CN1636003A - 维生素d3衍生物及使用其的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

下述通式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。(式中，R表示氢原子或甲基，A表示单键、－CH2－、－CH＝CH－、－CH2－CH＝CH－、－CH＝CH－CH＝CH－、－C≡C－或－CH2－C≡C－。其中，R为氢原子，A为－CH2－，且1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型的化合物除外。)该化合物作为骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病的治疗剂的有效成分。

Description

维生素D3衍生物及使用其的治疗剂
技术领域
本发明涉及作为药品有用的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物、使用它们的治疗剂、以及含有它们的药物组合物。更详细地说，涉及1α-羟基维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，以它们为有效成分的骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病(Paget’s disease of bone)的治疗剂，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
活性型维生素D3衍生物具有小肠的钙吸收促进作用、骨旋转调节作用、免疫调节作用、细胞增殖抑制作用、细胞分化诱导作用等多种作用，作为利用这些作用的各种疾病治疗剂，例如骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎等的治疗剂的应用一直在进行研究和实施。
这些治疗剂中，关于甲状旁腺机能亢进治疗剂的研究如下所述。已知甲状旁腺激素(以下，称为“PTH”)在生物体内的产生量发生异常时，会引起各种疾病。作为其实例，有PTH异常产生亢进伴有的原发性甲状旁腺机能亢进和继发性甲状旁腺机能亢进。原发性甲状旁腺机能亢进是一个以上甲状旁腺的PTH分泌过剩引起的全身疾病，且患者的约90％是甲状旁腺瘤。继发性甲状旁腺机能亢进是慢性肾衰患者的活性型维生素D、钙、磷代谢障碍，结果增殖的甲状旁腺对生理浓度的1α，25-二羟基维生素D3显示抵抗性，进而不断增生，PTH过剩分泌，从而导致发病的疾病。由于过剩的PTH导致骨吸收亢进，因此在很多病例中确认有骨痛或关节痛。另外，有时也呈现出高钙血或高磷血伴有的软组织或动脉壁的异位钙化等骨以外的症状。继发性甲状旁腺机能亢进的发病机理认为有多种，作为特别重要的一种，可以例举肾机能减低引起的维生素D的1α羟化酶的活性抑制。认为这种酶的活性被抑制时，血清中1α，25-二羟基维生素D3浓度降低，由于伴有小肠钙吸收障碍、肾脏磷排泄降低的高磷血，出现低钙血的状态。如果这种状态继续发展，则PTH分泌亢进，继发性甲状旁腺机能亢进进一步发展。因此，作为继发性甲状旁腺机能亢进的治疗药，优选给予具有1α，25-二羟基维生素D3样的药理活性的化合物。作为这种化合物，已知1α，25-二羟基维生素D3本身和1α-羟基维生素D3，显示很高的有效率。但是，长时间使用这些制剂的患者，对1α，25-二羟基维生素D3的敏感性降低，按照常规用量给药时难以抑制PTH的过剩分泌(维生素D抗性)。对于这一问题，Slatopolsky等通过间歇性地静脉给予大量1α，25-二羟基维生素D3，即所谓的脉冲疗法，成功地抑制了甲状旁腺的PTH分泌(J.Clin.Invest.，74卷，2136-2143页，1984年)。但是，采用这种活性型维生素D脉冲疗法，由于给予大量的1α，25-二羟基维生素D3制剂，因而容易引起高钙血。因此，现在利用钙代谢活性比1α，25-二羟基维生素D3制剂弱的1α-羟基维生素D2制剂(WO96/31215号说明书)、19去甲1α，25-二羟基维生素D2制剂(WO97/02826号说明书)和22-氧杂-1α，25-二羟基维生素D3制剂(特开平3-7231号公报)作为维生素D抗性的继发性甲状旁腺机能亢进的治疗药。但是，虽然这些维生素D3衍生物的钙代谢活性比1α，25-二羟基维生素D3弱，但依然存在，PTH产生抑制作用或钙代谢活性的分离不充分，结果常常作为副作用引发高钙血(Nephrol.Dial.Transport，11卷，121-129页，1996年)。因此，使用这些制剂进行治疗，很难说在出现副作用的方面能够令人十分满意。因此，如果存在一种强力抑制PTH分泌且不会引起高钙血的药物，则能够期待更有效的治疗效果。
另一方面，由于肿瘤和甲状旁腺机能亢进等疾病，会导致维生素D产生亢进，引发高钙血。已知血中钙浓度通过活性型维生素D3的作用上升，因此可以认为治疗高钙血时，拮抗活性型维生素D3作用的化合物，即维生素D3拮抗剂有效。
而且，认为这种维生素D3拮抗剂作为骨佩吉特氏病的治疗剂也有效。骨佩吉特氏病是骨盆、大腿骨、头盖骨等骨吸收异常亢进，结果出现骨变形和骨痛等症状的不明原因的疾病。现在使用的骨佩吉特氏病治疗剂是也作为骨质疏松治疗剂使用的二膦酸酯制剂或降钙素制剂等，前者必须是对骨质疏松患者的用量的4-5倍量，顺应性差，后者的难点在于不能充分发挥骨吸收抑制作用。而且，这些制剂是立足于药物的骨吸收抑制作用的对症疗法药，因此不能根治疾病。近年来，已经明确由骨佩吉特氏病患者采集的破骨细胞前体细胞具有1α，25-二羟基维生素D3受体，且对1α，25-二羟基维生素D3的敏感性比正常人的破骨细胞前体细胞增强10-100倍(J.Bone Miner.Res.，15卷，228-236页，2000年)。而且，骨佩吉特氏病患者的血液中1α，25-二羟基维生素D3存在的浓度与正常人的相同，因而推测在骨佩吉特氏病的发病中内因性的1α，25-二羟基维生素D3引起的骨吸收亢进发挥了重要作用。因此，抑制1α，25-二羟基维生素D3对破骨细胞前体细胞的作用的化合物，即维生素D拮抗剂等化合物能够从根本上抑制骨佩吉特氏病患者亢进的骨吸收，可以期待比现有的骨吸收抑制剂优良的治疗效果。
另外，WO95/33716号说明书和WO00/24712号说明书中公开了具有α-亚甲基内酯结构作为维生素D3的D环侧链的化合物。但是，本发明公开的化合物中并不包含上述化合物，而且对于记载的化合物是否具有PTH产生抑制作用和维生素D3拮抗作用，没有任何记载，也没有任何暗示。
另外，特开平11-116551号公报和WO98/50353号说明书中公开了具有甲基作为维生素D3的2位取代基的化合物。但是，该化合物是维生素D3的D环侧链为1α，25-二羟基维生素D3型(6-羟基-6-甲基庚烷-2-基)的化合物，与本发明公开的具有α-亚甲基内酯结构的化合物不同。另外，对于上述特开平11-116551号公报和WO98/50353号说明书中记载的化合物是否具有PTH产生抑制作用或维生素D3拮抗作用，没有任何记载，也没有任何暗示。
发明公开
本发明的目的在于提供一种作为骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病等的治疗剂有效的新型维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病等的治疗方法，其中，给予这些维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种药物组合物，其含有这些维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物作为有效成分。
本发明的目的可以通过下述通式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物实现。
Figure A0380432400071
[式中，R表示氢原子或甲基，A表示单键、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-。其中，R为氢原于，A为-CH2-，且1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型的化合物除外。]
上述式(1)中，化合物结构中含有手性碳时，只要没有特别指定，其立体构型可以是(S)、(R)构型中任意一种。另外，上述式(1)中，含有双键时，只要没有特别指定，其几何构型可以是(E)构型，也可以是(Z)构型。而且，本发明中也包含上述各种异构体的任意比例的混合物。
另外，本发明的目的可以通过将作为有效成分的治疗有效量的上述式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物给予骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病患者实现。
而且，本发明的目的可以通过含有作为有效成分的治疗有效量的上述式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用载体的药物组合物实现。
发明的最佳实施方式
上述式(1)中，R表示氢原子或甲基。
上述式(1)中，A表示单键、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-。其中，优选-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-，特别优选-CH2-或-CH＝CH-。
上述式(1)中，化合物结构中含有手性碳时，只要没有特别指定，其立体构型可以是(S)、(R)构型中任何一种，其中优选1位是(S)构型，3位是(R)构型，或者1位是(S)构型，3位是(S)构型，最优选1位是(S)构型，3位是(R)构型。另外，2位是甲基的场合，2位的立体构型优选(S)构型。
上述式(1)中，含有双键的场合，只要没有特别指定，其几何构型可以是(E)构型，也可以是(Z)构型。
而且，本发明中包含上述各种异构体的任意比例的混合物。
另外，本发明的维生素D3衍生物根据需要，可以转变成其可药用的溶剂合物。作为这种溶剂，可以例举水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。作为特别优选的溶剂，可以例举水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯。
作为本发明的式(1)表示的维生素D3衍生物的优选具体实例，可以例举表1所示的化合物。另外，表中的化合物在结构中含有手性碳时，只要没有特别指定，其立体构型可以是(S)、(R)构型中任何一种。另外，上述式(1)中含有双键时，只要没有特别指定，其几何构型可以是(E)构型，也可以是(Z)构型。而且，也可以是上述各种异构体的任意比例的混合物。
Figure A0380432400091
                      表1
  化合物No.     A     R
    11     单键     氢原子
    21(注)     -CH2-     氢原子
    22     -CH2-     甲基
    31     -CH＝CH-     氢原子
    32     -CH＝CH-     甲基
    41     -CH2-CH＝CH-     氢原子
    51     -CH＝CH-CH＝CH-     氢原子
    61     -C≡C-     氢原子
    71     -CH2-C≡C-     氢原子
(注)1位的立体构型为(S)构型且3位的立体构型为(R)构型的化合物除外。
上述式(1)表示的维生素D3衍生物的制备例如可以如下所述进行。即，可以通过将下述式(2)表示的醛化合物转变成下述式(3)表示的内酯化合物，使之与下述式(4)表示的烯炔化合物在钯催化剂存在下偶合，接着脱去羟基的保护基进行(方案1)。
方案1
Figure A0380432400101
(上述式(2)和(3)中，A与上述式(1)中的定义相同，Y表示溴原子或碘原子。上述式(4)中，R与上述式(1)中的定义相同，PG是羟基的保护基，表示乙酰基；四氢-4H-吡喃-2-基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基等三(烷基/芳基)甲硅烷基等。)
其中使用的醛化合物(2)中带有*标记的碳的立体构型为(R)构型(A＝单键的场合为(S)构型)的化合物，例如可以如下所述得到。也就是说，A为单键、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH＝CH-CH＝CH-的化合物可以通过组合下述方案2所示的公知方法得到，A为-CH2-、-CH2-CH＝CH-的化合物可以通过组合下述方案3所示的公知方法得到，A为-CH2-C≡C-的化合物可以通过组合下述方案4所示的公知方法得到。
方案2
Figure A0380432400111
方案3
Figure A0380432400112
方案4
Figure A0380432400121
另外，上述(2)中，带有*标记的碳的立体构型为(S)构型(A＝单键的场合为(R)构型)的化合物，例如可以使用方案2中得到的中间体醛，通过下述方案5所示的方法得到。
方案5
Figure A0380432400122
另外，其中使用的烯炔化合物(4)可以按照文献记载的方法得到。例如，R为氢原子的场合，记载于Trost等，J.Am.Chem.Soc.，114卷，9836-9845页，1992年；Tetrahedron Lett.，35卷，8119-8122页，1994年等中，R为甲基的场合，记载于绀野等，J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年等中。
由(2)表示的化合物转变成(3)表示的化合物，例如可以通过使(2)表示的化合物与溴甲基丙烯酸酯在锌存在下反应，将得到的羟基酯体用氟化四正丁基铵(TBAF)处理，或者使酯进行碱水解后用稀盐酸处理实施。
(3)表示的化合物与(4)表示的化合物的偶合反应，例如可以采用Trost等，J.AM.Chem.Soc.，114卷，9836-9845页，1992年记载的方法实施。
