CN1126994A - 新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物及其作为神经保护剂所用途 - Google Patents

新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物及其作为神经保护剂所用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1126994A
CN1126994A CN94192713A CN94192713A CN1126994A CN 1126994 A CN1126994 A CN 1126994A CN 94192713 A CN94192713 A CN 94192713A CN 94192713 A CN94192713 A CN 94192713A CN 1126994 A CN1126994 A CN 1126994A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl group
methyl
low alkyl
compound
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94192713A
Other languages
English (en)
Inventor
B·R·波尔
A·J·克罗斯
D·A·格雷
A·R·格林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of CN1126994A publication Critical patent/CN1126994A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的具有治疗活性的通式(1)的杂环化合物、其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物，其制备方法和所用的中间体，含有所述化合物的制剂和所述化合物的药物用途，其中：
X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；并且A是(a)或(b)，其中W是O、S、NH或N-低级烷基，条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，并且环(c)不是1-甲基-2-咪唑基。

Description

新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物 及其作为神经保护剂所用途
发明领域
本发明涉及具有治疗活性的新的杂环化合物，其制备方法和所用的中间体，含有所述化合物的药物制剂和所述化合物的药物用途。
发明背景
目前有许多不能安全和有效地治疗的急性和慢性神经精神疾病。多种疾病包括广谱的初始事项，其特征在于：初始的进行性过程，其较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍。中风、脑局部缺血、外伤或神经变性疾病如阿尔茨海默氏症或帕金森氏病均是与脑和/或脊髓神经变性有关的经常发生的疾病。
正在进行的对于神经变性疾病治疗的可能性的研究包括兴奋性氨基酸拮抗剂、脂过氧化抑制剂、钙通道拮抗剂、花生四烯酸链锁的特定途径抑制剂、Kappa opioid拮抗剂、腺甙拮抗剂、PAF拮抗剂和各种其它拮抗剂的研究。目前，对于这些一般类型的化合物所起的重要作用是不一致的。
在与吡咯染料化学有关的一系列文章中，A.Treibs和他的合作者(Leibig′s Ann.Chem.1957，602，153-183和1958，612，242-264)给出了许多下式1，1-二吡咯烷烃的特征：
Figure A9419271300181
n＝1或2R＝不同的基团
在有关亚甲基环戊二烯与1，3-二极性化合物的反应的文章(Leibi g′s Ann.Chem.1981，491-501)中公开了下列化合物：
然后上述化合物没有药理活性。这些化合物的取代模式不包括在本发明范围内。
EP293220和J.Heterocyclic Chem.，1990，27，1933-40公开了下式的1，5-二芳基吡唑：
Figure A9419271300183
X＝O或S
所述化合物是可能的抗炎剂。这种活性需要1，5-芳基取代基的存在，本发明范围内的化合物不包括这一特征。
EP 351194中公开了作为5-脂氧合酶抑制剂的下列通式化合物
Figure A9419271300191
其中Q是噻唑基，Ar1是最多10个碳原子的芳基，Ar2是6元芳基，包括吡啶基，X是O、S、SO、SO2或NH，并且A直接与X连结或者是(1-6C)亚烷基、(3-6C)亚烯基、(3-6C)亚炔基或环(3-6C)亚烷基。本发明权利要求1的R1中不包括取代基Ar1-A-X。
Monat sh.Chem.1987，118，1031-1038公开了下式化合物：J.Het ercyclic Chem.，1989，26，1869-1873公开了下式化合物
Figure A9419271300201
和 这两篇文章中公开的化合物都没有药理活性。通过权利要求1中的放弃，将这三类具体的化合物从本发明的范围中删除。
在Zh.Obshch.Khim.，1962，32，2664-2670(Chem.Abs.58：9057h)中，公开了1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。在Zh.Obshch.Khim.，1963，33，825-828(Chem.Abs.59：8722a)中，公开了1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。这些化合物均无药理活性。通过权利要求1中的放弃，将这两类具体的化合物从本发明的范围中删除。
本发明
本发明主要的目的是提供新结构的杂环化合物，预期这些化合物在治疗急性和慢性神经精神疾病方面具有有价值的药理活性，所述疾病的特征在于进行性过程，其较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍。这些疾病包括中风；脑局部缺血；脑和/或脊柱外伤引起的机能障碍；缺氧如淹溺，并且包括产期和新生期缺氧窒息脑损伤；多梗塞痴呆；AIDS痴呆；神经变性疾病例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、多硬化和肌肉萎缩侧硬化；与体外循环手术或与脑外科手术(包括颈动脉的动脉内膜切除术)有关的脑机能障碍；因接触神经毒素或辐射而引起的CNS机能障碍。例如，这些化合物在沙土鼠双侧闭合局部缺血模型中抑制延迟的神经元死亡的能力表明了该应用。
本发明涉及通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物：
Figure A9419271300211
其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是
Figure A9419271300213
或 其中W是O、S、NH或N-低级烷基，R3是H、低级烷基或低级酰基，R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷基，或者R3和R4一起形成环
Figure A9419271300221
其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环不是1-甲基-2-咪唑基；条件是不包括下列化合物：1-(3-吲哚基)-1-(2，5-二甲基-3-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇；1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇；1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。
术语“可药用的酸加成盐”包括、但不限于下列盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。
本发明优选的具体实施方案涉及通式(2)的化合物
Figure A9419271300231
其中：X是O或S；并且A、Z、R1和R2如上所定义。
本发明更优选的实施方案涉及通式(3)的化合物
Figure A9419271300232
其中：X和Z独立地为O或S；W是O；并且R1、R2、R3、R4如上所定义；和通式(4)化合物
Figure A9419271300233
其中：X和Z独立地为O或S；并且R1、R2、R5和R6如上所定义。
其中X是Se的类似化合物，例如1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)乙醇和1-(2-硒唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇尤其包括在本发明范围内。
在整个说明书和所附权利要求书中，所给出的结构式或名称应包括其几何异构体和旋光异构体及外消旋混合物(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物，例如水合物。
下列定义将应用于整个说明书和所附的权利要求书中。
除非另外说明或指明，术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和直链或支链戊基或己基。
除非另外说明或指明，术语“低级全氟烷基”是指具有完全被氟取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基。所述低级全氟烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基和七氟异丙基。
除非另外说明或指明，术语“低级酰基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链酰基。所述低级酰基的实例包括甲酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
除非另外说明或指明，术语“低级烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链或支链戊氧基和己氧基。
除非另外说明或指明，术语“羟基低级烷基”是指如上定义的、被羟基取代的低级烷基。所述羟基-低级烷基的实例包括羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。
除非另外说明或指明，术语“低级酰氧基-低级烷基”是指如上定义的、被带有如上定义的低级酰基的氧取代的低级烷基。所述低级酰氧基-低级烷基的实例包括乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和2-乙酰氧基乙基。
除非另外说明或指明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另外说明或指明，术语“低级烷氧基-低级烷基”是指被如上定义的低级烷氧基取代的、如上定义的低级烷基。所述低级烷氧基-低级烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧乙基。
除非另外说明或指明，术语“芳基”是指苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，这些基团可以任意地被取代。
除非另外说明或指明，术语“芳基-低级烷基”是指被上述定义的芳基取代的、如上定义的低级烷基。所述芳基-低级烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
除非另外说明或指明，术语“稠合的苯并环”是指含有1个与苯环稠合的杂原子的完全不饱和五元杂环。所述稠合苯并环的实例包括苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基和吲哚基。
本发明最优选的式(1)化合物是下列-些化合物及其可药用酸加成盐或其溶剂化物：1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇；1-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙胺。
本发明还涉及式(1)化合物的制备方法。可以理解，在整个下面对该方法的一般性描述中，如果需要，应该按照有机合成领域的专业人员易于理解的方式在各个反应物和中间体上加上合适的保护基，然后将其除去。使用该保护基的常规方法描述于例如“有机合成中的保护基”中(T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1981)。
