RO112994B1

RO112994B1 - Metoda pentru prevenirea si tratarea degenerarilor neurologice

Info

Publication number: RO112994B1
Application number: RO93-00194A
Authority: RO
Inventors: Bernard Robin Boar; Alan John Cross; Alfred Richard Green; Curt Eric Hagberg
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1998-03-30
Also published as: JPH06500097A; NO930452L; PT98688B; CZ279586B6; ATE164066T1; HUT65821A; WO1992003134A1; LV10921B; NO930452D0; NO303447B1; HU9300388D0; CZ16693A3; LTIP1714A; LT3978B; BG97446A; FI930608A0; DE69129126D1; IE912818A1; IL99169A0; DE69129126T2

Description

Invenția se referă la o metodă pentru prevenirea și tratarea degenerărilor neurologice, în stări de acces, ischemia cerebrală, hipoxie, epilepsie și în boli neurodegenerative, cum ar fi boala lui Alzheimer, multi-infarct demență și boala lui Huntington sau pentru obținerea unui efect anticonvulsivant sau unui efect sedativ.

Se cunosc diferite publicații privind metabolismul clormetiazolului. Metaboliții de interes special în prezenta invenție sunt 5-( 2-clor-1-hidroxietil)-4metiltiazol avînd formula următoare:

și izomerii optici sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau solvatul acesteia. Compusul menționat este descris în literatură ca un metabolit, identificat în primul rînd prin spectrometrie de masă. Acești compuși în cele ce urmează se referă la 5-(2-clor-1hidroxietil)-4-metiltiazol.

în Arzneim.-Forsch./Drug Res. 29(ll),nr. 11(1979), pg. 1655-1658, compusul este descris de către Ende. M., Spiteller, Remberg G. și Heipertz R. ca unul dintre metaboliții clormetiazolului în urina umană, care pare a fi 5-(2-clorhidroxietil]-4-metiltiazol (substanța 9 de la pagina 1658).

Compusul 5-(2-clor-1 -hidroxietil]-4metiltiazol este utilizat de către Pal R. și Spiteller G., în Xenobiotica 1982, voi. 12, No. 12, ph 813-820, pentru comparația metaboliților de clormetiazol utilizînd spectometria de masă.

Cffen C.P., Frearson M.J., Wilson

K. și Burnett D. descriu în Xenobiotica, 1985, voi. 15, No. 6, pp 503-513, șase vîrfuri de metaboliți majori ai clormetiazolului în urină. Vîrful 4 este este identificat ca fiind 5-(2-clor-1 -hidroxietil)-

4-metiltiazol.

Datele publicate în documentele de mai sus se referă'mai mult la identificarea structurală și mai puțin la propietățile farmacologice ale meta2 boliților.

Metoda pentru prevenirea și tratarea degenerărilor neurologice, conform invenției, constă în administrarea orală a unui preparat sub formă de sirop sau suspensie care conține 5-(2-clor- 1- hidroxietil)-4-metiltiazol, sau izomerii optici, sau săruri sau solvați ai acestora, în concentrație de 0,2-20%, în asociere cu zahăr, un amestec de etanol, apă, glicerină, propilenglicol și coloranți sau se administrează parenteral o soluție injectabilă care conține 5-(2-clor-1 -hidroxietil]-

4- metiltiazol sau izomeri optici sau săruri sau solvați ai acestora, în concentrație de 0,5-10% în asociere cu agenți de stabilizare și/sau agenți de tamponare, în doze cuprinse între 1 și 3000 mg/Kg corp la intervale de 1 pînă la 4 ori/zi; metoda se utilizează în stare de acces prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de

5- (2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiaz, sau izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia ; metoda se aplică în ischemia cerebrală prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4- metiltiazol sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia ; metoda se aplică în hipoxie prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol, sau izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia; metoda se aplică în demența multi-infarct prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5-[2-clor-1-hidroxietil]-4-metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia; metoda se aplică în boala Alzheimer prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia; metoda conforn -invenției se aplică în boala lui Huntington, prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantitate suficientă

RO 112994 Bl de 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia; metoda conform invenției se aplică și pentru obținerea sedării la un animal gazdă, prin administrarea unui preparat ce conține o cantitate suficientă de 5-(2clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia; metoda se aplică și pentru obținerea unui efect anticonvulsivant la un animal gazdă, prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține o cantitate suficientă de 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau de izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.

Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt noi și includ sarea sub formă de clorhidrat, sarea cu acidul etandisulfonic sărurile cu acizii metan polisulfonici, acizii etan monosulfonic și etanpoli sulfomci.Săurile preferate sunt sarea cu acidul etandisulfonic și sarea sub formă de clorhidrat. Racemul compusului 5-[2-clor-1 -hidroxietil)4-metiltiazol poate fi redizolvat prin utilizarea unor tehnici standard, ca de exemplu cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC sau prin cristalizarea sărurilor.

Domeniile clinice cele mai importante de utilizare sunt considerate a fi cele de prevenire și/sau tratament al neurodegenerării, în legătură cu stările de acces, ischemie cerebrală, demență multi-infarct , hipoxie și obținerea unor efecte de sedare sau anticonvulsivante la organismul gazdă care are nevoie de un astfel de tratament.

Eficacitatea compusului 5-[2-clor-

1-hidroxietil)-4-metiltiazol pentru utilizarea conform prezentei invenții în prevenirea și tratamentul neurodegenerării poate fi demonstrată prin capacitatea de scădere a lezării neuronilor piramidali hipocampali CA1/CA2 la animalele de experiență, în cazul ischemiei indusă într-o perioadă de ocluzie a arterelor carotide, urmată de reperfuzare. Mecanismele detaliate care marchează degenerarea indusă prin ischemie a neuronilor hipocampali trebuie să fie clarificate, dar sistemul de testare pe animalele de experiență menționat mai sus a fost utilizat mai sus menționat a fost utilizat pe scară largă ca un model de previziune a activității neuroprotectoare( exemplul

B.J.AIps, C.Calder, W.K. Hass si

A.D.Wilson, Brit.J.Pharmacol., 1988. 93, 877-883; R.Gill, A.C.Foster și G.N.Woodruff, J.Neuroscience 1987,7, 3343-3349.

caracteristică specială este aceea că compusul utilizat în prezenta invenție este important în prevenirea si/sau tratamentul neurodegenerării, chiar cînd acesta se administrează singur în cazul lezării ischemice. Este de asemenea de așteptat ca eficacitatea, atunci cînd se administrează după inducerea ischemiei, să fie relevantă în special în cazul unor utilizări clinice asemănătoare.

Eficacitatea compusului 5-(2-clor-

1-hidroxietil]-4-metiltiazol pentru utilizarea conform prezentei invenții în obținerea sedației poate fi demonstrată prin capacitatea compusului de a suprima activitatea locomotorie, așa cum se va descrie (S.O.Ogren, Acta psichiatr. schad.SuppI. 329, voi. 73,1986, pag 13-29J.

Eficacitatea compusului 5-[2-clor1 -hidroxietil)-4-metiltiazol pentru utilizarea conform invenției în obținerea unui efect anticonvulsivant este demonstrată așa cum se descrie mai departe.

Administrarea conform invenției poate fi pe cale orală, rectală, sau parenterală la un nivel de dozare de exemplu de la 1 la 3OOO miligrame/Kg, de preferință de la aproximativ 10 pînă la 1000 miligrame per Kg si. în special, aproximativ 25 la 250 miligrame per Kg si compusul poate fi administrat de 1 pînă la 4 ori pe zi. Doza va fi dependentă de calea de administrare , preferată fund cea intravenoasă, utilizînd o soluție apoasă care conține compusul 5-(2-clor-1hidrixietil]-4-metiltiazol etandisulfonat. de exemplu o soluție apoasă care conține compusul etandisulfonat de 5-(2-clor-1

RO 112994 Bl hidroxietil)-4-metiltiazol de 8 miligrame per mililitru. Se va aprecia severitatea bolii, vârsta pacientului,și alți factori considerați normali de către medicul care asistă bolnavul, vor influența regimul individual și dozarea cea mai potrivită pentru un anumit pacient.