得到的偶合产物的羟基保护基的脱保护反应可以按照已知的方法(参照例如Protective Groups in Organic Synthesis第3版，JohnWiley & Sons，Inc，1999年)进行。更具体地说，保护基为乙酰基的场合，可以使用通常的碱水解、氰化钾、氨-甲醇等。保护基为甲氧基甲基、四氢-4H-吡喃-2-基的场合，可以在酸条件下使用例如盐酸、醋酸、三氟乙酸等，或者使用吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)等。保护基为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三(烷基/芳基)甲硅烷基的场合，可以按照公知的方法(例如Caverly，Tetrahedron，20卷，4609-4619页，1987年)进行，作为脱保护剂，可以使用如TBAF、PPTS、对甲苯磺酸、氟化氢、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、四氟硼酸碱金属盐和硫酸的组合构成的试剂等。作为反应使用的有机溶剂，可以例举二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等含卤溶剂；己烷、甲苯等烃类溶剂；四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等水溶性溶剂；或者它们的混合溶剂等，可以考虑化合物的溶解性、反应性进行选择。反应温度一般采用-20℃至溶剂的沸点的范围。反应时间根据使用的脱水剂、脱保护剂、反应溶剂和反应温度不同，通常优选进行反应直到使用薄层色谱法等分析手段，原料消失为止。
另外，上述式(1)表示的维生素D3衍生物中，R为氢原子的衍生物的制备，例如可以如下述方案6所示，通过使由维生素D2得到的(5)组合进行光异构化反应、20位醛的转变反应，衍生为化合物(10)，接着脱去羟基的保护基进行。
方案6
Figure A0380432400141
(上述式(5)～(10)中，A与上述式(1)中的定义相同，PG是羟基的保护基，表示乙酰基；四氢-4H-吡喃-2-基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三(烷基/芳基)甲硅烷基等。)
其中使用的上述式(5)和上述式(6)可以由维生素D2，按照文献(Tetrahedron，20卷，4609-4619页，1987年)记载的方法得到。
由上述式(7)转变成上述式(8)，以及由上述式(9)转变成上述式(10)，可以按照与由上述式(5)转变成上述式(6)同样的方法通过进行光异构化得到。
由上述式(6)转变成上述式(8)可以如下所述进行。也就是说，上述式(8)中A为-CH＝CH-、-C≡C-、-CH＝CH-CH＝CH-的化合物可以通过组合下述方案7所示的公知方法得到，A为-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-的化合物可以通过组合下述方案8所示的公知方法得到。
方案7
Figure A0380432400151
方案8
Figure A0380432400161
由上述式(5)转变成上述式(7)可以与如上所述的上述式(6)到上述式(8)的转变同样进行。
由上述式(7)转变成上述式(9)、由上述式(8)转变成上述式(10)、以及由上述式(10)转变成上述式(1)，可以通过同样进行上述方案1记载的方法得到。
以上得到的维生素D3衍生物根据需要可以转变成上述的可药用的溶剂合物。
另外，本发明是含有治疗有效量的上述式(1)所示维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物的骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病的治疗剂。其中，作为本发明的对象疾病，优选的疾病，可以例举甲状旁腺机能亢进、骨佩吉特氏病。
本发明的治疗剂可以口服给药，或者静脉内、皮下、肌肉内、经皮、经鼻、直肠内等非口服给药，或者吸入给药。
作为用于口服给药的剂型，有片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂、胶囊剂等。
配制片剂时，可以按照常规方法，使用乳糖、淀粉、碳酸钙、结晶性纤维素或硅酸等赋型剂；羧甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸钙或聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；海藻酸钠、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠或硬脂酸单甘油酯等崩解剂；甘油等润滑剂；高岭土、胶态二氧化硅等吸收剂；滑石、粒状硼酸等润滑剂等添加剂进行制剂化。
丸剂、散剂或颗粒剂也可以使用与上述同样的添加剂，按照常规方法进行制剂化。
溶液剂、悬浊剂、糖浆剂等液体制剂也可以按照常规方法进行制剂化。作为载体，例如可以使用甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯、碘化罂粟油脂肪酸酯等甘油酯类；水；乙醇等醇类；液体石蜡、椰子油、大豆油、芝麻油、玉米油等油性基质。
胶囊剂可以通过将散剂、颗粒剂、液体制剂等填充到明胶等的胶囊中成型。
作为静脉内、皮下、肌肉内给药的剂型，有无菌的水性或非水溶性溶液剂等形态的注射剂。水溶性溶液剂使用例如生理盐水等。非水性溶液剂使用例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、油酸乙酯、碘化罂粟油脂肪酸酯等能够注射的有机酯类等。在这些制剂中，可以根据需要添加等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等，另外可以适当通过除菌滤器进行过滤、配合杀菌剂或者进行照射等处理，实现无菌化。另外，也可以制造无菌的固体制剂，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。另外，本发明化合物可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合物后使用。另外，也可以是制成脂化形态的注射剂。
作为经皮给药用药物的剂型，可以例举软膏、霜剂、洗剂、溶液剂等。作为软膏的基质，可以侧举蓖麻油、橄榄油、芝麻油、向日葵油等脂肪油；羊毛脂；白色、黄色或亲水凡士林；蜡；油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、己基癸醇等高级醇类；甘油、二甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇等二醇类等。另外，作为本发明化合物的加溶剂，可以使用乙醇、二甲基亚砜、聚乙二醇等。另外，根据需要也可以使用对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、水杨酸、山梨酸、硼酸等保存剂；丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯等抗氧化剂等。另外，为了促进经皮吸收，也可以加入己二酸二异丙酯、癸二酸二乙基酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等吸收促进剂。另外，为了使之稳定，本发明化合物也可以与α、β或γ-环糊精或者甲基化环糊精等形成包合物后使用。
软膏可以按照常规的方法制造。作为霜剂，在实现本发明化合物稳定化的方面，优选水包油型霜剂。另外，作为其基质，如上所述可以使用脂肪油、高级醇类、二醇类等，另外也可以使用二甘醇、丙二醇、脱水山梨醇单脂肪酸酯、吐温80、月桂基硫酸钠等乳化剂。而且，根据需要也可以添加如上所述的保存剂、抗氧化剂等。另外，与软膏的场合同样，也可以将本发明化合物制成环糊精、甲基化环糊精的包合物后使用。霜剂可以按照常规的方法制造。
作为洗剂，可以例举悬浊型、乳剂型、溶液型洗剂。悬浊型洗剂使用海藻酸钠、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠等悬浊化剂，根据需要加入抗氧化剂、保存剂等得到。乳化型洗剂使用脱水山梨醇单脂肪酸酯、吐温80、月桂基硫酸钠等乳化剂，按照常规方法得到。作为溶液剂，可以例举将本发明化合物溶解于乙醇等醇溶液中，根据需要添加抗氧化剂、保存剂等得到的制剂。
这些剂型以外，还可以例举糊剂、巴布剂、气雾剂等剂型。所述剂型可以按照常规方法制造。
经鼻给药的制剂作为液状或粉末状的组合物给药。作为液状剂的基质，可以使用水、食盐水、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液等，而且也可以含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、保存剂、增稠剂。作为粉末状剂的基质，优选水吸收性的基质，例如可以例举水易溶性的聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵等聚丙烯酸盐类，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素低级烷基醚类，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、直链淀粉、茁酶多糖等，另外还可以例举水难溶性的结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠等纤维素类，羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶等淀粉类，明胶、酪蛋白、酪蛋白钠等蛋白质类，阿拉伯胶、西黄蓍胶、葡甘露聚糖等胶类，聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯醇等，这些基质也可以混合使用。而且，粉末状剂中也可以添加抗氧化剂、着色剂、保存剂、防腐剂、抗菌剂等。所述液状剂、粉末状剂可以使用例如喷雾器具等给药。
直肠内给药时，可以使用明胶软胶囊等常规的栓剂。
另外，为了吸入，可以使用喷雾器(spray)、雾化器(nebulizer)、雾化器(atomizer)等给药装置，将本发明的有效成分维生素D3衍生物单独或者与适当的机体适应性的赋型剂组合制成粉末状或液状组合物后在患部给药。或者也可以通过悬浊在氟隆(flon)等气雾剂用喷射剂中在患部给药。
本发明的有效成分的治疗有效量根据给药途径、患者的年龄、性别、疾病的程度不同，通常为0.001～10000μg/日，给药次数通常为1～3次/日～1～3次/周，优选制备满足这种条件的制剂。
另外，本发明的治疗剂可以与现有的药物联用。
本发明的上述式(1)表示的维生素D3衍生物作为骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病的治疗剂的有用性，如下述实施例具体所示，以本发明的化合物与1α，25-二羟基维生素D3受体(VDR)的结合能力作为指标进行表示。也就是说，表明本发明的化合物以非常高的亲和性与VDR结合。维生素D3衍生物的药理活性通过VDR发挥，因此对VDR结合能力强的化合物作为上述疾病的治疗剂有用。
另外，本发明的上述式(1)表示的维生素D3衍生物在高钙血和骨佩吉特氏病治疗剂中的有用性，如下述实施例具体所示，以使用HL-60细胞的分化诱导作用作为指标进行表示。也就是说，本发明化合物特异性地抑制1α，25-二羟基维生素D3诱导的HL-60细胞的分化，表明本发明的化合物作为维生素D3拮抗剂发挥作用。高钙血和骨佩吉特氏病由活性型维生素D3的作用亢进而引起，因此维生素D3拮抗剂作为这些疾病的治疗剂有用。
以下，结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限定。各实施例中的化合物序号表示表1所示的化合物序号。化合物序号后带有字母的表示其异构体。
实施例
实施例1
20(R)-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-9，10-断孕 (secopregna)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)，3(R) -二醇(化合物No.11a、化合物No.11b)的制备
(1)将按照已知方法(Tetrahedron，20卷，4609-4619页、1987年)得到的化合物(6)(PG＝TBS)86mg(0.15mmol)溶解于无水THF(3ml)中，用冰冷却。在该溶液中加入锌(粉末)15mg(0.23mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯43mg(0.23mmol)，最后加入饱和氯化铵水溶液0.2ml，在冰冷条件下搅拌10分钟，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-15∶1)和制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到化合物(A)低极性物12mg(收率12％)，化合物(A)高极性物31mg(收率30％)。无色油状。化合物(A)低极性物和化合物(A)高极性物是由于本反应生成的羟基结合的手性点产生的非对映异构体。化合物(A)低极性物：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.56(s，3H)，0.88(s，18H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-2.55(m，21H)，2.81-2.85(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.35-4.37(m，1H)，4.86(br.，1H)，5.18(s，1H)，5.65-5.88(m，1H)，6.03(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22-6.26(m，2H)。
MS m/z 687.5(M+1)+
