CN107510717B - 一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗肠易激综合征的药物组合物，所述组合物由丁香、肉桂、薄荷、艾叶提取的挥发油组成。本发明药物组合物对于肠易激综合征的治疗，较各活性成分的单独使用大大降低了使用剂量，且治疗效果意想不到的实现了协同增效的作用，尤其对于肠易激综合征的肠道敏感症状，以及5羟色胺升高的情况，具有显著的治疗作用。

Description

一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体公开了一种药物组合物及其治疗肠易激综合征的用途。
背景技术
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种因肠道高敏感性所致的肠道应激性疾病，目前认为内脏敏感性增高是IBS最重要的病理生理特征之一，是IBS病人症状产生的基础和症状多样化的原因。内脏高敏感性指内脏组织对刺激的感受性增强，一般通过引起各种感觉的容量阈值或压力阈值对内脏敏感性进行评估，在胃肠道尤为常用的是腔内球囊扩张致敏的肠道表现为疼痛阈值下降，即所谓痛觉过敏甚至正常生理状态下不引起痛觉的刺激也能诱发疼痛，即痛觉异常。而5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，IBS的首要症状是腹痛，而5-HT能神经元是痛觉反应体系的重要组成成分,是调节背角神经元兴奋性下行通路的化学物质之一,在内脏伤害性刺激的疼痛感知、痛阈调节及中枢镇痛中均有重要作用。
肠易激综合征具有多病因及临床表现复杂多样的特点，根据罗Ⅱ标准,其诊断要点如下:一年内至少要累计3个有反复发作的腹痛和腹部不适并伴有下列3项排异常中的2项指标：(1)排便后腹痛缓解；(2)疼痛作时排便频率改变(即>3次/日或<3次/周)；(3)大便形状异常(稀便或干硬秘结便)。
薄荷油是从薄荷植物中提取的挥发油类成分，具有钙离子通道阻滞活性，导致平滑肌松弛。有研究证明薄荷油并不能改善IBS患者的症状。另一项研究表明，薄荷油改善IBS患者的腹痛症状只是暂时的。薄荷油口服后主要的副作用之一是胃灼热，这在很大程度上是由于薄荷油在上消化道不适当释放引起的，其结果使得下游食管括约肌松弛，从而使胃液反流所致。
艾叶(Folium Artemisiae Argyi)为菊科植物艾(Artemisia argyi Levl.etvant.)的干燥叶，在全国各地均产，具有散寒止痛、温经止血的功效，有小毒。艾叶油是由艾叶提取得到的挥发油，药理学研究显示，艾叶油具有平喘镇咳、祛痰、抗菌、抗过敏、镇静、止血、抗凝血、护肝利胆、解热镇静、抑制心脏收缩及降压等作用
现有技术尚无艾叶油用于肠易激综合征的报道，也没有关于丁香油、肉桂油、薄荷油与艾叶油的组合物用于肠易激综合征的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供该组合物在制备治疗和/或预防肠易激综合征药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种治疗肠易激综合征的药物组合物，所述药物组合物的原料药包括丁香、肉桂、薄荷和艾叶；
优选的，所述药物组合物为丁香、肉桂、薄荷和艾叶提取的挥发油，所述挥发油的主要成分包括丁香酚、桂皮醛、薄荷醇和桉油精，其中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的含量为20.3-51.2％，薄荷醇的含量为10.5-23.7％、桉油精的含量为0.2-1.0％；进一步优选的，丁香酚和桂皮醛的含量为28.3-48.0％、薄荷醇的含量为12.0-23.7％、桉油精的含量为0.3-1.0％；更进一步优选的，丁香酚和桂皮醛的含量为48.0％或28.3％、薄荷醇的含量为12.0％或23.7％、桉油精的含量为0.3％或1.0％。
所述丁香、肉桂、薄荷、艾叶的重量比为(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)；优选为(1～5)：(1～5)：(1～5)：(1～5)；更优选为1:1:1:1。
本发明进一步提供了所述药物组合物的制备方法：
制备方法一：
按比例取丁香、肉桂、薄荷和艾叶，合并提取挥发油，即得；
制备方法二：
按比例取丁香、肉桂、薄荷和艾叶，分别提取挥发油，将各原料药提取的挥发油按体积比为1:1:1:1的比例混合，即得；
制备方法三：
按比例取丁香、肉桂、薄荷和艾叶，将丁香和肉桂合并提取挥发油，即丁桂油；将薄荷、艾叶分别单独提取挥发油，即薄荷油和艾叶油；将丁桂油、薄荷油、艾叶油按体积比为1:1:1的比例混合，即得。
