PL176471B1

PL176471B1 - Nowe pochodne (1-heteroazolilo-1-heterocyklo)alkanów, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number: PL176471B1
Application number: PL94312417A
Authority: PL
Inventors: Bernard R. Boar; Alan J. Cross; Duncan A. Gray; Alfred R. Green
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1999-06-30
Also published as: MX9405110A; FI960076L; JPH08512312A; FI960076A7; HU9503744D0; AU691506B2; IL110157A; WO1995001979A1; NZ268689A; IL110157A0; EP0707584A1; US5607956A; EE03193B1; EG20569A; SG64891A1; NO305955B1; SE9302332D0; CN1126994A; PL312417A1; AU7197794A

Abstract

1. Nowe pochodne ( 1-heteroazolilo-1-heterocyklo)alkanów o wzorze ogólnym (1) ( 1 ) w którym X oznacza O lub S; Z oznacza O, S, NR2 lub C=N; R 1 oznacza jedna lub wiecej grup wybranych z grupy obejmujacej H, nizszy alkil, nizszy acyl, atom chlorowca, nizszy alkoksyl albo CF3, albo tez R 1 i pierscien o wzorze (2) oznaczaja razem pierscien benzofuranu; R2 oznacza H, nizszy alkil, nizszo-alkoksy-nizszy alkil, hydroksy-nizszy alkil, nizszo-acyloksy-nizszy alkil lub CF3, a jesli jest wiecej niz jedna grupa R2, to moga byc wybrane niezaleznie; A oznacza R4 lub R6 gdzie: W oznacza O lub NH; R3 oznacza H, nizszy alkil lub nizszy acyl; R4 oznacza nizszy alkil, cyklopropyl lub nizszy perfluoroalkil albo tez R3 i R4 tworza razem pierscien tetrahydrofuranu.............. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne o działaniu terapeutycznym, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki.

Istnieje duża grupa ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, w przypadku których nie są obecnie dostępne bezpieczne i klinicznie skuteczne sposoby leczenia. Ta zróżnicowana grupa zaburzeń obejmuje szeroki zakres zjawisk wyjściowych, które charakteryzują się inicjowaniem postępujących procesów prowadzących wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Udar, niedokrwienie mózgu, uraz lub choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona, stanowią powszechnie występujące stany związane z neurozwyrodnieniem mózgu i/lub rdzenia kręgowego.

176 471

Rozwój badań nad potencjalnymi sposobami leczenia zaburzeń neurozwyrodnieniowych obejmuje badanie antagonistów pobudzających aminokwasów, inhibitorów peroksydacji lipidów, antagonistów kanałów wapniowych, inhibitorów dróg przemian w kaskadzie kwasu arachidonow-ego, agonistów κ-opioidów, agonistów adenozyny, antagonistów PAF i różnych innych czynników. Obecnie brak jest zgody odnośnie względnej ważności roli odgrywanej przez związki należące do którejkolwiek z tych ogólnych klas związków.

W serii publikacji dotyczących chemii barwników pirolowych T. Treibs i współpracownicy (Leibig’s Ann. Chem., 1957, 602, 153-183 i 1958, 612, 241-264) opisano szereg 1,1-dipiroloalkenów o wzorze

gdzie n = 1 lub 2, a R oznacza różne grupy.

W publikacji dotyczącej reakcji fulwenów z 1,3-dipolarnymi związkami (Leibig’s Ann. Chem., 1981,491-501) ujawniono następujące związki

Z powyższymi związkami nie jest związana żadna aktywność farmakologiczna. Układ podstawników w powyższych związkach powoduje, że nie są one objęte zakresem wynalazku.

W zgłoszeniu patentowym europejskim EP 293220 i w J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1933-40, ujawniono 1,5-diarylopirazole o wzorze

176 471

X = O lub S

Związki te są zbliżone do potencjalnych środków przeciwzapalnych. Działanie takie wymaga obecności podstawników 1,5-diarylowych, która to cecha wyklucza takie związki z zakresu wynalazku.

W zgłoszeniu patentowym EP 351 194 ujawniono związki o wzorze ogólnym i

R

2

Ar -Α-Χ-Ar -Ć-Q

I 2 OR i 2 w którym Q oznacza tiazoli, Ar oznacza aryl zawierający do 10 atomów węgla, Ar oznacza 6-członowy aryi, w tym pirydyi, X oznacza O, S, SO, SO2 lub NH, a A oznacza bezpośrednie wiązanie z X lub alkilen o 1-6 atomach węgla, alkenylen o 3-6 atomach węgla albo cykloalkinylen o 3-6 atomach węgla, jako inhibitory 5-lipoksygenazy. Podstawnik Ar'-A-X nie jest ujęty w zakresie podstawnika R¹ w 1 zastrzeżeniu wynalazku.

W Monatsh. Chem. 1987, 118, 1031-1038 ujawniono związek o wzorze

a w J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1869-1873, opisano związki o wzorze

W żadnej z tych dwóch publikacji nie wspomniano o działaniu farmakologicznym związków. Trzy konkretne związki są wykreślone z zakresu wynalazku poprzez wyłączenie w zastrz.

1. W Zh. Obshch. Khim., 1962, 32,2664-2670 (Chem. Abs. 58: 9057h) opisano -1(4-pirydylo)-1(2-tiazolilo)etanol. W Zn. Obshch. Khim., 1963,33,825-828 (Chem. Abs. 59: 8722a) opisano --(2-pi^^;^^o)-1-(2-tiazolilo)etanol. Nie wspomniano o działaniu farmakologicznym któregokolwiek z tych dwóch związków. Dwa konkretne związki są wykreślone z zakresu wynalazku poprzez wyłączenie w zastrz. 1.

Podstawowym celem wynalazku jest dostarczenie strukturtilnie nowych związków heterocyklicznych, w przypadku których, z uwagi na profil farmakologiczny, oczekuje się przydatności w leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, które charakteryzują się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Do zaburzeń takich należy udar; niedokrwienie mózgu; zaburzenia wynikające z urazu mózgu i/lub rdzenia kręgowego; niedotlenienie narządów i tkanek, np. spowodowane utonięciem, obejmujące niedokrwieniowe zmartwicowe uszkodzenie mózgu

176 471 okołoporodowe i u noworodków; otępienie spowodowane wieloma zawałami; otępienie związane z AIDS; choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, padaczka, stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne; zaburzenia pracy mózgu związane z operacjami chirurgicznymi obejmującymi krążenie pozaustrojowe lub związane z chirurgią mózgu, w tym wycięcie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej; oraz zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego spowodowane działaniem neurotoksyn lub promieniowania. Oznaką takiej przydatności jest np. np. zdolność związków do inhibitowania obumierania komórek u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (1-heteroazolilo-1-heterocyklo)alkanów o

w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

R1 oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acy1, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też R1 i pierścień o wzorze (2) ©ii/ oznaczają razem pierścień bcnzcfuranu;

R2 oznacza H, niższy alkil, niższo-alkoksy-niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ /

C \

Rs /

C=C \

A oznacza R4 lub Rć, gdzie :

W oznacza O lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; a każdy z R5 i Rć oznacza niezależnie H lub niższy alkil;

jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i jego solwaty, z wyłączeniem następujących dwóch związków:

l -(4-pirydylo)-1 -(2-tiazolilo)etanol; oraz

-(2-pirydylo)-1 -(2-tiazolilo)etanol.

Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze ogólnym (3)

R2

X

(3)

17(5471 w którym każdy z X i Z oznacza niezależnie O lub S;

W oznacza O lub NH; a R1, R2, R 3 i R4 mają wyżej podane znaczenie. Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze ogólnym (4)

C / \

Rs Ró w którym każdy z X i Z oznacza niezależnie O lub S; a Ri, R2, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie. Korzystny jest związek o wzorze ogólnym (1)

w którym X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

Ri oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alki1, niższy acy1, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też R1 i pierścień o wzorze (2)

-'ra./ oznaczają razem pierścień benzof uranu;

R2 oznaczaH, niższy alki1, niższo-alkoksy-niższy alki1, hydroksy-niższy alki1, niższo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ /

C \

Rs /

C=C \

A oznacza R4 lub Ró, gdzie

W oznacza O lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alki1, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; a każdy z R5 i Ró oznacza niezależnie H lub niższy alkil;

jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne do stosowania w lecznictwie sole addycyjne z kwasami i jego solwaty.

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

1-(3-furylo)-1-(4-metylo-5-oksazoliló)etanol;

176 471

-(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1-(3-furylo)-1-(4-metylo-5-tiazolilo)etanol;

1-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1-(3-furylo)etanol;

1-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-1-(3-furylo)etanol;

-(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

-(2-etylo-4-metylo-5-oksazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

-(2,5-dimety lo-4-oksazolilo)-1 -(3-furylo)etanol;

1-(4-metylo-5-tiazolilo)-1-(2-tienylo)etanol;

-(5-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

-(3-furylo)-1 -(4-metylo-5-oksazolilo)eten;

-(3-furylo)-1 -(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -propen;

1-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1-(3-furylo)eten;

-(2-furylo)-1 -(4-metylo-5-oksazolilo)etanol;

-(2-tiazolilo)-1 -(2-tienylo)etanol;

-(2-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1-(3-iurylo)-1-(4-metylo-2-oksazolilo)-2.2.2ttrifluor()etanol;

-(4-metylo-2-oksazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1-(2,4-dimctylo-5-oksaz.olilo)-1-(3-furylo)-2,2,2^-^t^rifluc^roctanol;

-(3-furylo)-1 -U-rnetyloró-oksazolilojetydoamina;

-(2-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etyloamina;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami albo solwaty. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1,

w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR₂ lub C=N;

R1 oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil·, niższy acy1, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też R1 i pierścień o wzorze (2) ^z oznaczają razem pierścień benzofuranu;

OR₃ /

C \

A oznacza R4

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alki1, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; charakteryzuje się tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (5) z pochodną metaloorganiczną o wzorze ogólnym (6) l2 l76 47l (R2)2

O

(5)

(b) poddajesię reakcjizwiązek o wzorze ogólnorn O z pochopoą metąlooeganicznąo wzorze ogólnym (8)

(c) poddajesierąakcj iewżazek o wekzoe ogólnym (9) z o ochzdną meialurgiczurowzozce ogólnym R4M

O którą przerywa się źródłem protonu (R3 oznacza H) albo odczynnikiem alkilującym (R3 oznacza niższy alkil) lub środkiem acylującym (R3 oznacza niższy acyl) albo (d) poddajesia ezakcjr awiązzw o wzo^ (9) e poozopną odnową lo wąGra ogUnom R4SiMe3; lub w przypadku, gdy R3 oznacza niższy alkil lub niższy acyl, na początku wytwarza się l76 47l l3

OR₃ /

c \

związek o wzorze (1), w którym A oznacza R4, a R₃ oznacza H, a następnie przekształca się go w związek, w którym R₃ oznacza niższy alkil lub niższy acyl.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym (1)

w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

Ri oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acyl, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też Ri i pierścień o wzorze (2) \ ^Z oznaczają zu-WO pierścień bnnzofuru9u;

R2 oznacza H, niższy alkil, niżsoo)-alZr)Zs)'-niższy' alkil, hydroksy-niZszy alkil, niZszo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ R5 / / c c=c \ \

A oznacza R4 lub Ró gdzie:

W oznacza O, lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy pnrfluoroulkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu;

a każdy z R5 i Ró oznacza niezależnin H lub niższy alkil; jego geometryczne i optycznn izomnry oraz racnmaty, w przypadku gdy izomery takie występują, u także jego farmaceutycznie dopuszczalne solr addycyjne z kwasami i jego solwaty oraz farmaceutycznie- dopuszczalny nośnik.

