WO2005000313A1 - 抗てんかん剤 - Google Patents

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WO2005000313A1
WO2005000313A1 PCT/JP2004/009358 JP2004009358W WO2005000313A1 WO 2005000313 A1 WO2005000313 A1 WO 2005000313A1 JP 2004009358 W JP2004009358 W JP 2004009358W WO 2005000313 A1 WO2005000313 A1 WO 2005000313A1
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same
formula
different
lower alkyl
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Shunji Ichikawa
Chiemi Takashima
Hironori Imma
Junichi Shimada
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Definitions

  • the present invention relates to an antiepileptic agent containing a xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Epilepsy as defined by the World Health Organization (WHO), is a chronic brain disorder caused by a variety of etiologies, with a major recurrent seizure (epileptic seizure) resulting from excessive firing of cerebral neurons. It is characterized by various clinical symptoms and laboratory findings. " Epileptic seizures take various forms, such as impaired consciousness, convulsions, and automatism, depending on where the sudden onset of spontaneous cerebral rhythm abnormalities and how they spread. In epilepsy, in addition to epileptic seizures, for example, periodic dysfunction, intermittent mental disorder, personality change, intellectual disorder, etc. are often observed.
  • anti-epileptic drugs such as norbital, such as phenobarbital, benzodiazepines, such as clonazepam, and valproic acid.
  • Antiepileptic drugs are currently used, and it is said that seizures are completely suppressed by drug administration in about 80% of epilepsy patients.
  • xanthine derivatives containing the compound represented by the formula (I) described below have, for example, an antiparkinson's disease action, a central stimulating action, an inhibitory action on neurodegeneration, and the like (Japanese Patent Publication No. 47-26516). JP-A-6-211856; JP-A-6-239862; JP-A-6-16559; WO 99/12546, etc.). It is also known to have, for example, adenosine A 2. Receptor antagonism, antidepressant action, anti-asthma action, bone resorption inhibitory action, hypoglycemic action, platelet proliferation inhibitory action (International Publication No. 92/92).
  • An object of the present invention is to provide an excellent antiepileptic agent.
  • the present invention relates to the following (1) to (7).
  • Ri, R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl,
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen or a lower alkyl, and Z represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • ⁇ and X 2 are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom.] Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R4 is the formula ( ⁇ )
  • R 6 is a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, (3) or (4), which represents nitrogen or amino, and m represents an integer of 1'3).
  • a method for treating epilepsy characterized by:
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy examples include straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isoptinole, and sec. -Butyl, tert-butyl, pentyl, neopentinole, hexinole, and the like.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethur, propargyl, 2-butynyl, 3-butyninole, 2-pentyninole, and 4-pentyne. Ninore, 2-hexinole, 5-hexinole, 4-methinole-2-pentul and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like. .
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl and anthryl.
  • the heterocyclic group includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a bicyclic ring obtained by condensing a 3- to 8-membered ring or tricyclic nitrogen atom, condensed heterocyclic group containing an oxygen atom and t least one atom Ru are selected from sulfur atom and the like, in particular flip-le, thienyl, pyrosulfate Lil, Biraniru , Thiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, 'triazinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolinole, benzotriazolinole, benzofurinole, benzothienole, benzoxazolinole, benzothiazolinole
  • the substituents in the substituted aryl and the substituted heterocyclic groups may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, specifically, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • Halogen Nitro, Amino, Lower Alkylamino, Lower Alkylamino, Trifluoromethinole, Trifnorolelomethoxy, Aralanolequinole, Aranolequinoleoxy, Arinole, Ryroloxy, Lower Alkanol, Lower Alkanol , Arroynole, Ryroyloxy, Arylalkanoyloxy, Carboxy, Lower Alkoxyl Luponyl, Lower Alkyl Rubamoyl, Di-Lower Alkyl Canolebamoyl, Snorejo, Lower Anolecoxysulfonyl, Lower Anolecilsulfamoyl, And lower alkyl sulfamoyl.
  • the above-mentioned lower alkyl, and halogen, lower alkenyl and lower alkynyl have the same meanings as above.
  • the two lower alkyl moieties of difamoyl may be the same or different.