所述制备方法三中，所述丁桂油以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％；
所述薄荷油以重量百分比计，薄荷醇的含量大于或等于50％，优选为50％-85％，进一步优选为71％-80％，特别优选为71％；
所述艾叶油以重量百分比计，桉油精的含量大于或等于2％。
上述制备方法中挥发油的提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等，提取所用溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇；优选水蒸气蒸馏法和石油醚浸提法。
本发明所述药物组合物可进一步加入常规制剂辅料制备成临床上常用的口服制剂、外用制剂和注射剂，优选为外用制剂，如橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂、涂膜剂、膏药、喷雾剂等。
所述可药用载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明还提供了所述药物组合物用于制备预防和/或治疗肠易激综合征药物的用途，优选为制备预防和/或降低肠易激综合征肠道敏感药物中的用途，以及制备降低肠易激综合征患者5-羟色胺含量的药物的用途。
本发明研究表明，丁香、肉桂、薄荷、艾叶挥发油合用取得了各成分协同增效的作用。本发明药物组合物对于肠易激综合征的治疗，较各活性成分的单独使用大大降低了使用剂量，且治疗效果意想不到的实现了协同增效的作用，尤其对于肠易激综合征的肠道敏感症状，以及5羟色胺升高的情况，具有显著的治疗作用。
具体实施方式
以下以实施例形式的具体实施方法，对本发明的上述内容在做进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1挥发油的制备
1.丁桂油提取工艺：取丁香、肉桂各2000g，加水3200ml，隔水蒸馏8h，收集挥发油，冷藏24h，除去水分，即得191ml挥发油。经测定，提取物中丁香酚与桂皮醛的含量占丁桂油的85％。
2.薄荷油提取工艺：取粉碎好的薄荷2000g，置挥发油提取器中，加水12000ml，按《中国药典》2000版附录D挥发油测定法提取挥发油。提取8h，收集薄荷油37ml。经测定，提取物中薄荷醇的含量占薄荷油的71％。
3.艾叶油提取工艺：取研细的艾叶2000g，加14000ml水，冷浸3h后按水蒸汽蒸馏法加热提取。回流6h后，收集挥发油21ml。经测定，提取物中桉油精的含量占艾叶油的3.0％。
将上述制备的丁桂油、薄荷油、艾叶油按体积比为1:1:1的比例混合，即得。即总挥发油中含有28.3％的丁香酚和桂皮醛，含有23.7％的薄荷醇，含有1.0％的桉油精。
丁香酚检测方法：
色谱条件：PEG-20M弹性石英毛细管柱(25m×0.20mm×0.33μm)，柱温175℃，FID检测器，载气：N2，流速：1ml·min-1分流进样，分流比：45：1，进样量1μL。
对照品溶液的制备：取丁香酚对照品约10mg，精密称定，置5mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：取实施例1制备的丁桂油约50mg，精密称定，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
内标液的制备：取联苯10mg，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。
线性关系的考察：精密称取丁香酚对照品102.70mg，置10mL容量瓶中，加正己烷溶解并稀释至刻度，分别精密量取0.5、1.0、2.0、3.0、5.0mL于25mL的容量瓶中，加正己烷稀释至刻度。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按上述色谱条件进行测定。以注入丁香酚量(X)为横坐标，相应的对照品峰面积(y)为纵坐标,进行线性回归，得到回归方程。
将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的丁香酚含量。
桂皮醛检测方法：
色谱条件：2m×3mm玻璃柱(日本岛津)固定液：2％OV-17担体：60～80目chromosorbw(AW-DMCS)，载体：N2，流速：50ml/min，柱温:175℃汽化室温度220℃，检测室温度180℃，检测器FID。