通过下述方法，可以制备其中A是的所述化合物(a)将通式(5)化合物与通式(6)的有机金属衍生物反应
Figure A9419271300272
或者(b)将通式(7)化合物与通式(8)的有机金属衍生物反应
Figure A9419271300273
或者(c)将通式(9)化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应
Figure A9419271300281
并且用质子源(R3是H)或烷基化试剂(R3是低级烷基)或酰基化试剂(R3是低级酰基)使反应混合物淬火；或者(d)特别是当R4是全氟烷基时，将通式(9)化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应。
或者，可以首先如上所述得到其中A是和R3是H的式(1)化合物，然后将其转化为其中R3是低级烷基或低级酰基的化合物。
例如，通过结构(5)或(7)或(9)的酮与预先形成的(6)或(8)或R4M的有机金属衍生物分别在合适的无水溶剂或其混合中反应，可以完成本发明的方法(a)、(b)或(c)。所述反应应该在合适的温度、一般为-100℃至+50℃之间，优选在惰性气氛、一般为氮或氩气氛下进行。在具体的变化中，分别在无水乙醚或四氢呋喃或己烷或其混合物中，在约-50℃至-78℃的温度下，以及在氮气氛下，向有机金属衍生物(6)或(8)或R4M中滴加在无水乙醚或四氢呋喃中的结构(5)或(7)或(9)的酮溶液。经过适当的时间后，将反应混合物温热至室温，然后加入水或低级醇终止反应。然后分离其中A是
Figure A9419271300283
的所需产物(1)，进行纯化，并采用标准技术确定其特征。
例如，通过用氟化四丁基铵处理酮(9)和甲硅烷基衍生物R4SiMe3在合适的无水溶剂如乙醚或四氢呋喃中的溶液，可以完成方法(d)。所述反应应该在合适的温度、一般为-100℃至+50℃下，优选在惰性气氛、一般为氮或氩气氛下进行。经过适当的时间后，将反应混合物温热至室温，然后用6M盐酸处理。分离其中A是的所需产物(1)，进行纯化，并采用标准技术确定其特征。
通式(5)或(7)或(9)的酮或者是市售产品，或者是在先前的文献中所述的化合物，或者是可以直接采用已知方法进行制备的化合物。
因此，本发明还涉及新的中间体，即分别是通式(5)和(9)的4或5酰基取代的化合物：其中X是O、S或Se；
Y1是C-H、C-低级烷基或C-CF3；
Y2是N；
Y3或Y4是CH2并且酰基连结在这些位置的其它位置上；
R4是C2-C6烷基或全氟烷基；
并且R1、R2和Z如上所定义，条件是当X是O时，酰基不与Y3连结，并且不包括下列四种化合物：乙基4-噻唑基酮；叔丁基5-噻唑基酮；叔丁基5-噁唑基酮；叔丁基4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
在通式(6)或(8)或R4M的有机金属衍生物中，M表示金属基团，例如锂或Mg-卤素。这些化合物或者是市售产品，或者是在先前的文献中所述的，或者可以直接采用已知的有机金属化学方法进行制备。
式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物或者是市售产品，例如CF3SiMe3，或者是在先前的文献中所述的，或者可以直接采用已知方法进行制备。
其中A是
Figure A9419271300301
的式(1)化合物可以通过下列方法制备：(a)从其中A是
Figure A9419271300302
的式(1)化合物中消除HWR3，或者(b)如对标准链烯物质所述，采用通式(9)化合物进行例如Wittig反应、Peterson反应或McMurry反应。
例如，通过用酸或碱或例如亚硫酰氯或磷酰氯等试剂处理其中A是的式(1)化合物在合适的惰性溶剂中的溶液，可以完成方法(a)。所述反应应该在合适的温度、一般为-20℃至溶剂的回流温度下进行。在优选的具体方案中，在0℃至10℃的温度下，用酸如无水氯化氢或对甲苯磺酸或者用亚硫酰氯处理在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中的其中A是
Figure A9419271300312
的式(1)化合物的溶液。将反应混合物温热至室温或高于室温。然后分离其中A是
Figure A9419271300313
的所需产物(1)，进行纯化，并采用标准技术确定其特征。其中A是的式(1)化合物可以通过下述方法制备：(a)用其中A是
Figure A9419271300315
或 的通式(1)化合物作为Ritter反应底物，或者(b)通过使用其中A是
Figure A9419271300321
的通式(1)化合物作为Mitsunobu型反应的底物，或者(c)在Lewis酸如二乙醚合三氟化硼存在下，将其中A是
Figure A9419271300322
的通式(1)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物Me3SiN3反应，得到其中A是
Figure A9419271300323
的通式(1)叠氮化物，然后例如在钯或铂催化剂存在下用氢还原所述叠氮化物。
某些通式(1)化合物含有不对称中心，因此以对映体的形式存在。这些对映体可以采用本领域专业人员众所周知的方法进行分离。所述方法包括，例如：(i)通过手性色谱直接分离，例如通过使用手性柱的HPLC；或者(ii)将通过碱(1)与旋光活性的酸反应形成的非对映的盐重结晶；或者(iii)通过与旋光活性试剂反应将式(1)化合物衍生化，通过例如结晶或色谱法分离所得到的非对映体衍生物，然后将式(1)化合物再生。
或者，可以通过采用不对称合成的化学或酶促方法直接以旋光活性形式得到式(1)化合物。其中A是
Figure A9419271300331
的某些式(1)化合物可以以E和Z(反式和顺式)异构体的形式存在。这些异构体可以采用标准方法分离，例如结晶或色谱，这对于本领域专业人员来说是显而易见的。药理
通过式(1)化合物在沙土鼠双侧闭合局部缺血模型中抑制延迟的神经元死亡的能力，举例说明其神经保护性质。
所使用的动物是雄性Mongolian沙土鼠(60-80g)。将药物溶于含有二甲基亚砜的等渗盐水中。
按照R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neuroscience.1987，7，3343-3349所述方法，通过将双侧颈动脉闭合5分钟造成沙土鼠局部缺血。在整个试验中，保持体温为37℃。肉眼检查闭合后恢复的血流，并使动物存活4天。然后评价在海马中神经元变性的程度。在闭合后60分钟，单次施用(腹膜内)实验化合物。在局部缺血损伤后，式(1)化合物降低对沙土鼠中CA1/CA2海马神经元损伤的有效性清楚地表明这些化合物可有效地预防神经变性。因此，可以预料，这些化合物在治疗以进行性过程、其或者较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍为特征的急性和慢性神经精神疾病方面是有价值的。药物制剂
在本发明新的治疗方法中，通常是以例如约0.01-1000mg/kg、优选约1.0-500mg/kg、特别是约5.0-200mg/kg的剂量水平经口、直肠、局部或非肠道给药，每天可以分1-4次给药或治疗。剂量取决于给药途径，优选经口服或静脉注射途径给药。显然，疾病的严重程度、患者的年龄和其它通常由医生考虑的因素将会影响具体的给药方案和对具体患者的最适剂量。
含有本发明化合物的药物制剂通常为用于口服的片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒剂；用于非肠道给药的无菌非肠道溶液或悬浮液；或者适用于局部给药的形式。选择和制备合适的药物制剂的常规方法描述于例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage From Design”，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988中。
对于制备口服施用的、单位剂型的、含有本发明化合物的药物制剂来说，将活性物质与辅剂/载体(例如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物)、粘合剂(如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡和石蜡等)混合，然后压成片。如果需要包衣片，则可以将按上述方法制备的片芯用浓糖溶液(该溶液可以含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛等)包衣。或者，可以用本领域专业人员已知的、溶于易挥发有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物将片剂包衣。可以在包衣中加入染料以便于区分含有不同活性物质的或者含有不同含量活性化合物的片剂。
对于制备软明胶胶囊来说，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有采用上述片剂所用赋形剂制成的活性物质的颗粒，所述赋形剂是例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可以将液体或半固体药物装入硬明胶胶囊中。
直肠给药的单位剂型可以是溶液或悬浮液，或者可以制备成栓剂，该栓剂含有与天然脂肪基质混合的活性物质，或者可以制成明胶直肠胶囊，该胶囊含有与植物油或石蜡油混合的活性物质。
口服液体制剂可以是糖浆或悬浮液的形式，例如含有约0.02％至约20％(重量)本文所述活性物质和余量的糖及甲醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。这种液体制剂可以任意地含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本领域专业人员已知的赋形剂。
经注射给药的溶液可以制备成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液，优选的浓度为约0.5％至约10％(重量)。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以使用表面活性剂以改善溶解性。它们可以方便地制成不同的剂量单位安瓿。
除了下列原料之外，所有制备和实施例中必需的原料均是市售的。4-甲基-5-噁唑甲酰氯(Indian J.Chem.，Sect.B.1985，24B，535-8)；2，4-二甲基-5-噁唑甲酰氯(EP154132)；5-乙酰基-4-甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998-2001)；5-乙酰基-4-甲基噻唑(J.Agr.Food Chem.，1974，22，264-9)；5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998-2001)；4-乙酰基-2，5-二甲基噁唑(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，6484-6491)；5-乙酰基-3-甲基异噁唑和3-乙酰基-5-甲基异噁唑(J.Org.Chem.，1989，54，2646-2650)。
                  制备1N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺
将在无水氯仿(100ml)中的4-甲基-5-噁唑羰基氯(15g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(11g)冷却至0℃，加入无水吡啶(28.5g)。将混合物温热至室温。30分钟后，加入碳酸氢钠水溶液，并分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并蒸发。残余物经闪式色谱纯化，得到白色固体状标题化合物，熔点59-60℃。1H Nmr(CDCl3)2.5，3.34和3.82(各3H，s)和7.86(1H，s)ppm.实测值：C，49.0 ；H，5.6；N，16.4.C7H10N2O3理论值C，49.4 ；H，5.9；N，16.5％
                  制备2N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺
按照制备1的一般方法，由2，4-二甲基-5-噁唑羰基氯开始，得到蜡状固体的标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.42，2.5，3.32和3.8(各3H，s)ppm.