  • the aryl and aryloxy have the same meaning as the aryl and include, for example, benzyl and phenethyl.
  • Examples of the alloy part of aroyl and arylooxy include benzoyl and naphthoyl.
  • the arylalkyl moiety of arylalkanoloxy includes, for example, Benzinole, Fene Chill and the like.
  • Examples of the substituent in the substituted lower alkoxy include hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, azido, carboxy, lower alkoxycarbonyl and the like.
  • the lower alkyl part of the lower alkoxy and the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl, and the nitrogen is the same as the above.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, and taenoic acid Salts and organic acid salts such as methanesulfonate.
  • Pharmacologically acceptable metal salts include, for example, sodium metal salts, aluminum salt metal salts such as potassium salt, and magnesium salt.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts such as ammonium, tetramethylammonium, etc.
  • Organically acceptable addition salts of organic amines include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable addition salts of amino acids include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine. Ah It is.
  • the target compound in each production method can be isolated and purified by a purification method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in the form of a free base, use an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts can also be used in the antiepileptic agent of the present invention. .
  • Some of the compounds (I) may have optical isomers and the like, and all possible stereoisomers and mixtures thereof can be used in the antiepileptic agent of the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I).
  • OAV Compound (I) was orally administered at 30 mg / kg (volume of 10 mL / kg) (test compound administration group). Separately, a 0.5% MC solution alone was orally administered at 10 ml / kg to reserpine-treated mice as a solvent administration group. One hour later, a shock stimulant (model: USA-201, Unique Medical Co., Ltd.) was used to give an electric shock of 1000 V, 50 mA, 0.2 seconds to the mice to induce tonic extension convulsions. The duration in the administration group was compared with that of the untreated group and the vehicle administration group. Fig. 1 shows the results.
  • the duration of convulsions was significantly prolonged in the reserpine-treated vehicle-administered group compared to the untreated group (p ⁇ 0.001: Student's-test).
  • the test compound-administered group to which compound 1 or 3 was administered a significant shortening effect on the duration of convulsions was observed as compared with the reserpine-treated vehicle-administered group (p ⁇ 0.01: Aspine-Welch test).
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an antiepileptic effect, which suggests that it is effective for prevention and / or treatment of epilepsy and epilepsy-based diseases. .
  • Test example 2 Acute toxicity test
  • the test compound was orally administered to three dd male mice (body weight: 20 ⁇ lg), three per group.
  • the death status on the 7th day after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.
  • MLD minimum lethal dose
  • Epilepsy that is prevented and / or treated by administration of the antiepileptic agent of the present invention includes, for example, essential epilepsy of unknown origin, collectively referred to as epileptic seizures, and symptomatic epilepsy caused by intracerebral lesions (eg, Jackson epilepsy, West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, etc.), and febrile seizures.
  • Epileptic seizures include, for example, (1) partial (focal, focal) seizures (i) simple partial seizures, (ii) complex partial seizures, and (iii) generalized seizures secondary to partial seizures (2) Classified as spastic and non-convulsive generalized seizures (i) absence seizures, (ii) myoclonic seizures, (iii) clonic seizures, (iv) tonic seizures, (V) tonic seizures Clonic seizures, (vi) weakness seizures, and (3) status epilepticus.
  • the antiepileptic agent of the present invention is particularly preferably used especially for seizures with convulsions, specifically, simple partial seizures with convulsions, tonic seizures, clonic seizures, tonic-clonic seizures or myoclonic seizures. Seizures occur in a complex manner, such as a major seizure,
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient.
  • These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for administration, for example, rectally, orally or parenterally (including subcutaneously, intravenously and intramuscularly). '
  • any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sucrose, sorbitol, saccharides such as fructose, polyethylene glycol cornole, glycolones such as propylene glycol and cornole, sesame oil, and olive oil.
  • oils such as soybean oil
  • P - preservatives such as arsenate Dorokishi benzoic acid esters
  • be sampled port berry flavors, c powders which can be prepared using flavors such as peppermint, pills, capsules and tablets , Ratchet, glucose, sucrose, mannitol, etc., shaping agents such as starch, sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin Binders, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin, etc. It can be prepared using. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When producing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • an injection can be prepared using a carrier composed of distilled water, a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally in the above-mentioned pharmaceutical form or parenterally as an injection or the like. Although it depends on the form, age, weight, symptoms, etc. of the patient, it is appropriate to administer 1 to: L00mgZ60kg / day, preferably l to 20mgZ60kgZ, once or several times.