Formulele farmaceutice care conțin compusul menționat pot fi sub formă de tablete, pilule, capsule, siropuri, pulberi sau granule pentru administrare orală, soluții parenterale sterile sau suspensii parenterale sterile pentru administrarea parenterală sau supozitoare pentru administrare rectală.

Pentru producerea formulelor farmaceutice care conțin compusul de mai sus sub formă de unități de dozare pentru administrare orală, se utilizează de exemplu lactoză, zaharoză, manitol, sorbitol, manitol, amidonuri, ca de exemplu, amidon de cartof, amidon de grâu sau amilopectină, derivați de celuloză, un liant, ca de exmeplu gelatina sau polivinilpirolidona, și un lubrefiant, cum ar fi stearatul de magneziu, stearatul de calciu, polietilen glicol, cerurile, parafina și alți compuși asemănători și apoi se comprimă în tablete. Dacă sunt necesare drajeurile, nucleii preparați mai sus pot fi drajefiați utilizînd o soluție de zahăr concentrată, care poate conține de exemplu gumă arabică, gelatină, talc, bioxid de titan și alți compuși asemănători. în mod alternativ, tabletele pot fi acoperite cu un polimer cunoscut din literatura de specialitate de bază, care este dizolvat într-un solvent organic cu adevărat volatil sau într-un amestec de solvenți organici. Se pot adăuga coloranți la aceste amestecuri de drajefiere, în vederea distingeriilor reale de tabletele care conțin diferite substanțe active sau diferite cantități de compuși activi.

Pentru prepararea capsulelor gelatinoase moi, substanța activă poate fi amestecată de exemplu cu un ulei vegetal sau cu un polietilen glicol. Capsulele gelatinoase tari pot conține granote der substanțe active utilizînd fie excipienții menționați mai sus pentru tablete, cum ar fi, de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol,manitol, amidonurile (de exemplu amidonul de cartof, amidonul de grîu sau amolopectina), derivații de celuloză sau gelatina. Aceste capsule gelatinoase tari pot fi umplute cu lichide sau semilichide conținând medicamentul.

Unitățile de dozare pentru aplicarea rectală pot fi sub formă de soluții sau de suspensii sau pot fi preparate sub formă de supozitoare cuprinzând substanța activă în amestec cu un ulei vegetal sau cu ulei de parafină.

Preparatele lichide pentru aplicare orală pot fi sub formă de siropuri sau suspensii, de exemplu sub formă de soluții care conțin de la aproximativ 0,2% la aproximativ 20% în greutate din substanța care se administrează conform invenției, fund un echilibru între zahăr și amestecul de etanol, apă. glicerol și propilen glicol. Opțional, aceste preparate lichide pot conține agenți de colorare, agenți de aromatizare, zaharină, carboximetilceluloză ca agent de îngroșare sau alți excipienți cunoscuți în literatura de specialitate pentru utilizare umană.

Soluțiile pentru aplicații parenterale prin injectare pot fi preparate într□ soluție apoasă a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic solubile în apă, a unei substanțe active de preferință într-o concentrație de la aproximativ 0,5% pînă la aproximativ 10% în greutate. Aceste soluții pot conține agenți de stabilizare și/sau agenți de tamponare și pot fi condiționați sub formă de fiole cu doze unitare.

Se dă mai jos si modul de preparare pentru 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4metiltiayol și sărurile lui.