化合物(A)高极性物：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.54(s，3H)，0.88(s，18H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-2.54(m，21H)，2.81-2.85(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.37(br.，1H)，4.86(d，J＝2.1Hz，1H)，5.17(d，J＝1.7Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.02(d，J＝11.5Hz，1H)，6.23-6.26(m，2H)。
MS m/z 687.5(M+1)+
(2-1)将上述得到的化合物(A)低极性物12mg(17.5μmol)溶解于无水THF2ml中，用冰冷却。向其中加入TBAF的THF溶液26μl(1N，26μmol)，在冰冷条件下搅拌1小时后，再加入TBAF的THF溶液26μl(1N，26μmol)，搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到内酯环化体。内酯环化体：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.58(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89-2.42(m，20H)，2.77-2.87(m，2H)，4.19(br.，1H)，4.37(br.，1H)，4.64-4.65(m，1H)，4.85(s，1H)，5.18(s，1H)，5.61(s，1H)，6.03(d，J＝11.1Hz，1H)，6.22-6.56(m，2H)。
MS m/z 641.5(M+1)+
将得到的内酯体溶解于乙腈(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF45mg(52μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液31μl(1N，31μmol)，在冰冷条件下搅拌45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝76％)精制残渣，得到目的化合物No.11a 2.5mg。收率35％。白色固体。纯度99.1％。
化合物No.11a：
1H NMR(CDCl3)δ：0.60(s，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-2.14(m，16H)，2.32(dd，J＝6.3 and 13.0Hz，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.75-2.86(m，3H)，4.24(br.，1H)，4.43(br.，1H)，4.64(dt，J＝4.0 and 7.1Hz，1H)，5.00(s，1H)，5.33(d，J＝1.5Hz，1H)，5.61(t，J＝2.6Hz，1H)，6.03(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(t，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝11.4Hz，1H)。
MS m/z 413.2(M+1)+
(2-2)将上述得到的化合物(A)高极性物39mg(56.8μmol)溶解于无水THF3ml中，用冰冷却。向其中加入TBAF的THF溶液170μl(1N，170μmol)，在冰冷条件下搅拌1小时后，再加入TBAF的THF溶液170μl(1N，170μmol)，搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到内酯环化体。内酯环化体：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.54(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89-3.02(m，22H)，4.19(br.，1H)，4.38(br.，1H)，4.73(t，J＝7.1Hz，1H)，4.86(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(d，J＝1.3Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22-6.56(m，2H)。
MS m/z 641.5(M+1)+
将得到的内酯体溶解于乙腈(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF416mg(170μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液102μl(1N，102μmol)，在冰冷条件下搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝76％)精制残渣，得到目的化合物No.11b 12.3mg。收率53％。白色固体。纯度99.0％。
化合物No.11b：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.83(m，11H)，1.93-2.09(m，5H)，2.31(dd，J＝6.8 and 13.4Hz，1H)，2.57-2.75(m，2H)，2.80-2.86(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，4.22(br.，1H)，4.43(br.，1H)，4.69-4.74(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，5.62(t，J＝2.5Hz，1H)，6.02(d，J＝11.4Hz，1H)，6.22(t，J＝3.0Hz，1H)，6.38(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 413.2(M+1)+
实施例2
20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-1(E) -乙烯基)-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)， 3(R)-二醇(化合物No.31a、化合物No.31b)的制备
(1)在氮气环境下，将氢化钠88mg(2.2mmol)溶解于无水THF15ml中，用冰冷却后，向该溶液中加入氰基甲磺酸二乙基醚425mg(2.4mmol)，直接搅拌40分钟。用5分钟向该溶液中滴加按照已知方法(Tetrahedron，20卷，4609-4619页、1987年)得到的化合物(6)(PG＝TBS)1.15g(2.0mmol)的无水THF溶液(5ml)，然后在冰冷条件下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到Wittig加成体的粗产物1.29g。在氮气环境下，将得到的Wittig加成体的粗产物样品溶解于无水二氯甲烷10ml中，冷却至-70℃后，向该溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液2.97ml(1.01M，3.0mmol)，直接搅拌2小时。在反应液中加入水(10ml)和饱和硫酸钠水溶液(10ml)，在室温下搅拌10分钟后，加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶1-20∶1)精制残渣，得到目的物(8)(A＝-CH＝CH-、PG＝TBS)598mg。收率50％。白色泡沫。
化合物(8)(A＝-CH＝CH-、PG＝TBS)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，6H)，0.06(s，6H)，0.59(s，3H)，0.88(s，18H)，1.14-1.86(m，14H)，1.97-2.01(m，2H)，2.18-2.26(m，1H)，2.42-2.47(m，2H)，2.82-2.86(m，1H)，4.17(m，1H)，4.36(m，1H)，4.85(d，J＝2.3Hz，1H)，5.18(d，J＝2.5Hz，1H)，6.00-6.10(m，2H)，6.23(d，J＝10.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，9.49(d，J＝7.9Hz，1H)
MS m/z 599.5(M+1)+
(2)将上述得到的化合物(8)(A＝-CH＝CH-、PG＝TBS)93mg(0.155mmo l)溶解于无水THF溶液(3ml)中，用冰冷却。在该溶液中加入锌(粉末)15mg(0.23mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯45mg(0.23mmol)，最后加入饱和氯化铵水溶液0.2ml，在冰冷条件下搅拌5分钟，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-15∶1)和制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到化合物(B)低极性物39mg(收率35％)，化合物(B)高极性物42mg(收率38％)。无色油状。化合物(B)低极性物和化合物(B)高极性物是由于本反应生成的羟基结合的手性点产生的非对映异构体。
化合物(B)低极性物：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.54(s，3H)，0.88(s，18H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-2.25(m，19H)，2.43-2.60(m，3H)，2.82(d，J＝10.0Hz，1H)，4.11-4.26(m，4H)，4.37(br.，1H)，4.86(d，J＝2.3Hz，1H)，5.18(d，J＝1.5Hz，1H)，5.39(dd，J＝6.3和15.3Hz，1H)，5.53(dd，J＝8.1和15.3Hz，1H)，5.64(d，J＝1.3Hz，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(d，J＝10.7Hz，1H)，6.25(s，1H)。
MS m/z 713.5(M+1)+
化合物(B)高极性物：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.54(s，3H)，0.88(s，18H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-2.25(m，19H)，2.43-2.62(m，3H)，2.82(d，J＝9.9Hz，1H)，4.11-4.26(m，4H)，4.36(br.，1H)，4.86(d，J＝2.5Hz，1H)，5.18(d，J＝1.5Hz，1H)，5.38(dd，J＝6.6和15.3Hz，1H)，5.51(dd，J＝8.2和15.3Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(d，J＝11.4Hz，1H)，6.25(s，1H)。
MS m/z 713.5(M+1)+
(3-1)将上述得到的化合物(B)低极性物39mg(54.7μmol)溶解于无水THF3ml中，用冰冷却。向其中加入TBAF的THF溶液55μl(1N，55μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟后，再加入TBAF的THF溶液55μl(1N，55μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到内酯环化体。
内酯环化体：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.55(s，3H)，0.88(s，18H)，0.92-3.39(m，22H)，4.19(br.，1H)，4.38(br.，1H)，4.85-4.92(m，2H)，5.18(s，1H)，5.41(dd，J＝7.3和15.2Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.68(dd，J＝8.6和15.5Hz，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.21-6.25(m，2H)。
MS m/z 667.5(M+1)+
将得到的内酯体溶解于乙腈(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF415mg(164μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液100μl(1N，100μmol)，在冰冷条件下搅拌45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝81％)精制残渣，得到目的化合物No.31a10.2mg。收率43％。白色固体。纯度98.7％。
化合物No.31a：
1H NMR(CDCl3)δ：0.56(s，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26-2.17(m，16H)，2.31(dd，J＝6.8和13.2Hz，1H)，2.58-2.72(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，3.11(ddt，J＝2.5，7.8和17.0Hz，1H)，4.23(br.，1H)，4.43(br.，1H)，4.88(q，J＝6.8Hz，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，5.41(dd，J＝7.3和15.3Hz，1H)，5.63(t，J＝2.3Hz，1H)，5.68(dd，J＝8.9和15.5Hz，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(t，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝11.4Hz，1H)。
MS m/z 439.2(M+1)+