  • FIG. 1 shows the effects of Compounds 1 and 3 on the prolonged duration of tonic convulsions caused by reserpine administration and electric shock stimulation.
  • the vertical axis represents the duration (seconds) of tonic extension convulsions, and the bar graphs show, in order from the left, the untreated group, the vehicle-administered group, the compound 1-administered group, and the compound 3-administered group.
  • the meanings of the symbols on the graph are as follows.
  • Example 1 Tablets ''
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Purified soybean oil 200 mg Purified egg yolk lecithin 24 mg Injectable glycerin 50 mg
  • a formulation for rectal administration having the following composition is prepared by a conventional method.
  • an antiepileptic agent containing an X. santin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Description

明 細 書
抗てんかん剤
技術分野
本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分と して含有する抗てんかん剤に関する。
背景技術
"てんかん"は、 WHO (世界保健機関） の定義によると 「種々の病因によつ て起こる慢性の脳障害で、大脳ニューロンの過剰な発射の結果起こる反復性発 作 （てんかん発作） を主な特徴とし、 これに種々の臨床症状及び検査所見を伴 うもの」 とされている。 てんかんの発作'症状は、 突発性脳性律動異常の始発部 位とその広がり方によって、 意識障害、 痙攣、 自動症等、 様々な様態をとる。 また、 てんかんにおいては、 てんかん発作だけでなく、 例えば周期性不機缣、 揷間性精神障害、 性格変化、 知能障害等がしばしばみられる。
このよ う な"てんかん発作"の抑制治療には、 フ エ ノ バルビタール ( phenobarbital ) 等のノ<ルビタール系抗てんかん剤、 ク ロナゼパム (clonazepam) 等のベンゾジァゼピン系抗てんかん剤、 バルプロ酸 (valproic acid) 等の抗てんかん剤が現在用いられており、 てんかん患者の約 80%は薬物 投与によって完全に発作が抑制されると言われている。
しかし、 現在使用されているこれらの抗てんかん剤は、 発作の抑制に極めて 有効である反面、 多くの副作用を伴うという譟題を抱えている。 例えば中枢神 経系低下、 心臓血管虚脱、 無形成貧血、 幻視、 うつ血性心不全、 運動失調、 人 格変化、精神病、攻撃性行動、めまい、鎮静効果等の副作用が報告されており、 副作用の軽減された抗てんかん剤の開発が待ち望まれている。
後述する式 (I)で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えば抗 パーキンソン病作用、 中枢興奮作用、神経変性抑制作用等を有することが知ら れている（特公昭 47-26516号公報；特開平 6-211856号公報；特開平 6-239862 号公報；特開平 6- 16559号公報；国際公開第 99/12546号等参照） 。 また、 例 えばアデノシン A2.受容体拮抗作用、 抗うつ作用、 抗喘息作用、 骨吸収抑制作 用、 血糖降下作用、 血小板増殖抑制作用等を有することが知られている （国際 公開第 92/06976号；国際公開第 94/011 14号；国際公開第 95/23165号；国際 公開第 99/35147号；ジャーナル'ォブ'メディシナル 'ケミス トリー（J. Med. C em.) 、 1991年、 第 34卷、 p.1431； ジャーナル ·ォブ · メディシナル ,ケ ミス トリー （J. Med. Chem.) 、 1993年、 第 36卷、 p.1333) 。
発明の開示
本発明の目的は、 優れた抗てんかん剤を提供することにある。
本発明は、 以下の（1)〜（7)に関する。
(1) 式 (I) '
Figure imgf000004_0001
[式中、 Ri、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低 級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
はシクロアルキル、 —（CIl2)n—R5 (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または式 (II)
Figure imgf000004_0002
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級ァ ルキルを表し、 Zは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表し、
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表され るキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分と して含有 する抗てんかん剤。
(2) Χΐおよび X2が酸素原子である上記（1)記載の抗てんかん剤。
(3) R4が式 (π)
Figure imgf000004_0003
(式中、 Υΐ、 Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義である） である上記（1)または (2)記載の抗てんかん剤。
(4) Υΐおよび Υ2が水素原子である上記（3)記載の抗てんかん剤。
(5) Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式 (III)
Figure imgf000004_0004
(式中、 R6 は水素原子、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ノヽロ ニ トロまたはアミノを表し、 m は 1' 3 の整数を表す） である上記（3) または（4)記載の抗てんかん剤。
