剂量150mg的瑞德西韦冻干制剂为例，需要冻干22.5ml的溶液，这都对生产放大带来了极大的不便利性。
有益效果：
本发明意外发现维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)可以在较高的pH值范围下(4～5)有效增加瑞德西韦的溶解度，又能在高温条件下保持稳定，从而提供了一种包含瑞德西韦的可供静脉输注的液体制剂。本发明还提供了一种注射用瑞德西韦药物组合物的制备方法，突出地优势主要表现在以下几点：
1、pH值提高，更接近生理可接受范围；
2、溶解效果更好，溶解过程不需要过度酸化，溶液更稳定；
3、无菌保障水平更高，临床使用更安全；
4、生产周期短，生产成本更低。
附图说明
图1不同浓度TPGS的酸性溶液(pH＝4.5)中的瑞德西韦的溶解度曲线
具体实施方式
对比实施例1(美国专利US2019083525实施例1)
组合物组成：(RDV∶SBECD＝1∶30)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 150mg | 3.23％ | 0.67％ |
| 磺丁基倍他环糊精钠 | 冻干赋形剂 | 4.5g | 96.77％ | 20％ |
| 盐酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 22.5ml | / | / |
制备工艺：
步骤1：将磺丁基倍他环糊精钠溶解于注射用水中，获得第1溶液。
步骤2：加入2mol/L盐酸，调节第1混合pH值至≤2(约为1.75左右)，获得第二溶液(酸化)。
步骤3：加入瑞德西韦原料药至第二混合液中形成含药混合液，即第三混合溶液。
步骤4：加入氢氧化钠调节上述第三混合溶液pH值为3～4(约为3.5左右)，形成过饱和溶液。
步骤5：再加注射用水定容至全量，为第四溶液。
步骤6：通过0.22μm的过滤器无菌过滤药物组合物，将过滤后的产品分装于玻璃瓶中，半加塞。
步骤7：预冻：第一步2小时内由常温降温到-45℃，第二步在-45℃保温4小时；升华：-45℃升至-15℃干燥70小时；解析干燥：-15℃升至25℃干燥6小时。加塞轧盖得最终产品，水分4％。
在本实施例的制备过程中发现所需盐酸浓度很高才能达到过度酸化的目的，且生产周期达到4天一批。
实施例1
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶10)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 50mg | 9.09％ | 0.5％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 0.5g | 90.91％ | 5％ |
| 盐酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 10ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入80％的注射用水，向注射用水中加入增溶剂TPGS，并搅拌直至溶解；
2)加入0.2mol/L盐酸溶液将pH值调节至3.5；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.0；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)121℃高压蒸汽灭菌15分钟得瑞德西韦注射液。
实施例2
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶16)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 50mg | 5.88％ | 0.5％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 0.8g | 94.12％ | 8％ |
| 枸橼酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 10ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入80％的注射用水，向注射用水中加入增溶剂TPGS，并搅拌直至溶解；
2)加入枸橼酸固体粉末将pH值调节至3.6；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.3；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)121℃高压蒸汽灭菌12分钟得瑞德西韦注射液。
实施例3
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶10)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 150mg | 9.09％ | 1％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 1.5g | 90.91％ | 10％ |
| 枸橼酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 15ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入70％的注射用水，向注射用水中加入增溶剂TPGS，并搅拌直至溶解；
2)加入枸橼酸固体粉末将pH值调节至3.7；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.5；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)115℃高压蒸汽灭菌35分钟得瑞德西韦注射液。
实施例4
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶10)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 150mg | 9.09％ | 1％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 1.5g | 90.91％ | 10％ |
| 盐酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 15ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入70％的注射用水，向注射用水中加入增溶剂TPGS，并搅拌直至溶解；
2)加入0.2mol/L盐酸溶液将pH值调节至3.5；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.5；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)115℃高压蒸汽灭菌40分钟得瑞德西韦注射液。
实施例5
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶12)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 150mg | 7.69％ | 1％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 1.8g | 92.31％ | 12％ |
| 枸橼酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 15ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入初始体积80％的注射用水，向注射用水中加入TPGS，并混合直至溶解；
2)加入枸橼酸固体粉末将pH值调节至4.0；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.7；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)121℃高压蒸汽灭菌8分钟得瑞德西韦注射液。
实施例6
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶8)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 200mg | 11.11％ | 2％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 1.6g | 88.89％ | 16％ |
| 枸橼酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 10ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入初始体积80％的注射用水，向注射用水中加入TPGS，并混合直至溶解；
2)加入枸橼酸固体粉末将pH值调节至3.9；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至4.9；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)121℃高压蒸汽灭菌10分钟得瑞德西韦注射液。
实施例7
组合物组成：(RDV∶TPGS＝1∶10)
| 成分 | 作用 | 含量 | 固体占比 | 液体占比 |
| 瑞德西韦 | 主药 | 100mg | 11.11％ | 2％ |
| TPGS | 冻干赋形剂 | 1.0g | 88.89％ | 20％ |
| 枸橼酸和氢氧化钠 | 酸碱调节剂 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 溶剂 | 5.0ml | / | / |
制备工艺：
1)向容器中加入初始体积80％的注射用水，向注射用水中加入TPGS，并混合直至溶解；
2)加入枸橼酸固体粉末将pH值调节至3.8；
3)加入瑞德西韦，搅拌直至溶解；
4)加入0.2mol/L氢氧化钠溶液将pH值调节至5.0；
5)补加注射用水定容，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
6)121℃高压蒸汽灭菌12分钟得瑞德西韦注射液。
上述实施例1-7生产周期均为1天每批。
实施例8为评价瑞德西韦药物组合物的质量，将对比实施例1和实施例7样品进行质量对比研究，检测性状、酸度、含量、有关物质、元素杂质。