(3-2)将上述得到的化合物(B)高极性物42mg(58.9μmol)溶解于无水THF3ml中，用冰冷却。向其中加入TBAF的THF溶液59μl(1N，59μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟。然后，再加入TBAF的THF溶液59μl(1N，59μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到内酯环化体。
内酯环化体：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.55(s，3H)，0.88(s，18H)，0.91-3.39(m，22H)，4.19(br.，1H)，4.37(br.，1H)，4.85-4.92(m，2H)，5.18(s，1H)，5.41(dd，J＝7.3和15.3Hz，1H)，5.61-5.63(m，1H)，5.67(dd，J＝8.3和15.3Hz，1H)，6.01(d，J＝11.4Hz，1H)，6.21-6.25(m，2H)。
MS m/z 667.5(M+1)+
将得到的内酯体溶解于乙腈(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF417mg(0.18mmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液106μl(1N，106μmol)，在冰冷条件下搅拌45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝81％)精制残渣，得到目的化合物No.31b 9.6mg。收率37％。无色薄膜。纯度99.3％。
化合物No.31b：
1H NMR(CDCl3)δ：0.56(s，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-2.14(m，16H)，2.32(dd，J＝6.3和13.7Hz，1H)，2.58-2.72(m，2H)，2.80-2.86(m，1H)，3.11(ddt，J＝2.5，7.8和17.0Hz，1H)，4.23(br.，1H)，4.43(br.，1H)，4.89(q，J＝6.8Hz，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，5.41(dd，J＝7.3和15.3Hz，1H)，5.63(t，J＝2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝8.5和15.0Hz，1H)，6.01(d，J＝11.5Hz，1H)，6.23(t，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 439.2(M+1)+
实施例3
20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-1(E)， 3(E)-丁二烯基)-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯 -1(S)，3(R)-二醇(化合物No.51a、化合物No.51b)的制备
Figure A0380432400301
(1)向氢化钠10mg(0.24mmol)的无水THF溶液(1ml)中，在0℃下加入氰基甲磺酸二乙基醚38μl(0.36mmol)，在0℃下搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例2(1)得到的化合物(8)(A＝-CH＝CH-、PG＝TBS)95mg(0.159mmol)的无水THF溶液(2ml)，在0℃下搅拌10分钟。用饱和氯化铵水溶液停止反应(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。向残渣的二氯甲烷溶液(1ml)中，在-78℃下滴加DIBAL的甲苯溶液0.31ml，搅拌1小时，再加入DIBAL的甲苯溶液0.47ml，搅拌10分钟。另外，最初的DIBAL滴加后至反应结束时，缓慢升温(-78℃→-30℃)。用枸橼酸水溶液使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1～20∶1)精制残渣，得到化合物(8)(A＝-CH＝CH-CH＝CH-、PG＝TBS、24(E))50mg(收率50％)，化合物(8)(A＝-CH＝CH-CH＝CH-、PG＝TBS、24(Z))13mg(收率13％)。化合物(8)(A＝-CH＝CH-CH＝CH-、PG＝TBS、24(E))：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(s，6H)，0.05(s，6H)，0.57(s，3H)，0.88(s，18H)，1.11(d，J＝66Hz，3H)，1.23-2.02(m，13H)，2.18-2.35(m，2H)，2.42-2.47(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.85(d，J＝2.2Hz，1H)，5,17(s，1H)，6.02(d，J＝11.0Hz，1H)，6.07(dd，J＝8.1和15.2Hz，1H)，6.14(dd，J＝8.8和14.9Hz，1H)，6.23(d，J＝11.0Hz，1H)，6.26(dd，J＝10.5和14.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝10.5 and 15.2Hz，1H)，9.53(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS m/z 625(M+1)+
化合物(8)(A＝-CH＝CH-CH＝CH-、PG＝TBS、24(Z))：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.055(s，6H)，0.063(s，6H)，0.58(s，3H)，0.88(s，18H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-2.10(m，13H)，2.22(dd，J＝7.3和12.9Hz，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，4.18-4.24(m，1 H)，4.3 3-4.42(m，1H)，4.86(s，1H)，5.18(s，1H)，5.79(dd，J＝8.1和10.0Hz，1H)，5.95-6.08(m，2H)，6.23(d，J＝11.2Hz，1H)，6.85-7.02(m，2H)，10.1(d，J＝8.1Hz，1H)
MS m/z 625(M+1)+
(2)向上述得到的化合物(8)(A＝-CH＝CH-CH＝CH-、PG＝TBS、24(E))48mg(76.8μmol)的无水THF溶液(2ml)中，在0℃加入锌(粉末)8mg(0.12mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯13.8μl(0.12mmol)和饱和氯化铵水溶液0.7ml，在室温下搅拌30分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱法(5％→20％乙酸乙酯的己烷溶液)精制残渣，得到化合物(C)60mg。收率107％。
化合物(C)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.055(s，3H)，0.059(s，3H)，0.062(s，6H)，0.55(s，3H)，0.88(s，18H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-2.17(m，15H)，2.18-2.24(m，1H)，2.42-2.52(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，3.74(s，3H)，4.19-4.22(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，4.86(d，J＝2.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.53-5.62(m，1H)，5.67(d，J＝1.2Hz，1H)，5.90-6.03(m，2H)，6.15-6.25(m，2H)，6.26(d，J＝1.2Hz，1H)。
MS m/z 747(M+23)+
(3)向上述得到的化合物(C)46mg(63.4μmol)的无水THF溶液(2ml)中，在0℃加入TBAF的THF溶液63μl(1N，63μmol)，在0℃下搅拌15分钟。用饱和食盐水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。向残渣的甲苯-乙腈(1∶1)溶液(2ml)中，在0℃加入LiBF424mg(256μmol)和硫酸的乙腈溶液254μl(1N，254μmol)，在0℃下搅拌15分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝83％)精制残渣，得到目的化合物No.51a(低极性物)3.5mg(收率3.5％，纯度99％)，No.51b(高极性物)6.3mg(收率6.3％，纯度99％)。No.51a(低极性物)和No.51b(高极性物)是由于侧链内酯环上的手性点产生的非对映异构体。
No.51a(低极性物)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(s，3H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)，1.10-2.05(m，15H)，2.07-2.22(m，1H)，2.31(dd，J＝6.3和13.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝2.9和13.2Hz，1H)，2.70(dtt，J＝2.7和6.4和17.1Hz，1H)，2.83(dd，J＝3.4和12.2Hz，1H)，3.13(ddt，J＝2.7和7.8和17.1Hz，1H)，4.18-4.33(br.，1H)，4.38-4.53(br.，1H)，4.93-5.03(m，2H)，5.33(s，1H)，5.55(dd，J＝7.1和15.1Hz，1H)，5.62(m，2H)，5.90-6.05(m，2H)，6.20-6.32(m，2H)，6.37(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 465(M+1)+
No.51b(高极性物)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10-2.05(m，15H)，2.10-2.20(m，1H)，2.31(dd，J＝6.6和13.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝3.4和13.7Hz，1H)，2.72(dtt，J＝2.9，6.4和13.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝3.6和12.2Hz，1H)，3.13(ddt，J＝2.5，7.8和17.1Hz，1H)，4.18-4.30(br.，1H)，4.38-4.50(br.，1H)，4.90-5.05(m，2H)，5.33(s，1H)，5.55(dd，J＝7.1和15.1Hz，1H)，5.62-5.72(m，2H)，5.90-6.05(m，2H)，6.20-6.32(m，2H)，6.37(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 465(M+1)+
实施例4
20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-1-乙 炔基)-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)，3 (R)-二醇(化合物No.61)的制备
Figure A0380432400341
(1)向n-BuLi 0.396ml(1.6M己烷溶液，0.634mmol)的无水THF溶液(0.5ml)中，在-78℃下滴加二甲基二偶氮甲基膦酸酯89mg(0.594mmol)，直接搅拌10分钟。在-78℃向该溶液中滴加按照已知方法(Tetrahedron，20卷，4609-4619页，1987年)得到的化合物(6)(PG＝TBS)227mg(0.396mmol)的无水THF溶液(2.5ml)，直接搅拌2小时，在-20℃下搅拌64小时。用水使反应停止(quench)，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用制备TLC精制残渣，得到化合物(D)116mg。收率52％。
化合物(D)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(s，6H)，0.07(s，6H)，0.56(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-2.08(m，13H)，2.02(d，J＝2.4Hz，1H)，2.21(dd，J＝7.1和13.2Hz，1H)，2.40-2.55(m，2H)，2.83(dd，J＝3.7和12.2Hz，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.37(dd，J＝3.9和6.6Hz，1H)，4.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 569(M+1)+
(2)向上述得到的化合物(D)33mg(58μmol)的无水己烷溶液(0.5ml)中，在-78℃下滴加n-BuLi 40μl(1.6M己烷溶液，64μmol)，在-78℃下搅拌10分钟。接着，滴加N-甲酰基吗啉7μl(70μmol)，在0℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止(quench)，用乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。用制备TLC精制残渣，得到化合物(8)(A＝-C≡C-、PG＝TBS)30mg。收率87％。