(6) 式 (I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Ri、 E2, R3、 R4、 X1および X2はそれぞれ前記と同義である） で表さ れるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とするてんかんの治療方法。
(7) 抗てんかん剤を製造するための式 (I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R ϋ2、 R3、 R4、 X1および X2はそれぞれ前記と同義である） で表さ れるキサンチン誘導体またはその薬 a的に許容される塩の使用。
以下、 式 (I)で表される化合物を化合物（I)と称する。
式 (I)の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分と しては、例えば直 鎖または分岐状の炭素数 1〜6のアルキルがあげられ、 具体的にはメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソプチノレ、 sec-プチル、 tert-ブチ ル、 ペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシノレ等があげられる。
低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のァルケ エルがあげられ、 具体的にはビエル、 ァリル、 メタク リル、 クロチル、 3-プテ ニル、 2-ペンテニル、 4-ペンテュル、 2-へキセニル、 5-へキセエル等があげら れる。
低級アルキニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキ ニルがあげられ、 具体的にはェチュル、 プロパルギル、 2-プチニル、 3-ブチニ ノレ、 2-ペンチ二ノレ、 4-ペンチ二ノレ、 2-へキシュノレ、 5-へキシュノレ、 4-メチノレ- 2- ペンチュル等があげられる。
シク口アルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシク口アルキルがあげられ、 具体的にはシク 口プロピル、シク口プチル、シク口ペンチノレ、シク 口へキシノレ、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があげられる。
ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素の各原子を意味する。 ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14のァリ ルがあげられ、具体的【こは フエニル、 ナフチル、 アン ト リル等があげられる。
複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る t少なく とも 1個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリ ル、チェニル、 ピロ リル、 ビラニル、 チォピラニル、 ピリ ジル、 ピリ ミジニル、 ' ト リアジニル、 プリニル、 ピラジニル、 ピリ ダジニル、 ベンゾイ ミ ダゾリル、 2-ォキソベンゾイ ミダゾリノレ、 ベンゾトリ アゾリノレ、 ベンゾフリノレ、 ベンゾチ ェニノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 1,3-ベンゾジォキソリノレ、 1,4-ベンゾジォキサニル、 3, 4-ジヒ ドロ - 2H- 1，5-ベンゾジォキセピニル、 イン ダゾリノレ、 インドリル、 イソインドリノレ、 キノ リル、 イ ソキノ リル、 フタラジ -ル、 ナフチリ ジニル、 キノキサリニル、 ピラゾリル、 キナゾリニル、 シンノ リエル、 ト リァゾリル、 テトラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 イ ソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イ ソチアゾリル、 ジヒ ドロイソキノ リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンゾジヒ ドロ ビラニル等があげられる。
置換ァリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異な つて例えば置換数 1〜3の、 具体的には低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルキニル、 ヒ ドロキシ、 置換も しく は非置換の低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 ァミ ノ、 低級アルキルァミ ノ、 ジ低級アルキルァミ ノ、 ト リ フルォロ メチノレ、 ト リ フノレオロメ トキシ、 ァラノレキノレ、 ァラノレキノレオキシ、 ァリーノレ、 了リールォキシ、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 ァロイノレ、 了 ロイルォキシ、 ァリールアルカノィルォキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、低級アルキル力ルバモイル、ジ低級アルキルカノレバモイル、スノレホ、 低級ァノレコキシスルホニル、 低級ァノレキルスルファモイル、 ジ低級アルキルス ルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、 '低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級 アルキルァミ ノ、 低級アルカノィル、 低級アル力ノィルォキシ、 低級アルコキ 級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルぉよぴジ低級アルキノレ スルファモイルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロ ゲン、 低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。 ジ ファモイルの 2つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよ い。ァリールおよびァリ一ルォキシのァリール部分は前記ァリールと同義であ ンジル、 フエネチル等があげられる。 ァロイルぉよびァロイルォキシのァロイ ル部分としては、 例えばべンゾィル、 ナフトイル等があげられる。 ァリールァ ルカノィルォキシのァリ ールアルキル部分としては、 例えばべンジノレ、 フエネ チル等があげられる。 置換低級アルコキシにおける置換基としては、 例えばヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アジド、 カルボキシ、 低級ァ ルコキシカルボニル等があげられる。 ここで、 低級アルコキシおよび低級ァル コキシカルボニルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ノヽ ロゲンは前記と同義である。