Określenie farmaceutycznie dopuszczalne solr addycyjne z kwasami obejmuje, ale nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, wodorosiarczan, eiwodorofosforun, rtanodisulfonian, mesylan, fumaran, maleinian i bursztynian.

W całym opisie i w załączonych zastrzrżeniach podany wzór chemiczny lub nazwa obejmujr wszystkie ich geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takir występują, u także ich farmaceutycznie dopuszczalne solr addycyjne z kwasami i ich solwaty, takie jak np. hydraty.

Poniższe określenia będą obowiązywać w całym opisie i w załączonych zastrznżeniach.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie niższy alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą l-6 atomów węgla. Do przykładowych grup niższoalkilowych należy metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, trrt-butyl oraz pentyl i heksyl o prostym i rozgałęzionym łańcuchu.

176 471

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie niższy perfluoroalkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 -4 atomy węgla, całkowicie podstawioną atomami fluoru. Do przykładowych grup niższo-perfłuoroalkilowych należy trifluorometyl, pentafluoroetyl i heptafluoroizopropyl.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie niższy acyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę acylową zawierającą 1 -6 atomów węgla. Do przykładowych grup niższoacylowych należy formyl, acetyl, propionyl, izobutyryl, waleryl i piwaloil.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie niższy alkoksyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierajacą 1-6 atomów węgla. Do przykładowych grup niższo-alkoksylowych należy metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tertbutoksyl oraz pentoksyl i heksoksyl o prostym i rozgałęzionym łańcuchu.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie hydroksy-niższy alkil” oznacza grupę alkilową określoną powyżej, podstawioną grupą hydroksylową. Do przykładowych grup hydroksy-niższoalkilowych należy hydroksymetyl, l-hydroksyetyl i 2-hydroksyetyl.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie niższo-acyloksy-niższy alkil oznacza grupę alkilową określoną powyżej, podstawioną atomem tlenu, który z kolei podstawiony jest grupą niższo-acylową określoną powyżej. Do przykładowych grup niższo-acyloksy-niższoalkilowych należy acetoksymetyl, propionyloksymetyl, l-acetoksyetyl i 2-acetoksyetyl.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie alkil oznacza grupę alkilową określoną powyżej, podstawioną grupą niższo-alkoksylową określoną powyżej. Do przykładowych grup niższo-alkoksy-niższoalkilowych należy metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl i etoksyetyl.

O ile nie podano lub zaznaczono inaczej, określenie skondensowany pierścień benzenowy oznacza całkowicie nienasycony pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden heteroatom skondensowany z pierścieniem benzenowym. Do przykładowych skondensowanych pierścieni benzenowych należy benzofuranyl, benzo[b]tienyl i indolil.

Należy sobie zdawać sprawę, że w całym poniższym ogólnym opisie procesów, gdy jest to stosowane, odpowiednie grupy chroniące wprowadza się, a następnie usuwa się z różnych odczynników i półproduktów, sposobami łatwo zrozumiałymi dla specjalistów w syntezie organicznej. Dogodne procedury stosowania takich grup chroniących opisane są np. w Protective Groups in Organie Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interescience, New York, l98l.

OR₃ /

c \

Związki, w których A oznacza R, wytwarzać można przez (a) reakcję związku o wzorze ogólnym (5) z pochodną metaloorganiczną o w_zorze ogólnym (6)

Y,

-Y-.

*4

R (5) c

II o

M (6) (b) reakcję związku o wzorze ogólnym (7) z pochodną metaloorganiczną o wzorze ogólnym (8)

176 471

(7)

(c) reakcjr zwięzku o wzorze ogólnym (9) z pochopoc metaloorganiczną o wzorze ogólnym R4M

R, (9) którą przerywa się źródłem protonu (R3 oznacza H) albo odczynnikiem alkilującym (R3 oznacza niższy alkil) lub środkiem acylującym (R3 oznacza niższy acyl) albo (d), zwłaszcza w przypadku gdy R4 oznacza perfluorcαlkii, przez reakcję związku o wzorze (9) z pochodną sililową o wzorze ogólnym R4SiMe3.

Można także najpierw otrzymać w sposób podany powyżej związek o wzorze (1), w którym OR3 /

C \

A oznacza R4, a R3 oznacza H, a następnie przekształcić go w związek, w którym R3 oznacza niższy alkil lub niższy acyl.

Procesy (a), (b) albo (c) można przeprowadzić np. poddając reakcji keton o wzorze (5), (7) albo (9) ze wstępnie wytworzoną pochodną metaloorganiczną (6), (8) lub R4M, w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, heksan lub mieszaninie rozpuszczalników. Reakcję taką zazwyczaj przeprowadza się w odpowiedniej temperaturze, zwykle od -100 do +50°C, korzystnie w atmosferze obojętnej, zazwyczaj w atmosferze azotu lub argonu. W konkretnym wariancie roztwór ketonu o wzorze (5), (7) lub (9) w bezwodnym eterze dietylowym lub tetralhydrofuranie wkrapla się do pochodnej metaloorganicznej o wzorze (6), (8) lub R4M w bezwodnym eterze dietylowym, tetrahydrofuranie lub heksanie, w temperaturze od około -50 do -78°C, w atmosferze azotu. Po odpowiednim czasie reakcji mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i reakcję przerywa się dodając wodę lub niższy

OH /

C \

alkohol. Pożądany produkt (1), w którym A oznacza R4, można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.

Proces (d) można przeprowadzić np. działając na roztwór ketonu (9) i pochodnej sililowei R4SiMe3 w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, fluorkiem tetrabutyyoamoniowym. Reakcję taką należy przeprowadzać w odpowiedniej temperaturze, zwykle od -100 do +50°C, korzystnie w atmosferze obojętnej, zazwyczaj w atmosferze azotu lub argonu. Po odpowiednim czasie reakcji mieszaninę pozostawia się do l6 l76 47l ogrzania do temperatury pokojowej i dodaje się 6 M kwas solny. Pożądany produkt (l), w którym

OH /

C \

A oznacza R4, można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.

Ketony o wzorach ogólnych (5), (7) lub (9) są związkami dostępnymi w handlu lub opisanymi w literaturze, albo związkami, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby..

W związku z tym w reakcjach występują nowe półprodukty, zwłaszcza 4- lub 5-acylopodstawione związki odpowiednio o wzorach ogólnych (5) i (9);

w których

X oznacza O, S lub Se;

Yl oznacza C-H, C-niższy alkil lub C-CF3;

Y2 oznacza N;

Y3 lub Y4 oznacza grupę CR2, a grupa acylowa jest przyłączona w drugiej z tych pozycji;

R4 oznacza C2C alkil lub perfluoroalkil; a

Rl, R2 i Z mają znaczenie podane wyżej, z tym że jeśli X oznacza O, to grupa acylowa nie jest przyłączona do Y3, a także z wykluczeniem 4 następujących związków:

etylo-4-tiazoliloketon; tert-butylo-5-tiazoliloketon; tert-butylo-5-oksazoliloketon: i tertbutylo-4-tert-butylo-2-metylo-5-oksazoliloketon.

W pochodnych metaloorganicznych o wzorach ogólnych (6), (8) lub R4M M oznacza resztę metalu, taką jak Li lub Mg-chlorowiec. Związki takie są dostępne w handlu lub zostały odpisane w literaturze, albo stanowią związki, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby chemii związków metaloorganicznych.

Pochodne siliiowe o wzorze R4SiMe3 są dostępne w handlu, np.CF3SiMe3 lub zostały opisane w literaturze, albo stanowią związki, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby.

Rs /

C=C \

Związki o wzorze (1), w którym A oznacza Rć, otrzymać można

WR₃ /

C \

(a) przeprowadzając eliminację HWR3 ze związku o wzorze (1), w którym A oznacza R4, albo (b) stosując związek o wzorze ogólnym (9) jako substrat w standardowej reakcji wytwarzania alkenu takiej jak reakcja Wittiga, reakcja Petersona lub reakcja McMurry’ego.

Proces (a) można także przeprowadzić działając na roztwór związku o wzorze (l), w wr₃ /

c \

którym A oznacza R4, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, kwasem lub zasadą albo odczynnikiem, takim jak chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforu. Reakcję taką należy prowadzić w odpowiedniej temperaturze, zazwyczaj od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. W korzystnym wariancie na roztwór związku o wzorze (1), w którym A oznacza

OR₃ /

C \

R4, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub chloroform, w 0-10 ⁰C, działa się kwasem, takim jak bezwodny chlorowodór lub kwas p-toluenosulfonowy, albo chlorkiem tionylu. Następnie reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia lub wyższej. Pożądany produkt (1), R5 /

C=C \

w którym A oznacza Ró, można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.

NHR3 /

C \

Związki o wzorze (1), w którym A oznacza R4, wytworzyć można

OR3 R5 / / c c=c \ \ (a) stosując związek o wzorze (1), w którym A oznacza R4 lub Ró, jako substrat w reakcji Rittera,

OH /

C \

(b) stosujączwi<czk i) wzorze (l),w którym Al yznacza R4, jako substrat w rat kcjitak^u Mitsunobu, albo

OR₃ /

C \

(c) poddaj ązreakcjistosui ątzwjącek o wzkne (l),w A omrAza Ra, z azydkiam

Me3SiN3, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak dietyloeterat tri^uorku boru,

N₃ /

c \

otrzymując azydek o wzorze (1), w którym A oznacza R4, a następnie redukując ten azydek z zastosowaniem np, wodoru w obecności katalizatora palladowego lub platynowego.

Pewne związki o wzorze ogólnym (1) zawierają centrum asymetrii i w związku z tym mogą występować w postaciach enancjomerycznoch. Enancjzme)o takie można rozdzielać sposobami powszechnie znanymi specjalistom. Do sposobów tych należy np.

l8 l7<S47l (i) bezpośrednie rozdzielanie metodą chiralnej chromatografii, np. HPLC (wysckosprawnej chromatografii cieczowej) z zastosowaniem chiralnych kolumn;

(ii) bezpośrednia krystalizacja soli diastereoizomei-ycznych wytworzonych w reakcji zasady (l) z optycznie czynnym kwasem; albo (iii) wytwarzanie pochodnej związku o wzorze (l) w reakcji z optycznie czynnym reagentem, wydzielanie uzyskanych pochodnych diastereoizomerycznych, np. na drodze krystalizacji lub chromatografii, a następnie regeneracja związku o wzorze (l).

Związki o wzorze (l) można także otrzymać bezpośrednio w postaci optycznie czynnej, wykorzystując chemiczne lub enzymatyczne metody syntezy asymetrycznej.

Rs /

C=C \

Pewne związki o wzorze ogólnym (l), w którym A oznacza Ró, mogą występować jako izomery E i Z (trans i cis). Izomery takie można rozdzielić sposobami znanymi specjalistom, 'np. na drodze krystalizacji lub chromatografii.

Zdolność związków o wzorze (l) do ochrony komórek nerwowych można przedstawić na przykładzie ich zdolności do inhibitowania opóźnionego obumierania komórek nerwowych u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.