对照品溶液的制备：精密称取桂皮醛17.5ml于25ml量瓶中，CC14溶解溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：精密称取实施例1制备的丁桂油25mg于50ml量瓶中,用CCl4溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
线性关系考察：6只10ml量瓶编号，依次加入对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，用CCl4稀释互刻度，摇匀。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按步骤2所述色谱条件进行检测，以浓度(X)对峰面积(Y)进行线性回归，得回归方程。
将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的桂皮醛含量。
薄荷醇检测方法如下：
对照品溶液的制备：精密称取薄荷醇对照品1.5mg于lml容量瓶中,加醋酸乙醋至刻度，摇匀，即得浓度为1.5mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备：准确称取按实施例1制备的薄荷油适量，置于5ml容量瓶中，加醋酸乙醋至刻度，摇匀，即得样品溶液。
气相色谱条件色谱柱为ZB-WAX弹性石英毛细管柱(30mm×0.25mm，0.25μm)，柱温80℃，恒温2min，程序升温5℃/min至110℃，保持1min；程序升温3℃/min至150℃，保持lmin；程序升温6℃/min至170℃；气化室温度240℃；载气为高纯氮气(99.9％)；检测温度240℃(n)D；分流比20：1。
标准曲线的绘制分别精密吸取对照品溶液l,2,3,4,5,6μL，注入气相色谱仪测定，以峰面积为纵坐标，进样量(μg)为横坐标，绘制标准曲线，得回归方程。
将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到供试品中的薄荷醇含量。
桉油精测定方法如下：
色谱条件：仪器GC-14B气相色谱仪，FID检测器，挥发油提取器。色谱条件色谱柱:10％PEG20M(Shimalite W.60-80)不锈钢柱3mm×3m；载气：高纯氮，流量40ml/min；氢气42kPa；空气：42kPa；量程：102；升温程序：起始柱温100℃，保持3min，以10℃/min的速度升温至160℃；气化室：180℃；检测室：180℃；检测室：180℃；进样量：1.0μl。
对照品溶液制备：精密称取桉油精对照品250mg，置25ml量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀；内标溶液的配置取环己酮溶液2.5g，精密称定，置50ml量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液制备：精密称取实施例1制备的艾叶油100mg，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液1.0ml，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
线性关系的考察：精密吸取对照品溶液1.0,2.0,3.0,4.0,5.0ml，分置10ml量瓶中，各精密加入内标溶液1.0ml，用正己烷稀释至刻度，摇匀。精密吸取1.0μl注入气相色谱仪，测定桉油精和内标峰的面积，平行测定3次，计算峰面积比值。以桉油精与环己酮峰面积之比平均值为y轴，以桉油精含量c为x轴，求得回归方程。
精密吸取艾叶油0.1ml，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液1.0ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀。精密吸取1.0ml，注入气相色谱仪，平行测定3次得均值，代入回归方程，计算出桉油精的含量。
实施例2挥发油的制备
1.丁桂油提取工艺：按1：1比例，取丁香、肉桂药材共750克，加6倍量石油醚50℃浸提4h,滤过，药渣再加4倍量石油醚50℃浸提4h，滤过，合并石油醚提取液，回收石油醚，共制46.8ml丁桂油。按实施例1的方法测定提取物中丁香酚与桂皮醛的含量占丁桂油的61％。
2.薄荷油提取工艺：取粉碎好的薄荷2000g，置挥发油提取器中，加水12000ml，按《中国药典》2000版附录D挥发油测定法提取挥发油。提取8h，收集薄荷油37ml。按实施例1方法测定提取物中薄荷醇的含量占薄荷油的71％。
3.艾叶油提取工艺：取研细的艾叶2000g，加14000ml水，冷浸3h后按水蒸汽蒸馏法加热提取。回流6h后，收集挥发油21ml。按实施例1方法测定提取物中桉油精的含量占艾叶油的3.0％。