化合物 (I)の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付 加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等があげ られる。
化合物 (I)の薬理的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 タエ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理的に許容される金 属塩としては、 例えばナトリ ゥム塩、 力リ'ゥム塩等のアル力リ金属塩、 マグネ シゥム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミユウム塩、 亜鉛塩等 があげられ、 薬理的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥ ム、 テトラメチルアンモ -ゥム等の塩があげられ、 薬理的に許容される有機ァ ミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理的 に許容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン 等の付加塩があげられる。
化合物 (I)は、 特公昭 47-26516号公報、 ジャーナル · ォブ · メディシナル - ケミス トリー （J. Med. Chem.) 、 1991年、 34卷、 1431頁、 ジャーナル■ ォ ブ ' メディシナル ' ケミス トリー （J. Med. Chem.) 、 1993年、 36卷、 1333 頁、 WO92/06976号公報、特開平 6-211856号公報、特開平 6_239862号公報、 H際公開第 95/23165号、 特開平 6-16559号公報、 国際公開笫 94/01114号、 国際公開第 99/12546号、 国際公開第 99/35147号等に開示された方法でまた はそれらに準じて製造することができる。
各製造法における目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製法、 例えば 濾過、 抽出、'洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ一等に付して 単離精製することができる。
化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得られる場合には、 適当な溶 媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物 (I)およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との 付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗てんかん剤に 用いることができる。
化合物 (I)の中には光学異性体等が存在し得るものもある力 、全ての可能な立 体異性体およびそれらの混合物も本発明の抗てんかん剤に用いることができ ' る。
化合物 (I)の具体例を第 1表に示す。 第 1表
化合物番号
Figure imgf000008_0001
化合物 1 ： (E)-8-(3，4,5-トリメ トキシスチリノレ）カフエイン（特公昭 47-26516 号公報）
IR(KBr) vmaxCcm 1)： 1702, 1667, 1508, 1432
NMR(DMSO-d6, 270MHz) 5(ppm) ： 7.6 l(lH, d, J=16.0Hz), 7.25(lH, d， J=16.0Hz), 7.09(2H, s), 4.03(3H, s), 3.85(6H, s)， 3.7l(3H, s)， 3.45(3H, s), 3.21(3H, s)
MS (EI) 386(M+)
化合物 2 ： (E)-8-(3,4-ジメ トキシスチリル） - 1,3-ジェチル -7-メチルキサンチ ン （特開平 6-211856号公報）
融点： 190.4- 191.3°C
元素分析値： C20H24N4O4として
理論値（％)： C 62.48, H 6.29, N 14.57
実測値（％)： C 62.52, H 6.53, N 14.56
IK(KBr) vmax(cm i)： 1697, 1655， 1518
NMR(CDC13, 270MHz) S(ppm)： 7.74(lH, d, J=15.5Hz), 7.18(lH, dd, J=8.3, -し-
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8SC600/^00Zdf/X3d CTCOOO/SOOZ: OAV 化合物 (I)を 30 mg/kg( l0 mL/kgの容量）で経口投与した（試験化合物投与群）。 別途、溶媒投与群としてレセルピン処置したマウスに 0.5% MC溶液のみを 10 ml/kgで経口投与した。その 1時間後に、電撃痙攣誘発装置（型式： USA-201、 ユニークメディカル （株） ） を用いて 1000 V、 50 mA、 0.2 秒の電撃刺激を マウスに与え強直性伸展痙攣を惹起し、試験化合物投与群におけるその持続時 間を無処置群および溶媒投与群と比較した。 その結果を第 1図に示す。
第 1図に示されるように、レセルピン処置した溶媒投与群では無処置群に比 ベて、 痙攣の持続時間が有意に延長された （p<0.001 ： Student's-test) ·。 一 方、 化合物 1または 3を投与した試験化合物投与群では、 レセルピン処置した 溶媒投与群に比べて、 痙攣の持続時間において有意な短縮作用が認められた (p<0.01 ： Aspine-Welch test) 。
よって、化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩は、抗てんかん作用を有 していることから、 てんかん、 てんかんに基づく疾患等の予防および/または 治療に有効であることが示唆された。
試験例 2 急性毒性試験
dd系雄性マウス （体重 20±lg) を 1群 3匹用い、 試験化合物を経口投与し た。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （MLD) 値を求めた。 その結果、 化合物 1の MLD値は、 > 1000mg/kgであり、 毒性は極めて低 いと考えられる„ ·