Jako zwierzęta zastosowano samce gerbila mongolskiego (60-80 g ). Leki rozpuszczano w izotonicznym roztworze soli zawierającym dimetylosulfotlenek.

Niedokrwienie wywoływano u gerbili zamykając na 5 minut obydwie tętnice szyjne, zgodnie z procedurą opisaną przez R. Gill’a, A.C. Fostera i G.N. Woodruff’ a J. Neuroscience, l987, 7, 3343-3349. Przez cały czas utrzymywano temperaturę ciała 37°C. Przywrócenie przepływu krwi po zamknięciu sprawdzano wzrokowo, po czym zwierzęta hodowano przez 4 dni i oceniono stopień zwyrodnienia neuronowego w hipokampie. Badane związki podawano dootrzewnowo w jednej dawce, 60 minut po zamknięciu tętnic. Nie podawano leków przed zamknięciem tętnic. Skuteczność związków o wzorze (l) w zmniejszaniu uszkodzeń neuronów CAl/CA2 w hipokampie gerbili po udarze nieeoZ)wieniowym wyraźnie ilustruje ich przydatność w zapobieganiu chorobom neurozwyrodnieniowym. W związku z tym oczekuje się, że związki takie będą przydatne w leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych charakteryzujących się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych.

Związki według wynalazku można dogodnie podawać doustnie, dooebytowo, miejscowo lub pozajelitowo w dawkach np. od 0,0l do l000 mg/kg, korzystnie około l,0-500 mg/kg, a zwłaszcza około 5,0-200 mg/kg, przy czym podawać można lub stosować l-4 dawki dziennie. Dawka zależeć będzie od sposobu podawania, przy czym do korzystnych sposobów należy podawanie doustne lub dożylne. Zrozumiałe jest, że ostrość choroby, wiek pacjenta oraz inne czynniki zazwyczaj uwzględniane przez nadzorującego lekarza będą wpływać na dobór najlepszego sposobu stosowania i dawki w przypadku określonego pacjenta.

Do kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku należą tabletki, pigułki, kapsułki, syropy, proszki lub granulaty do podawania doustnego; sterylne roztwory do podawania pozajelitowego; czopki do podawania doodbytowegc; oraz odpowiednie środk'i do stosowania miejscowego. Znane sposoby doboru i wytwarzania odpowiednich kompozycji farmaceutycznych opisane są np. w Phrarmaceuticals - The Science of Dosage Form Design, M.E. Aulton, Churchill Livingstonw, l988.

Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego substancję czynną można wymieszać ze środkiem pomocniczym/nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, spoiwo, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środek smarujący, taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina itp., a następnie sprasować tabletkę.

176 471

Jeśli wymagane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone w sposób opisany powyżej powlekać można stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę talk, ditlenek tytanu itp. Tabletkę można także powlekać znanym polimerem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do powłok dodawać można barwniki, tak aby rozróżnić tabletki zawierające różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnych.

Przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną wymieszać można np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej otrzymane z wykorzystaniem wyżej wspomnianych wypełniaczy tabletek, np. laktozy, sacharozy, sorbitu, mannitu, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Twarde kapsułki żelatynowe wypełniać można także ciekłymi lub półstałymi formami leku.

Dawki jednostkowe do stosowania doodbytowego mogą stanowić roztwory lub zawiesiny, albo też mogą to być czopki zawierające substancję czynną w mieszaninie obojętnego podłoża tłuszczowego, albo też żelatynowe kapsułki doodbytowe zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.

Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających od 0,02 do 20% wagowych substancji czynnej według wynalazku, a resztę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę oraz karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający, albo też inne dodatki znane specjalistom.

Roztwory do podawania pozajelitowego przez iniekcję wytwarzać można w postaci wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji czynnej, korzystnie o stężeniu od 0,5 do 10% wagowych.Roztwory takie mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub środki buforujące, a ponadto w ich skład mogą wchodzić środki powierzchniowo czynne zwiększające rozpuszczalność. Można je dogodnie stosować w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.

Niezbędne materiały wyjściowe stosowane we wszystkich syntezach i przykładach stanowiły produkty dostępne w handlu, z wyjątkiem następujących związków:

chlorek 4-metylo-5-oksazolokarbonylu (Indian J. Chem., Sect. B, 1985, 24B, 535-8); chlorek 2,4-dimetylo-5-oksazolokarbonylu (EP 154 132);

5-acetylo-4-metylooksazol (Chem. Ber., 1960, 93, 1998-2001);

5-acetylo-4-metylotiazol (J. Agr. Food Chem., 1974, 22,264-9); 5-acetylo-2,4-dimetylooksazol (Chem. Ber., 1960,93, 1998-2001);

4- acetylo-2,5-dimetylooksazol (J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 6484-6491);

5- acetylo-3-metyloizoksazol i 3-aactyto-5-mntyto(zoksaao( (J. Orr- Chem., 1989, 54, 2646-2650).

Synteza 1. Wytwarzanie N-metoksy-N-metylo-4-metylo-5-oksazolokarboksyamidu

Chlorek 4-metylo-4-oksazok)karbonylu (15 g) i chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (11 g) w suchym chloroformie (100 ml) schłodzono do 0°C i dodano suchą pirydynę (28,5 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 59-60°C.

*H NMR (CDC13) 2,5,3,34 i 3,82 (każdy 3H, s) i 7,86 (1H, s) ppm.

Stwierdzono dla C17H10N2O3: C, 49,0; H, 5,6; N, 16,4.

Wyliczono: C, 49,4; H, 5,9; N, 16,5%

Synteza 2. Wytwarzanie N-metoksy-N-metylo-2,4-dimetylo-5-oksaz,olokarboksyamidu

Wychodząc z chlorku 2,4-dimetylo-4-oksazolokarbonylu i postępując zgodnie z ogólnym sposobem z syntezy 1 otrzymano tytułowy związek w postaci woskowatej substancji stałej.

*H NMR (CDC13) 2,42, 2,5, 3,32 i 3,8 (każdy 3H, s) ppm.

176 471

Synteza 3. Wytwarzanie 3-furylo-4-meylo-5-oksazoliloketonu

3-bromofuran (2,5 g) w suchym nterzr dietylowym mirszano i schłodzono do -70°C w atmosferze suchego azotu, po czym 'wkiOplono n-buty!olit (2,5 M roztwór w heksanie, 6,8 ml). Po 30 minutach wkroplono N-metoZsy-N-mety(o-4-metylo-5-oksaz.olokarboZsyamid (2,80 g) w suchym eterze dintylowym. Po kolejnych 30 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano etanol (5 ml), a następnie nasycony wodny roztwór chlorku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, a uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek o temperaturze top9inniu 82-83,5°C.

’H NMR (CDC^ 2,62 (3H, s) 7,01, 7,52, 7,05 i 8,42 (każdy 1H) ppm.

Stwierdzono dla C9H7NO3: C, 60,8; H, 4,4 N, 8,0.

Wyliczono: C, 61,0; H, 4,0; N, 7,0%

Synteza 4. Wytwarzanie 5-acetylo-2-etylo-4-metylooksazolu

3-ch(oroeentano-2,4-dion (46,5 g), eropionamie (50 g) i kwas propionowy (151 g) ogrzewano w R45°C przez 5 godzin. Minszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano do pH l0M wodnym roztworem wodorotlnnku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto uzyskując brunatny olej, który oczyszczano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem; temperatura wrzenia 70°C/0,2 kPa.

l³C NMR (CDCl₃) 10,6, 13,4, 2l,6, 27,2, 144,7, 145,0, l66,4 i 187,2 ppm.

Synteza 5. Wytwarzanie 4-metylo-5-propionylooksazolu

Do N-mrtoZsy'-Nmlet)Ίo-4-metyio-5-oksazoiokaI'boZs)'aInidu (5 g) w suchym tetrahydrofuranie w -40°C mieszanego w atmosferze azotu wkroplono bromek etylomag9ezowy (IM roztwór w tntrahydrofuranie, 35 ml). Po 30 minutach minszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez l godzinę. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując blado żółtą ciecz, która przy chłodzeniu zestaliła się.

*H NMR (CDCla) R22 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,85 (2H, q) i 7,84 (lH, s) ppm.

Synteza 6. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-5-propionylooksazolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem o syntezy 5, ale wychodząc z N-metoksy-N-mnty(o-2,4-dimntylo-5-oksazoiokarboksya.midu otrzymano tytułowy związek w postaci niskotopliwej substancji stałej.

*H NMR (CDCla) 1,21 (3H, t), 2,48 i 2,52 (każdy 3H, s) i 2,84 (2H, q) ppm.

Synteza 7. Wytwarzanie 4-metylo-2-trimetylosililotiazolu n-butyloht (2,5M roztwór - w heksanie, l, l równoważnika) wkroplono do roztworu 4-mety(otiazolu (l ,0 równoważnik) w suchym eterze dietylowym w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach wkroplono chlorek tzz^^^^tylosililu (l ,0 równoważnik). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Po obróbce w zwykły sposób i destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek o temperaturze wrzenia 42°C/0,13 kPa.

Synteza 8. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-5-oksazolilo-3-furyloketonu

Postępując w sposób opisany w syntnzin 3, aln stosując N-metoksy-Ń-mrtylo-2,4-dimety(o-5-oksazolokarboksyamid otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 73,5-74,5°C.

Stwinrdzono dla C10H9NO3: C, 62,6; H, 4,7; N, 7,45. wyliczono: C, 62,8; H, 4,75; N, 7,3%.

Synteza 9. Wytwarzanie cyklopropylo-4-metylo-5-oksazoliloketonu

Postępując w sposób opisany w syntezie 3, aln stosując bromek cyklopropylomagnezowy otrzymano tytułowy związek.

RhNMR(CDC(3) 1,06 i 1,25 (każdy 2H, m),2,53 (3H, s),2,65(1H, m) i 7,01 (lH.s)ppm.

Synteza 10. Wytwarzanie tert-butylo-2,4-dimetylo-5-oksazoliloketonu

Wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2,4-dimetylo-5-oksaoolokarboksyamidu i tezt-butylolitu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z syntezy 3, otrzymano tytułowy związek.

l³C NMR (CDCls) l3,7, 13,0 26,0, 43,3, 144,2, 147,1, 160,8 i 105,1 ppm.

176 471

Synteza U. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-5-oksazolilo-2-propyloketonu

Wychodząc z N-metoksy-N-metylo-? ,4 ldimetyiOl5lOksazolokarboksyamidu i chlorku 2propylomagnezowego oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z syntezy 3, otrzymano tytułowy związek.

ⁿC NMR (CDCls) 13,3, 13,9, 17,9, 36,8, 144,3, 145,3, 161,6 i 193,8 ppm.

Synteza 12. Wytwarzanie 3-trifluoroacetylofuranu

3- bromofuran (20 g) dodano do roztworu n-butylolitu (2,5M roztwór w heksanie, 60 ml) w eterze dietylowym (200 ml) w -70°C. Po 30 minutach powoli dodano trifluorcootzn etylu (28,6 g). Po kolejnej godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez noc. Dodano 1M kwas solny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość przedestylowano uzyskując tytułowy związek. Temperatura wrzenia: 118°C.

¹³C NMR (CDCl3) 109,0, 116,2 (q, J 290 Hz), 121,0, 144,9, 150,6 i 175,5 (q, J 37 Hz) ppm.