                  制备33-呋喃基4-甲基-5-噁唑基酮
将3-溴呋喃(2.5g)在无水乙醚中搅拌，并在干燥的氮气氛下冷却至-70℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，6.8ml)。30分钟后，滴加在无水乙醚中的N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(2.89g)。30分钟后，将混合物温热至室温。加入乙醇(5ml)，然后加入饱和氯化钠水溶液。用二氯甲烷萃取该混合物，所得物质经闪式色谱纯化，得到标题化合物。熔点82-83.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.62(3H，s)，7.01，7.52，7.95和8.42(各1H)ppm.实测值：C，60.8 ；H，4.4；N，8.0.C9H7NO3理论值C，61.0；H，4.0；N，7.9％
                  制备45-乙酰基-2-乙基-4-甲基噁唑
将3-氯戊烷-2，4-二酮(46.5g)、丙酰胺(50g)和丙酸(151g)在145℃加热5小时。将该混合物冷却至室温，然后用10M氢氧化钠水溶液碱化至pH10，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并除去溶剂，得到棕色的油，该油经真空蒸馏纯化，在2mbar的沸点为70℃。13C Nmr(CDCl3)10.6，13.4，21.6，27.2，144.7，145.0，166.4和187.2ppm.
                  制备54-甲基-5-丙酰基噁唑
在氮气氛和-40℃下，将N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(5g)在无水四氢呋喃中搅拌，滴加溴化乙基镁(在四氢呋喃中的1M溶液，35ml)。30分钟后，将混合物温热至室温，然后再搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用乙醚萃取水层。如此得到的物质经闪式色谱纯化，得到淡黄色液体，冷却使其固化。1H Nmr(CDCl3)1.22(3H，t)，2.53(3H，s)，2.85(2H，q)和7.84(1H，s)ppm.
                  制备62，4-二甲基-5-丙酰基噁唑
按照制备5的一般方法，只是由N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺开始，得到低熔点固体状的标题化合物。1H Nmr(CDCl3)1.21(3H，t)，2.48和2.52(各3H，s)和2.84(2H，q)ppm.
                制备74-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑
在-70℃和干燥的氮气氛下，向4-甲基噻唑(1.0当量)在无水乙醚中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，1.1当量)。30分钟后，滴加三甲基甲硅烷基氯(1.0当量)。将混合物温热至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。按常规方法进行处理并真空蒸馏，得到标题化合物。在1mmHg的沸点为42℃。
                制备82，4-二甲基-5-噁唑基3-呋喃基酮
按照制备3的方法，只是用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺制备标题化合物。熔点73.5-74.5℃。实测值：C，62.6；H，4.7；N，7.45.C10H9NO3
理论值C，62.8；H，4.75；N，7.3％
                制备9环丙基4-甲基-5-噁唑基酮
按照制备3的方法，只是用溴化环丙基镁制备标题化合物。1H Nmr(CDCl3)1.06和1.25(各2H，m)，2.53(3H，s)，2.65(1H，m)和7.91(1H，s)ppm.
                  制备10叔丁基2，4-二甲基-5-噁唑基酮
按照制备3的一般方法，用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺和叔丁基锂制备标题化合物。13C Nmr(CDCl3)13.7，13.9，26.0，43.3，144.2，147.1，160.8和19 5.1ppm.
                  制备112，4-二甲基-5-噁唑基2-丙基酮
按照制备3的一般方法，用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺和氯化2-丙基镁制备标题化合物。13C Nmr(CDCl3)13.3，13.9，17.9，36.8，144.3，145.3，161.6和193.8ppm.
                  制备123-三氟乙酰呋喃
在-70℃，向正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，60ml)在乙醚(200ml)中的溶液中加入3-溴呋喃(20g)。30分钟后，缓缓加入三氟乙酸乙酯(28.6g)。1小时后，将该混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入1M盐酸(100ml)并搅拌该混合物5分钟。分离有机层，洗涤，干燥并蒸发。蒸馏残余物，得到标题化合物。沸点118℃。13C Nmr(CDCl3)109.0，116.2(q，J 290Hz)，121.0，144.9，150.6和175.5(q，J 37Hz)ppm.
                  制备133-三氟乙酰噻吩
按照制备12的方法，只是用3-溴噻吩制备标题化合物。在10mbar的沸点为48℃。13C Nmr(CDCl3)116.8(q，J 290Hz)，127.4，127.9，134.5，137.3和174.8(q，J 37Hz)ppm.
                  制备145-乙酰基-2-氨基-4-三氟甲基噻唑
向1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮在丙腈(500ml)中的溶液中加入羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯(78.5g)。将该混合物加热45分钟，然后冷却，并加入硫脲(15.2g)。将该混合物加热回流4小时，然后放置过夜。蒸发，并将残余物从二氯甲烷中结晶，得到标题化合物。13C Nmr(d6-DMSO)29.5，120.1，(q，J 270Hz)，125.5，141.1，(q，J35Hz)，170.3和187.2ppm.
                  制备155-乙酰基-4-三氟甲基噻唑
向硝酸(69％，10ml)和磷酸(85％，48ml)的混合物中加入制备14的产物(7g)。搅拌该悬浮液并将其冷却至-20℃，滴加在水(30ml)中的亚硝酸钠(3.6g)。在-20℃保持30分钟后，滴加次磷酸(50％，19.5ml)。15分钟后，将混合物温热至0℃。1小时后，用40％氢氧化钠水溶液将该混合物碱化，并用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤，干燥并蒸发，残余物经闪式色谱纯化，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)30.3，120.2(q，J 270Hz)，140.2，144.0(q，J 38Hz)，155.6和189.2ppm.
                    制备164-溴-1，3，5-三甲基吡唑
在0℃，向在无水二甲基甲酰胺中的氢化钠(1.8g)悬浮液中加入在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的4-溴-3，5-二甲基吡唑(10g)。当氢气释放完后，滴加碘甲烷(8.9g)。将该混合物温热至室温，30分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。在高真空下蒸发后，残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.2，2.22和3.73(各3H，s)ppm.
                    制备174-甲基-2-三氟乙酰噁唑
在0℃和干燥的氮气氛下，向在乙醚(100ml)中的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噁唑(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1984，258)(9.95g)加入1-三氟乙酰咪唑(10g)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入水，分离有机层，洗涤，干燥并蒸发。经闪式色谱得到标题化合物。13C Nmr(d6-DMSO)(水合物)11.0，89.5，(q，J 33Hz)，122.3(q，J 287Hz)，136.0，136.1和158.6ppm.
                  制备185-甲氧基甲基-4-甲基噻唑
用在2-丙醇中的异丙醇铝还原4-甲基-5-噻唑甲醛(J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，4934-4943)。所得醇用在二甲氧基乙烷中的氢化钠处理，加入碘甲烷。蒸馏，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)14.2，57.0，64.9，127.2，149.9和150.5ppm.