化合物(8)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.059(s，3H)，0.062(s，6H)，0.07(s，3H)，0.57(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-2.10(m，13H)，2.22(dd，J＝6.8和12.7Hz.1H)，2.44(dd，J＝3.7和12.7Hz，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.38(dd，J＝4.1和6.8Hz，1H)，4.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，9.18(d，J＝0.73Hz，1H)。
MS m/z 597(M+1)+
(3)向上述得到的化合物(8)(A＝-C≡C-、PG＝TBS)89mg(0.149mmol)的无水THF溶液(1ml)中，在0℃下加入锌(粉末)15mg(0.22mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯27μl(0.22mmol)和饱和氯化铵水溶液1.4ml，在室温下搅拌15分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到化合物(E)99mg。收率95％。
化合物(E)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.058(s，3H)，0.062(s，6H)，0.07(s，3H)，0.54(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-2.05(m，13H)，2.21(dd，J＝7.3和13.2Hz，1H)，2.29(dd，J＝2.4和5.9Hz，1H)，2.40-2.55(m，2H)，2.69(d，J＝6.3Hz，2H)，2.79-2.87(m，1H)，3.77(s，3H)，4.13-4.23(m，1H)，4.37(dd，J＝4.4和7.1Hz，1H)，4.52-4.60(m，1H)，4.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(d，J＝1.7Hz，1H)，5.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，6.29(d，J＝1.2Hz，1H)。
MS m/z 697(M+1)+
(4)向上述得到的化合物(E)89mg(0.128mmol)的无水THP溶液(1.5ml)中，在0℃下加入TBAF的THF溶液128μl(1N，128μmol)，在0℃下搅拌100分钟。用饱和食盐水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。向残渣的甲苯-乙腈(1∶1)溶液(2ml)中，在0℃下加入LiBF4 48mg(0.512mmol)和硫酸的乙腈溶液512μl(1N，0.512mmol)，在0℃下搅拌15分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％CH3CN-MeOH(5∶3)/H2O，B＝75％)精制残渣，得到目的化合物No.61 6.2mg(收率25％，纯度95％)。
化合物No.61：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.52(s，3H)，1.20(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00-2.05(m，15H)，2.31(d d，J＝6.3和13.4Hz，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.60(dd，J＝3.7和13.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝4.1和12.2Hz，1H)，1.92(ddt，J＝2.9，5.9和16.8Hz，1H)，3.21(ddt，J＝2.4，8.3和16.8Hz，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.40-4.48(m，1H)，4.99-5.00(m，1H)，5.08-5.18(m，1H)，5.33-5.34(m，1H)，5.63-5.70(m，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.24-6.29(m，1H)，6.37(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 437(M+1)+
实施例5
20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-1-丙 炔基)-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)，3 (R)-二醇(化合物No.71)的制备
Figure A0380432400381
(1)向炔丙醛二乙基乙缩醛81μl(0.56mmol)的1，4-二氧六环溶液(3ml)中，在5℃下滴加n-BuLi 0.35ml(1.6M己烷溶液，0.56mmol)，在5℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟。向该溶液中，加入与实施例10记载的方法同样由化合物(6)(PG＝TBS)得到的化合物(F)102mg(0.14mmol)的二氧六环溶液(3ml)，加热回流14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，得到化合物(G)60mg。收率63％。
化合物(G)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.057(s，6H)，0.062(s，6H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12-2.12(m，21H)，2.21(dd，J＝7.3和14.1Hz，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.44(dd，J＝3.7和13.2Hz，1H)，2.82(d，J＝3.7和12.9Hz，1H)，3.53-3.63(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.15-4.23(m，1H)，4.34-4.38(dd，J＝3.6和6.6Hz，1H)，4.86(d，J＝2.2Hz，1H)，5.18(d，J＝1.5Hz，1H)，5.27(s，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 685(M+1)+
(2)向上述得到的化合物(G)18mg(26.3μmol)的THF-H2O溶液(1∶1，2ml)中，加入甲酸，在40℃下搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。在残渣的DMF溶液(0.5ml)中加入咪唑11mg(0.16mmol)和TBSC112mg(79μmol)，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到化合物(8)(A＝-CH2-C≡C-、PG＝TBS)4.7mg。收率29％。
化合物(8)(A＝-CH2-C≡C-、PG＝TBS)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.059(s，6H)，0.065(s，6H)，0.55(s，3H)，0.88(s，18H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-2.05(m，14H)，2.22(dd，J＝7.3和12.9Hz，1H)，2.29(dd，J＝7.6和12.4Hz，1H)，2.43-2.53(m，2H)，2.83(dd，J＝4.4和12.4Hz，1H)，4.16-4.23(m，1H)，4.37(dd，J＝3.7和6.8Hz，1H)，4.86(d，J＝2.2Hz，1H)，5.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(d，J＝11.2Hz，1H)，9.20(s，1H)。
MS m/z 611(M+1)+
(3)向上述得到的化合物(8)(A＝-CH2-C≡C-、PG＝TBS)40mg(65.5μmol)的无水THF溶液(1ml)中，在0℃下加入锌(粉末)6.4mg(98μmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯12μl(98μmol)和饱和氯化铵水溶液0.6ml，在0℃下搅拌30分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到化合物(H)25mg。收率54％。
化合物(H)：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.057(s，6H)，0.063(s，6H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)，1.20-2.50(m，19H)，2.70-2.75(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.78(s，3H)，4.15-4.22(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.55-4.62(m，1H)，4.86(d，J＝2.2Hz，1H)，5.16-5.19(m，1H)，5.75(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(d，J＝11.7Hz，1H)，6.23(s，J＝11.7Hz，1H)，6.30(d，J＝1.2Hz，1H)。
MS m/z 711(M+1)+
(4)向上述得到的化合物(H)30mg(43μmol)的无水THF溶液(1ml)中，在0℃下加入TBAF的THF溶液43μl(1N，43μmol)，在0℃下搅拌30分钟。用饱和食盐水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。向残渣的甲苯-乙腈(1∶1)溶液(1ml)中，在0℃下加入LiBF4 16mg(0.170mmol)和硫酸的乙腈溶液170μl(1N，0.170mmol)，在0℃下搅拌10分钟。用水使反应停止(quench)，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％CH3CN/H2O，B＝60％)精制残渣，得到目的化合物No.717.3mg(收率38％，纯度94％)。
化合物No.71：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)，1.09-2.10(m，16H)，2.28-2.54(m，2H)，2.60(dd，J＝2.9和13.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝4.1和12.7Hz，1H)，2.96(dt，J＝2.7，5.6和16.8Hz，1H)，3.24(ddt，J＝2.4，8.3和16.8Hz，1H)，3.68-3.77(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.40-4.48(m，1H)，5.00(s，1H)，5.12-5.20(m，1H)，5.33(s，1H)，5.65-5.70(m，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.25-6.30(m，1H)，6.38(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 451(M+1)+
实施例6
2(S)-甲基-20(R)-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-(S) -基)甲基-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(R)， 3(S)-二醇(化合物No.22a)的制备
Figure A0380432400421
在氮气环境下，将Pd2(dba)3·CHCl3 8.1mg(7.8μmol)、三苯基膦21mg(78μmol)溶解于无水甲苯0.5ml中，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中，加入按照WO95/33716号说明书记载的方法制备的化合物(3)(A＝-CH2-、Y＝Br)29mg(78μmol)和按照J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年记载的方法制备的烯炔化合物(4)(PG＝TBS，R＝Me，3S/4S/5S)29mg(78μmol)的无水甲苯溶液(0.5ml)，接着加入无水三乙胺1.0ml，将该溶液在100℃下加热搅拌8小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-20∶1)精制残渣，得到化合物(I)(1R/2S/3S)19mg。淡黄色油状。
化合物(I)(1R/2S/3S)：
MS m/z 669.5(M+1)+