将上述制备的丁桂油、薄荷油、艾叶油按体积比为1:1:1的比例混合，即得。即混合挥发油中含有20.3％的丁香酚和桂皮醛，含有23.7％的薄荷醇，含有1.0％的桉油精。
实施例3挥发油的制备
取丁香、肉桂、薄荷、艾叶各2000g，合并四味药材，加水64000ml，隔水蒸馏8h，收集挥发油，冷藏24h，除去水分，即得252ml挥发油。按实施例1方法测定，含有48.0％的丁香酚和桂皮醛，含有12.0％的薄荷醇，含有0.3％的桉油精。
实施例4挥发油的制备
按1:1:1:1的重量比取丁香、肉桂、薄荷、艾叶，分别以水蒸汽蒸馏法提取挥发油，将提取的挥发油混合，即得。按实施例1方法测定，混合挥发油中含有51.2％的丁香酚和桂皮醛，含有10.5％的薄荷醇，含有0.2％的桉油精。
实施例5本发明膏药剂的制备
取9g卡波姆用30％乙醇900ml水浴加热，搅拌，使其充分溶胀；然后将剩余2000ml乙醇分次加入，边加边搅拌，使其混合均匀，作为基质。取实施例1制备的丁桂油3ml、薄荷油3ml、艾叶油3ml(丁桂油：薄荷油：艾叶油(体积比)＝1：1：1)加入到30ml乙醇中，搅拌均匀，然后加入三乙醇胺、羟苯乙酯，使其混合均匀，加入到上述基质中，搅拌均匀，制成3000ml，即得。
实施例6本发明贴膏剂的制备
取实施例1制备的丁桂油10ml、薄荷油10ml、艾叶油10ml(丁桂油：薄荷油：艾叶油(体积比)＝1：1：1)溶于适量无水乙醇溶液中，备用。将15gβ-环糊精溶于适量水中，搅拌加热使其全部溶解。取挥发油无水乙醇溶液，在40℃下边搅拌边缓慢滴入冷却至设定温度的β-环糊精水溶液中，维持相应预设温度下搅拌2h，减压抽滤，分别用纯化水和无水乙醇洗涤。滤渣40℃干燥，得到固体包合物。称取明胶20g、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)80g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)150g、三梨醇360g加适量水浸泡，水浴上加热溶胀，另取以上制备的β-环糊精包合物、聚丙烯酸钠(PANA)10g、氧化锌100g、丙三醇80g、聚乙二醇(PEG400)200g、月桂醛氮酮25g搅拌均匀后加入溶液中，研磨均匀，并均匀涂布于无纺布上，盖上薄膜，即得。
实施例7本发明贴膏剂的制备
取实施例3制备的挥发油25ml溶于适量无水乙醇溶液中，备用。将12gβ-环糊精溶于适量水中，搅拌加热使其全部溶解。取挥发油无水乙醇溶液，在45℃下边搅拌边缓慢滴入冷却至设定温度的β-环糊精水溶液中，维持相应预设温度下搅拌1.5h，减压抽滤，分别用纯化水和无水乙醇洗涤。滤渣30℃下减压干燥，得到固体包合物。称取明胶16g、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)65g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)120g、三梨醇300g加适量水浸泡，水浴上加热溶胀，另取以上制备的β-环糊精包合物、聚丙烯酸钠(PANA)8g、氧化锌80g、丙三醇64g、聚乙二醇(PEG400)160g、月桂醛氮酮20g搅拌均匀后加入溶液中，研磨均匀，并均匀涂布于无纺布上，盖上薄膜，即得。
实施例8丁桂油贴膏剂的制备
取实施例1制备的丁桂油25ml溶于适量无水乙醇溶液中，备用。将12gβ-环糊精溶于适量水中，搅拌加热使其全部溶解。取挥发油无水乙醇溶液，在40℃下边搅拌边缓慢滴入冷却至设定温度的β-环糊精水溶液中，维持相应预设温度下搅拌1.5h，减压抽滤，分别用纯化水和无水乙醇洗涤。滤渣30℃下减压干燥，得到固体包合物。称取明胶16g、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)65g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)120g、三梨醇300g加适量水浸泡，水浴上加热溶胀，另取以上制备的β-环糊精包合物、聚丙烯酸钠(PANA)8g、氧化锌80g、丙三醇64g、聚乙二醇(PEG400)160g、月桂醛氮酮20g搅拌均匀后加入溶液中，研磨均匀，并均匀涂布于无纺布上，盖上薄膜，即得。
实施例9薄荷油贴膏剂的制备