Synteza 13. Wytwarzanie 3-trifluoroacetylotiofenu

Tytułowy związek otrzymano sposobem według syntezy 12, ale stosując 3-bromotiofen, Temperatura wrzenia: 48°C/1 kPa.

¹³C NMR (CDCl₃) 116,8 (q, J 290 Hz), 127, 4, 127,9, 134,5, 137,3 i 174,8 (q, J 37 Hz) ppm.

Synteza 14. Wytwarzanie 5-acetylo-2-amino-4-trifluorometylotiazoiu

Hydroksy(tosyloksy)iodobenzen (78,5 g) dodano do roztworu -,-,l-trifluoropentano-2,4dionu w acetonitrylu (500 ml). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, po czym schłodzono i dodano tiomocznik (15,2 g). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym odstawiono na noc. Po odparowaniu i krystalizacji pozostałości z dichlorometanu otrzymano tytułowy związek.

1³C NMR (d6-DMSO) 29,5, 120,1 (q, J 270 Hz), 125,5 141,1 (q, J 35 Hz), 170,3 i 187,2 pp^m.

Synteza 15, Wytwarzanie 5-acetylo-4-trifluorometylotiazolu

Produkt z syntezy 14 (7 g) dodano do mieszaniny kwasu azotowego (69%, 10 ml) i kwasu fosforowego (85%, 48 ml). Mieszaną zawiesinę schłodzono do -20°C i wkroplono azotyn sodowy (3,6 g) w wodzie (30 ml). Po kolejnych 30 minutach w -20°C wkiOplono kwas podfosforawy (50%, 19,5 ml). Po 15 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C. Po 1 godzinie mieszaninę zanalizowano 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto, wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej tytułowy związek.

1³C NMR (CDCl3) 30,3,120,2 (q, J 270 Hz), 140,2 144,0 (q,J 38 Hz), 155,6 i 189,2 ppm.

Synteza 16. Wytwarzanie 4-bromo-1,3,5-trimetylopirazolu

4- bromo-3,5-dimetylopirzkol (10 g) w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (1,8 g) w suchym dimetyloformamidzie w 0°C. Po zakończeniu wydzielania się wodoru wkroplono jodometan (8,9 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (5 ml). Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej otrzymując tytułowy związek.

*H NMR (CDCl3) 2,:2, 2,22 i 3,73 (każdy 3H, s) ppm.

Synteza 17. Wytwarzanie 4-metylo-2-trifluoroacetylooksazolu

1-trifluoroacetyloimidazol (10 g) wkroplono do 4-metylo-2-trimetylosililookszkolu (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1984, 258) (9,95 g) w eterze dietylowym (100 ml) w 0°C w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę reakcyjną· mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, po czym warstwę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej otrzymano tytułowy związek.

^BC NMR d6-DMSO (jako hydrat) 11,0, 89,5, (q, J 33 Hz), 122,3 (q, J 287 Hz), 136,0,

136,1 i 158,6 ppm.

176 471

Synteza 18. Wytwarzanie 5-metoksymetylo-4-metylotiazolu

4-metylo-5-tiazolokarboaldehyd (J. Amer. Chem. Soc., 1982, l03, 4934-4943) zredukowano stosując izopropanolan glinu w 2-propanolu. Do uzyskanego alkoholu dodano wodorek sodowy w dimetoksyetanie i jodometan. Po destylacji otrzymano tytułowy związek.

^1ŚC NMR (CDCl/) 14,2, 57,0, 64,9, 127,2, 149,9 i 150,5 ppm.

Przykład l. Wytwarzanie -l(3-furylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)etanolu

a) Do 3-bromofuranu (7,6 g) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) w -70°C w atmosferze azotu wkroplono n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 20,8 ml). Po 30 minutach wkroplono

5-acetylo-4-metylooksazol (5 g). Po kolejnych 30 minutach w 70°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Dodano etanol (l2 ml) i mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym wyekstrahowano dichlorometanem. Uzyskany produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub obojętnym tlenku glinu. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano ll(3-furylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo) etanol w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia l02-l03°C ^JH NMR (CDCl/) 1,9 (3H, s), 2,1 (3H, s), 6,36 (1H, q), 7,37-7,41 (2H, m) i 7,67 (1H, s) pp^m. ₁₃ ‘³C NMR (CDCl/) 12,4, 28,9, 68,4, 130,7, l3l,l, 138,8, 143,5, 148,4 i 149,0 ppm.

Stwierdzono dla C10H11NO3 C, 62,3; H, 5,7; N, 7,3.

Wyliczono: C, 62,2; H, 5,7; N, 7,25%

b) Do 3-furylo-4lmetylo-5lOksazoliloketonu (l g) w suchym eterzz dietyłowym (l5 ml) w -70°C w atmosferze azotu wkroplono metylolit (l,5M roztwór w eterze dietylowym, ^lhnl). Po 45 minutach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i dodano eeanol .2 ml). Mieszanńnę wytano do nnayconego wodnego roztworu chlorku sodowego wyekstrahowano dichlorometanem. W wyniku chromatografii i krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano ll(3-furylo)l1l(4-metclo-5-oksazoli)o)etano), identyczny z materiałem otrzymany w części (a) powyżej.

Przykład 2. Wytwarzanie ll(4lmrtclo-5lOksazohlo)-1-(3-tienylo)etano)u

3-bromotiofen (4,23 g) w eterze Metylowym (l0 ml) wkroplono do n-butylolitu (2,5M roztwór w heksanie, l0,4 ml) w suchym eterze dietylowym (20 ml) w -70°C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach wkroplono 5-acrty)o-4-mrtclooksazo) (2,5 g) w eterze dietylowym (l0 ml). Po kolejnych 2,5 godzinach w -70°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie odstawiono na noc. Mieszaninę wylano do wody i wyek/strahowano eterem. Uzyskany produkt krystalizowano z eteru dietylowego otrzymując -ι^-ι^ι)o-5loksazoli)o)-1l(/-tieny)o)etanol o temperaturze topnienia 87-89°C.

*H NMR (CDCl/) l,93 (3H, s),.2,0 (3H, s), 7,05 (lH, m), 7,2-7,35 (2H, m) i 7,66 (lH, s) p^pm. ,3 ‘³CNMR (CDC)₃). 12,2, 29,3,71,0, l25,9, 126,3, 131,0, 146,9, 148,5 i 149,3 ppm.

Stwierdzono dla C10H11NO2S: C, 57,2; H, 5,3; N, 6,6; S, 15,1.

Wyliczono: C, 57,4; H, 5,3; N, 6,7; S, 15,3%.

Przykład 3. Wytwarzanie ll(4-mrtclo-5-oksazolilo)-1-(2-tienylo)etano)u

Do tiofenu (3,36 g) w suchym trtrahcdrofuranir (20 ml), mieszanego i schłodzonego do -40°C w atmosferze suchego azotu wkroplono n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, l6 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania, się do -20°C i po l godzinie schłodzono ją do -70°C. Wkroplono 5-acetc)Ol4-mrty)ooksazol (5 g) w suchym tetrahydrofuranie (l5 ml). Po kolejnej godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez godziny. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek. Temperatura topnienia 84-85°C.

‘H NMR (CDCl/) 2,04 i 2,1 (każdy 3H, s), 2,87 (lH, br s), 6,96 (2H, m), 7,29 (lH, m) i 7,72 (lH, s) ppm.

Stwierdzono dla CdH_hNO2S: C, 57,1; H, 5,2; N, 6,5.

Wyliczono: C, 57,4; H, 5,3; N 6,7% l7647l

Przykład 4. Wytwarzanie ll(3-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)etanolu

3-bromofuran (6,8 g) w eterze dietylowym (l5 ml) wkroplono do n-butylolitu (2,5M roztwór w heksanie, l8,4 ml) w eterze dietylowym (20 ml) w -70°C w atmosferze azotu. Po l godzinie wkroplono 5lacetylol4-metylotiazol (5 g) w eterze dietylowym (l5 ml). Po kolejnych 3 godzinach w -70°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i odstawiono na noc. Mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Otrzymany produkt krystalizowano z eteru dietylowego.

Temperatura topnienia l02-l04°C.

*H NMR CDCl ‘,94 (3H, 2), 2,25 (3H, s), 6,35 (lH, m), 7,35 (2H, m) i 8,47 (lH, s) ppm. ‘³C NMR (CDCb) ‘5,9, 30,2, 69,2, ‘09,0, l31,^, ‘39,0, ‘39,7, ‘43,5, ‘47,3 i ‘49,0 ppm.

Stwierdzono dla C10H11NO2S: C, 57,4; H, 5,4; N, 6,7.

Wyliczono: C, 57,4; H, 5,3; N6,7%

Przykład 5. Wytwarzanie ll(2,4-dimetylo-5lOksazolilo)-1-(3-furylo)etanolu Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 4, wychodząc z 5-acetylo-2,4-dimetylooksazolu. Temperatura topnienia 93-95°C.

'H NMR (CDCls) l,88 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,35 (3H, s) 3,5 (lH, s), 6,36 (lH, m) i 7,4 (2H, ^m) ppm.

’3CNMR(CDCl3) ‘2,3, ‘3,6, 29,0,68,3, ‘08,9, ‘30,8, ‘31,2, ‘38,8, ‘43,3, ‘48,8 i ‘58,8 ppm

Stwierdzono dla C11H13NO3S: C, 63,8; H, 6,4; N, 6,7.

Wyliczono: C, 63,75; H, 6,3; N, 6,8%

Przykład 6. Wytwarzanie ll(2,4-dimetylOl5-tiazolilo)l‘-(3-furylo)etanolu Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 4, wychodząc z 5-acetylOl2,4ldimetylotiazolu. Temperatura topnienia l04-l05°C.

'ii NMR (CDCls) ‘,9 (3H, s), 2,l5 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,85 (lH, s), 6,33 (lH, m) i 7,38 (2H, m) ppm.

‘C NMR (CDCb) ‘5,95, ‘8,5, 30,6, 69,3, ‘08,95, l32,‘, ‘38,3, ‘38,9, ‘43,4, ‘46,25 i ‘6‘,9 ppm.

Stwierdzono dla C11H13NO2S: C, 59,2; H, 5 ,9; N, 6,l; Si 14,2.

Wyliczono: C, 59,2; H, 5,9; N, 6,3; S, 1^,4%

Przykład 7. Wytwarzanie ll(4lmetylo-9ltiazolilo)-1l(3-tienylo)etanolu Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 4, wychodząc z 3-bromotiofenu.

Temperatura topnienia ^^9-l5l°C.

*H NMR (dć-DMSO) l,96 (3H, s), 2,‘6 (3H, s), 6,2 (‘H, s), 7,08 (lH, m), 7,5 (2H, m) i

8,8 (‘H, s) ppm.

‘³C NMR (d₆-DMSO) ‘5,8, 30,5, 70,4, ‘20,6, ^25,95, ‘26,8, ‘40,8, ‘46,5 ‘48,8 i ‘49,2 ppm.

Stwierdzono dla C10H11NOS2: C, 52,9; H, 5 ,5, N, 6,0;.

Wyliczono: C, 53,3; H, 4 4,9 N, 6,2%

Do powyższego związku w suchym tetrahydrofuranie dodano suchy chlorowodór w eterze dietylowym otrzymując chlorowodorek -l(4-metylol5-tiazolilo)l‘l(3ltienylo)etanolu. Temperatura topnienia l ll-ll2°C.