                  实施例11-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇
a)在-70℃和氮气氛下，向在无水四氢呋喃(25ml)中的3-溴呋喃(7.6g)中滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，20.8ml)进行处理。30分钟后，滴加5-乙酰基-4-甲基噁唑(5g)。在-70℃再保持30分钟后，将反应混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。加入乙醇(12ml)，将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。如上得到的产物在硅胶或中性氧化铝上经色谱纯化。从乙醚中结晶，得到1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇，为白色固体，熔点102-103℃。1H Nmr(CDCl3)1.9(3H，s)，2.1(3H，s)，6.36(1H，q)，7.37-7.41(2H，m)和7.67(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.4，28.9，68.4，108.8，130.7，131.1，138.8，143.5，148.4和149.0ppm.实测值：C，62.3；H，5.7；N，7.3.C10H11NO3理论值C，62.2；H，5.7；N，7.25％
b)在-70℃和氮气氛下，向在无水乙醚(15ml)中的3-呋喃基4-甲基-5-噁唑基酮(1g)中滴加甲基锂(在乙醚中的1.5M溶液，4.1ml)进行处理。45分钟后，将反应混合物温热至室温，并加入乙醇(2ml)。将混合物倒入饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。进行色谱和结晶，得到与上述(a)中所得物质相同的1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇。
                  实施例21-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
在-70℃和氮气氛下，将在无水乙醚(10ml)中的3-溴噻吩(4.23g)滴加至在无水乙醚(20ml)中的正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，10.4ml)中。3小时后，滴加在乙醚(10ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(2.5g)。在-70℃再保持2.5小时后，将该混合物温热至室温，然后放置过夜。将混合物倒入水中，用乙醚萃取。所得产物从乙醚中结晶，得到1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇，熔点87-89℃。1H Nmr(CDCl3)1.93(3H，s)，2.0(3H，s)，7.05(1H，m)，7.2-7.35(2H，m)和7.66(1H，s)ppm.13C Nmr(CDC13)12.2，29.3，71.0，120.8，125.9，126.3，131.0 146.9，148.5和149.3ppm.实测值：C，57.2；H，5.3；N，6.6；S，15.1.C10H11NO2S
理论值C，57.4；H，5.3；N，6.7；S，15.3％。
                    实施例31-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇
搅拌在无水四氢呋喃(20ml)中的噻吩(3.36g)，并在干燥的氮气氛下冷却至-40℃，滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，16ml)。将该混合物温热至-20℃，1小时后冷却至-70℃。滴加在无水四氢呋喃(15ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(5g)。1小时后，将该混合物温热至室温，再搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取该混合物。如此得到的物质经闪式色谱纯化，得到标题化合物。熔点84-85℃。1H Nmr(CDCl3)2.04和2.1(各3H，s)，2.87(1H，brs)，6.96(2H，m)，7.29(1H，m)和7.72(1H，s)ppm.实测值：C，57.1；H，5.2；N，6.5.C10H11NO2S 理论值C，57.4；H，5.3；N，6.7％
                    实施例41-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇
在-70℃和氮气氛下，将在乙醚(15ml)中的3-溴呋喃(6.8g)滴加至在乙醚(20ml)中的正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，18.4ml)中。1小时后，滴加在乙醚(15ml)中的5-乙酰基-4-甲基噻唑(5g)。在-70℃再保持3小时后，将该混合物温热至室温，然后放置过夜。将混合物倒入水中，用乙醚萃取。从乙醚中结晶得到产物，熔点102-104℃。1H Nmr(CDCl3)1.94(3H，s)，2.25(3H，s)，6.35(1H，m)，7.35(2H，m)和8.47(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)15.9，30.2，69.2，109.0，131.9，139.0，139.7，143.5，147.3和149.0pm.实测值：C，57.4；H，5.4；N，6.7.C10H11NO2S理论值C，57.4；H，5.3；N，6.7％
                  实施例51-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑开始制备标题化合物。熔点93-95℃。1H Nmr(CDCl3)1.88(3H，s)，2.0(3H，s)，2.35(3H，s)，3.5(1H，s)，6.36(1H，m)和7.4(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.3，13.6，29.0，68.3，108.9，130.8，131.4，138.8，143.3，148.4和158.8ppm.实测值：C，63.8；H，6.4；N，6.7.C11H13NO3理论值C，63.75；H，6.3；N，6.8％
                  实施例61-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑开始制备标题化合物。熔点104-105℃。1H Nmr(CDCl3)1.9(3H，s)，2.15(3H，s)，2.55(3H，s)，3.85(1H，s)，6.33(1H，m)和7.38(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)15.95，18.5，30.6，69.3，108.95，132.1，138.3，138.9，143.4，146.25和161.9ppm.实测值：C，59.2；H，5.9；N，6.1；S，14.2.C11H13NO2S
理论值：C，59.2；H，5.9；N，6.3；S，14.4％
                  实施例71-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例4的一般方法，只是用3-溴噻吩制备标题化合物。熔点149-151℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.96(3H，s)，2.16(3H，s)，6.2(1H，s)，7.08(1H，m)，7.5(2H，m)和8.8(1H，s)ppm.13C Nmr(d6-DMSO)15.8，30.5，70.4，120.6，125.95，126.8，140.8，146.5，148.8和149.2ppm.实测值：C，52.9；H，5.0；N，6.0.C10H11NOS2理论值C，53.3；H，4.9；N，6.2％用在乙醚中的无水氯化氢处理在无水四氢呋喃中的上述化合物，得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇盐酸盐，熔点111-112℃。1H Nmr(d6-DMSO)2.04和2.26(各3H，s)，6.0(br s)，7.16(1H，m)，7.62(2H，m)和9.5(1H，s)ppm.
                  实施例81-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴噻吩和5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑开始制备标题化合物。熔点132-113℃。1HNmr(CDCl3)1.86，1.92和2.35(各3H，s)，3.23(1H，br s)和7.05，7.27和7.31(各1H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.2，13.8，29.4，71.0，120.8，126.1，126.2，131.3，147.1，148.6和158.9ppm.
                  实施例91-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴噻吩和5-乙酰基-2-乙基-4-甲基噁唑开始制备标题化合物。熔点77.5-79℃。1H Nmr(CDCl3)1.23(3H，t)，1.77(3H，s)，1.9(3H，s)2.6(2H，q)，5.15(1H，s)，7.0(1H，m)和7.23(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)10.7，11.5，20.9，29.0，70.1，120.1，125.4，125.8，130.3，147.3，148.5和162.6ppm.
                  实施例101-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)丙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴呋喃和4-甲基-5-丙酰基噁唑开始制备标题化合物。1H Nmr(CDCl3)0.92(3H，t)，2.0-2.3(2H，m)，2.15(3H，s)，6.36(1H，m)，7.4(2H，m)和7.66(1H，s)ppm.
                  实施例111-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴呋喃和5-乙酰基-2-乙基-4-甲基噁唑开始制备标题化合物。1H Nmr(CDCl3)1.32(3H，t)，1.88和2.04(各3H，s)，2.73(2H，q)，2.82，(1H，br s)，6.38(1H，m)和7.4(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)11.1，12.5，21.5，29.1，68.6，108.9，130.9，131.4，138.9，143.4，148.0和163.2ppm.
                  实施例121-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)丙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴噻吩和2，4-二甲基-5-丙酰基噁唑开始制备标题化合物。经预备的HPLC进行纯化，得到白色固体。熔点81-83℃。13C Nmr(CDCl3)8.0，12.4，13.8，3 5.1，74.5，124.0，124.9.126.8，132.5，147.7，149.9和159.0ppm.实测值：C，60.6；H，6.2；N，5.7.C12H15NO2S理论值C，60.7；H，6.4；N，5.9％
                      实施例131-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴呋喃和4-乙酰基-2，5-二甲基噁唑开始制备标题化合物。1H Nmr(CDCl3)1.8，2.12和2.34(各3H，s)，3.6(1H，br s)，6.38(1H，m)和7.32(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)11.1，13.6，29.2，68.1，109.1，132.1，138.7，142.4，143.1和158.2ppm.
                      实施例141-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例4的一般方法，用3-溴噻吩和4-乙酰基-2，5-二甲基噁唑开始制备标题化合物。熔点83-84℃。1H Nmr(CDCl3)1.88，1.98和2.35(各3H，s)，3.85(1H，br s)，7.08(1H，m)和7.26(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)10.8，13.5，29.6，70.6，120.4，125.6，126.4，139.1，142.5，148.2和158.2ppm.
                      实施例151-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇
在干燥的氮气氛下搅拌在无水四氢呋喃(50ml)中的4-甲基噻唑(6.51g)，并将其冷却至-70℃，滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，29ml)。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(7.14g)，并将该混合物温热至室温。30分钟后，将该混合物再次冷却至-70℃，滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，29ml)。30分钟后，滴加3-乙酰基-2，5-二甲基呋喃(10g)。在-70℃搅拌该混合物1小时，然后温热至室温。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取该混合物。将合并的萃取液洗涤，干燥并蒸发，从乙醚中重结晶得到标题化合物。熔点100.5-101.5℃。1H Nmr(CDCl3)1.9，2.06和2.24(各3H，s)，2.42(1H，br s)，5.94(1H，s)和8.57(1H，s)ppm.实测值：C，60.6；H，6.5；N，5.9.C12H15NO2S理论值C，60.7；H，6.4；N，5.9％.