取实施例1制备的薄荷油10ml溶于适量无水乙醇溶液中，备用。将5gβ-环糊精溶于适量水中，搅拌加热使其全部溶解。取挥发油无水乙醇溶液，在40℃下边搅拌边缓慢滴入冷却至设定温度的β-环糊精水溶液中，维持相应预设温度下搅拌1.5h，减压抽滤，分别用纯化水和无水乙醇洗涤。滤渣30℃下减压干燥，得到固体包合物。称取明胶6.5g、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)26g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)48g、三梨醇120g加适量水浸泡，水浴上加热溶胀，另取以上制备的β-环糊精包合物、聚丙烯酸钠(PANA)3.2g、氧化锌32g、丙三醇25.5g、聚乙二醇(PEG400)64g、月桂醛氮酮8g搅拌均匀后加入溶液中，研磨均匀，并均匀涂布于无纺布上，盖上薄膜，即得。
实施例10艾叶油贴膏剂的制备
取实施例1制备的艾叶油10ml溶于适量无水乙醇溶液中，备用。将5gβ-环糊精溶于适量水中，搅拌加热使其全部溶解。取挥发油无水乙醇溶液，在40℃下边搅拌边缓慢滴入冷却至设定温度的β-环糊精水溶液中，维持相应预设温度下搅拌1.5h，减压抽滤，分别用纯化水和无水乙醇洗涤。滤渣30℃下减压干燥，得到固体包合物。称取明胶6.5g、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)26g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)48g、三梨醇120g加适量水浸泡，水浴上加热溶胀，另取以上制备的β-环糊精包合物、聚丙烯酸钠(PANA)3.2g、氧化锌32g、丙三醇25.5g、聚乙二醇(PEG400)64g、月桂醛氮酮8g搅拌均匀后加入溶液中，研磨均匀，并均匀涂布于无纺布上，盖上薄膜，即得。
效果实验
1.实验动物
清洁级新生SD大鼠84只，雌雄各半，体质量(10±2)g，年龄8d。由四川省中医药科学院实验动物中心提供，合格证号:SCXK(JII 19)。
2.药品、主要试剂及仪器
2.1给药样品
实验样品分别为按实施例6-10制备获得的贴膏剂。
2.2主要试剂及仪器
5-HT酶联免疫吸附测试(定量)试剂盒，美国BPB Biomedicals公司提供，生产批号:QRCT-22113EIA-TL；
酶标仪为BIO.RAD55O型；
离心机为LDZ4-0.8；
恒温箱为隔水式恒温培养箱CNP-9260型。
3.实验方法及结果
3.1动物分组及给药
按体重随机分为空白对照组、模型对照组、丁桂油组(按实施例8制得)、薄荷油组(按实施例9制得)、艾叶油组(按实施例10制得)和丁桂油+薄荷油+艾叶油组(按实施例6制得)、混合挥发油组(按实施例7制得)，每组12只动物。空白对照组、模型对照组给予贴剂基质(按实验6操作获得，但不加入任何挥发油)。
各组大鼠腹部剃毛，给予药物后，用胶带固定，每只大鼠每天给药1次，均于大鼠在刺激停止3周后连续给药至第12周。
3.2试验方法
3.2.1IBS模型的建立
采用醋酸结肠慢性刺激法造成肠道高敏感性的IBS大鼠模型。新生SD大鼠每12只与其母鼠共同养在同一笼内，发育至25d后，将母鼠与幼鼠分离。分离后的大鼠每4只一笼，给予足够的食物和水分。除空白组外的所有新生大鼠从第8天(第2周)开始，在8～28d(第2～4周)每天给予直肠内醋酸刺激：将石蜡油润滑后的连续硬膜外导管(直径1mm)经肛门插入2cm，注入0.5％的醋酸0.5ml。从第28天(第5周)后的3周内，不进行任何实验操作。
3.2.2肠道敏感性评估
第12周后进行大鼠的腹部回缩反射(AWR)评估：大鼠乙醚麻醉后将石蜡油润滑后的动脉栓子清除术导管经肛门插入，气囊末端距离肛门1cm，用胶布把导管和大鼠尾巴根部缠在一起以固定气囊。大鼠苏醒后，将其放在特制的透明塑料笼(20cm×6cm×8cm)内，大鼠在此笼内只能前后运动，不能转身。30min后待大鼠适应环境后，逐渐注水扩张肠道，分别观察引起大鼠腹部隆起以及背部拱起的容量阈值，进行行为评估。每次直肠扩张持续20s。为得到准确的评估结果，对每一阈值都重复进行3次，数据取均值。结果见表1。
气囊容量与直径的对应关系：0ml容量对应于2mm直径；0.5ml对应于8.5mm；1.0ml对应于12mm；1.5ml对应于13mm。
表1各组大鼠腹部隆起和腹部拱起的扩张容纳量阈值对比
Figure BDA0001021280800000111
Figure BDA0001021280800000112
Figure BDA0001021280800000121
与空白对照组相比：**P<0.01，*P<0.05；与模型对照组比：##P<0.01
造模后，与空白组比较，模型组能引起大鼠腹部隆起和背部拱起的扩张容量阈值明显降低，具有统计学意义(P<0.01)，说明醋酸结肠慢性刺激法造成的IBS大鼠模型的肠道敏感性增高。给药后，丁桂油+薄荷油+艾叶油组以及混合挥发油组均能显著增加IBS模型大鼠腹部隆起和背部拱起的扩张容量阈值至恢复正常(与空白组无显著性差异，P>0.05)。但单用的丁桂油组、薄荷油组、艾叶油组与模型组的差异无统计学意义(P>0.05)。