*H NMR (dć-DMSO) 2,04 i 2,26 (każdy 3H, s), 6,0 (br s), 7,‘6 (lH, m) 7,62 (2H, m) i 9,5 (lH, s) ppm.

Przykład 8. Wytwarzanie ll(2,4ldimetylOl5-oksazolilo)l‘l(3-tienylo)etanolu

Wychodząc z 3-bromotiofenu i 9-acetylOl2,4ldimetylooksazolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia ‘32-‘33°C.

*H NMR (CDCls) ‘86, ‘,92i 2,35 (każdy 3H, s), 3,23 (lH, br s) i 7,05, 7,27 i 7,3‘ (każdy

1H, m) ppm.

C NMR (CDCb) 12,2, ‘3,8, 29,4,7‘,0, 120,8, l26,l, ‘26,2, l3‘,3, ‘47,‘, ‘48,6i ‘58,9 ppm.

176, 471

Przykład 9. Wytwarzanie .ll(2letylZl4-metylo-5-oksazolilo)-1-(3-tienylotetanzlu

Wychodząc z 3-bromotiofenu i 5-acetolz-2-etylZl4-metolozksaaolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia

77,5-79°C.

’H NMR (CDCls) 1,23 (3H, t), 1,77 (3H, s), 1,9 (3H, s), 2,6 (2H, q), 5,15 (1H, s), 7,0 (1H, m) i 7,23 (2H, m) ppm.

1% NMR (CDCla) 10,7, 11,5, 20,9, 29,0, 70,1, 120,1 125,4, 125,8, 130,3 147,3, 148,5 i 162,6 ppm.

Przykład 10. Wytwarzanie ll(3lfurylo)-1l(4lmetylo-5-oksazolilo)przpanzlu Wychodząc z 3-b)omofu)anu i 4-metylOl5lp)zpionylookzaaolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek.

Ή NMR (CDCl₃) 0,92 (3H, t), 2,0-2,3 (2H, m), 2,15 (3H, s), 6,36 (1H, m), 7,4 (2H, m) i

7,66 (1H, s) ppm.

Przykład 11. Wytwarzanie ll(2-etolo-4lmetylo-5lOkzazolilot-1-(3-furolotetanolu Wychodząc z 3lb)omofu)anu i 5-acetylo-2-etolz-4-metylookzazolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek.

’HNMR (CDCla) 1,32 (3H, t) 1,88 i 2,04 (każdy 3H, s), 2,73 (2H, q), 2,82 (1H, br s), 6,38 (1H, m) i 7,4 (2H, m) ppm.

NMR (CDCla) 11,1 12,5,21,5,29,1,68,6, 108,9, 130,9, 131,4, 138,9, 143,4, 148,0 i

163,2 ppm.

Przykład 12. 1-(2,4-dimetolo-5-zkzazolilz)-1-(3-tienylo)p)opanolu

Wychodząc z 3lb)omotiofenu i 2,4-dimetolOl5lp)opionylozksazolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC (wozzkosprawnej chromatografii cieczowej) otrzymano białą substancję stałą. Temperatura topnienia 81-83°C.

¹³C NMR (CDC1₃) 8,0, 12,4, 13,8, 35,1, 74,5, 124,0, 124,9, 126,9, 132,5, 147,7, 149,9 i 159,0 ppm.

Stwierdzono dla C12H15NO2S: C, 60,6; H, 6,2; N, 5,7.

Wyliczono: C, 60,7; H, 6,4; N, 5,9%

Przykład 13. Wytwarzanie 1-(2,5-dimetylo-4-zksazolilo)l1-(3furylz)etanzlu Wychodząc z 3lb)omofu)anu i 4lacetolOl2,5ldimetylzokzaaolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano totułzyo związek.

Ή NMR (CDCl₃) 1,8, 2,12 i 2,34 (każdy 3H, s) 3,6 (1H, br s) 6,38 (1H, m) i 7,32 (2H, m) ppm.

13/ ’C NMR (CDCl₃) 11,1 13,6, 29,2, 68,1,109,1, 132,1, 138,7, 142,4, 143,1 i 158,2 ppm.

Przykład 14. Wytwarzanie l-(2,5-dimetylo-4-okzazolilo)l1l(3-tienolotetan()lu Wychodząc z 3lbromotiofenu i 4-acetolz-2,5ldimetylooksazolu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia 83-84°C.

*H NMR (CDCl₃) 1,88, 1,98 i 2,35 (każdy 3H, s), 3,85 (1H, br s), 7,08 (1H, m) i 7,26 (2H,

m) ppm.

1% NMR (CDCl3) 10,8, 13,5,29,6,70,6, 120,4 125,6 126,4, 139,1, 142,5, 148,2 i 158,2 ppm.

Przykład 15. Wytwarzanie ll(2,5-dimetolz-3-furylo)-1l(4lmetylo-5ltiaazlilo)etanolu Do 4-metylotiazolu (6,51 g) w suchym tetiahydrofuranie (50 ml), mieszanego w atmosferze suchego azotu i schłodzonego do -70°C wkroplono n-butyloM (2,5M roztwór w heksanie, 29 ml). Po 30 minutach dodano chlorek trimetylosililu (7,14 g) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę ponownie schłodzono do -70°C i wkroplono n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 29 ml). Po 30 minutach wtopiono 3lacetolz-2,5-dimetylofuran (10 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 1 godzinę, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstr;ihowano eterem diety^wym. Połączone ekstrakty przemyto, wysuszono i odparowano uzyskując tytułowy związek, który rekrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 100,5-101,5°C.

l7647l ‘H NMR (CDCI3) l,9, 2,06 i 2,24 (każdy 3H, s), 2,42 (lH, br s), 5,94 (lH, s) i 8,57 (lH,

s) ppm.

Stwierdzono dla C12H15NO2S: C, 60,6; H, 6,5; N, 5,9.

Wyliczono: C, 60,7; H, 6,4; N, 5,9%

Przykład l6. Wytwarzanie -l(2-furylo)-1-(4-metylo-5-tiaeoli(o)etanolu

Wychodząc z 4-metylotiazolu i 2-acetylofuranu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu l5 otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia l27-l28°C.

’H NMR (CDCl3) l,97 i 2,l8 (każdy 3H, s), 3,3 (lH, br s), 6,32, 6,39 i 7,4l (każdy lH, m) i 8,56 (lH, s) ppm.

Stwierdzono dla C10H11NO2S: C, 57,3; H, 5,2; N, 6,6.

Wyliczono: C, 57,4; H, 5,3; N, 6,7%

Przykład l7. Wytwarzanie ll(4-metylo-5-giazolilo)-1-(2-tienylo)eganolu

Wychodząc z 4-metylotiaeo(u i 2-acetylotiofenu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu l5 otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia l46,5-l47,5°C.

’H NMR (CDCb) 2,08 i 2,33 (każdy 3H, s), 3,l4 (lH, br s), 6,96 (2H, m), 7,3 (lH, m) i 8,54 (lH, s) ppm.

Stwierdzono dla C10H11NOS2: C, 53,0; H, 5,0; N, 6,0.

Wyliczono; C, 53,3; H, 4,9; N, 6,2%

Do powyższego związku w suchym tetrahydrofuranie dodano suchy chlorowodór w eterze dietylowym otrzymując chlo)owoeorek ll(4-mety(o-5-tiazolilo)-1-(2-tienylc)etano(u. Temperatura topnienia l09,5-ll0,5°C.

'H NMR (dó-DMSO) l,84 i l,95 (każdy 3H, s) 3,87 (br s), 6,65, 6,73 i 7,l3 (każdy lH, m) i 8,84 (lH, s) ppm.

Przykład l8. Wytwarzanie -l(5-tiazolilo)-l-(3-tiofeno)etanolu n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 5,6 ml) w eterze dietylowym (25 mi) mieszano w

-70°C w atmosferze azotu i wk^plono do niego 2-t)imet;y l osililotiazol (2 g) w eterze dietylowym (25 ml). Po 30 minutach wZ)oplono 3-acegylotiofen (l,93 g) w eterze dietylowym (25 ml). Po kolejnych 45 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez l godzinę. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto, wysuszono i odparowano uzyskując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek w postaci oleju.

lH NMR (CDCb) 2,02 (3H, s), 3,82 (lH, br s),7,07 (lH, m), 7,28 (2H, m), 7,56 (lH, s) i 8,63 (2H, s) ppm.

ⁿC NMR (CDCb) 32,3, 7l,8, l20,8, l26,0, l26,4, l39,3, l47,9, l48,3 i l52,9 ppm.

Przykład l9. Wytwarzanie -l^-furyloH^-metylo^-oksazolilo^tenu

Do ll(3-fu)ylo)-1-04-metylo-5-oksaeolilo)etanolu (900 mg) w suchym chloroformie dodano IM bezwodny chlorowodór w eterze dietylowym (l,l równoważnika). Po l0 minutach w temperaturze pokojowej dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Uzyskany w ten sposób materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek w postaci prawie bezbarwnej cieczy.

*H HMR (CDCb) 2,22 (3H, s), 5,42 i 5,59 (każdy lH, s), 6,55 i 7,44 (każdy lH, m), 7,52 i 7,8l (każdy lH, s) ppm.

c NMR (CDCl₃) l3,0, l09,2, ll5,0 , l23,9, l28,l l33,2, l40,9, l43,2, l45,4 i l48,9 ppm.

P r z y k ł a d 20. Wytwarzanie ll(3-furylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-propenu

Wychodząc z -l(3lfu)ylo)l1l(4-megylol5lcksazolilo)l1-propanolu i postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 19 otrzymano -tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerów E i Z.

*H NMR (CDCl3) l,8 i l,92 (łącznie 3H, d), 2,02 i -2,l2 (łącznie 3H, s), 6,l-6,3 (łącznie lH, m), 6,37 i 6,5 (łącznie lH, m ) 7,l8 i 7,43 (łącznie lH, s), 7,38 i 7,5 (łącznie lH, m) i 7,74 i 7,89 (łącznie lH, s)ppm.

176 471

Przykład 21, Wytwarzanie chlorowodorku l1(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1-(3-furylo)etenu.

Do 1-J2,4-dimetylOl5-oksazolilo)l1 -(3-furylo)-1 -metoksyetanu (790 mg) w suchym eterze dietylowym dodano 1M bezwodny chlorowodór w eterze dietylowym (1,2 równoważnika). Tytułowy związek otrzymano w postaci białej substancji stałej, którą odsączono, przemyto i wysuszono. Temperatura topnienia 128,5-130%.

¹³C NMR (d₆-DMSO) 12,7, 13,7, 109,5, 114,8, 123, 8, 127,8, 132,7, 141,5 , 144,0, 144,6 i 159,7 ppm.

Stwierdzono dla CuH 11NO2 · HCl: C, 58,3; H, 5,3; N, 5,9.

Wyliczono: C, 58,5; H, 5,4; N, 6,2%

Przykład 22. Wytwarzanie ll(2-futylo)-1l(4-metylo-5loksazolilo)etanolu

5-acetylo-4-metylooksazol (4 g) w suchym eterze dietylowym wkroplono do mieszanego roztworu 2-litol^v^ranu (1 równoważnik) w eterze dietylowym w -20°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i odstawiono na noc.

Po obróbce i oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej uzyskano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia 73-75°C.

‘H NMR (CDCl3) 1,93 i 1,95 (każdy 3H, s), 2,92 (1H, s), 6,30 (1H, m), 6,38 (1H, m), 7,41 i 7,71 (każdy 1H, s) ppm.