Modul de obținere a etandisulfonatului de 5-(2-clor-1-hidroxietil]-4-metiltiazolului

La o suspensie de 4-metil- 5-vimltiazol (8,76 grame, 70 milimoli) în 80 mililitri de apă si 8 mililitri de acid acetic, se adaugă hipoclorit terțiar-butilic [7.8 grame, 72 milimoli) la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. După agitare timp de o oră la tempetatura camerei, se adaugă 100 mililitri de eter

RO 112994 Bl dietilic și fazele se separă. Solventul este apoi îndepărtat din faza organică și reziduul este purificat prin cromatografie flash pentru a se obține 1,85 grame de produs sub formă de ulei. Acest ulei este apoi dizolvat în 3,5 mililitri de izopropanol, 3 mililitri de apă și în acid sulfuric concentrat [0,5 grame). După adăugarea de etandisulfonat de calciu [1,15 grame], amestecul este agitat la 40° timp de 3 ore. Precipitatul este filtrat și filtratul este evaporat cu 3 adiții succesive de izopropanol. Reziduul este recristalizat din soluția de 20 mililitri eter diizopropilic, 30 mililitri de etanol și 15 mililitri de metanol, pentru a se produce

1,35 grame de produs cristalin alb, avînd punctul de topire de 165-168°C. Analiza efectuată în spectru de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR a etandisulfonatului [în DMSO] are valorile

2,5 (3H,s), 2,85 (2H,s), 3,85 (2H,d),

4,8 [spectru larg], 5,25 [1H,t], 9,25 (1 H,s) părți pe milion.

Modul de obținere a sării clorhidrat a compusului 5-{2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol

Compusul 5-[2-clor-1 -hidroxietil)-4metiltiazol ca bază liberă este tratat cu o soluție de clorură de hidrogen în etanol. Se adaugă eter dietilic și precipitatul rezultat este colectat și recristalizat întrun amestec de metanol-eter dietilic, pentru a se obține sarea sub formă de clorhidrat, cu punctul de topire la 136136,5° C.

Analiza efectuată în spectrul de rezonanță magnetică nucleară : 1 H NMR (în DMSO] are valorile 2,5 (3H,s), 3,85 (3H,d), 5,25 (IH,t), 8,4 [2H, spectrul larg), 9,45 (IH,s) părți pe milion. Spectrul 13 C de rezonanță magnetică nucleară (în DMSO ] are valorile 13,9;

49,4 ; 65,8; 135,9; 145 si 153,5 părți pe milion.

Se indică mai jos metode de descompunere optică a 5-[2- clor-1hidroxietil)-4-metiltiazolului.

a. O cantitate de 2 grame de 5(2-clor- 1- hidroxietil)-4-metiltiazol în 200 mililitri de diclormetan uscat se tratează cu 10 mililitri de trietilamină și apoi cu

9,7 grame de clorură de (1S)-[-)camphanică. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacție este spălat cu o soluție de hidroxid de sodiu 1N si apoi cu eter. Stratul organic este apoi separat , uscat și evaporat sub presiune redusă, pentru a se obține un produs sub formă de ulei. Acest ulei este apoi purificat pe o coloană de silicagel prin cromatografie flash, pentru a se obține esterul (1 S)-(jcamphanat al 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4metiltiazolului [amestecul diastereometric) sub forma unui ulei care este ușor solidificat. Spectrul 1H NMR de rezonanță magnetică nucleară al acestui material în CDC1 , arata, in parte vârfurile la 0,89 si 0,94 [3H integral combinat], 1,04 și 1,06 [3H integral combinat] si 1,10 [3H ,s cu limite largi] părți pe milion.

b. Amestecul diastereomeric al esterilor obținuți ca la punctul a. de mai sus, este separat în doi diastereoizomeri individuali prin cromatografie lichida ele înaltă performantă HPLC utilizîndu-se poligosil silice, o coloană avînd dimensiunile de 7.<, 2x 25 centimetru, iar ca eluant se utilizează hexan de 70% si acetat de etil 30% ; debitul de curgere este de 20 mililitri pe minut: se utilizează detectarea în ulura violet.