将得到的化合物(I)(1R/2S/3S)19mg(28μmol)溶解于乙腈(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF4 8mg(85μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液51μl(1N，51μmol)，在冰冷条件下搅拌40分钟。然后，每隔30分钟再加入硫酸的乙腈溶液51μl(1N，51μmol)，共加入3次，在冰冷条件下搅拌合计2.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用筒式硅胶柱(silica gelcolumn cartridge)(Waters公司制，Sep-pak Plus SilicaCartridge，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝80％)精制残渣，得到目的化合物No.22a 1.9mg。收率5.5％。无色薄膜。纯度99.2％。
化合物No.22a：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.1-1.8(m，13H)，1.84-2.02(m，4H)，2.42(dd，J＝5.9和13.9Hz，1H)，2.51-2.57(m，2H)，2.82-2.85(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，4.06(br.，2H)，4.59(quint，J＝6.8Hz，1H)，5.01(s，1H)，5.35(s，1H)，5.62(t，J＝2.4Hz，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(t，J＝2.7Hz，1H)，6.35(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 441.2(M+1)+
实施例7
2(S)-甲基-20(R)-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-(S) -基)甲基-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)， 3(S)-二醇(化合物No.22b)的制备
在氮气环境下，将Pd2(dba)3·CHCl3 8.1mg(7.8μmol)、三苯基膦21mg(78μmol)溶解于无水甲苯0.5ml中，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中，加入按照WO95/33716号说明书记载的方法制备的化合物(3)(A＝-CH2-、Y＝Br)29mg(78μmol)和按照J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年记载的方法制备的烯炔化合物(4)(PG＝TBS，R＝Me，3R/4S/5S)29mg(78μmol)的无水甲苯溶液(0.5ml)，接着加入无水三乙胺1.0ml，将该溶液在100℃下加热搅拌6小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1～20∶1)精制残渣，得到化合物(I)(1S/2S/3S)36mg。淡黄色油状。化合物(I)(1S/2S/3S)：
MS m/z 669.5(M+1)+
将得到的化合物(I)(1S/2S/3S)36mg(54μmol)溶解于乙腈(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF4 15mg(161μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液97μl(1N，97μmol)，在冰冷条件下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用筒式硅胶柱(silica gel column cartridge)(Waters公司制，Sep-pakPlusSilicaCartridge，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝80％)精制残渣，得到目的化合物No.22b 3.2mg。收率9.3％。无色薄膜。纯度100％。
化合物No.22b：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，1.1-1.8(m，11H)，1.92-2.05(m，4H)，2.17(br.，1H)，2.49-2.60(m，3H)，2.79-2.88(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，3.92(br.，1H)，4.17(br.，1H)，4.59(quint，J＝6.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，5.23(s，1H)，5.62(s，1H)，6.03(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.47(d，J＝11.5Hz，1H)。
MS m/z 441.2(M+1)+
实施例8
2(S)-甲基-20(R)-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-(S) -基)甲基-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(R)， 3(R)-二醇(化合物No.22c)的制备
Figure A0380432400461
在氮气环境下，将Pd2(dba)3·CHCl3 8.1mg(7.8μmol)、三苯基膦21mg(78μmol)溶解于无水甲苯0.5ml中，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中，加入按照WO95/33716号说明书记载的方法制备的化合物(3)(A＝-CH2-、Y＝Br)29mg(78μmol)和按照J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年记载的方法制备的烯炔化合物(4)(PG＝TBS，R＝Me，3S/4S/5R)29mg(78μmol)的无水甲苯溶液(0.5ml)，接着加入无水三乙胺1.0ml，将该溶液在100℃下加热搅拌9小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1～20∶1)精制残渣，得到化合物(I)(1R/2S/3R)20mg。淡黄色油状。化合物(I)(1R/2S/3R)：
MS m/z 669.5(M+1)+
将得到的化合物(I)(1R/2S/3R)20mg(30μmol)溶解于乙腈(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF4 8.4mg(90μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液54μl(1N，54μmol)，在冰冷条件下搅拌50分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用筒式硅胶柱(silica gel column cartridge)(Waters公司制，Sep-pak Plus Silica Cartridge，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝78％)精制残渣，得到目的化合物No.22c 1.0mg。收率2.9％。无色薄膜。纯度99％。
化合物No.22c：
1H NMR(CDCl3)δ：0.57(s，3H)，1.03(d，J＝71Hz，3H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，1.1-1.7(m，11H)，1.88-2.12(m，4H)，2.29(br.，1H)，2.36(dd，J＝5.4和13.9Hz，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，2.75(br.，1H)，2.83-2.86(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，3.72(br.，1H)，3.96(br.，1H)，4.59(quint，J＝7.1Hz，1H)，5.06(s.，1H)，5.30(s，1H)，5.62(s，1H)，6.05(d，J＝11.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.42(d，J＝11.2Hz，1H)。
MS m/z 441.2(M十1)+
实施例9
2(S)-甲基-20(R)-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-(S) -基)甲基-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)， 3(R)-二醇(化合物No.22d)的制备
Figure A0380432400481
在氮气环境下，将Pd2(dba)3·CHCl3 8.1mg(7.8μmol)、三苯基膦21mg(78μmol)溶解于无水甲苯0.5ml中，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中，加入按照WO95/33716号说明书记载的方法制备的化合物(3)(A＝-CH2-、Y＝Br)29mg(78μmol)和按照J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年记载的方法制备的烯炔化合物(4)(PG＝TBS，R＝Me，3R/4S/5R)29mg(78μmol)的无水甲苯溶液(0.5ml)，接着加入无水三乙胺1.0ml，将该溶液在100℃下加热搅拌9小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1～20∶1)精制残渣，得到化合物(I)(1S/2S/3R)23mg。淡黄色油状。
化合物(I)(1S/2S/3R)：
MS m/z 669.5(M+1)+
将得到的化合物(I)(1S/2S/3R)23mg(34μmol)溶解于乙腈(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中，向其中加入LiBF4 10mg(103μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液62μl(1N，62μmol)，在冰冷条件下搅拌50分钟。由于这时反应还没有结束，再加入硫酸的乙腈溶液62μl(1N，62μmol)，在冰冷条件下搅拌40分钟，在室温下搅拌20分钟。由于这时反应仍没有结束，再加入硫酸的乙腈溶液62μl(1N，62μmol)，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用筒式硅胶柱(silica gel column cartridge)(Waters公司制，Sep-pakPlusSilicaCartridge，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1)和HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝78％)精制残渣，得到目的化合物No.22d 1.4mg。收率4.1％。无色薄膜。纯度99％。
化合物No.22d：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.1-1.8(m，13H)，1.90-2.04(m，4H)，2.24(dd，J＝7.8和13.4Hz，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.67(dd，J＝4.1和13.4Hz，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，3.85(br.，1H)，4.31(s，1H)，4.59(quint，J＝6.8Hz，1H)，5.01(s，1H)，5.28(s，1H)，5.62(s，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.39(d，J＝11.0Hz，1H)。
MS m/z 441.2(M+1)+
实施例10
20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5-基)-1(E) -丙烯基)-9，10-断孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯-1(S)， 3(R)-二醇(化合物No.41)的制备
(1)将按照已知方法(Tetrahedron，20卷，4609-4619页，1987年)得到的化合物(6)(PG＝TBS，20S)1.15g(2.0mmol)溶解于THF(10ml)和MeOH(10ml)的混合溶剂中，用冰冷却。向该溶液中加入硼氢化钠38mg(2.0mmol)，直接搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，将反应液浓缩至约半量。用乙酸乙酯萃取浓缩液，用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-15∶1)精制残渣，得到化合物(J)200mg。收率17％。
(2)将上述得到的化合物(J)200mg(0.348mmol)溶解于吡啶1.5ml中，向其中加入甲苯磺酰氯133mg(0.696mmol)，在室温下搅拌7.5小时。向反应液中加入1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到甲苯磺酰基体的粗产物(257mg)。将其溶解于无水DMF3ml中，向其中加入氰化钾45mg(0.696mmol)、18-冠-69mg(0.035mmol)，在100℃下搅拌3.5小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)精制残渣，得到化合物(K)121mg。收率60％。
(3)将上述得到的化合物(K)121mg(0.207mmol)溶解于无水二氯甲烷3ml中，冷却至-75℃。向其中加入DIBAL的甲苯溶液0.41ml(1.01M，0.414mmol)，直接搅拌3小时。再加入DIBAL的甲苯溶液0.20ml(1.01M，0.402mmol)，在直接缓慢升温(-75℃→-10℃)的同时搅拌3小时。在反应液中加入水和6N盐酸后，用二氯甲烷萃取反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)精制残渣，得到化合物(8)(A＝-CH2-、PG＝TBS)70mg。收率58％。