                实施例161-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇
按照实施例15的一般方法，用4-甲基噻唑和2-乙酰呋喃开始制备标题化合物。熔点127-128℃。1H Nmr(CDCl3)1.97和2.18(各3H，s)，3.3(1H，brs)，6.32，6.39和7.41(各1H，m)和8.56(1H，s)实测值：
C，57.3；H，5.2；N，6.6.C10H11NO2S理论值C，57.4 ； H，5.3；N，6.7％
                实施例171-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇
按照实施例15的一般方法，用4-甲基噻唑和2-乙酰噻吩开始制备标题化合物。熔点146.5-147.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.08和2.23(各3H，s)，3.14(1H，brs)，6.9 6(2H，m)，7.3(1H，m)和8.54(1H，s)ppm.实测值：C，53.0；H，5.0；N，6.0.C10H11NOS2理论值C，53.3；H.4.9；N.6.2％用在乙醚中的无水氯化氢处理在无水四氢呋喃中的上述化合物，得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇盐酸盐。熔点109.5-110.5℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.84和1.95(各3H，s)，3.87(br s)，6.65，6.73和7.13(各1H，m)和8.84(1H，s)ppm.
                  实施例181-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
在-70℃和氮气氛下搅拌在乙醚(25ml)中的正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，5.6ml)，并滴加在乙醚(25ml)中的2-三甲基甲硅烷基噻唑(2g)。30分钟后，滴加在乙醚(25ml)中的3-乙酰噻吩(1.93g)。45分钟后，将混合物温热至室温，然后再搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，水层用乙醚萃取。将有机层合并，洗涤，干燥并蒸发，残余物经闪式色谱纯化，得到油状标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.02(3H，s)，3.82(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.28(2H，m)，7.56(1H，s)和8.63(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)32.3，71.8，120.8，126.0，126.4，139.3，147.9，148.3和152.9ppm.
                  实施例191-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯
用在乙醚(1.1当量)中的1M无水氯化氢处理在无水氯仿中的1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇(900mg)。在室温保持10分钟后，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取该混合物。所得物质经闪式色谱纯化，得到几乎无色的液体标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.22(3H，s)，5.42和5.59(各1H，s)，6.55和7.44(各1H，m)和7.52和7.81(各1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)13.0，109.2，115.0，123.9，128.1，133.2，140.9，143.2，145.4和148.9ppm.
                  实施例201-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯
按照实施例19的方法，由1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)丙醇开始，制备标题化合物，为E和Z异构体的混合物。1H Nmr(CDCl3)1.8和1.92(总共3H，d)，2.02和2.12(总共3H，s)，6.1-6.3(总共1H，m)，6.37和6.5(总共1H，m)，7.18和7.43(总共1H，s)，7.38和7.5(总共1H，m)和7.74和7.89(总共1H，s)ppm.
                  实施例211-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯盐酸盐
用在乙醚(1.2当量)中的1M无水氯化氢处理在无水乙醚中的1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-1-甲氧基乙烷(790mg)。由此得到白色固体状的标题化合物，将其过滤、洗涤并干燥。熔点为128.5-130℃。13C Nmr(d6-DMSO)12.7，13.7，109.5，114.8，123.8，127.8，132.7，141.5，144.0，144.6和159.7ppm.实测值：C，58.3；H，5.3；N，5.9.C11H11NO2.HCl理论值C，58.5；H，5.4；N，6.2％
                  实施例221-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇
在-20℃，向搅拌着的2-锂呋喃(1当量)在乙醚中的溶液中滴加在无水乙醚中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(4g)。将混合物温热至室温，然后放置过夜。进行处理和闪式色谱，得到白色固体状的标题化合物，熔点73-75℃。1H Nmr(CDCl3)1.93和1.95(各3H，s)，2.92(1H，s)，6.30(1H，m)，6.38(1H，m)，7.41和7.71(各1H，s)ppm.
                  实施例231-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-吡啶基)乙醇
在-70℃，向搅拌着的、3-锂吡啶(由3.5g 3-溴吡啶得到)的乙醚溶液中滴加在无水乙醚(10ml)中的5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑(2.5g)。3小时后，将混合物温热至室温。再过1小时后，加入碳酸氢钠水溶液，分离有机层。水层用乙醚萃取。从合并的有机层中得到的物质经闪式色谱纯化，得到标题化合物，熔点107.5-109℃。13C Nmr(CDCl3)16.3，18.7，32.7，71.9，123.1，133.5，137.9，142.4，146.9，148.0和162.2ppm.
                  实施例241-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-吡啶基)乙醇
采用实施例23的一般方法，只是用2-锂吡啶制备标题化合物，熔点104-105℃。13C Nmr(CDCl3)16.2，18.8，31.9，72.5，120.1.，122.4，136.9，137.2，147.3，148.6，161.8和163.5ppm.
                  实施例251-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇
按照实施例4的一般方法，只是用4-乙酰基-3，5-二甲基异噁唑(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，6484-6491)开始制备标题化合物。熔点88-90℃。1H Nmr(CDCl3)1.83，2.11和2.33(各3H，s)，6.33和7.38(各1H，dd)和7.42(1H t)ppm.
                  实施例261-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例4的一般方法，只是用4-乙酰基-3，5-二甲基异噁唑和3-溴噻吩开始制备标题化合物。熔点93.5-95℃。13C Nmr(CDCl3)11.8，12.7，30.3，70.1，119.3，120.8，126.4，126.5，148.4，158.9和164.8ppm.
                  实施例271-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙基甲基醚
在0℃，向搅拌着的氢化钠(80％，300mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中加入在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的1-(3-呋喃基)-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)乙醇(2g)。20分钟后，滴加碘甲烷(1.5g)。将该混合物温热至室温，30分钟后，加入碳酸氢钠水溶液。然后将该混合物蒸发至干。残余物用水处理，并用乙醚萃取。所得物质经闪式色谱纯化，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)12.5，13.8，24.8，50.9，73.4，109.3，129.1，132.7，139.7，143.1，146.5和159.2ppm.
                  实施例281-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙基甲基醚
采用实施例27的一般方法，由1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇制备标题化合物。1H Nmr(CDCl3)1.81，2.14和3.16(各3H，s)，6.32和7.74(各1H，br s)和7.4(1H，m)ppm.
                  实施例291-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇
在-70℃和干燥氮气氛下，向搅拌着的、在乙醚(50ml)中的2-溴噻唑(5g)溶液中滴加在无水乙醚(25ml)中的正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，13.4ml)。30分钟后，滴加在乙醚(25ml)中的2-乙酰噻吩(3.85g)。再过1小时后，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水。混合物用乙醚萃取，从乙醚中重结晶得到标题化合物。熔点112-113℃。13C Nmr(CDCl3)31.6，74.8，119.7，124.1，125.3，126.8，142.2，150.5和177.1ppm.
按照实施例29的一般方法，采用合适的酮制备实施例30-35的化合物。
                  实施例301-(2-呋喃基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.91-92℃.13C Nmr(CDCl3)28.3，72.7，106.4，110.3，119.7，142.1，142.4，156.6和175.4ppm.
                  实施例311-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇M.p.107-108℃.13C Nmr(CDCl3)30.6，74.6，119.3，121.1，126.0，126.1，142.2，147.3和177.8ppm.盐酸盐，熔点120-122℃。13C Nmr(d6-DMSO)30.2，73.8，120.2，120.6，125.9，126.3，141.1，148.1 and 179.8ppm.
                  实施例321-(1-甲基-2-吡咯基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.143-144℃.13C Nmr(CDCl3)31.8，35.4，72.9，106.3，108.4，119.9，124.9，134.2，141.7和177.6ppm.
                  实施例331-(2-苯并呋喃基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.120-121℃.13C Nmr(CDCl3)28.3，73.2，103.0，111.3，119.9，121.3，122.9，124.5，128.0，142.1，155.0，159.3和174.7ppm.