由上表数据可见本发明的瑞德西韦药物组合物无论是有关物质还是元素杂质水平都要优于对比实施例1，且相同浓度下的pH值也比对比实施例1更接近于生理可接受范围。
实施例9为进一步评价瑞德西韦药物组合物的稳定性，模拟临床使用将对比实施例1和实施例1-7的制剂用0.9％的生理盐水中配伍成1.0mg/ml的浓度的溶液考察低温(2～8℃)稳定性。
由上表数据可见本发明的瑞德西韦药物组合物在稀释配伍的制备中pH值变化不大，配伍溶液能保持24小时稳定，含量几乎没有下降。
Claims (8)
1.一种包含瑞德西韦的静脉输注药物组合物，包含：活性成分瑞德西韦；辅料增溶剂、酸碱调节剂和水。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性成分为瑞德西韦，所述增溶剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，所述酸碱调节剂包括酸化剂和碱化剂组成，所述水优选注射用水。
3.根据权利要求1和2的组合物，其中所述瑞德西韦与增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的重量比为1∶5至1∶20。
4.根据权利要求1和2的组合物，其中所述瑞德西韦与增溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的重量比为1∶10。
5.根据权利要求1-4的组合物，其中维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的浓度为5～20％。
6.一种权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于包含以下几个步骤：
步骤1：向容器中加入初始体积的注射用水，向注射用水中加入药学上可接受的增溶剂，并混合直至溶解；
步骤2：加入酸化剂将pH值调节至适当的水平；
步骤3：加入瑞德西韦，混合直至溶解；
步骤4：加入碱化剂将pH值调节至适当的水平；
步骤5：加入适量注射用水以达到最终的批次体积，并混合过滤以获得均匀的澄清溶液；
步骤6：通过高压蒸汽灭菌得最终产品。
7.根据权利要求7的制备方法，其中所述步骤2中酸化剂用于调减pH值，其特征在于调节pH值至3.5～4.0，所述步骤4)中碱化剂用于调增pH值，其特征在于调节pH值至4.0～5.0。
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述酸化剂，优选有机酸，更加优选地为枸橼酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011479483.XA CN114632059A (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011479483.XA CN114632059A (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114632059A true CN114632059A (zh) | 2022-06-17 |
Family
ID=81945110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011479483.XA Pending CN114632059A (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114632059A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998047487A1 (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-29 | Dumex-Alpharma A/S | A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals |
| US20190083525A1 (en) * | 2017-07-11 | 2019-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
| US10729735B1 (en) * | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
| CN111821310A (zh) * | 2020-02-07 | 2020-10-27 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种瑞德西韦制剂及其适应症 |
| US20200360292A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Aegis Therapeutics, Llc | Oil-soluble drug containing compositions and methods of use thereof |
| CN111956630A (zh) * | 2020-08-20 | 2020-11-20 | 大连理工大学 | 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用 |
-
2020
- 2020-12-15 CN CN202011479483.XA patent/CN114632059A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998047487A1 (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-29 | Dumex-Alpharma A/S | A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals |
| US10729735B1 (en) * | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
| US20190083525A1 (en) * | 2017-07-11 | 2019-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
| US20200360292A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Aegis Therapeutics, Llc | Oil-soluble drug containing compositions and methods of use thereof |
| CN111821310A (zh) * | 2020-02-07 | 2020-10-27 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种瑞德西韦制剂及其适应症 |
| CN111956630A (zh) * | 2020-08-20 | 2020-11-20 | 大连理工大学 | 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 郑楠楠 等: "聚乙二醇维生素 E 琥珀酸酯在药剂学中的应用进展", 《中国药学杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100917809B1 (ko) | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 | |
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| US20070020337A1 (en) | Paclitaxel-based antitumor formulation | |
| US20050215520A1 (en) | Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process | |
| KR101731155B1 (ko) | 안정화된 보리코나졸 조성물 | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| KR20090053218A (ko) | 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법 | |
| CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| CN111374943B (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
| CN114632059A (zh) | 一种包含瑞德西韦的静脉输注液体制剂及制备方法 | |
| JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| KR100983377B1 (ko) | 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물의 제조방법 | |
| CN115969781A (zh) | 一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法和用途 | |
| BG4347U1 (bg) | Колоидна водна система на основата на силимарин | |
| EP3641764A1 (en) | Tropicamide-based ophthalmic formulations | |
| KR20240007191A (ko) | 약학적 제제 | |
| KR20120010467A (ko) | 도세탁셀을 포함하는 신규한 동결 건조형 주사 제형 및 이의 제조 방법 | |
| CN113018268A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 | |
| WO2016079749A2 (en) | Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin | |
| CN101366701A (zh) | N，n-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220617 |