3.2.3血清5-羟色胺(5-HT)含量测定
第12周后时，禁食12h，取抗凝静脉血3ml，并在4℃冰箱中放置40min，3500r/min离心15min，取上清液，滴入100μl标准品和标本于相应的微孔板中，包括一个孔内加入100ul的样品稀释液作为试剂空白以调零。在各个孔中加50μl酶标试剂，轻轻振荡混合5min；37℃孵育60min，通过倒调板内容物，把孵育混合物移走适当的废弃容器中，用去离子水洗涤且倒空微孔板5次，在吸纸上敲打微孔板去除剩余水滴，然后在每孔中加入A、B液各50μl，轻轻混合5min，37℃孵育15min；又在每孔中加入50μl终止液终止反应。接着振荡30min，确定所有的蓝色完全地变成黄色，最后使用酶标仪，在30min内，用空白孔在450nm条件下读取光密度值，通过内插法可从标准曲线上得到结果。结果见表2。
表2各组大鼠血清5-HT含量对比
Figure BDA0001021280800000122
Figure BDA0001021280800000123
Figure BDA0001021280800000131
与空白对照组相比：**P<0.01，*P<0.05；与模型对照组比：##P<0.01
造模后，与空白组比较，模型组能显著引起大鼠血清5-HT的升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。给药后，丁桂油+薄荷油+艾叶油组以及混合挥发油组均能显著降低模型组大鼠血清5-HT的水平((P<0.01)，但单用的丁桂油组、薄荷油组、艾叶油组与模型组的差异均无统计学意义(P>0.05)。
4.结论
由丁香、肉桂、薄荷和艾叶提取的挥发油，包括丁桂油、薄荷油、艾叶油组合物以及丁香、肉桂、薄荷、艾叶的混合提取挥发油，均能显著改善IBS模型大鼠的行为学和5-HT含量，显著优于单用丁桂油、薄荷油和艾叶油。说明挥发油组合物，无论单独提取还是混合提取，均能显著增加治疗IBS的作用。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药为重量比为1:1:1:1的丁香、肉桂、薄荷、艾叶；
所述药物组合物的制备方法为：按比例取丁香、肉桂、薄荷和艾叶，合并提取挥发油；
所述挥发油中丁香酚和桂皮醛的含量为48.0％、薄荷醇的含量为12.0％、桉油精的含量为0.3％。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药为重量比为1:1:1:1的丁香、肉桂、薄荷、艾叶；
所述药物组合物的制备方法为：按比例取丁香、肉桂、薄荷和艾叶，将丁香和肉桂合并提取挥发油，即丁桂油；将薄荷、艾叶分别单独提取挥发油，即薄荷油和艾叶油；将丁桂油、薄荷油、艾叶油按体积比为1:1:1的比例混合；
所述挥发油中丁香酚和桂皮醛的含量为28.3％、薄荷醇的含量为23.7％、桉油精的含量为1％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物加入常规制剂辅料制备成橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂、涂膜剂、膏药或喷雾剂。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％；
所述薄荷油以重量百分比计，薄荷醇的含量大于或等于50％；
所述艾叶油以重量百分比计，桉油精的含量大于或等于2％。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的含量为85％；
所述薄荷油以重量百分比计，薄荷醇的含量为71％；
所述艾叶油以重量百分比计，桉油精的含量为3％。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述制备方法中挥发油的提取方法包括水蒸气蒸馏法和石油醚浸提法。
7.权利要求1或2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肠易激综合征药物的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物在制备预防和/或降低肠易激综合征肠道敏感药物中的用途或在制备降低肠易激综合征患者5-羟色胺含量的药物的用途。
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