Diastereomerul 1: punctul de topire la temperatura de 127-128 ¹ C. Analiza spectroscopică de rezonanta magnetică nicleară 1H NMR [CDC13] are valorile: 0,94, 1,04 si 1,10 [fiecare 3H,s) părți pe milion.

Diastereomerul 2: punctul ele topire la temperatura de 1 20-121 C. Analiza spectrometrică de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR (CD13) are valorile 0,89, 1,06 și 1,10 [fiecare 3H,s) părțipe milion.

c. Amestecul diastereometric al esterilor obținut asa cum s-a descris la punctul a de mai sus, în cantitate de 5 grame în 100 mililitri de acetona, este tratat cu o soluție de 1 ,3 grame de acid (1 SH+J-TO-eamfosulfonic în 100 miiilitn de acetonă. Amestecul este agitat la temperatura camerei, din care crisRO 112994 Bl talizează un produs solid de culoare albă. Acest produs solid este coletat apoi prin filtrare, apoi este spălat și uscat, se obține un material avînd punctul de topire la temperatura de 178-179° C, care așa cum se arată prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară NMR, este optic pur (0,88, 1, 1,07, 1,08, 1,14 (fecare 3H,s) părți pe milion). Această sare este reconvertită într-o bază liberă, pentru a da esterul (1S]-(-]camphanat al 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazolului, diastereoizomerul 1 (1H NMR 0,94, 1,04 Șl 1,1 [fiecare 3H,s) părți pe milion.

Cromatografia lichidă de înaltă performanță HPLC arată că acest material este optic pur și că pare să fie identic cu diastereoizomerul 1 obtinut la punctul b. de mai sus prin separare preparativă prin cromatografie lichidă de înaltă performanță.

d. Amestecul diastereomeric al esterilor obținut ca mai sus la punctul a. în cantitate de 200 miligrame într-un volum minim de acetonă, este tratat cu 117 grame de acid (1S)-(-) camphanic, de asemenea într-un volum minim de acetonă. Soluția rezultată este lăsată pînă a doua zi la temperatura de -20° C. Produsul solid alb astfel separat este colectat, spălat și uscat, când se obține un material care, așa cum se arată prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară NMR, pare afi optic pur (0,90, 1,02, 1,08, 1,105, 1,115 si 1,14 (fiecare3H,s) părți pe milion). Această sare este reconvertită într-o bază liberă pentru a se obține esterul (1S)-(-)-camphanat al 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazolului diastereoizomerul 2 (1H NMR 0,89, 1,06 și 1,10 (fiecare 3H,s) părți pe milion). Prin cromatocrafie lichidă de înaltă performanță HPLC se arată că acest material este optic pur și pare a fi identic cu diastreoizomerul 2 obținut la punctul b. de mai sus, prin separarea preparativă prin cromatografie lichidă de înaltă performantă HPLC.

e. Esterul (1 S)-(-)-camphanat al compusului 5-(2-clor-1 -hidroxietil)-4metiltiazolului, diastereoizomerul 1 (obți nut asa cum s-a arătat la punctele b sau c de mai sus sau diastereoizomerul 2 (obținut asa cum s-arătat la punctele b sau c de mai sus sau diastereoizomerul 2 (obținut așa cum s-a arătat mai sus la punctele b sau d, se separă și se hidrolizează utilizîndu-se un exces de acid clorhidric 5 M în metanol la 60° C. pentru a se obține izomeru (+] si (-] ai 5-(2-clor-1hidroxietil)-4-metiltiazol sub forma unor uleiuri.

Prim analiza spectroscopica de rezonanță magnetică nucleară 1 NMR [ CDC13), 2,5 (3H, s), 3,7 (2H) si 8,7 (1 H) părți pe milion.