本発明の抗てんかん剤の投与により予防および /または治療されるてんか んとしては、 例えばてんかん発作と総称される原因不明の本態性てんかん、 脳 内病変等に起因する症候性てんかん（例えば Jacksonてんかん、 West症候群、 Lennox-Gastaut症候群等） 、 .熱性痙攣等があげられる。 てんかん発作として は、 例えば （1) 部分性 (焦点、 局所)発作に分類される（i)単純部分発作、 （ii)複 雑部分発作、 （iii)部分発作から二次的に進展した全般発作等、 （2) 痙攣性お よび非痙攣性の全般性発作に分類される（i)欠神発作、（ii)ミオクローヌス発作、 (iii)間代発作、 （iv)強直発作、 （V)強直間代発作、 （vi)脱力発作等、 （3) てんか ん発作重積症等があげられる。
本発明の抗てんかん剤は、 中でも、 特に痙攣を伴う発作に好適に用いられ、 具体的には痙攣を伴う単純部分発作、 強直発作、 間代発作、 強直間代発作また はミオクローヌス発作、 これらの発作が複合的に起きる例えば大発作、
Jackson てんかん、 West症候群、 Lennox_Gastaut症候群、 熱性痙攣等の予 防および/または治療に好適に用いることができる。
化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形 態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効な 量の化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と 均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 例えば直腸投与、 経口ま たは非経口 （皮下、 静脈内おょぴ筋肉内を含む） 等の投与に対して適する単位 服用形態にあることが望ましい。 ' 経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容 される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のよ うな経口液体調 製物は、 水、 シユークロース、 ソルビ トール、 フラク トース等の糖類、 ポリエ チレングリ コーノレ、 プロピレングリ，コーノレ等のグリ コーノレ類、 ゴマ油、 'オリー ブ油、 大豆油等の油類、 P —ヒ ドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ス ト 口ベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる c 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 ラタ トース、 グルコース、 シユークロ ース、 マンニトール等の陚形剤、 でん粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壌剤、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ポリ ビエルアルコール、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 錠剤およびカプセル剤は、 投与 が容易であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセ ル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、 注射剤は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコース 溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に 従い適当な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液と して調製される。
化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまた は注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量おょぴ投与回 数は、投与形態、 患者の年齢、 体重、症状等により異なるが、 1〜： L00mgZ60kg /日、 好ましくは l〜20mgZ60kgZ日を一曰一回または数回に分けて投与す るのが適当である。
図面の簡単な説明
第 1図は、 レセルピン投与および電撃刺激による強直性伸展痙攣の持続時間 延長に対する化合物 1および化合物 3の作用を示したものである。縦軸は強直 性伸展痙攣の持続時間 （秒） を表し、 棒グラフは左から順に、 無処置群、 溶媒 投与群、 化合物 1投与群、 化合物 3投与群の場合をそれぞれ示す。 グラフ上の 符号の意味は、 以下の通りである。
***： p < 0.001 (Student's-test) の有意差を示す
** ： p < 0.01 (Aspine-Welch test) の有意差を示す
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例によって本発明の様態を説明する
実施例 1 ： 錠剤 '
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物 1 の 40g、 ラタ トース 286.8gおよび馬鈴薯でん粉 60gを混合し、 こ れにヒ ドロキシプロピルセノレロースの 10%水溶液 120gを加える。 この混合物 を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打 §定用顆粒とする。 これ にステアリン酸マグネシウム 1.2g を加えて混合し、 径 8mni の杵を持った打 錠機 （菊水社製 RT- 15型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 20mg を含有する） を得る。 処方 化合物 1 20 g
ラタ トース 143.4 mg 馬鈴薯でん粉 30 mg ヒ ドロキシプ口 ピノレセノレロース 6 mg ステアリ ン酸マグネシゥム 0.6 _mg
200 mg
実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物 2の 200g、 ァビセル 995gおよびステアリ ン酸マグネシウム 5gを常 法により混合する。 この混合物をカプセル充填機 （Zanasi社製、 LZ-64型） により、 ハードカプセル 4号 （ 1カプセルあたり 120mg容量） に充填し、 力 プセル剤 （ 1カプセルあたり活性成分 20mgを含有する） を得る。
処方 化合物 2 20 mg
了ビセノレ 99.5 mg
ステアリ ン酸マグネシゥム O .o m¾
120 mg