                  实施例341-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)-2，2，2-三氟乙醇M.p.96-97℃.实测值：C，40.6；H，2.1；N，5.2.C9H6F3NOS2
理论值C，40.75；H，2.3；N，5.3％
                  实施例351-(3-呋喃基)-1-(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇M.p.106-107℃.实测值：C，43.6；H，2.3；N，5.5.C9H6F3NO2S
理论值C，43.4；H，2.4；N，5.6％
                  实施例361-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇
在-70℃和干燥的氮气氛下，向搅拌着的、在无水乙醚(30ml)中的4，5-二甲基噻唑(2.5g)溶液中滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，9.7ml)。30分钟后，滴加在乙醚(20ml)中的2-乙酰噻吩(3.1g)。再过1小时后，将混合物温热至室温，然后按常规方法进行处理，得到标题化合物。M.p.129-130℃.13C Nmr(CDCl3)11.2，14.6，31.6，74.3，123.9，124.9，126.6，127.2，147.3，151.2和171.7ppm.
                  实施例372-(4-甲基-2-噻唑基)-2-(2-噻吩基)四氢呋喃
采用实施例36的一般方法，由4-甲基噻唑和4-氯-1-(2-噻吩基)-1-丁酮制备标题化合物。熔点59-60℃。13C Nmr(CDCl3)17.4，26.2，41.2，69.3，86.2，113.9，124.2，124.7，126.8，148.9，153.1和175.6ppm.
                  实施例381-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)-2，2，2-三氟乙醇
采用实施例36的一般方法，由3-(2，2，2-三氟乙酰基)噻吩开始制备标题化合物。熔点90-92℃。实测值：C，45.1；H，3.2；N，4.6.C11H10F3NOS2
理论值C，45.0；H，3.4；N，4.8％
按照实施例4的一般方法，采用合适的酮制备实施例39-45的化合物。
                  实施例391-(3-呋喃基)-1-(3-甲基-5-异噁唑基)乙醇13C Nmr(CDCl3)11.3，28.4，68.5，101.2，108.5，130.2，139.0，143.3，159.6和175.9ppm.
                  实施例401-(3-呋喃基)-1-(5-甲基-3-异噁唑基)乙醇M.p.49-52℃.13C Nmr(CDCl3)12.2，29.1，68.7，99.8，108.7，131.4，138.8，143.3，169.3和169.6ppm.
                  实施例411-(3-呋喃基)-1-(4-三氟甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.84-85℃.1H Nmr(CDCl3)1.95(3H，s)，3.15(1H，s)，6.27(1H，m)，7.32(2H，m)和8.56(1H，s)ppm.
                  实施例421-环丙基-1-(3-呋南基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.p.85-86℃.13C Nmr(CDCl3)1.3，1.5，12.5，20.4，70.3，109.3，129.9，131.5，139.8，143.2，148.4和148.6ppm.
                  实施例432，2-二甲基-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-1-丙醇M.p.163-164℃.13C Nmr(CDCl3)13.2，13.8，25.3，40.2，78.2，111.0，128.6，132.9，140.3，141.8，147.3和158.4ppm.
                    实施例441-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2-甲基-1-丙醇13C Nmr(CDCl3)12.6，13.8，16.9，36.9，75.3，109.3，129.5，132.0，139.6，142.8，143.0和158.9ppm.
                    实施例451-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇1H Nmr(CDCl3)2.18(3H，s)，6.16(1H，s)和6.67，7.42，7.46和7.68(each 1H，m)ppm.
                    实施例461-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例2的一般方法，采用2-乙酰基-4-甲基噁唑，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)11.4，28.5，71.7，120.8，125.7，126.1，134.8，136.3，146.1和166.8ppm.
                    实施例471-(2-苯并呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇
在-70℃和干燥的氮气氛下，向在无水乙醚中的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑(1当量)溶液中滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，1当量)。30分钟后，加入在乙醚中的2-乙酰基苯并呋喃(1当量)。1小时后，将混合物温热至室温，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。按常规方法进行处理并在硅胶上进行柱色谱，得到标题化合物。熔点139-140℃。实测值：C，64.65；H，5.0；N，5.3.C14H13NO2S
理论值C，64.85；H，5.1；N，5.4％
按照实施例47的一般方法，采用合适的酮制备实施例48-50的化合物。
                  实施例481-(5-甲基-2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.120-123℃.13C Nmr(CDCl3)13.4，15.8，28.5，70.3，106.2，107.5，138.3，147.9，149.3，152.3和155.0ppm.
                  实施例491-(1-甲基-3-吡咯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.116-117℃.13C Nmr(CDCl3)16.2，30.2，36.4，70.9，106.5，119.2，122.2，130.4，141.4，147.0和148.5ppm.
                  实施例502-(4-甲基-5-噻唑基)-2-(2-噻吩基)四氢呋喃采用4-氯-1-(2-噻吩基)-1-丁酮。1H Nmr(CDCl3)2.0-2.16(2H，m)，2.33(3H，s)，2.5-2.62和2.68-2.8(各1H，m)，4.06(2H，m)，6.9(2H，m)，7.24(1H，m)和8.57(1H，s)ppm.
按照实施例27的一般方法，采用合适的醇制备实施例51-53的化合物。
                  实施例511-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙基乙基醚13C Nmr(CDCl3)12.4，13.8，15.5，25.4，58.6，72.9，109.3，129.5，132.4，139.5，142.0，146.9和158.9ppm.
                    实施例521-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙基甲基醚13C Nmr(CDCl3)25.3，51.3，79.8，119.5，125.5，125.7，126.5，142.3，147.8和176.2ppm.
                    实施例531-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙基甲基醚M.p.49-50℃.实测值：C，55.1；H，5.2；N，5.8.C11H13NOS2
理论值：C，55.2；H，5.5；N，5.85％
采用与实施例19-21中所用的相似方法，通过将相应的叔醇酸催化脱氢制备实施例54-57的化合物。
                    实施例541-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙烯M.p.35-36℃.实测值：C，64.5；H，5.4；N，6.7.C11H11NOS
理论值：C，64.4；H，5.4；N，6.8％
                    实施例551-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯13C Nmr(CDCl3)15.5，19.0，34.7，107.5，110.2，117.5，123.9，131.7，132.0，133.4，148.8和163.3ppm.
                    实施例561-(1-甲基-3-吡咯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯13C Nmr(CDCl3)16.1，36.2，106.6，112.7，121.2，122.7，125.1，131.9，133.6，149.8和149.9ppm.
                  实施例571-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2-甲基-1-丙烯盐酸盐M.p.125-126℃.13C Nmr(CDCl3)9.2，13.4，22.6，23.1，111.0，112.1，122.0，125.4，141.3，143.4，145.0，149.4和162.4ppm.
                  实施例581-(2-呋喃基)-1-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)乙醇
将4-溴-1，3，5-三甲基吡唑转化为相应的4-锂化合物，然后就地与2-乙酰基呋喃反应。M.p.102-105℃.实测值：C，65.1；H，7.4；N，12.5.C12H16N2O2
理论值C，65.4；H，7.3；N，12.7％
                  实施例591-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇
在-10℃，在30ml无水四氢呋喃中，向搅拌着的2，4-二甲基-5-噁唑基3-呋喃基酮(1.7g)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.9g)的溶液中加入氟化四丁基锂(250mg)。将该混合物温热至室温。45分钟后，加入6M盐酸(30ml)。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物碱化，然后用二氯甲烷萃取。所得物质经闪式色谱纯化，并从乙醚中重结晶。熔点129-130.5℃。实测值：C，50.45；H，3.7；N，5.3.C11H10F3NO3
理论值C，50.6；H，3.9；N，5.4％
                  实施例601-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇
在干燥的氮气氛下，将在无水乙醚中的正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，20ml)冷却至-70℃，加入TMEDA(5.8g)。5分钟后，滴加在乙醚中的1-甲基吡咯(5.4g)。15分钟后，滴加5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑(4.5ml)。30分钟后，将混合物温热至室温，然后按常规方法进行处理。熔点194-197℃(分解)。13C Nmr(CDCl3)14.4，18.8，31.6，35.5，70.7，106.1，108.0，124.7，135.0，137.5，145.7和162.5ppm.
                  实施例611-(5-(2-羟乙基)-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
在-70℃和干燥的氮气氛下，向搅拌着的、在无水四氢呋喃(80ml)中的5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑(35mmol)溶液中加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，75mmol)。30分钟后，加入在无水四氢呋喃(10ml)中的3-乙酰基噻吩(38mmol)。1小时后，将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。经柱色谱后按常规方法进行处理，得到标题化合物。熔点127-129℃。13C Nmr(d6-DMSO)15.7，30.3，30.8，62.1，74.5，120.9，126.4，127.4，129.0，148.0，149.6和175.4ppm.