Przykład 23. Wytwarzanie ll(2,4ldimetylol5-tiazolilo)-1-(3lpirydylo)etanolu 5-acetylo-2,4-dimetylotiazol (2,5 g) w suchym eterze dietylowym (10 ml) wkroplono do mieszanego roztworu 3-litopirydyny (z 3,5 g 3-bromopirydyny) w eterze dietylowym w 70°C. Po 3 godzinach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po kolejnej godzinie dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Materiał otrzymany z połączonych warstw organicznych oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując tytułowy związek. Temperatura topnienia 107,5-109%.

1%NMR (CDCl3) 16,3, 18,7,32,7,71,9, 123,1, 133,5, 137,9, 142,4, 146,9, 148,0 i 162,2 pp^m.

Przykład 24. Wytwarzanie ll(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-1-(2-pirydylo)etanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 23, ale stosując 2-litopirydynę, otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia 104-105%.

1%NMR (CDCI3) 16,2, 18,8, 31,9, 72,5, 120,1, 122,4, 136,9, 137,2, 147,3, 148,6, 161,8 i 163,5 ppm.

Przykład 25. Wytwarzanie ll(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)-1-(3-furylo)etanolu

Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 4, ale wychodząc z 4-acetyloG^-dimetyloizooksazolu (J. Am. Chem, Soc., 1975, 97,6484-6491). Temperatura topnienia 88-90%.

‘H NMR (CDCb) 1,83, 2,11 i 2,33 (każdy 3H, s), 6,33 i 7,38 (każdy 1H, dd) i 7,42 (1H, t) ppm.

Przykład 26. Wytwarzanie ll(3,5-dimetylo-4-izooksazolilo)l1l(3-tienylo)etanolu

Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 4, ale wychodząc z 4-acetylo^^-dimetyloizooksazolu i 3-bromotiofenu.

Temperatura topnienia 93,5-95%.

1% NMR (CDC13 11,8, 12,7,30,3,70,1, 119,3, 120,8, 126,4, 126,5, 148,4, 158,9 i 164,8 ppm.

Przykład 27. Wytwarzanie eteru ll(2,4-dimetylo-5-oksazolilo-1-(3-furylo)etylo-mel tylowego

1l(3-futylo)-1-(2,4-dimetylOl4-oksazolilo)etanol (2 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (80%, 300 mg) w suchym N,Ndimetyloformamidzie (10 ml) w 0°C. Po 20 minutach wkroplono jodek metylu (1,5 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego.

Mieszaninę odparowano do sucha. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.

1³C NMR (CDCl,) 12,5, 13,8, 24,8, 50,9, 73,4, 109,3,129,1, 132,7, 139,7, 143,1, 146,5 i

159,2 ppm.

Przykład 28. Wytwarzanie eteru l-(3-furylo)-i-(4-metylo-5-oksαkolilc)etylo-metylowego

Tytułowy związek otrzymano z ll(3-f'urylo)-i-(4-metylo-5-oksazolilo)etanolu ogólnym sposobem z przykładu 27.

'H NMR (CDCls) 1,81, 2,14 i 3,16 (każdy 3H, s), 6,32 i 7,74 (każdy 1H, br s) i 7,4 (1H, m) ppm.

Przykład 29. Wytwarzanie l-(2-tiazolilo)---(2-tienylo)etanolu n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 13,4 ml) w suchym eterze dietylowym (25 ml) wkroplono do mieszanego roztworu 2-bromotiakolu (5 g) w eterze dietylowym (50 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach wkroplono 2-aoetylotiof'en (3,85 g ) w eterze dietylowym (25 ml). Po kolejnej godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano wodę.

Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek, który rekrystallzowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 112-113°C.

1³C NMR (CDCl,) 31,6, 74,8, 119,7, 124,1, 125,3, 126,8, 142,2, 150,5 i 177,1 ppm.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 29 oraz stosując odpowiedni keton otrzymano związki z przykładów 30-35.

Przykład 30. Wytwarzanie ll(2-(furylo)---(2-tiαkolilo)etznolu

Temperatura topnienia 91-92°C.

ⁿC NMR (CDCI3) 28,3, 72,7, 106,4, 110,3, 119,7, 142,1, 142,4, 156,6 i 175,4 ppm.

Przykład 31. Wytwarzanie -l(2-tiαzolilo)---(3-tienylo)etanoiu

Temperatura topnienia 107-108°C.

¹³C NMR (CDCl,) 30,6, 74,6, 119,3, 121,1, 126,0, 126,1, 142,2, 147,3 i 177,8 ppm. Chlorowodorek, temperatura topnienia 120-122°C.

¹³C NMR (d6-DMSO) 30,2, 73,8, 120,2, 125,9, 126,3, 141,1, 148,1 i 179,8 ppm. Przykład 32. Wytwarzanie l-(-lmetyio-2-pirolilo)---(2-tiakolilo)etanolu Temperatura topnienia 143-144°C.

1³C NMR (CDCI3) 31,8, 35,4, 72,9, 106,3, 108,4, 119,9, 124,9, 134,2, 141,7 i 177,6 ppm.

Przykład 33. Wytwarzanie -l(2-benzofuranylo)---(2-tiakolilo)etanolu

Temperatura topnienia 120-121°C.

ⁿC NMR (CDCl3) 28,3,73,2,103,0,111,3,119,9, 121,3, 122,9, 124,5,128,0,142,1, 155,0,

159,3 i 174,7 ppm.

Przykład 34.Wytwarzanie ll(2-tiazohlo)---(3-tienylo)-2,2₎2-irifluoroetanolu Temperatura topnienia 96-97°C.

Stwierdzono dla C9H6F3NOS2: C, 40,6; H, 2,1; N, 5,2.

Wyliczono: C, 40,75; H, 2,3; N, 5,3%

Przykład 35. Wytwarzanie -l(3-furylo)-1-(2-tiakolilo)-2,2,2-trifluoroetanolu Temperatura topnienia 106-107°C.

Stwierdzono dla C9H6F3NO2S: C, 43,6; H, 2,3; N, 5,5.

Wyliczono: C,43,4; H, 2,4; N, 5,6%

Przykład 36. Wytwarzanie -l(4,5-dimetylo-2-tiazclilo)-1-(2-tienylo)etanolu n-butylolit (2,5M roztwór w heksanie, 9,7 ml) wkroplono do mieszanego roztworu

4,5-dimetylotiazolu (2,5 g) z eterem dietylowym (30 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach wkroplono 2-aoetylotiofen (3,1 g) w eterze dietylowym (20 ml). Po kolejnej godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i poddano obróbce w zwykły sposób otrzymując tytułowy związek.

Temperatura topnienia 129-130°C.

l76 47l

C NMR (CDCl,) l‘,2, ‘4,6, 3l,6, 74,3, ‘23,9, ‘24,9, ‘26,6, ‘27,2, ‘47,3, l5l,2 i ‘7l,7 ppm.

Przykład 37. Wytwarzanie 2-(4-metylo-2-tiazolilo)-2-(2-tienylo)tetrahydrofuranu Tytułowy związek otrzymano z 4-metylotiazolu i 4-chloro-1-(2-tienylo)-1-butanolu, postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 36. Temperatura topnienia 59-60^.

Ύ NMR (CDCla) ‘7,4, 26,2, 4l,2, 69,3,86,2, l‘3,9, ‘24,2, ‘24,7, ‘26,8, ‘48,9, l53,l i ‘75.6 ppm.

Przykład 38. Wytwarzanie l‘(4,9-dimetylo-2-tiazolilo)-1-(3-tienylo)-2,2,2-hrifluoroetanolu.

Wychodząc z 3l(2,2,2-trifluoroacetylo)tiofenu oraz postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 36 otrzymano tytułowy związek. Temperatura topniena 90-93°C.

Stwierdzono dla C 11H10F3NOS2: C, 45,‘; H, 3,2; N, 4,6.

Wyliczono C, 45,0; H, 3,4; N, 4,8%

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 4 oraz stosując odpowiedni keton otrzymano związki z przykładów 39-45.

Przykład 39. Wytwarzanie l‘(3lfurylo)-1-(3-metylOl5lizoksazolilo)etanolu ‘³C NMR (CDCb) l‘,3,28,4,68,5, ‘0l,2, ‘08,5, ‘30,2, ‘39,0, ‘43,3, ‘59,6 i ‘75,9ppm. Przykład 40. Wytwarzanie l‘(3lfurylo)-1l(5lmetylol3'-izoksazolilo)etanolu Temperatura topnienia 4-9-52/2 ‘³C NMR (CDCb) ‘2,2, 29,l, 68,7, 99,8, ‘08,7, ‘3‘,4, ‘38,8, ‘43,3, ‘69,3 i ‘69,6 ppm. Przykład 4‘. Wytwarzanie l‘(3-furylo)l1l(4-trifluorometylor9-tiazolilo)etanolu Temperatura topnienia 84-85°C.

‘H NMR (CDCb) l,95 (3H, s), 3,‘5 (lH, s), 6,27 (lH, m), 7,32 (2H, m) i 8,56 (lH, s) ppm. Przykład 42. Wytwarzanie llCyklopropylOl1l(3-furylo)-‘-(4lmetylo-9-oksazolil lo)metanolu

Temperatura topnienia 85-86°C.

‘³C NMR (CDCb) ‘,3, l,5, ‘2,5, 20,4, 70,3, ‘09,3, ‘29,9, ‘3l,5, ‘39,8, ‘43,2, l48,4 i l48,6 ppm.

Przykład 43. Wytwarzanie 2,2-dimetylo-1l(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1l(3-furylo)1-propanolu

Temperatura topnienia l63-l64°C.

‘³CNMR (CDCb) ‘3,2, ‘3,8, 25,3,40,2, 78,2, l‘‘,0, ‘28,6, ‘32,9, ‘40,3, l4‘,8, ‘47,3 i ‘58,4 ppm.

Przykład 44. Wytwarzanie ll(2,4ldimetylo-5-oksazolilo)-1-(3-furylo)-2-metylOl1l propanolu ‘³C NMR (CDCl,) ‘2,6, ‘3,8, ‘6,9, 36,9,75,3, ‘09,3, ‘29,5, ‘32,0, ‘39,6, ‘42,8, ‘48,0 i l58,9 ppm.

Przykład 45. Wytwarzanie l‘(3-furylo)l1-(4lmetylo-2loksazolilo)-2,2,2ttrifluoroe'tal nolu ^l3C NMR (CDCl,) 2,l8 (3H, s), 6,l6 (‘H, s) i 6,67, 7,42, 7,46 i 7,68 (każdy lH, m) ppm. Przykład 46. Wytwarzanie ll(4lmetylo-2lOksazolilo)-‘-(3-tienylo)etanolu Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 2 oraz stosując 2lacetylo-4-metylOl oksazol, otrzymano tytułowy związek.

‘³C NMR (CDCl,) ll,4, 28,5,7l,7, ‘20,8, l25,7, ‘26,‘, ‘34,8, ‘36,3, l46,l i ‘66,8ppm. Przykład 47. Wytwarzanie ll(2-benzofuranylo)l1-(4-metylo-9-tiazolilo)etanolu. n-butyiolit (2,5M roztwór w heksanie, l równoważnik) wkroplono do roztworu 4-metylo2-trimetylosililotiazolu (l równoważnik) w suchym eterze dietylowym w -70°C w atmosferze suchego azotu Po 30 minutach dodano 2lacetylobenzofuran (l równoważnik) w eterze dietylowym. Po l godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Po obróbce w zwykły . sposób i oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskano tytułowy związek. Temperatura topnienia ‘39-‘40/2

Stwierdzono dla C14H13NO2S: C, 64,ć5; H, 5,0; N 5,3.