実施例 3 ： 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 3の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、 精製卵黄レシチン 12gお よび注射用ダリセリン 25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で lOOOmL として練合■乳化する。 得られた分散液を 0.2μιηのデイスポーザブ ル型メンブランフィルターを用い.て無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2mLずつ 無菌的に充填して、 注射剤 （ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を 得る。
処方 化合物 3 2 mg
精製ダイズ油 200 mg 精製卵黄レシチン 24 mg 注射用グリセリ ン 50 mg
注射用蒸留水 1.72 mL
2.00 mL
実施例 4 ： 肛門坐剤
常法により、 次の組成からなる直腸投与用の製剤を調製する。
ウイテブゾール TMH 15 (ダイナマイ トノーベル社製） 678.8gおよびウイテ ブゾール TME75 (ダイナマイ トノーベル社製） 290.9gを 40〜50口で溶融させ る。 これに化合物 4の 2.5g、 第一リン酸カリウム 13.6gおよび第二リン酸ナ トリ ウム 14.2 gをそれぞれ均一に混合分散させる。ついで該混合分散したもの をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、 徐々に冷却して肛門坐剤 （ 1製剤 あたり活性成分 2.5mgを含有する） を得る。 処方 化合物 4 2.5 mg- ウイテブゾール TMH 15 678.8 mg ウイテブゾール TME75 290.9 mg 第一リン酸カリ ウム 13.6 mg
第二リ ン酸ナトリ ウム 14.2 mg
1,000 mg
産業上の利用可能性
本発明により、キ.サンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成 分として含有する抗てんかん剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 (I)
Figure imgf000014_0001
[式中、 R R2および は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低 級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、 一（CH2)n— ; R5 (式中、 H5は置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または式 (Π)
Figure imgf000014_0002
(式中、 Υΐおよび Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級ァ ルキルを表し、 Ζは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表し、
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表され るキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有 する抗てんかん剤。 .
2. Χΐおよび X2が酸素原子である請求の範囲 1 記載の抗てんかん剤。
3. R4が式 (II)
Figure imgf000014_0003
(式中、 Υΐ、Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 ま たは 2 記載の抗てんかん剤。
4. Υΐおよび Υ2が水素原子である請求の範囲 3 記載の抗てんかん剤,
5. Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式 (III)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R6 は水素原子、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロ ゲン、 ニトロまたはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す） ある請求の範 囲 3 または 4 記載の抗てんかん剤。
6. 式（I)
Figure imgf000015_0002
[式中、 Ri、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低 級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、 —（CH2)n— (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または式 (II)
Figure imgf000015_0003
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級ァ ルキルを表し、 Zは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表し、
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表され るキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与するこ とを特徴とするてんかんの治療方法。
7. 抗てんかん剤を製造するための式 (I)
Figure imgf000015_0004
[式中、 Ri、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低 級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、 一（CH2)n— R5 (式中、 R5は置換もしく は非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または式 (II)
Figure imgf000016_0001
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級ァ ルキルを表し、 Zは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表し、
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表され るキサンチ.ン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
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