(4)在氮气环境下，将氢化钠35mg(60％，0.86mmol)悬浊于无水THF 3ml中，用冰冷却。向其中加入二乙基(氰基甲基)膦酸酯173mg(0.98mmol)，在冰冷条件下搅拌2小时。向该溶液中加入上述得到的化合物(8)(A＝-CH2-、PG＝TBS)338mg(0.58mmol)的无水THF溶液(5ml)，在冰冷条件下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到Wittig加成体的粗产物(MS m/z 610.5(M+1)+)。将其溶解于无水二氯甲烷3ml中，冷却至-70℃。向该溶液中加入DIBAL的甲苯溶液1.14ml(1.01M，1.15mmol)，搅拌4小时。其间浴温上升至-40℃。再加入DIBAL的甲苯溶液1.14ml(1.01M，1.15mmol)，搅拌4小时。其间浴温上升至10℃。向反应液中加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-20∶1)精制残渣，得到化合物(8)(A＝-CH2-CH＝CH-、PG＝TBS)75mg。收率21％。无色油状。
化合物(8)(A＝-CH2-CH＝CH-、PG＝TBS)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.56(s，3H)，0.88(s，18H)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25-2.05(m，11H)，2.17-2.25(m，3H)，2.42-2.48(m，2H)，2.7-2.8(m，1H)，4.19(br.，1H)，4.37(br.，1H)，4.87(d，J＝2.5Hz，1H)，5.18(s，1H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11-6.17(m，1H)，6.24(d，J＝10.9Hz，1H)，6.8-6.9(m，1H)，9.52(d，J＝7.9Hz，1H)。
MS m/z 613.3(M+1)+
(5)将上述得到的化合物(8)(A＝-CH2-CH＝CH-、PG＝TBS)75mg(0.122mmol)溶解于无水THF溶液(3ml)中，用冰冷却。在该溶液中加入锌(粉末)12mg(0.184mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯33mg(0.184mmol)，最后加入饱和氯化铵溶液0.2ml，在冰冷条件下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-6∶1)精制残渣，得到化合物(L)64mg。收率73％。
化合物(L)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，1.23-2.25(m，20H)，2.43-2.62(m，3H)，2.82(d，J＝10.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.08-4.37(m，3H)，4.87(d，J＝2.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.44-5.49(m，1H)，5.61-5.67(m，2H)，6.02(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22-6.25(m，2H)。
MS m/z 713.5(M+1)+、695.5(M-H2O+1)+
(6)将上述得到的化合物(L)64mg(90μmol)溶解于无水THF 3ml中，用冰冷却。向其中加入氟化四丁基铵的THF溶液270μl(1N，270μmol)，在冰冷条件下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到侧链环化体的粗产物。
侧链环化体的粗产物：
1H NMR(CDCl3)δ：0.06(s，12H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89-3.15(m，24H)，4.19(br.，1H)，4.37(br.，1H)，4.86-4.96(m，2H)，5.17(s，1H)，5.48(dd，J＝7.1，15.3Hz，1H)，5.63(t，J＝2.3Hz，1H)，5.76-5.79(m，1H)，6.02(d，J＝11.4 Hz，1H)，6.22-6.26(m，2H)。
MS m/z 681.5(M+1)+
将得到的侧链环化体的粗产物溶解于乙腈(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中，向其中加入四氟硼酸锂25mg(270μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液162μl(1N，162μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用Sep-pak PlusCartridge(Waters公司制)精制残渣(将样品溶解于二氯甲烷2ml，装入柱中。将其用己烷∶乙酸乙酯＝ 3∶1(10ml)洗脱，接着用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1(10ml)洗脱，收集己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1的级分，浓缩)，得到化合物No.41的粗产物38mg。将其用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝81％)精制，得到目的化合物No.41 18.5mg。收率46％。
化合物No.41：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，0.918&0.924(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28-2.07(m，15H)，2.16(br.1H)，2.32(dd，J＝6.8，13.7Hz，1H)，2.57-2.73(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，4.23(br.，1H)，4.44(br.，1H)，4.93(quint，J＝7.1Hz，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，5.48(dd，J＝7.3，15.0Hz，1H)，5.64(t，J＝2.5Hz，1H)，5.73-5.84(m，1H)，6.02(d，J＝11.1Hz，1H)，6.24(t，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝11.4Hz，1H)。
MS m/z 453.3(M+1)+
实施例11
2(S)-甲基-20(R)-(2-(四氢-3-亚乙烯基-2-呋喃酮-5 -(s)-基)-1(E)-乙烯基)-9,10-断孕-5(Z),7(E), 10(19)-三烯-1(S)，3(R)-二醇(化合物No.32a、化合物No. 32b)的制备
Figure A0380432400551
(1)将氢化钠108mg(60％，2.55mmol)溶解于无水THF 10ml中，用冰冷却。向该溶液中加入二乙基(氰基甲基)膦酸酯542mg(3.06mmol)，在冰冷条件下搅拌2小时。向该溶液中加入按照已知方法(例如WO98/58909号说明书)得到的化合物(2)(A＝键、Y＝Br)513mg(1.80mmol)的无水THF溶液(3ml)，在由冰冷缓慢上升至室温的同时搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到Wittig加成体的粗产物(719mg)。将其溶解于无水甲苯5ml中，冷却至-60℃。向其中加入DIBAL的甲苯溶液3.6ml(1.01M，3.6mmol)，直接搅拌3小时。向该溶液中加入甲醇、6N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-30∶1)精制残渣，得到化合物(2)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)206mg。收率37％。
化合物(2)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.62(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.86(m，9H)，1.98-2.04(m，2H)，2.39-2.48(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，5.67(d，J＝1.8Hz，1H)，6.06(dd，J＝7.8，15.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，9.49(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS m/z 328.2(M+1)+
(2)将上述得到的化合物(2)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)206mg(0.66mmol)溶解于无水THF 5ml中，用冰冷却。在该溶液中加入锌(粉末)65mg(0.99mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯178mg(0.99mmol)，最后加入饱和氯化铵溶液1ml，在冰冷条件下搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)精制残渣，得到化合物(M)214mg。收率79％。无色油状。
化合物(M)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.57(s，3H)，1.02&1.04(d，J＝6.8，6.6Hz，3H)，1.23-1.75(m，9H)，1.95-2.04(m，4H)，2.48和2.58(dd，J＝7.4，14.0&4.6，14.0Hz，2H)，2.85-2.89(m，1H)，3.77(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，5.35-5.57(m，2H)，5.65(d，J＝4.3Hz，2H)，6.25(s，1H)
MS m/z 392.9(M-H2O+1)+
(3)将上述得到的化合物(M)214mg(0.52mmol)溶解于无水THF 5ml中，用冰冷却。向其中加入氟化四丁基铵的THF溶液1.56ml(1N，1.56mmol)，在冰冷条件下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)精制残渣，得到化合物(3)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)147mg。收率74％。淡黄色油状。
化合物(3)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.578，0.582(s，3H)，1.04-1.07(m，3H)，1.24-1.71(m，9H)，1.96-1.99(m，2H)，2.05-2.14(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.86-2.90(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，4.89(dd，J＝6.6，14.9Hz，1H)，5.43(dd，J＝6.6，14.6Hz，1H)，5.63-5.70(m，3H)，6.24(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS m/z 379.0(M+1)+
(4)在氮气环境下，将Pd2(dba)3·CHCl3 16mg(15μmol)、三苯基膦39mg(0.15mmol)溶解于无水甲苯1.0ml中，在室温下搅拌1小时。向该溶液中，加入上述得到的化合物(3)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)57mg(0.15mmol)和按照J.Med.Chem.，43卷，4247-4265页，2000年记载的方法制备的烯炔化合物(4)(PG＝TBS，R＝Me，3R/4S/5R)57mg(0.15mmol)的无水甲苯溶液(1.0ml)，接着加入无水三乙胺2.0ml，将该溶液在100℃下加热搅拌7.5小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1～20∶1)精制残渣，得到化合物(N)43mg。淡黄色油状。
化合物(N)：
MS m/z 681.5(M+1)+
(5)将得到的化合物(N)43mg(63mol)溶解于乙腈(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合溶剂中，向其中加入四氟硼酸锂18mg(189μmol)，用冰冷却。向该溶液中加入硫酸的乙腈溶液189μl(1N，189μmol)，在冰冷条件下搅拌30分钟。接着，将反应温度上升至室温，每隔45分钟再加入硫酸的乙腈溶液189μl(1N，189μmol)，加入2次，合计搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。用Sep-pak PlusCartridge(Waters公司制)精制残渣(将样品溶解于二氯甲烷1.5ml，装入柱中。将其用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1(6ml)、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(6ml)洗脱，接着用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1(12ml)洗脱，收集己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶3∶1的级分，浓缩)，得到化合物No.32a和32b的混合物的粗产物14mg。将其用HPLC(逆相，洗脱：A，95％H2O/CH3CN；B，95％MeOH/H2O，B＝78％)精制，得到目的化合物No.32a(低极性物)1.3mg(由化合物(3)(A ＝-CH＝CH-、Y＝Br)计算的收率为1.9％，纯度91％)，并得到No.32b(高极性物)2.6mg(由化合物(3)(A＝-CH＝CH-、Y＝Br)计算的收率为3.8％，纯度98％)。No.32a(低极性物)和No.32b(高极性物)是由于侧链内酯环上的手性点产生的非对映异构体。