Wyliczono: C, 64,85; H 5,l; N, 5,4%

176 471

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 47 oraz stosując odpowiedni keton otrzymano związki z przykładów 48-50.

Przykład 48. Wytwarzanie ll(5-metc)o-2l['urylo)li-(4lmrty)o-5ltiazo)i)o)rtanolu

Temperatura topnienia 120-123°C.

‘³CNMR (CDCl/) 13,4, 15,8, 28,5, 70,3, 106,2, 107,5, 136,3, 147,9,149,3, 152,3 i 155,0 ppm.

Przykład 49. Wytwarzanie ll(-lmrtylo-3lpirolilo)l1l(4lmrty)Ol5-tiazolilo)etaLnolu Temperatura topnienia 116-117°C.

‘³CNMR(CDCl3) 16,2, 30,2, 36,4,70,9,106,5, 119,2, 122,2, 130,4, 141,4, 147,0 i 148,5 ppm.

Przykład 50. Wytwarzanie 2l(4-mrty)o-5-tia7.oillo--2((2tttnnylo)tetaahydrofuranu Zastosowano 4-chloro-1 l(2-tirny)o)-1 -butanon.

lH NMR (CDCl/) 2,0-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-2,62 i 2,68-2,8 (każdy 1H, m), . 4,06 (2H, m), 6,9 (2H, m), 7,24 (1H, m) i 8,57 (1H, s) ppm.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 27 oraz stosując odpowiedni keton otrzymano związki z przykładów 51-53.

Przykład 51. Wytwarzanie eteru 1- (2,4ldimetylOl5’i0ksazolilo)-1 etylowego ‘³C NMR (CDCl/) 12,4, 13,8, 15,5, 25,4, 58,6, 72,9, 109,3, 129,5, 132,4, 139,5, 143,0, 146,9 i 158,9 ppm.

Przykład 52. Wytwarzanie eteru ll(2ltiazolilo)-1l(2-tieny)o)rtylOlmetclowego ‘3c NMR (CDCl/) 25,3, 51,3, 79,8, 119,5,125,5, 125,7,126,5,142,3,147,8 i 176,2 ppm. Przykład 53. Wytwarzanie eteru ll(4lrnetylo-5ltiazolilo)l|-(2ltienclo)ety)o-mety)owego

Stwierdzono dla C,iHi3NOS2: C, 55,1; H, 5,2; N, 5,8.

Wyliczono: C, 55,2; H, 55,5; N, 5,85%

Związki z przykładów 54-57 otrzymano przez katalizowane kwasem odwodnienie odpowiednich alkoholi trzeciorzędowych z wykorzystaniem sposobów analogicznych do zastosowanych w przykładach 19-21.

Przykład 54. Wytwarzanie -l(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)l1l(3ltienylo)etenu

Temperatura topnienia 35-36°C.

Stwierdzono dla CdHdNOS: C, 64,5; H, 5,4; N, 6,7.

Wyliczono: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8%

Przykład 55. Wytwarzanie -l(2,4ldimetylo-5-tiazolilo)-1l(llmrtylo-2-piroli)o)etrnu i³CNMR(CDCl/) 15,5,19,0,34,7,107,5,110,2,117,5,123,9, 131,7,13^,(^, 133,4,148,8,

163.3 ppm.

Przykład 56. Wytwarzanie ll(-lmrtylOl3-pirolilo)-1l(4-metclo-5-tiazolilo)etenu ‘³CNMR(CDCl3) 16,1,36,2,106,6,112,7, 125,1,131,9, 133,6, 149,8 i 149,9 ppm.

Przykład 57. Wytwarzanie chlorowodorku ll(2,4-dimetylo-5lOksazolilo)-1-(3-fUryl loj^-metylo-1 -propenu

Temperatura topnienia 125-126°C.

‘³CNMR (CDCl,) 9,2, 13,4, 22,6, 23,1, 111,0, 112,1, 122,0, 125,4, 141,3, 143,4, 145,0,

149.4 i 162,4 ppm.

Przykład 58. Wytwarzanie -l(2-furylo)-1l(1,3,5-trimetylo-4-pirazo)i)o)etanolu

4lbromo-1,3,5-trimetclopirazol przekształcono w odpowiedni związek 4-litowc, który następnie poddano reakcji in situ z 2-acrtyloiUιranem. Temperatura topnienia D02-105°C.

Stwierdzono dla C12H16N2O2: C, 65,1; H, 7,4; N, 12,5.

Wyliczono: C, 65,4; H, 7,3; N, 12,7%

Przykład 59. Wytwarzanie ll(2,4-dimetylo-5-oksaz.olilo)-i-(3lfurylo)l2,2,2ltrif)uoroetanolu

Fluorek tetrabutyloamoniowy (250 mg) dodano do mieszanego roztworu 2,4-dimetylo-5oksazolilo-3-furyloketonu (1,7 g) i (trif)uorometclo)trirnety)osi)anu (1,9 g) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) w -10°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 45 minutach dodano 6M kwas solny (30 ml). Po 1 godzinie mieszaninę za(kalizowuno dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano ją dichlorometanem. Uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej i rek^stalizacji z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 120-130,5°C.

Stwierdzono dla CRH10F3NO3: C, 50,45; H, 3,7; N, 5,3.

Wyliczono: C, 50,6; H, 3,0; N, 5,4%

Przykład 60. Wytwarzanie l-(2,4-dimetylo-5-tiuzolilo)-1-(llmetylo-2-piro(i(o)etunolu

Do n-butylolitu (2,5M roztwór w heksanie, 20 ml) w suchym eterze dintylowym, schłodzonego do -70°C w atmosferze suchego azotu, dodano TMEDA (5,g g). Po Z minutach wkroplono l-metylopirol (5,4 g) w eterze dintylowym. Po kolejnych 15 minutach wkroplono 5-acrtylo-2,4-dimetylotiazol (4,5 ml). Po 30 minutach minszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i poddano obróbce w zwykły sposób. Temperatura topnienia 104107°C (rozkład).

¹³C NMR (CDC(s) 14,4, 18,8, 31,6, 35,5, 70,7, 106;1, 108,0, 124,7, 135,0, 137,5, 145,7 i

162,5 ppm.

Przykład 61. Wytwarzanie l-(5-(2-aydroksyetylo)-4-metylo-2-tiuzolilo)-1-(3-tir9ylo)etanolu n-butyloht (2,5M roztwór w heksanie, 75 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 5-(2aydroksyetylo)-4-mety(o-2-tiazolu (35 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach wkroplono 3-acntylotiofen (38 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml). Po 1 godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokorower i mieszano prznz noc. Po zwykłej obróbce, a następnie oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej uzyskano tytułowy związek. Temperatura topninniu 127-120°C. Temperatura topnirniu 127-120°C.

i3CNMR(d6-DMSO) 15,7,30,3,30,8,62,1,74,5,126,4,127,4, 120,0, 148,0, 140,6 i 175,4 ppm.

Przykład 62. Wytwarzanie l-(0-(2-acetoksyetylo)-4-mrtylo-2-tiazolilo)-1-(3-tieny(o)rta9olu

Na produkt z przykładu 61 podziałano w temperaturze pokojowej chlorkiem acetylu w dichlorometanie, w obecności triety(ouminy.

i³C NMR (CDa3) 14,0, 20,0, 26,0, 30,7, 64,0, 74,4, 121,1, 126,0 126,1, 127,5, 147,5, 148,6, 170,7 i 173,7 ppm.

Stwierdzono dla C14H17NO3S2: C, 54,1; H, 5,6; N, 4,5.

Wyliczono: C, 54,0; N, 4,5%

Przykład 63. Wytwarzanie l-(4-bromo-3-fuzylofefe(2,4-dimetylo-5-oZsazolilii)rtanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1 a, ale stosując 5-aąrty(o-2,4-dimetylooksuzol i 4-bromo-3-lttofui'an (Liebiga Ann. Chnm., 1086, 625-637), otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia 124-125°C.

^I3C NMR (CDCl3) 12,3, 13,7, 27,6, 68,5, 00,0, 120,0, 132,0, 140,4, 142,7, 146,0 i 150,0 pp^m.

Przykład 64. Wytwarzanie l-(0-z^rt.oZsymetylofe4-roetylo-2-tiaz(rlilo)-1-(3-tir9yTytułowy związek otrzymano postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 36, ale stosując 3-acntylotiofen i 5-metoksymrty(o-4-metylotiazo(. Temperatura topnienia 71-73°C. i³C NMR (CDCl3) 15,1, 30,7, 57,0, 65,0, 74,4, 121,1, 125,0, 126,0, 128,5, 147,3, 140,5 i

175,4 ppm.

Przykład 65. Wytwarzanie liazydo-1-(3-furylo)-1-(4-metylo-5-oksazohlo)etanu l-(3-t'ui'ylo)-1-(4-Ioetylri-5-rrZsazir(ilo)rt.a9ol (lg) zawieszono w benzenie (4 ml). Dodano azydek trimetylosililu (822 (i(), a następnie dietylonterat trifluorku boru (770 ^l). Mieszaninę reakcyjną mieszano prznz noc w temperaturze pokojowej, po czym wylano do wody i wyekstrahowano uzyskując tytułowy związek.

i³CNMR (CDCla) 12,4, 25,0, 50,0, 108,8, 127,4, 132,5, 130,6, 143,0, 146,1 i 140,0 ppm.

176 471

Przykład 66. Wytwarzanie -1(3-furylo)-1-(4-metylo-5-oksazolilo)etyloaminy

Produkt z przykładu 65 w etanolu uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu otrzymując tytułowy związek. Temperatura topnienia 92,5-93,5°C.

1% NMR(CDCl₃) 12,7, 29,9, 50,5, 109,0, 129,5, 132,4, 138,4, 143,3 148,0 i 150,6 ppm.

Przykład 67. Wytwarzanie -1azydo-1-(2-tiazolilo)-1-(3-tienylo)etanu

Tytułowy związek otrzymano z ł1(2-tiazolilo)-1-(3-tienylo)etanolu postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 65.

13C NMR (CDCla) 26,8, 66,2, 119,8,122,4, 126,0, 143,0, 143,2 i 173,4 ppm.

Przykład 68. Wytwarzanie -^-tiazolilobł^-tienyloletyloaminy

W wyniku redukcji produktu z przykładu 67 sposobem opisanym w przykładzie 66 otrzymano tytułowy związek.

1% NMR (CDCls) 31,6, 57,4, 118,8, 120,3, 125,8, 126,0, 142,4, 148,4, i 179,7 ppm.

Przykład 69. Wytwarzanie ll(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1-(3-furylo)-2,2,2-trifluoroetyloaminy ll(2,4ldimetylo-5-oksazolilo)-1l-(3-furylo)-2,2,2-trifluoroetanol (160 mg) zawieszono w benzenie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano azydek difenylofosforylu (156 μΐ), a następnie 11,9-diazabicyldo[5.4.0]undeko-7-en (112 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i wodą. W wyniku obróbki prowadzonej w zwykły sposób otrzymano 1-azydo-1-(2,4-dimetylo-4-oksazolilo)-1-(3-furylo)-2,2,2-trifluoroetan. W wyniku redukcji azydku sposobem opisanym w przykładzie 66 otrzymano tytułowy związek.