                  实施例621-(5-(2-乙酰氧乙基)-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
在室温和在三乙胺存在下，用乙酰氯处理实施例61的化合物。13C Nmr(CDCl3)14.9，20.9，26.0，30.7，64.0，74.4，121.1，126.0，126.1，127.5，147.5，148.6，170.7和173.7ppm.实测值：C，54.1；H，5.6；N，4.45.C14H17NO3S2
理论值：C，54.0 ；H，5.5，N，4.5％
                  实施例631-(4-溴-3-呋喃基)-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)乙醇
按照实施例1a的一般方法，只是用5-乙酰基-2，4-二甲基恶唑和4-溴-3-锂呋喃(Liebigs Ann.Chem.，1986，625-637)制备标题化合物。M.p.124-125℃.13C Nmr(CDCl3)12.3，13.7，27.6，68.5，99.0，129.9，132.0，140.4，142.7，146.9和159.0ppm.
                  实施例641-(5-甲氧基甲基-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例36的一般方法，只是用3-乙酰基噻吩和5-甲氧基甲基-4-甲基噻唑制备标题化合物。熔点71-73℃。
13C Nmr(CDCl3)15.1，30.7，57.9，65.9，74.4，121.1，
125.9，126.0，128.5，147.3，149.5和175.4ppm.
                  实施例651-叠氮基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇
将1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇(1g)悬浮于苯(4ml)中。加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(822μl)，然后加入乙醚合三氟化硼(770μl)。在室温搅拌该混合物过夜，倒入水中并萃取，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)12.4，25.9，59.9，108.8，127.4，132.5，139.6，143.9，146.1和149.0ppm.
                  实施例661-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺
在10％披钯活性炭存在下，在乙醇中，将实施例65的产物氢化，得到标题化合物。熔点82.5-83.5℃。13C Nmr(CDCl3)12.7，29.9，50.5，109.0，129.5，132.4，138.4，143.3，148.0和150.6ppm.
                  实施例671-叠氮基-1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇
按照实施例65的一般方法，用1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇开始制备标题化合物。13C Nmr(CDCl3)26.8，66.2，119.8，122.4，126.0，126.6，143.0，143.2和173.4ppm.
                  实施例681-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙胺
按照实施例66所述的方法，将实施例67的产物还原，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)31.6，57.4，118.8，120.3，125.8，126.0，142.4，148.4 and 179.7ppm.
                  实施例691-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙胺
在室温下，将1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇(160mg)悬浮于苯(2ml)中。加入二苯基磷酰叠氮化物(156μl)，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(112μl)。将该混合物搅拌20小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。进行常规处理，得到1-叠氮基-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙烷。采用实施例66的方法将该叠氮化物还原，得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)12.4，13.8，58.0，(q，J 30Hz)，109.9，122.8，125.7，(q，J 286Hz)，135.0，141.0，141.3，143.4and 159.8ppm.
                  实施例70N-[1-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙基)]乙酰胺
在三乙胺存在下，用乙酰氯处理实施例66的产物，得到标题化合物。l3C Nmr(CDCl3)12.6，23.8，25.6，52.5，108.9，129.4，130.8，139.5，143.6，147.1 148.0 and 168.9ppm.
                药剂实施例
下列实施例说明了用于本发明方法的合适的药物组合物。组合物1-片剂实施例5的化合物    10g乳糖               94g微晶纤维素         86g聚乙烯吡咯烷酮      8g硬脂酸镁     2g
将实施例5的化合物、乳糖、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过筛并混合。将硬脂酸镁过筛，然后掺入上述混合物中。用合适的压片机压片，得到1000片，每片含有10mg活性成分。如果需要，将所得片剂进行膜包衣。组合物2-片剂实施例46的化合物    10g乳糖                80g微晶纤维素          20g土豆淀粉            40g聚乙烯吡咯烷酮       8g硬脂酸镁             2g
将实施例46的化合物、乳糖、纤维素和部分淀粉混合，并用10％的淀粉糊制粒。将所得混合物干燥，并与剩余的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和过筛的硬脂酸镁搀和。然后将所得混合物压片，得到1000片，每片含有50mg活性成分。组合物3-胶囊实施例31的化合物    100g预胶凝的淀粉         98g硬脂酸镁              2g
将实施例31的化合物和淀粉过筛，混合在一起，并用过筛的硬脂酸镁润滑。然后将该混合物装入1000粒合适尺寸的硬明胶胶囊中。每粒胶囊含有100mg活性成分。组合物4-注射制剂实施例66的化合物    0.5-10g聚乙氧基化蓖麻油        15g注射用水    适量  至   100g
可以加入氯化钠以调节溶液的张力，并且可以通过加入稀酸或稀碱或者加入合适的缓冲盐调节pH，以使本发明化合物的溶解度最大和/或对本发明化合物的溶液有利。还可以包括抗氧剂和金属螯合盐。
制备溶液，使其澄清，装入合适大小的瓶中并密封。在高压灭菌器中加热使该制剂灭菌。或者，经过滤将该溶液灭菌，并在无菌条件下装入无菌瓶中。在氮套中包装该溶液。组合物5-注射制剂实施例5的化合物              0.5-10g聚乙氧基化蓖麻油                 10g丙二醇                           20g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F68)         10g注射用水            适量  至    100g
将本发明化合物加入聚乙氧基化蓖麻油、丙二醇和Pluronic F68的混合物中。温和地加热该混合物，直至得到澄清的溶液。在高压灭菌器中加热使该溶液灭菌，或者，经过滤将该溶液灭菌。由此得到浓缩的无菌溶液，用无菌水将其适当地稀释，以得到适于经非肠道施用的组合物。组合物6-注射制剂实施例59的化合物     0.5-10g羟丙基-3-环糊精          10g注射用水    适量  至    100g
向本发明化合物和羟丙基-β-环糊精的混合物中加入注射用水。轻轻地搅拌该混合物，直至得到澄清的溶液。将该溶液装入瓶中，然后密封，并在高压灭菌器中加热使该溶液灭菌，或者，经过滤将该溶液灭菌。

Claims (14)

1.通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物：
Figure A9419271300021
其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是 或
Figure A9419271300024
其中W是O、S、NH或N-低级烷基，R3是H、低级烷基或低级酰基，R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷基，或者R3和R4一起形成环
Figure A9419271300031
其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环不是1-甲基-2-咪唑基；条件是不包括下列化合物：1-(3-吲哚基)-1-(2，5-二甲基-3-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇；1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇；1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。
2.通式(2)的化合物
Figure A9419271300033
其中：X是O或S；并且A、Z、R1和R2如权利要求1所定义。
3.通式(3)的化合物其中：X和Z独立地为O或S；W是O；并且R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义.