Prin analiza cromatografică de înaltă performantă HPLC efectuată pe o coloană AGP chiralică, utilizîndu-se un amestec tampon fosfat la un pH 7,3, se arată că fiecare izomer este ,în limitele de detecție, optic pur.

Teste farmacohgice

Animalele utilizate sunt șobolani de tip Wiscar (de 140, 170 grame], masculi și șoareci TO masculi (18-30 grame].

Toate medicamentele utilizate sunt dizolvate în soluție izotonică. Greutățile se referă la baza libera

Studii de neuroprotectie

Este indusă ischemia la animalele de experiemță ( rozătoare de desert ]. prin ocluzia arterelor carotide, urmind procedeul general acceptat, așa cum s-a descris de exemplu în EP 230 370 si de către R.Gill, A.C. Foster si G.N, Woodruff, J.Neuroscience, 1987, 7. 2243-2249.

Procedeele tipice si rezultatele sunt exemplificate după cum urmeaza :

Ischemia este indusa la animalele prin ocluzie timp de 5 minute la ambele artere carotide. Temperatura corpului este menținută la o temperatură de 37 C tot timpul. Restabilirea debitului sanguin după ocluzie este controlată vizual si animalele sunt lasate să supraviețuiască timp de 4 zile. Extinderea degenerării neuronale în hipocampus este apoi evaluată: Compușii de tes’tat sund administrați (Intra-peritoneal] ca doze unice la un timp de 60 de minute după ocluzie

RO 112994 Bl

Nici o administrare nu s-a efectuat înainte de ocluzie. Rezultatele tipice sunt arătate în tabelul numărul 1. Așa cum este arătat în tabel , sarea clorhidrat de

5-(2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol are rol efectiv în reducerea lezării la neuronii hipocampali CA1/CA2.

Tabelul 7

Compusul de testat	Doza	Timpul de dozare după inducția de ischemie	Numărul de animale	% lezare la CA1/CA2 neuroni hipocampali
Nici unul	-	-	12	±7
Sarea clorhidrat de 5-(2-clor- 1 -hidroxietil)-4-metiltiazol	100 mg/kg	60 minute	8	±8

Studii de sedare 15

Medicamentul de testat este administrat la șoareci și activitatea locomotorie începută după 20 de minute este înregistrată după o perioadă de 30 de minute. Activitatea este monitorizată 20 utilizîndu-se un sistem de emisie dirijată în lumină infra-roșie în cuștile care măsoară 40 de centimetri x 40 centimetri. Datele sunt exprimate ca doză necesară pentru reducerea activității 25 locomotorii prin 50% ( ED_5Q). Un rezultat tipic este arătat în tabelul 2.

Studii anticonvulsivante

Convulsii provocate de pentilentetrazol [PTZ] 30

Pragul de convulsii este evaluat la șobolani prin măsurarea dozei de pen tilentetrazol necesara pentru a provoca o convulsie, cînd este infuzată prin vena codală o cantitate de 10 milicirame pe mililitru de pentilentetrazol. înm-un ritm de 2,6 mililitri pe minut, fund de asemenea măsurat si timpul pîna la convulsie clomcă pragul de convulsie este măsurat conform calculului descris de către Green și Murray, J.Pharm. Pharmacol. 1 989, 41:879-880. Medicamentele sunt administrate cu 15 minute înainte de pentilentetrazol. Datele sunt exprimate ca doză necesară pentru creșterea pragului de convulsii, prin 50% (TI₅₀).

Convulsia tipică are rezultatele prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2

Sarea etandisulfonat de 5-(2-clor-1 hidroxietil)-4-metiltiayol

SEDARE (ED₅₀ mg/KG)52

CONVULSII la PTZ (TI₅₀ mg/kg)34

CONVULSII la NMDA (ED₅₍₁mg/kg)40

Așa cum s-a demonstrat prin re- 45 zultatele menționate mai sus, eficacitatea compusului 5-(2-clor-1-hidroxietil)-4 metiltiazol în scăderea neuronilor hipocampali CA1/CA2 la animalele de experiență ( rozătoare din desert) după 50 lezarea ischemică ilustrează clar· · ca acest compus are efect în prevenirea neurodegenerării. De aceea compusul este considerat că este util pentru prevenirea și/sau tratarea neurodegenerării, în special în legătură cu condiții ca acces, ischemie cerebrală, hipoxie și boli neurovegetative, cum ar fi boala lui Alzheimer, dementa multi-infarct si boala lui Huntington.

Așa cum s-a demonstrat prin rezultatele de mai înainte, capacimtea

RO 112994 Bl compusului 5-(2-clor-1 -hidroxietil]-4-metiltiazol de a reduce activitatea locomotorie conferă propietăți sedative/hipnotice necesare în utilizarea clinică asemănătoare ca sedativ.

în urma rezultatelor obținute anterior se constată că acest compus prezentat are capacitatea de a preveni convulsiile stabilite prin propietăți anticonvulsivante necesare în clinică în tratamentul diferitelor tipuri de stări convulsive, cum ar fi de exemplu status epilepticus, pre-eclapsia și delirum tremens.

Claims

Revendicări

1. Metodă pentru prevenirea și tratarea degenerărilor neurologice, caracterizată prin aceea că se administrează oral un preparat sub formă de sirop sau suspensie, care conține 5-( 2clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol, sau izomeri optici, sau săruri sau solvati ai acestora, în concentrație de 0,2 - 20%, în asociere cu zahăr, un amestec de etanol, apă, glicerină, propilenglicol și coloranți sau se administrează parenteral o soluție injectabilă care conține 5-[ 2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau izomeri optici sau săruri sau solvați ai acestora, în concemtrație de 0,5 - 10%, în asociere cu agenți de stabilizare și/sau agenți de tamponare în doze cuprinse între 1 și 3000 mg/kg corp la intervale de 1 pînă la 4 ori/zi.
2. Metodă pentru prevenirea și tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se aplică în stare de acces prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5-[ 2-clor-1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau izomer optic sau sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat ai acesteia.
3. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se aplică în ischemia cerebrală prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantităti suficiente de 5-[ 2-clor-1-hidroxietil]-4 metiltiazol sau izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.
4. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerăriloe neurologice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se aplică în hipoxie, prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantități suficiente de 5 -( 2-clor-

1-hidroxietil)-4-metiltiazol sau izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.
5. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicării 1. caracterizată prin aceea că se aplică în demanta multiinfarct, prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantitati suficiente de 5 - ( 2- clor - 1 - hidroxietil ] - 4 - metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.
6. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicăm 1, caracterizată prin aceea că se aplica in Poala ici Alzheimer, prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantitati suficiente de 5 - [ 2 - clor - 1 - hidroxietil ] - 4 - metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.
7. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicăm 1 , caracterizată prin aceea că se aplică în boala lui Huntington prin administrarea unui preparat farmaceutic ce conține cantitati suficiente de 5 - [ 2 - clor - 1 - hidroxietil ) - 4 - metiltizol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de solvat al acesteia.
8. Metodă pentru prevenirea si tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicăm 1, caracterizată prin aceea că. pentru obținerea sedam la un animal gazdă care necesita un astfel ele tratament, se admistrează un preparat farmaceutic ce conține o cantitate suficientă de 5-(2-clor-1-hidroxietil )-4 - metiltiazol sau un izomer optic sau de solvat al acesteia.

RO 112994 Bl administrează un preparat farmaceutic ce conține o cantitate suficientă de 5-(2 clor-1- hidroxietil )-4- metiltiazol sau un izomer optic sau de sare acceptabilă

5 farmaceutic sau de solvat al acesteia.
9. Metodă pentru prevenirea și tratarea degenerărilor neurologice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, pentru obținerea unui efect anticonvulsiv la un animal gazdă care necesită un astfel de tratament, se