1³CNMR(CDCh) 12,4, 13,8, 58,0 (q, J30Hz), 109,9, 122,8, 125,7, (q, J 286 Hz), 135,0, 141,0, 141,3, 143,4, i 159,8 ppm.

Przykład 70. Wytwarzanie N-[ll(ll(3-furylo)-1-(4-metylo-4-oksazolilo)ety^,lo)]acetamidu

Przeprowadzono reakcję produktu z przykładu 66 z chlorkiem acetylu w obecności trietyloaminy otrzymując tytułowy związek.

13C NMR (CDCla) 12,6, 23,8, 25,6, 52,5, 108,9, 129,4, 130,8, 139,5, 143,6, 147,1, 148,0 i 168,9 ppm.

Zdolność związków do ochrony komórek nerwowych można przedstawić na przykładzie ich zdolności do inhibitowania opóźnionego obumierania komórek nerwowych u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia jak pokazano w tabeli poniżej.

Tabela

Przykład	% spodku uszkodzeń hipokampa	Przykład	% spodku uszkodzeń hipokampa
1	2	1	2
1	78	21	100
2	75	22	67
3	57	23	36
4	54	24	36
5	92	25	89
6	62	26	57
7	77	27	100
8	87	28	80
9	53	29	100
13	84	30	55
14	73	31	99
15	46	34	68
16	42	35	91
17	68	37	79
18	89	39	76
19	76	40	68
20	49	41	42

176 471 cd. tabeli

1	2	1	2
42	60	61	10
45	42	63	16
46	75	64	49
51	96	66	82
52	90	68	68
53	53	69	69
57	60	70	67
59	89

Poniższe przykłady ilustrują odpowiednie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.

Kompozycja 1 - Tabletki

Związek z przykładu 5 10 g

Laktoza 94 g

Celuloza mikrokrystaliczna 86 g

Pzliwinylzpirolidon 8 g

Stearynian magnezowy 2 g

Związek z przykładu 5, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon przesiano i wymieszano. Stearynian magnezowy przesiano i wymieszano z powyższą mieszanką. W wyniku sprasowania z zastosowaniem odpowiednich stempli uzyskano 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej. W razie potrzeby na uzyskane tabletki można nanieść powłokę w postaci błony.

Kompozycja 2 - Tabletki
Związek z przykładu	4650 g
Laktoza	80 g
Celuloza mikrokrystaliczna	20 g
Skrobia kukurydziana	40 g
Pzliwinolopirzlidon	8g
Stearynian magnezowy	2g
Związek z przykładu 46, laktozę, celulozę i część skrobi wymieszano i zgianutowano z

10% pastą skrobiową. Uzyskaną mieszankę wysuszono i wymieszano z resztą skrobi, poliwinylzpirolidonem i przesianym stearynianem magnezu. Uzyskaną mieszankę sprasowano otrzymując 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej.

Kompozycja 3 - Kapsułki

Związek z przykładu 31 100 g

Wstępnie żelatynizowana skrobia 99! g

Stearynian magnezowy 2 g

Związek z przykładu 31 i skrobię przesiano i wymieszano, po czym dodano środek smarujący, przesiany stearynian magnezu. Mieszankę zastosowano do napełnienia 100 twardych kapsułek żelatynowych odpowiedniej wielkości. Każda kapsułka zawierała 100 mg substancji czynnej.

Kompozycja 4 - Preparat do iniekcji

Związek z przykładu 66 0,5-10 g

Polietoksolowano olej rycynowy 15 g

Woda do iniekcji do 100 g

Dodać można chlorek sodowy w celu nastawienia tonicaności roztworu, a pH można nastawić tak, aby uzyskać jak największą trwałość i/lub ułatwić rozpuszczanie związku według wynalazku, stosując rozcieńczony kwas lub zasadę albo dodając odpowiednie sole buforowe. Można także dodać antyutleniacae i sole chelatujące metale.

Roztwór po przygotowaniu klaruje się, po czym nalewa się do butelek odpowiedniej wielkości, które następnie zamyka się. Preparat można sterylizować przez ogrzewanie w autol76 47l klawie. Roztwór można także sterylizować przez filtrację i napełniać wyjałowione butelki w aseptycznych warunkach. Roztwór można dozować w atmosferze azotu.

Kompozycja 5 - Preparat do iniekcji
Związek z przykładu 5	0,5-10 g
Polietokaylowany olej rycynowy	Ilg
Glikol propylenowy	20 g
Blokowy kopolimer poliokaywtylwnowolpolioksyp)opylenowy
(Pluronic F68)	10 g
Woda do iniekcji do	HO g
Związek według wynalazku dodano do mieszaniny polietoksylowanego oleju rycynowe-

go, glikolu propylenowego i środka Pluronic F68.

Mieszankę łagodnie ogrzano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten wysterylizowano ogrzewając go w autoklawie lub na drodze filtracji. Uzyskano w ten sposób stężony sterylny roztwór nadający się do rozcieńczania sterylną wodą, aby uzyskać kompozycję przydatną do stosowania pozajelitowego.

Kompozycja 6 - Preparat do iniekcji

Związek z przykładu 59 0,5-10 g

Hyeroksypropylo-βlcyklodeksgryna 10 g

Woda do iniekcji do ll)0 g

Wodę do iniekcji dodano do mieszaniny związku według wynalazku i hydroksypropyloβ-cyk(ceekstryny. Mieszaninę łagodnie wymieszano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztworem napełniono butelki, które następnie wyatwrylieowano przez ogrzewanie w autoklawie. Roztwór można także sterylizować przez filtrację.

176 471

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne (l -heteroaaoliio-l-heterocyklo)alkanów o wzorze ogólnym (1) w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 iub C=N;

Rl oznacza jedną iub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acyl, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też R- i pierścień o wzorze (2) oznaczają razem pierścień benzofuranu;

R.2 oznacza H, niższy alkil, niższo-alkoksy-niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ r₅ / / c c=c \ \

A oznacza R4 lub R6 gdzie:

W oznacza O lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; a każdy z R4 i R6 oznacza niezależnie H lub niższy alkil;

jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i jego solwaty, z wyłączeniem następujących dwóch związków:

1 -(4-pirydylo)-1 -(2ltiazoliio)etanol; oraz l -L-pirydylo)-1 l(2ltiazolilo)etanol.
2. Związek według zastrz. 1, o wzorze ogólnym (3) w którym każdy z X i Z oznacza niezależnie O lub S;

176 471

W oznacza O lub NH;· a

Ri, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Związek według zastrz. 1, o wzorze ogólnym (4)

R2

JO< X

R2

R5 Ró w którym każdy z X i Z oznacza niezależnie O lub S; a

R1, R2, R5 i Ró mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Związek według zastrz. 1, który stanowi li(3-furylo)-1-(4-metylo-5-oksazolilo)etanol;

1 -^-metyloO-oksazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1l(3-furylo)l1l(4-metylo-5-tiazolilo)etanol;

1-(2,4ldimetylo-5-oksazolilo)-1 -(3-furylo)etanol;

ll(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)l1l(3lfurylo)etanol;

1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1 -(2-ety lo-4-metylOl5lOksazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1 l(2,5-dimetylol4loksazolilo)l 1 -(3-furylo)etanol;

1 -^-metylo^-tiazolUo)-1 -(2ltienylo)etanol;

1 -(^-tiazolilo)-1 -(Z-tienylo^tanol;

ll(3-furylo)-1l(4-metylo-5loksa.zolilo)eten;

1 -(S-furylo)-1 -(4-metylo-5lOksazolilo)-1 -propen;

ll(2,4-dimetylOl5-oksazolilo)-1-(3-furylo)eten;

ll(2-furylo)-1l(4-metylOl5-oksazolilo)etanol;

1 -(2-tiazolilo)-1 -(2-tienylo)etanol;

1 -(2-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)etanol;

1-(3lfurylo)-1l(4-metylol2-oksazolilo)-2,2,2ltrifluoroetanol;

1 l(4-metylo-2-oksazolilo)l 1 -(3-tienylo)etanol;

1 -^M-dimetylo^-oksazolilo)-1 -(3-furylo)-2,2,2ltrifluoroetanol;

1 -(3-furylo)-1 l(47metylo-5loksazolilo)etylloamina;

1 -(2-tiazol ilo)-1 l(3-tienylo)etyloamina;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami albo solwaty.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1, w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

(1) x

176 471

Ri oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acyl, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też R1 i pierścień o wzorze (2) oznaczają razem pierścień benzofuranu;

R2 oznacza H, niższy alki1, niższo-alkoksy-niższy alki1, hydroksy-niższy alki1, niższo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

OR₃ /

c \

A oznacza R4

R₃ oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R₃ i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (5) z pochodną metaloorganiczną o wzorze ogólnym (6) (R2)2 n-A

R, (5) (6) (b) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (7) z pochodną metaloorganiczną o wzorze ogólnym (8) (8 )

17(6471 (c) poddajesię reakcji zwcjzew o wzorze ogólnym (9) z pochodną metal oorganicznąo wzorze ogólnym R4M

Ztózą przerywa się źródłem protonu (R3 oznacza H) albo odczynnikiem alkilującym (R3 oznacza niższy alkil) (ub środkiem acylującym (R3 oznacza niższy acyl) albo (d) poddaje sśę ma^cjż awćązzk ą wzorce (or e pochoeną riS9ąwą o wąorce ogólnym R4 SiMe3; lub w przypadku, gdy R3 oznacza niższy alkil lub niższy acyl, na początku wytwarza się OR₃/

C \

związek o wzorze (1), w którym A oznacza R4, a R3 oznacza H, a następnie przekształca się go w związek, w którym R3 oznacza niższy alkil lub niższy acyl.
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym (1) w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

Ri oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acyl, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też Ri i pierścień o wzorze (2) oznaczają ζοίοι pierścień bnnzo{Λz'U9u;

R2 oznaczaH, niższy alkil, niższo-alkoksy-niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższo-acy(oksy-9iższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ /

C \

Rs /

C=C \

A oznacza R4 lub Ró, gdzie:

W oznacza O, lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil

176 471 albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu;

a każdy z R5 i Ró oznacza niezależnie H lub niższy alkil;

jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i jego solwaty oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
7. Związek o wzorze ogólnym (1) w którym

X oznacza O lub S;

Z oznacza O, S, NR2 lub C=N;

Ri oznacza jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej H, niższy alkil, niższy acyl, atom chlorowca, niższy alkoksyl albo CF3, albo też Ri i pierścień o wzorze (2) oznaczają razem pierścień benzoftiranu;

R2 oznacza H, niższy alkil, niższo-alkoksy-niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższo-acyloksy-niższy alkil lub CF3, a jeśli jest więcej niż jedna grupa R2, to mogą być one wybrane niezależnie;

WR₃ /

C \

r₅ /

c=c \

A oznacza R4 lub Ró, gdzie

W oznacza O lub NH;

R3 oznacza H, niższy alkil lub niższy acyl;

R4 oznacza niższy alkil, cyklopropyl lub niższy perfluoroalkil albo też R3 i R4 tworzą razem pierścień tetrahydrofuranu; a każdy z R5 i Ró oznacza niezależnie H lub niższy alkil;

jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne do stosowania w lecznictwie sole addycyjne z kwasami i jego solwaty.