No.32a(低极性物)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，1.1-1.8(m，9H)，1.8-2.0(m，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，3.06-3.15(m，1H)，3.85(br.，1H)，4.31(br.，1H)，4.88(q，J＝7.3Hz，1H)，5.00(d，J＝2.1Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.41(dd，J＝7.3，15.3Hz，1H)，5.63(t，J＝2.6Hz，1H)，5.68(dd，J＝8.6，15.3Hz，1H)，6.00(d，J＝11.2Hz，1H)，6.23(t，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝10.9Hz，1H)。
MS m/z 453.3(M+1)+
No.32a(高极性物)：
1H NMR(CDCl3)δ：0.55(s，3H)，1.05(d，J＝7.3Hz，3H)，1.08(d，J＝7.3Hz，3H)，1.1-1.8(m，9H)，1.8-2.1(m，3H)，2.11-2.28(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.70-2.86(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.85(br.，1H)，4.31(br.，1H)，4.88(q，J＝7.1Hz，1H)，5.00(s，1H)，5.28(s，1H)，5.41(dd，J＝8.7，15.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.68(dd，J＝8.7，15.0Hz，1H)，6.00(d，J＝11.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.39(d，J＝11.4Hz，1H)。
MS m/z 453.4(M+1)+
实施例12
对鸡小肠粘膜细胞内1α，25-二羟基维生素D 3 受体(VDR)的结合亲 和性
按照石
Figure A0380432400591
等，Steroids，37卷，33-43页，1982年记载的方法进行。即，在12×75mm的聚丙烯管中加入15000dpm的[26，27-甲基-3H]1α，25-二羟基维生素D3(180Ci/mmol)的10μl乙醇溶液和本发明化合物的40μl乙醇溶液，向其中加入将鸡小肠粘膜细胞内1α，25-二羟基维生素D3受体蛋白质0.2mg和明胶1mg溶解于磷酸缓冲液(pH7.4)1ml得到的溶液，在25℃下反应1小时。将40％聚乙二醇6000溶液1ml加入管中，剧烈搅拌后，在4℃下以2260×g离心分离6O分钟。用切刀切取沉淀部分的管，装入液体闪烁体用小瓶中，加入10ml的二氧六环闪烁体，用液体闪烁计数器测定放射能。由测定值求出50％抑制[26，27-甲基-3H]1α，25-二羟基维生素D3对受体的结合的本发明化合物浓度，以1α，25-二羟基维生素D3的50％抑制浓度为1，用此时的相对强度比表示该浓度。结果如表2所示。
                             表2
本发明化合物对鸡小肠粘膜细胞内1α，25-二羟基维生素D 3 受体的结 合亲和性
    VDR亲和性(1α，25-二羟基维生素D3＝1) 化合物No.
    1～1/5     31b、32b、41、51b
    1/5～1/10     22d、32a、51a、61、71
    1/10～1/30     22b、31a
由表2可以明确，本发明化合物以非常高的亲和性与VDR结合。因此，本发明化合物可以期待有较高的维生素D3样药理作用，提示作为各种疾病的治疗剂，例如骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血和骨佩吉特氏病等的治疗剂有效。
实施例13
以1α，25-二羟基维生素D 3 引起的HL-60细胞分化诱导作用为指标 的维生素D 3 拮抗作用
(1)HL-60细胞使用由细胞银行(Japanese Cancer ResearchResource Bank，细胞序号：JCRB0085)购入的细胞。为了防止继代培养引起细胞特性变化，将细胞冷冻保存备用，使用实验开始前解冻并开始继代培养的细胞。实验使用继代培养1个月至半年左右的细胞。继代培养通过离心回收浮游培养状态的细胞，用新鲜的培养液稀释到1/100程度(1～2×104cells/ml)的浓度实施。培养液使用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基。
(2)离心回收(1)中继代培养的细胞，分散于培养液中，达到2×104cells/ml，以1ml/孔接种到24孔培养皿中。在该系统中添加将1α，25-二羟基维生素D3以1×10-5M制成的乙醇溶液、将本发明化合物以1×10-6M～1×10-3M制成的乙醇溶液，每孔1μl(最终浓度：1α，25-二羟基维生素D3为1×10-8M，本发明化合物为1×10-9M～1×10- 6M)。对照以每孔1μl添加乙醇。在37℃，5％CO2下培养4天后，离心回收细胞。
(3)使用氮蓝四唑(以下称为NBT)还原活性的诱导作为HL-60细胞的分化诱导作用的指标。NBT还原活性的测定按照以下顺序实施。即，使离心回收的细胞浮游在新鲜的培养液中后，添加NBT达到0.1％，并添加12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯达到100ng/ml，在37℃下温育25分钟后，制作细胞自旋(cytospin)标本。风干后，进行Kernechtrot染色，在光学显微镜下求出NBT还原活性阳性细胞的比率。将用1×10-8M的1α，25-二羟基维生素D3和1×10-9M～1×10-6M的本发明化合物同时处理得到的阳性细胞比率相对于用1×10- 8M的1α，25-二羟基维生素D3单独处理时的阳性细胞比率的百分比对本发明化合物的处理浓度作图，以百分比达到50％的本发明化合物的处理浓度作为IC50值(nM)进行计算。结果如表3所示。
                          表3
对HL-60细胞的NBT还原活性诱导的效果(本发明化合物对1α，25 -二羟基维生素D 3 引起的细胞分化诱导的抑制效果)
    IC50(nM)     化合物No.
    ＜50     22b、22d、31b、32a
    50-150     11a、31a、32b、51b
    150-300     51a、61
由表3的结果可以得知，本发明化合物能够抑制1α，25-二羟基维生素D3引起的细胞分化诱导作用。即，本发明化合物作为对1α，25-二羟基维生素D3的拮抗剂发挥作用。因此，提示本发明化合物作为活性型维生素D3的作用亢进引起的高钙血和骨佩吉特氏病的治疗剂有效。

Claims (15)

1、下述通式(1)表示的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。
(式中，R表示氢原子或甲基，A表示单键、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-或-CH2-C≡C-。其中，R为氢原子，A为-CH2-，且1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型的化合物除外。)
2、如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型。
3、如权利要求1或2所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，R为甲基。
4、如权利要求3所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，2位的立体构型为(S)构型。
5、如权利要求1或2所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，R为氢原子。
6、如权利要求1至5中任意一项所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，A为-CH2-或-CH＝CH-。
7、如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型，20位的立体构型为(R)构型，R为氢原子，A为-CH＝CH-。
8、如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，2位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型，20位的立体构型为(R)构型，R为甲基，A为-CH＝CH-。
9、如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，2位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(R)构型，20位的立体构型为(R)构型，R为甲基，A为-CH2-。
10、如权利要求1所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物，上述式(1)中，1位的立体构型为(S)构型，2位的立体构型为(S)构型，3位的立体构型为(S)构型，20位的立体构型为(R)构型，R为甲基，A为-CH2-。
11、选自骨质疏松、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺机能亢进、炎症性呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、胰腺性糖尿病、高血压、脱发、痤疮、皮炎、高钙血或骨佩吉特氏病的疾病的治疗剂，含有治疗有效量的权利要求1至10中任意一项所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物。
12、如权利要求11所述的治疗剂，该疾病为甲状旁腺机能亢进或骨佩吉特氏病。
13、如权利要求11所述的治疗剂，该疾病为甲状旁腺机能亢进。
14、如权利要求11所述的治疗剂，该疾病为骨佩吉特氏病。
15、药物组合物，包括权利要求1至10中任意一项所述的维生素D3衍生物或其可药用的溶剂合物与制药学上允许的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ541158A (en) * 2003-01-30 2008-03-28 Teijin Pharma Ltd Vitamin D3 lactone derivative
JPWO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2012-04-05 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE205190T1 (de) * 1994-06-07 2001-09-15 Teijin Ltd Vitamin d3-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE19710054A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
JPH1135470A (ja) * 1997-07-23 1999-02-09 Teijin Ltd ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤
WO2000024712A1 (fr) * 1998-10-23 2000-05-04 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et medicaments contre des maladies respiratoires inflammatoires les contenant
JP2002069003A (ja) * 2000-08-23 2002-03-08 Teijin Ltd ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤
WO2002017911A1 (fr) * 2000-08-30 2002-03-07 Teijin Limited Inhibiteurs de la production de parathormone contenant des derives de vitamine d3

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106265695A (zh) * 2009-08-14 2017-01-04 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
CN106265695B (zh) * 2009-08-14 2021-05-07 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物

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