4.通式(4)化合物其中：X和Z独立地为O或S；并且R1、R2、R5和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物，所述化合物是下列化合物或其可药用酸加成盐或其溶剂化物：1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(2，4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(2，4二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇；1-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯；1-(2，4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙胺。
6.权利要求1的化合物的制备方法，该方法是通过(I)如果其中A是
Figure A9419271300061
的所述化合物，则(a)将通式(5)化合物与通式(6)的有机金属衍生物反应
Figure A9419271300062
或者(b)将通式(7)化合物与通式(8)的有机金属衍生物反应或者(c)将通式(9)化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应
Figure A9419271300064
并且用质子源(R3是H)或烷基化试剂(R3是低级烷基)或酰基化试剂(R3是低级酰基)使反应混合物淬火；或者(d)将通式(9)化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应；(II)如果R3是低级烷基或低级酰基，则可以首先如上所述得到其中A是
Figure A9419271300071
和R3是H的化合物，然后将其转化为其中R3是低级烷基或低级酰基的化合物；(III)如果其中A是则通过(a)从其中A是
Figure A9419271300073
的式(1)化合物中消除HWR3，或者(b)采用通式(9)化合物作为标准链烯形成反应的底物；或者(IV)如果其中A是
Figure A9419271300074
则通过(a)用其中A是
Figure A9419271300081
或
Figure A9419271300082
的通式(1)化合物作为Ritter反应底物，或者(b)通过使用其中A是的通式(1)化合物作为Mitsunobu型反应的底物，或者(c)将其中A是
Figure A9419271300084
的通式(1)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物和Lewis酸反应，然后还原所得叠氮化物。
7.通式(5)或(9)的化合物：
Figure A9419271300085
其中X是O、S或Se；
Y1是C-H、C-低级烷基或C-CF3；
Y2是N；
或Y3或Y4是CH2并且酰基连结在这些位置的其它位置上；
R4是C2-C6烷基或全氟烷基；
并且R1、R2和Z如上所定义，条件是当X是O时，酰基不与y3连结，并且不包括下列四种化合物：乙基4-噻唑基酮；叔丁基5-噻唑基酮；叔丁基5-噁唑基酮；叔丁基4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
8.药物组合物，该组合物含有通式(1)化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物作为活性成分和可药用载体：其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环
Figure A9419271300101
一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是或 其中W是O、S、NH或N-低级烷基，
R3是H、低级烷基或低级酰基，
R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷
基，
或者R3和R4一起形成环
其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环 不是1-甲基-2-咪唑基。
9.用于治疗的通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物：其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环
Figure A9419271300112
一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是
Figure A9419271300113
或
Figure A9419271300114
其中W是O、S、NH或N-低级烷基，
R3是H、低级烷基或低级酰基，
R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷
基，
或者R3和R4一起形成环
Figure A9419271300121
其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环
Figure A9419271300122
不是1-甲基-2-咪唑基。
10.权利要求9的化合物，该化合物用作治疗以进行性过程、其或者较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍为特征的急性和慢性神经精神疾病的药物。
11.权利要求10的化合物，用于治疗中风；脑局部缺血；脑和/或脊柱外伤引起的机能障碍；缺氧；多梗塞痴呆；AIDS痴呆；神经变性疾病；与手术有关的脑机能障碍；和因接触神经毒素或辐射而引起的CNS机能障碍。
12.通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物用于制备治疗以进行性过程、其或者较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍为特征的急性和慢性神经精神疾病的药物的用途：
Figure A9419271300131
其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环
Figure A9419271300132
一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是或
Figure A9419271300134
其中W是O、S、NH或N-低级烷基，R3是H、低级烷基或低级酰基，R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷基，或者R3和R4一起形成环
其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环
Figure A9419271300142
不是1-甲基-2-咪唑基。
13.权利要求12的用途，用于制备治疗中风；脑局部缺血；脑和/或脊柱外伤引起的机能障碍；缺氧；多梗塞痴呆；AIDS痴呆；神经变性疾病；与手术有关的脑机能障碍；和因接触神经毒素或辐射而引起的CNS机能障碍的药物的用途。
14.治疗以进行性过程、其或者较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍为特征的急性和慢性神经精神疾病的方法，其特征在于给需要该治疗的宿主施用足够量的通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物：其中：X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团：H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是
Figure A9419271300153
或
Figure A9419271300154
其中W是O、S、NH或N-低级烷基，
R3是H、低级烷基或低级酰基，
R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷
基，
或者R3和R4一起形成环其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环
Figure A9419271300161
不是1-甲基-2-咪唑基。
CN94192713A 1993-07-06 1994-07-05 新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物及其作为神经保护剂所用途 Pending CN1126994A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302332-3 1993-07-06
SE19939302332A SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1126994A true CN1126994A (zh) 1996-07-17

Family

ID=20390539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94192713A Pending CN1126994A (zh) 1993-07-06 1994-07-05 新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物及其作为神经保护剂所用途

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5731335A (zh)
EP (1) EP0707584A1 (zh)
JP (1) JPH08512312A (zh)
CN (1) CN1126994A (zh)
AU (1) AU691506B2 (zh)
BR (1) BR9406923A (zh)
CA (1) CA2164856A1 (zh)
CZ (1) CZ5396A3 (zh)
EE (1) EE03193B1 (zh)
EG (1) EG20569A (zh)
FI (1) FI960076A (zh)
HU (1) HUT75097A (zh)
IL (1) IL110157A (zh)
IS (1) IS4182A (zh)
MX (1) MX9405110A (zh)
NO (1) NO305955B1 (zh)
NZ (1) NZ268689A (zh)
PL (1) PL176471B1 (zh)
RU (1) RU2124011C1 (zh)
SE (1) SE9302332D0 (zh)
SG (1) SG64891A1 (zh)
SK (1) SK159895A3 (zh)
WO (1) WO1995001979A1 (zh)
ZA (1) ZA944569B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
CA2311125C (en) 1997-11-19 2011-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Apoptosis inhibitor
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
AU4589701A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
BRPI0506749A (pt) 2004-01-12 2007-05-22 Applied Research Systems derivados de tiazol e uso dos mesmos
EP1794167A4 (en) * 2004-09-10 2009-10-21 Syngenta Ltd SUBSTITUTED ISOXAZOLE AS FUNGICIDES
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101711242B (zh) * 2007-05-23 2013-09-25 阿勒根公司 作为肾上腺素能受体激动剂的((二环杂芳基)咪唑基)甲基杂芳基化合物
WO2009123164A1 (ja) * 2008-04-02 2009-10-08 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体
WO2012010567A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Syngenta Participations Ag Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides
EP2447261A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-02 Basf Se Pyrrole, furane and thiophene derivatives and their use as fungicides
JP2014525442A (ja) * 2011-08-30 2014-09-29 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
JPH01249760A (ja) * 1988-03-29 1989-10-05 Yamaha Corp ホトクロミック化合物
US5068237A (en) * 1990-05-21 1991-11-26 Warner-Lambert Company Substituted furans and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
AU3171493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI960076A0 (fi) 1996-01-08
NO305955B1 (no) 1999-08-23
ZA944569B (en) 1995-02-15
WO1995001979A1 (en) 1995-01-19
AU7197794A (en) 1995-02-06
HU9503744D0 (en) 1996-02-28
FI960076A (fi) 1996-01-08
IL110157A0 (en) 1994-10-07
SK159895A3 (en) 1996-09-04
IS4182A (is) 1995-01-07
AU691506B2 (en) 1998-05-21
SG64891A1 (en) 1999-05-25
US5731335A (en) 1998-03-24
NO960028L (no) 1996-02-27
PL176471B1 (pl) 1999-06-30
MX9405110A (es) 1995-01-31
HUT75097A (en) 1997-04-28
RU2124011C1 (ru) 1998-12-27
CZ5396A3 (en) 1996-06-12
NZ268689A (en) 1997-11-24
CA2164856A1 (en) 1995-01-19
NO960028D0 (no) 1996-01-04
EE03193B1 (et) 1999-06-15
JPH08512312A (ja) 1996-12-24
BR9406923A (pt) 1996-07-30
PL312417A1 (en) 1996-04-15
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06
IL110157A (en) 2000-01-31
US5607956A (en) 1997-03-04
EG20569A (en) 1999-08-30
EP0707584A1 (en) 1996-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1077574C (zh) 托烷衍生物,其制备和应用
CN1126994A (zh) 新的(1-杂唑基-1-杂环基)烷烃衍生物及其作为神经保护剂所用途
CN1136217C (zh) 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚
CN1117966A (zh) 联苯基衍生物
CN1133837A (zh) 取代的1h-咪唑
CN1030986C (zh) 制备吡咯并吡嗪的方法
CN1768055A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调制剂的四环咪唑衍生物
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1047169C (zh) (１－苯基－１－杂环基)甲醇和(１－苯基－１－杂环基)甲胺衍生物
CN1044705C (zh) (1-苯基-1-杂环基)烷烃衍生物、它们的制备方法及其用途
CN1021050C (zh) 丁烯酰胺衍生物的制备方法
CN1875016A (zh) 咪唑衍生物
CN1187336C (zh) 咪唑类衍生物
CN1064863A (zh) 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法
CN1186346C (zh) 噻吩并吡咯烷酮
US5843971A (en) 1, 1-BIS (heteroazolyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
CN1028229C (zh) 新的含氮及硫的杂环化合物的制备方法
CN1049347A (zh) 新颖的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物，含有该类衍生物的药物组合物以及制备它们的方法
TW402603B (en) Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
CN1636003A (zh) 维生素d3衍生物及使用其的治疗剂
CN1225082A (zh) 多羟基苯酚衍生物及含有其的骨和软骨疾病预防和治疗剂
CN1012365B (zh) 2-(n-取代胍基)-4-杂芳基噻唑抗溃疡药的制备方法
CN1128029A (zh) 作为脂氧合酶抑制剂的噻唑衍生物
CN1976699A (zh) 埃坡霉素、与之相关的中间体、类似物的合成及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned