JP2011504897A - アミノチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル(式中、R1〜R3は請求項1で与えられた意味を有する)であり、これは薬学的組成物の形態で使用されうる。
Description
本発明は、FBPase阻害剤として有用な新規な化合物に関する。
本発明は、特に式(I):
であり;
Xは、S、N−R7又はOであり;
R2及びR3は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、−S−R8、−O−R8、−N(R8)2、−R10−S−R8、−R10−O−R8、−R10−N(R8)2、ニトロ、シアノ及び−C(O)R7、−R8−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは
R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2及びN(R9)2から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない);
R4及びR5は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ又は−C(O)R7、−R8−C(O)R7及びR10−O−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシであり;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシル又はハロアルキルであり;
R8は、各場合、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はハロアルキルから独立に選択され;
R9は、各場合、水素、あるいは20個以下の炭素原子を有する飽和及び/又は不飽和の、非環状及び/又は環状の有機残基(これらは、N、S及び/又はOから選択される5個以下のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−R8−C(O)R7、R10−O−C(O)R7、カルボキシエステル又はカルボキシアミドにより置換されていてもよい)から独立に選択され;
R10は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン、アルカリーレンである]
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
本発明は、AMPによってアロステリックに調節され、そしてフルクトース6−リン酸へのフルクトース−1,6−ビスリン酸の加水分解を担う、糖新生の律速酵素であるフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤である新たな化合物に関する。本発明の化合物は、新規なFBPase AMP部位阻害剤に相当し、人間医学及び獣医学のいずれにも適した有用な薬理学的特性を有する。
FBPaseの阻害剤として、そしてグルコース−6−リン酸(グルコース、グリコーゲン、ATP、アミノ酸、ヌクレオチド、NADPHなどを生成する、様々な必須代謝経路の共通の前駆体に相当する代謝物)に可逆的に変換されるフルクトース−6−リン酸の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、身体の恒常性の管理及び代謝機能不全の予防に関連する多種多様な適応症を有する。
FBPaseの阻害剤として、及び肝臓における、又は腎臓もしくは腸のようなグルコースを産生することができる他の臓器における糖新生の阻害剤として、本発明の化合物は、血糖降下剤であり、そして糖尿病、特にII型及びI型糖尿病(NIDDM及びIDDM)、空腹時血糖異常(Impaired Fasting Glucose)(IFG)、耐糖能異常(Impaired Glucose Tolerance)(IGT)のようなグルコース恒常性の障害の治療及び/又は予防に、ならびにメタボリック症候群(Metabolic Syndrome)(MetS、X症候群又はインスリン抵抗性症候群とも記載される)(ここで最も重要な構成要素は、インスリン抵抗性(IGTを伴うか又は伴わない)、肥満、脂質代謝異常症、高血圧、前血栓及び前炎症状態である)の障害の進行の予防に適応となる。このように、本発明の化合物はまた、心筋症、大血管アテローム動脈硬化症(冠状動脈、脳血管及び末梢動脈疾患を包含する)、微小血管疾患(網膜症、白内障、失明及び腎症を包含する)、ニューロパシー(末梢ニューロパシー及び交感神経障害)、糖尿病性壊死、感染症又は鬱病などのような、糖尿病合併症又は糖尿病関連疾患の予防及び/又は治療に適応となる。
加えて、解糖系のATP産生を増大させることができるフルクトース−1,6−ビスリン酸の蓄積を引き起こすFBPaseの阻害剤として、本発明の化合物は、抗虚血剤として細胞保護効果を有しており、そして虚血誘発性組織損傷を予防するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、手術による外傷、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、鎌状赤血球症などのような、組織傷害の急性期管理が有益であろう、種々の虚血及び炎症症状において使用することができ、そして心臓保護において、心臓機能及び運動耐容能の改善において、赤血球及び肺内皮機能の改善において、移植における臓器保存などにおいて更なる有用性を有する。このように、本発明の化合物はまた、喘息発作、高血圧、アテローム動脈硬化などを処置するために、及びマッカードル(McArdle)病(GSD−V型)などのようなある種の過剰糖原貯蔵症の管理において使用することができる。
またFBPaseの阻害剤として、ひいては糖新生経路からのフルクトース−6−リン酸及びグルコース−6−リン酸[これらは、ヘキソース代謝の他の経路(例えば、糖タンパク質、スフィンゴ糖脂質又はグリコサミノグリカンの生合成に利用されるアミノ糖/ヘキソサミンの合成、ならびにプロテオグリカン及び抱合グルクロニドの前駆体であるグルクロン酸に至るウロン酸経路など)、又はありふれた芳香族生合成経路(ヌクレオチド及びアミノ酸合成)に炭素源を与え、そして還元的生合成(脂質生成、ステロイド生成)のためのNADPHを生成させる、ペントースリン酸経路(PPP、ホスホグルコン酸経路とも呼ばれる)の前駆体として役立つ]の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、肥満症、アテローム動脈硬化、炎症、アルツハイマー病、癌又は呼吸器障害(過剰粘液産生及びアレルギー性喘息、過剰サーファクタント合成、嚢胞性線維症など)を包含する、大きな一連の疾患の予防及び/又は管理において更なる有用性を有することができる。
更に、本発明の化合物は、いずれかのFBPaseアイソホームの発現及び/又は活性の増大に関連して見い出される、任意の疾患、症候群、症状又は臓器機能不全において使用することができる[但し、FBPaseのアップレギュレーションが、正常な身体機能を確保するのに有益であるような、ある種の欠損症、例えば、GSD−0型(グリコーゲンシンターゼ欠損症)のようなある種の糖原貯蔵症を明らかな例外とする]。
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、新規であり、かつ有用な薬理学的特性を有する。詳しくは、これらはFBPase阻害剤であり、I型、II型及びIII型糖尿病のような糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、肥満症、高血圧、アテローム動脈硬化、糖尿病合併症、炎症、呼吸器疾患又は虚血の予防及び/又は処置において使用することができる。好ましいものは、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、メタボリック症候群、糖尿病合併症及び虚血の予防及び/又は進行の防止及び/又は処置である。特に好ましいものは、II型糖尿病及びI型糖尿病の予防及び/又は治療である。
本発明の目的は、式(I)の化合物ならびにその上述の塩及びエステルそれ自体、ならびに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、薬学的組成物、該化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステルを含有する医薬、病気の予防及び/又は治療のための、特に、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症又は虚血、とりわけII型糖尿病及びI型糖尿病の治療及び/又は予防における、該化合物、エステル及び塩の使用である。
本発明の化合物は、ヒト及び動物の恒常性の管理に適応となる1種以上の追加の活性物質と任意の適切な比で併用することができる。このような物質は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体モジュレーター(PPARα、γ、δアゴニスト、特にロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなチアゾリンジオン類)のようなインスリン増感剤、インスリン分泌促進剤(グリブリド、グリメピリド及びグリピジドのようなスルホニル尿素、ならびにメグリチニド、レパグリニド及びナテグリニドのような非スルホニル尿素の分泌促進剤)、インスリン、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)類似体(例えば、エキセナチド)、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−1阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、アデノシン(A2B)受容体アゴニスト、アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチド)、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)、又は代謝機能不全の治療及び/もしくは予防に有用な優れた薬理学的特性を提示する、任意の他の合成もしくは天然物質であってよい。
本記載において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、そして特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状C1〜C8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、そして最も好ましくはメチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、炭素原子3〜8個を有するシクロアルキル環、好ましくは炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル環、そして最も好ましくは炭素原子5又は6個のシクロアルキル環を意味する。C3−C8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロペプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式:アルキル−O−(ここで、用語「アルキル」は、前記で示した意味を有する)の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、好ましくは、メトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、1〜5個の水素原子がハロゲンにより、好ましくはフルオロにより置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエチルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルであり、そして最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式:ハロアルキル−O−(ここで、用語「ハロアルキル」は、前記と同義である)の基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、1個以上の水素原子、好ましくは1個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルであり、そして好ましくは、ヒドロキシエチルである。
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−SO2−、アミノ−SO2−、シクロアルキル、飽和5員もしくは6員環(N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する)等から各々独立に選択される、1個以上の置換基、好ましくは1〜3個の置換基を有する、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味する。例には、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシエステル、メチルスルホニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、ジメチルイソオキサゾリル、ピリジニル及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個、好ましくは1又は2個の置換基によって置換されている、フェニル又はナフチル、特にフェニルがある。好ましい例は、フェニル、又は置換フェニル(アルキル、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される1〜3個の、好ましくは1又は2個の置換基によって置換されている)である。
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わされて、アリール−アルキル基を意味し、ここで、用語「アリール」及び「アルキル」は、前記と同義である。好ましいのは、ベンジルである。
用語「アルカリール」は、単独で又は組み合わされて、アルキル−アリール基を意味し、ここで、用語「アルキル」及び「アリール」は、前記と同義である。好ましいのは、メチルフェニルである。
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わされて、アリール−O−基を意味し、ここで、用語「アリール」は、先に記載の意味を有する。
用語「アラルキルオキシ」は、単独で又は組み合わされて、アラルキル−O−基を意味し、ここで、用語「アラルキル」は、先に記載の意味を有する。好ましいのは、ベンジルオキシである。
用語「アルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、1個以上の水素原子、好ましくは、1個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルキル基を意味する。アルコキシアルキルの例は、メトキシメチル及びメトキシエチルである。
用語「アルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わされて、アルコキシ−CO−基を意味し、ここで、用語「アルコキシ」は、先に記載の意味を有する。
用語「アルコキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、1個以上の水素原子、好ましくは1個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの例は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシであり、好ましくは、メトキシエトキシである。
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、1個以上の水素原子、好ましくは1個の水素原子が、ヒドロキシにより置き換えられている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの好ましい例は、ヒドロキシエトキシである。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族5員〜10員複素環を意味する。所望であれば、1個以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、及び/又は第二級窒素原子上(すなわち、−NH−)で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、又は第三級窒素原子(すなわち、=N−)上で、オキシドにより置換されていることができ、ここで、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾイル(例えば、イミダゾール−4−イル及び1−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−4−イル)、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル(例えば、2−インドリル)、キノリル(例えば、2−キノリル、3−キノリル及び1−オキシド−2−キノリル)、イソキノリル(例えば、1−イソキノリル及び3−イソキノリル)、テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル及びキノキサリニルである。好ましいのは、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル及びピラニルであり、ここで、チアゾリル、チエニル、フリル及びピロリルは、好ましくはベンゾ−縮合されているか、あるいは、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル及びイソオキサゾリルは、場合により、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキレン−カルボキシエステル、特にアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基、好ましくは1又は2個の置換基によって置換されている。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、単独で又は組み合わされて、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、用語「ヘテロシクリル」及び「アルキル」は、前記と同義である。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味するが、ここで、第二級アミノ基は、アルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、そして第三級アミノ基は、2個の類似又は異なるアルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、あるいは2個の窒素置換基が一緒になって環を形成し、例えば、−NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリル、ピロリジン−1−イル又はピペリジノ等があり、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、そして特にジメチルアミノがある。
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、臭素を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−C(O)−基を意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−O−基を意味する。
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−OH基を意味する。
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わされて、−NO2基を意味する。
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わされて、−CN基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。これらの塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等(好ましくは塩酸)のような無機酸と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステイン等のような有機酸とで形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等のような、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含するが、これらに限定されない。式(I)の化合物はまた、双性イオンの形態で存在することもできる。好ましい式(I)の化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
式(I)の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式(I)の化合物の吸湿性の結果として起こすことができる(水和)。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式(I)の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しうるものであって、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで一般式(I)の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似した一般式(I)の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
好ましいのは、式(I)の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、特に式(I)の化合物である。
更に好ましいのは、式(I):
であり、
Xは、S、N−R7又はOであり;
R2及びR3は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、ハロゲン及び−S−R8から独立に選択されるか;
あるいは
R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員不飽和環を形成し、
ここで、該環は、ハロゲン、R9及び−O−R9から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない);
R4及びR5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びR10−O−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい6員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、シアノ及びハロゲンから独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7は、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり;
R8は、各場合、独立に、アルキル又はハロアルキルであり;
R9は、各場合、7個以下の炭素原子を有する飽和及び/又は不飽和の、非環状及び/又は環状の有機残基(これらは、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−O−C(O)R7、カルボキシエステル又はカルボキシアミドにより置換されていてもよい)から独立に選択され;
R10は、アルキレンである]
で示される化合物である。
更に好ましいのは、R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
他の好ましい式(I)の化合物は、Xが、R1の上記定義による、N−R7又はOと同義である、化合物である。特に好ましいのは、N−R7中のR7が、水素、アルキル及びアルコキシアルキルであり、そしてより好ましくは、水素、メチル及びメトキシエチルである。
特に好ましいのは、R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和環又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
より更に、好ましいのは、R2及びR3が、各場合、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C3−アルキル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−S−R8(ここで、R8は、アルキル又はハロアルキルである)から独立に選択される、式(I)の化合物である。より好ましくは、R2及びR3は、各場合、水素、直鎖状又は分岐鎖状メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−S−R8[ここで、R8は、メチル又はフルオロアルキル(ここで、該フルオロアルキルは、最も好ましくは、トリフルオロアルキル、そして更により好ましくは、トリフルオロメチルである)である]から独立に選択される。
更に好ましいのは、R2が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル又はメトキシメチルであり、そしてR3が、メチル、エチル、メトキシ、ブロモ、メチルチオ又はトリフルオロメチルチオである、式(I)のそれらの化合物である。
加えて好ましいのは、R2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員不飽和環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、アルキルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
ここで、該環は、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、アルキルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている、
式(I)の化合物である。
本発明のより好ましい態様は、R2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員不飽和炭化水素環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、メチルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている、
式(I)による化合物である。
ここで、該環は、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、メチルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている、
式(I)による化合物である。
より更に好ましくは、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環(これは、メトキシもしくはメチルで一置換されているか、又はメトキシ及びクロロで二置換されている)を形成するか、又はそれらはピリジニル環(これは、メトキシで一置換されている)を形成する。
更に好ましいのは、R4及びR5が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、アルキレンであり、そしてR7は、アルキルである)から独立に選択される、式(I)によるそれらの化合物である。より好ましいのは、R4及びR5が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、エチレンであり、そしてR7は、メチルである)から独立に選択される、それらの化合物である。
更に好ましいのは、R4が、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メトキシメチル又はR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、エチレンであり、そしてR7は、メチルである)である、式(I)のそれらの化合物である。更に好ましいのは、R5が、水素、メチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル又はR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、エチレンであり、そしてR7は、メチルである)である、式(I)のそれらの化合物である。
更に好ましいのは、R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい、6員の不飽和環又は飽和環を形成し、ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2−R9(ここで、R9は、アルキル、アルコキシ又はアラルキルであり、ここで、該アルキルは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−O−C(O)R7で置換されている);シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される1又は2個の置換基により置換されている、式(I)によるそれらの化合物である。
より更に好ましいのは、R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい6員の不飽和環又は飽和環を形成し、ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2−R9(ここで、R9は、メチル、エチル、メトキシ又はベンジルであり、ここで、メチルは、場合により、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−O−C(O)R7で置換されており、そしてエチルは、ヒドロキシで置換されている);シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている、式(I)によるそれらの化合物である。より好ましくは、カルボキシエステルは、カルボキシエチルエステルであり、そしてカルボキシアミドは、アセトアミドである。
最も好ましくは、R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ジヒドロピラン環又はフェニル環を形成し、ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又はメトキシ、メチル、クロロ、ベンジルオキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、オキシエチルアセタート、エチルオキシアセタート、オキシアセトアミド、−CO2−メチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、−SO2−メチル、ジメチルイソオキサゾリル環もしくはピリジニル環で置換されている。
更に好ましいのは、R6が、水素又はメチルである、式(I)によるそれらの化合物である。
更に好ましいのは、R7が、水素、メチル又はメトキシエチルである、式(I)の化合物である。
更に好ましいのは、R8が、各場合、独立に、メチル又はフルオロアルキルであり、より好ましくは、トリフルオロアルキルである、式(I)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、R9が、各場合、メチル(これは、場合により、クロロ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルで置換されている);エチル(これは、ヒドロキシ、メトキシ−O−C(O)R7(ここで、R7は、アルキルである)で置換されている);ジメチルイソオキサゾリル;ピリジニル;及びアラルキルから独立に選択される、式(I)の化合物である。より更に好ましくは、該カルボキシアミドは、アセトアミドであり、該カルボキシエステルは、カルボキシエチルエステルであり、該アルキルは、メチルであり、そして該アラルキルは、ベンジルである。
本発明の別の好ましい態様は、R10が、エチレンである、式(I)の化合物である。
式(I)の好ましい化合物の例は、下記:
1. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
2. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
3. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
4. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
5. 5−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミド;
7. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
8. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
9. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
10. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル;
11. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
12. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
13. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
14. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
15. 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
16. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
17. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
18. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
19. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
20. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1H−インドール−2−スルホンアミド;
21. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
22. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
23. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
24. 5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
25. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
26. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
27. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル;
28. 6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
29. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
30. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
31. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
32. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル;
33. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
34. 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
35. N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
36. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
37. 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
38. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
39. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
40. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
41. 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
42. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
43. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド;
44. 7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
45. N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
46. 酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
47. 7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
48. 酢酸2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
49. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
50. {[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル;
51. 2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
52. 7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
53. 2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
54. 5−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
55. 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
56. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
57. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
58. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
59. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
60. N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
61. N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
62. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
63. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
64. 酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
65. 5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド;
66. 5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
67. 酢酸2−[5−({[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
68. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
69. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
70. N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
71. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
72. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
73. 酢酸2−[3−メチル−5−({[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]エチル;
74. 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
75. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
76. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
77. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
78. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
79. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
80. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
81. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
82. N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
83. 酢酸2−{5−[({[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル;
84. N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
85. 酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチル;
86. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
87. 酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル;
88. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
89. N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
90. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
91. 5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
92. N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
93. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
94. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
95. N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
96. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
97. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;及び
98. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミドである。
1. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
2. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
3. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
4. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
5. 5−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミド;
7. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
8. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
9. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
10. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル;
11. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
12. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
13. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
14. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
15. 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
16. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
17. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
18. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
19. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
20. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1H−インドール−2−スルホンアミド;
21. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
22. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
23. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
24. 5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
25. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
26. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
27. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル;
28. 6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
29. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
30. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
31. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
32. 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル;
33. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
34. 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
35. N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
36. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
37. 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
38. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
39. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
40. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
41. 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
42. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
43. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド;
44. 7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
45. N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
46. 酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
47. 7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
48. 酢酸2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
49. N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
50. {[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル;
51. 2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
52. 7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
53. 2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
54. 5−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
55. 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
56. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
57. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
58. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
59. N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
60. N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
61. N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
62. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
63. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
64. 酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
65. 5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド;
66. 5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
67. 酢酸2−[5−({[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
68. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
69. N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
70. N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
71. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
72. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
73. 酢酸2−[3−メチル−5−({[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]エチル;
74. 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
75. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
76. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
77. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
78. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
79. N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
80. 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
81. N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
82. N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
83. 酢酸2−{5−[({[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル;
84. N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
85. 酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチル;
86. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
87. 酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル;
88. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
89. N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
90. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
91. 5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
92. N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
93. 5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
94. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
95. N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
96. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
97. 5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;及び
98. 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミドである。
式(I)の特に好ましい例は、下記:
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;及び
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミドである。
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;及び
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミドである。
式(I)の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式(I)の化合物の調製は、連続型又は収斂型反応経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
式(I)の化合物は、スキーム1〜7及び調製例1〜98に示したように調製することができる。式(II)の出発物質は、公知の化合物であるか、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。上記と同義の式(Ia)及び(Ib)の化合物の製造方法であって、
式(IIa)又は(IIb):
式(IIa)又は(IIb):
[式中、R4、R5、及びR6は、上記と同義である]で示される化合物を、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基(Huenig's base)のような塩基の存在下、ジホスゲンもしくはトリホスゲンのようなホスゲン誘導体と、又は好ましくはクロロギ酸フェニルと反応させること、そして次にそれにより得られた中間体を単離せずに、同じポット中で高温にて、一般構造(III):
より詳細には、式(Ia)及び(Ib)の化合物は、下記の方法により、実施例に記載の方法により、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で公知の方法により調製できる。
一般構造(Ia)及び(Ib)を有する化合物の合成ならびにそれらの各々の中間体は、スキーム1〜8に記載されている。
チオウレア(1)を、α−ブロモ−ケトン(2)(α−クロロ−ケトンが、同様に好適である)と、エタノールのようなアルコール性溶媒中、室温〜還流の温度の範囲で縮合して、2−アミノ−チアゾール(III)を得る(スキーム1、工程a)。次に2−アミノ−チアゾール(III)を、中間体(3a)又は(3b)[これらは、第一級スルホンアミド(IIa)又は(IIb)を、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、クロロギ酸フェニル及びトリエチルアミンのような塩基を用いて周囲温度にて処理することにより生成する(スキーム1、工程b)]と、僅かに高温(50℃〜還流)で長時間(2〜24時間)、それらを一緒に反応させることにより合わせる。
α−ブロモ−ケトン(3)(ここで、R3=H)は、ケトン(1)の位置選択的キネティック脱プロトン化により、そして結果として得られたエノラートのそれに続くシリル化により調製することができる(スキーム2、工程a)。次にそれにより得られたシリル−エノールエーテル(2)を、ブロモ化して、必要な構成単位(3)を得ることができる(Eur. J. Org. Chem. 2005, 4141を参照、スキーム2、工程b)。
アミノチアゾール(III)(R3=H)は、例えば、硫酸水溶液中の臭素での処理によりブロム化(Chem. Ber. 1939, 72, 1470を参照)するか、又は例えば、ジクロロメタン中のクロロヨウ化物と反応させることによりヨウ素化(Bull. Soc. Chim. Fr. 1954, 1048を参照)して、化合物(1a)又は(1b)を得ることができる(スキーム3、工程a)。
次にこれらの中間体をそのまま使用するか、又は例えば、Chem. Pharm. Bull. 35, 823 (1987)に従って、アセチレンとのパラジウム触媒によるカップリングを介して更に生成を行い、誘導体(2)を得る。この反応は、遊離アミン(1b)を用いて実施するか、又は、場合により、保護の後で、例えば、BOC(ベンジルオキシカルボニル)−誘導体として実施する(J. Med. Chem. 2005, 48, 1886を参照)。更なる処理、例えば、酢酸エチルのような不活性溶媒中、Pd担持炭で大気圧にて水素化し、そして必要であれば、例えば、ジオキサン中の無水HClで、又はCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸での処理による脱保護をして、最後に主要な構成単位(3)を得る(スキーム3、工程c)。
5−アルコキシ−置換アミノチアゾール(III)(R3=アルコキシ)は、対応する5−ブロモ−類似体(III)(R3=Br)から、それを、調製したばかりのナトリウムアルコキシドと、溶媒として対応するアルコール中で−20℃〜室温の間で反応させることにより最も良く合成される;大変興味深いことに、2−アミノ−基の存在は、親化合物に比べて、この反応の割合を著しく上昇させる(J. C. S. Perkin II 1976, 398を参照、スキーム4)。
類似体5−チオアルコキシ−アミノチアゾール(III)(R3=SR8)は、同様にして得ることができる。しかし、まず4−一置換 2−アミノチアゾール(III)(R3=H)の保護を、例えば、BOC2O及び触媒としての4−ジメチルアミノピリジンを用いた処理によりBOC−誘導体として行い(J. Med. Chem. 2005, 48, 1886を参照、スキーム5、工程a)、続いてTHF/ヘキサン中でnBuLiのような強塩基を用いて−78℃〜0℃の間で二重脱プロトン化を行い、そして続いてジアルキル−又はジアリール−ジスルフィドを用いてジアニオンをクエンチして、中間体(2)(スキーム5、工程b)を得て、それを、標準酸性処理を介してゆっくりとではあるが、予想される目的物(III)(R3=SR8)に最終的に変換することを含む手順が、より便利である(J. Heterocyclic Chem. 28, 1017 (1991)を参照、スキーム5、工程c)。
構成単位(IIa)は、異なる残基R4、R5、及びR6に依存して、前駆体(1)から合成することができ、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、nBuLi又はtBuLiなどの強塩基を用いて脱プロトン化し、続いて中間体の有機リチウム類を二酸化硫黄でクエンチして、化合物(2)を形成し(スキーム6、工程a)、そしてこの化合物を、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて塩素化を介して対応するスルホニルクロリド(3)に変換し(スキーム6、工程b)、そして最後に(3)をアンモニアと反応させて、(IIa)とする(スキーム6、工程c)。あるいは、化合物(2)は、それをヒドキシルアミン−O−スルホン酸と反応させることにより直接(IIa)に変換することができる(スキーム6、工程d、Synthesis 1986 (12), 1031を参照)。第3の変法において、芳香族臭素化合物(4)を、例えば、nBuLi又はtBuLiのようなアルキルリチウム化合物での処理により、金属/ハロゲン交換に付し、そしてアリール−Li中間体をSO2でクエンチすることにより、上記のように処理をすすめる(スキーム6、工程e)。
構成単位(IIb)は、ブロミド(1)から上記と完全に同様にして得ることができるか(スキーム7、工程、a−d)、又は、多くの場合より便利に、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド錯体との直接のスルホン化(J. Org. Chem. 47, 179 (1982)を参照)により、続いて塩素化そしてアンモニアとの反応により得ることができる(スキーム7、工程e)。
置換アミノベンゾチアゾール及びピリド−チアゾール、ピリミド−チアゾール、ピラジノ−チアゾールなどのようなそれらのアザ類似体はまた、式(I)の所望の化合物の合成への有用な中間体である。今日まで、そのような縮合環系の調製に関する多くの方法が記載されており、それらの合成例を、スキーム8に示す。分子状臭素の作用によるアリールチオウレアの環化は、多用途の方法である(J.Org.Chem. 49, 497 (1984)を参照)。同様に、酢酸中での置換3−アミノピリジン(1)とチオシアン酸カリウムとの反応により、チオウレア(2)を得ることが公知であり(スキーム8、工程a)、それが臭素での処理によりアミンへの環化(III)に影響する(スキーム8、工程b)。更なる二環式系は、官能化ピラジン及びピリミジンを使用することにより調製することができる(Heterocycles 26, 689 (1987)及び特許出願WO2007007886を参照)。アミノ−ブロモピリミジン(3)及びアミノ−ブロモピラジン(5)のそれぞれを、溶媒としてアセトン又はメタノール中で、イソチオシアン酸EW−NCS(例えば、EW=ベンゾイル又はCO2Et)と還流条件下で反応させ、結果として、対応するチオウレア中間体の単離をせずに、(4)及び(6)へ直接環化する(スキーム8、工程c及びe、それぞれ)。続いて塩基性条件(例えば、NaOMe又はNaOH)下でベンゾイル又はカルバメート基の除去により(スキーム8、工程、d及びf、それぞれ)、式(I)の化合物の調製のための必要なアミン中間を生成する。あるいは、二工程方法に続いて、アミノ−ピラジン(7)を対応するチオウレア誘導体(8)に変換し(スキーム、8、工程g)、続いて酸触媒(好ましくはHCl水溶液)による環化をすることができる(スキーム、8、工程、h)。
式(I):
a) 式(IIa)又は(IIb):
好ましい中間体は、下記:
1) 5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
2) 6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
3) 7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
4) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
5) 5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド
6) 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−酢酸エチルエステル
7) 5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド
8) 5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
9) 4−エチル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
10) 4−メチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
11) 4−エチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
12) 4,5−ジエチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
13) 5−エチル−4−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
14) 5−エチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
15) 5−メチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
16) 5−エチル−4−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
17) 5−ブロモ−4−エチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
18) 4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
19) 4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
20) 4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
21) 4−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
22) 7−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
23) 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
24) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
25) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド及び
26) 5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン
である。
1) 5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
2) 6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
3) 7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
4) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
5) 5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド
6) 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−酢酸エチルエステル
7) 5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド
8) 5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
9) 4−エチル−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
10) 4−メチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
11) 4−エチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
12) 4,5−ジエチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
13) 5−エチル−4−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
14) 5−エチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
15) 5−メチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
16) 5−エチル−4−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
17) 5−ブロモ−4−エチル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
18) 4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
19) 4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−2,3−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミン
20) 4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
21) 4−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
22) 7−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン
23) 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
24) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
25) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド及び
26) 5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン
である。
治療上活性な物質として使用するための上記の式(I)の化合物は、本発明の更なる目的である。
本発明の更なる目的は、酵素のフルクトース−1,6−ビスホスファターゼに関連する障害に起因する病気、好ましいのは、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症又は虚血の予防及び/又は治療用の医薬の製造のための式(I)による化合物である。
同様に好ましいのは、前述の式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
本発明の更に好ましい実施態様は、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症又は虚血の治療及び/又は予防用の、そして特に好ましいのは、II型糖尿病又はI型糖尿病の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための記載の式(I)による化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、前述の方法のいずれか一つに従って製造される場合の式(I)による化合物である。
同様に好ましいのは、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症又は虚血の治療及び/又は予防のための方法であって、有効量の前述の式(I)の化合物のを投与することを含む方法である。好ましいのは、II型糖尿病又はI型糖尿病の治療及び/又は予防のためのこの方法である。
アッセイ手順
FBPaseアッセイの説明:
ヒト肝臓FBPase(Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN)に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、以下の試験を実施した。
FBPaseアッセイの説明:
ヒト肝臓FBPase(Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN)に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、以下の試験を実施した。
酵素調製: ヒト肝臓FBPase cDNA (NM_000507)は、Origene Technologies, Inc.から購入し、大腸菌(E.Coli.)での発現用ベクターでサブクローン化し、そして配列決定した。組換えヒト肝臓FBPase(hlFBPase)は、El-Maghrabiら[El-Maghrabi,M.R. et al. "Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993.]によって記載されたものと同様に、熱変性を使用する下記プロトコルに従って精製した。簡潔に述べれば、非常に高レベルの可溶性で活性のヒト肝臓FBPaseを一過的に発現している大腸菌細胞を、20mMトリス−HCl pH7.5、1mM EDTA、1 mM DTTに懸濁して、フレンチプレス(French press/加圧型細胞破壊装置)により溶解した。可溶性抽出物を65℃で5分間、熱変性して、そして不溶性の変性タンパク質を遠心分離によって除去した。次に抽出物を、20mMトリス−HCl pH7.5、1mM EDTA、1mM DTTで平衡化したBioRad Macro-Prep High Q カラムに適用し、そして流出液(FBPase活性を含有)を収集して、20mM HEPES pH7.2、1mM DTTで平衡化したBioRad Macro-Prep HSカラムに適用した。次にNaClの増加濃度の勾配をHSカラムに適用し、画分を回収した。活性FBPaseを含有する画分をプールし、20mMトリス−HCl pH7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM DTTで平衡させたSephacryl S200カラムの分子ふるいクロマトグラフィーにより更に精製した。酵素調製の純度は、質量分析により評価すると>90%であった。
インビトロ活性: 組換えヒト肝臓FBPase(hlFBPase)活性は、酵素によるフルクトース−1,6−ビスリン酸の加水分解から生じる、無機リン酸放出を測定することにより評価した。Baykov A.A.ら[Baykov A.A. et al., "Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988]によって記載されたように、モリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン試薬との錯体形成後、無機リン酸は620nmでの分光光度法により容易に定量することができる。酵素反応は、Wright S.W.ら[Wright S.W. et al., "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography". J. Med. Chem. 45:3865-3877, 2002]によって記載された手順の変法により実施した。具体的には、本反応は、アロステリック阻害剤の存在下又は非存在下、96ウェルプレート中で100μlの最終容量で実施した。50mM HEPES−KOH緩衝液 pH7.2、2mM MgCl2、2mM EDTA、1mM DTT、50μMフルクトース−1,6−ビスリン酸及び1% DMSOを含有する反応混合物にhlFBPase 25ngを加えて、反応を開始させた。室温で50分インキュベーション後、0.03%マラカイトグリーン、0.2%モリブデン酸アンモニウム、0.05% Triton X-100及び0.7M H2SO4を水中に含有するモリブデン酸アンモニウム/マラカイトグリーン試薬150μlを加えることにより、放出リン酸が着色錯体を形成するのを10分間待って、これを室温で30分間撹拌し、0.2μmフィルターを通して濾過した。このような条件下で、アッセイは時間に比例し、620nmでの分光光度読み取りによりFBPase阻害を検出することができた。
試験化合物として本発明の代表化合物を用いて上記アッセイで得られた結果を、以下の表に示す:
上述の化合物は、1.0μM〜10nMのIC50値を有する;好ましい化合物は、500〜10nMのIC50値を有する。より好ましい化合物は、200〜10nMのIC50値を有する。これらの結果は、上記試験を用いて得られた。
インビボ活性: 本発明の代表化合物のグルコース低下活性は、オス成体糖尿病db/dbマウスでの急性処置を経て証明した。db/dbマウス(12〜20週齢)は、Jackson laboratoriesから購入し、尾静脈サンプリングにより蛍光法(Glucotrend systems(Roche AG))を用いて、血糖レベルに及ぼす化合物の経時的効果を測定した。
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、(例えば、製剤の形で)医薬として使用することができる。本製剤は、経口投与(例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で)、鼻内投与(例えば、鼻用スプレーの剤形で)、エーロゾル製剤として、又は直腸内投与(例えば、坐剤の剤形で)のように、内用することができる。しかし、投与はまた、筋肉内投与又は静脈内投与(例えば、注射液の剤形で)のように、非経口的に行うことができる。
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。
注射液に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
本発明において、式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症又は虚血の予防及び/又は処置のために使用することができる。用量は、広い限界内で変化させることができ、当然それぞれの特定の症例における個々の要求に適合させられよう。一般に、経口投与の場合には、体重1kgあたり約0.1mg〜100mgの1日用量、好ましくは体重1kgあたり約0.5mg〜10mg(例えば、一人あたり約300mg)を好ましくは1〜3個の個々の用量に分割したもの(例えば、同量からなるものであってよい)が妥当であろう。しかし、上記の上限は、適応になると証明されるならば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明は、本明細書において以降、限定性を持たない実施例により説明される。
実施例
実施例1
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
アセトニトリル(5.0mL)中の5−メチル−ベンゾ[b]チオフェンスルホニルクロリド(Maybridge、CAS:90273−30−6、0.37g)の懸濁液に、シアン酸ナトリウム(0.163g)を一度に加え、そしてピリジン(0.60mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩(0.286g)を一度に加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、70%酢酸(2.4mL)及び水(4.0mL)でクエンチした。懸濁液を濾過し、水/エタノール及び水で洗浄し、高真空下、P2O5で乾燥させて、所望の化合物(0.372g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.1、432.0(M−H)-
実施例1
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
アセトニトリル(5.0mL)中の5−メチル−ベンゾ[b]チオフェンスルホニルクロリド(Maybridge、CAS:90273−30−6、0.37g)の懸濁液に、シアン酸ナトリウム(0.163g)を一度に加え、そしてピリジン(0.60mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩(0.286g)を一度に加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、70%酢酸(2.4mL)及び水(4.0mL)でクエンチした。懸濁液を濾過し、水/エタノール及び水で洗浄し、高真空下、P2O5で乾燥させて、所望の化合物(0.372g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.1、432.0(M−H)-
実施例2
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Maybridge、CAS:90001−64−2)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 416.1、418.0(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Maybridge、CAS:90001−64−2)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 416.1、418.0(M−H)-
実施例3
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−フルオロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Apollo、CAS:404964−34−7)から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 447.8、449.9(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−フルオロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Apollo、CAS:404964−34−7)から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 447.8、449.9(M−H)-
実施例4
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(Maybridge、CAS:18494−87−6)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 416.1、418.0(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(Maybridge、CAS:18494−87−6)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 416.1、418.0(M−H)-
実施例5
5−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−ブロモ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Buttpark、CAS:338797−11−8)から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 510.0、512.0(M−H)-
5−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−ブロモ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Buttpark、CAS:338797−11−8)から出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 510.0、512.0(M−H)-
実施例6
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミド
i) 6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリド
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(1.84g、12mmol)の懸濁液に、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン(Yun, Sangmin; Kim, Eun Sook; Kim, Hee Seock; Ha, Tae Hee; Suh, Kwee-Hyun; Lee, Gwan Sun、WO2005087779、1.4g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化チオニル(1.55g、12mmol)を加え、混合物を55〜60℃で3〜4時間撹拌し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル又はジクロロメタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに直接付して、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリド(2.17g)を明黄色の固体として得た。
MS(EI):m/e 238.1(H)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミド
i) 6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリド
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(1.84g、12mmol)の懸濁液に、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン(Yun, Sangmin; Kim, Eun Sook; Kim, Hee Seock; Ha, Tae Hee; Suh, Kwee-Hyun; Lee, Gwan Sun、WO2005087779、1.4g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化チオニル(1.55g、12mmol)を加え、混合物を55〜60℃で3〜4時間撹拌し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル又はジクロロメタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに直接付して、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリド(2.17g)を明黄色の固体として得た。
MS(EI):m/e 238.1(H)
ii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミドアミド。
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 423.9、425.9(M+H)-
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 423.9、425.9(M+H)-
実施例7
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6aに関して記載された手順と同様にして、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Marez-Silanes, S., Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38(6), 1469)から出発して調製し、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。MS(ISP)m/e 263.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6aに関して記載された手順と同様にして、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Marez-Silanes, S., Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38(6), 1469)から出発して調製し、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。MS(ISP)m/e 263.1(M+H)+
ii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 445.9、447.7(M−H)-
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 445.9、447.7(M−H)-
実施例8
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリド(Chan, Ming F.; Raju, Bore G.、US5594021)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 413.0、415.1,(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリド(Chan, Ming F.; Raju, Bore G.、US5594021)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 413.0、415.1,(M−H)-
実施例9
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., J. Med. Chem. (1989), 32(12), 2548-54)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 446.0、447.8,(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., J. Med. Chem. (1989), 32(12), 2548-54)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 446.0、447.8,(M−H)-
実施例10
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル(Hideki, T., Tamai, Y. WO2002100850、0.39g、2mmol)の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(0.375g、2.4mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、塩化チオニル(0.31g、2.6mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、冷却し、溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル(0.20g)を無色の固体として得た。
MS(ISP):m/e 308.0(M+NH4)+
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル(Hideki, T., Tamai, Y. WO2002100850、0.39g、2mmol)の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(0.375g、2.4mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、塩化チオニル(0.31g、2.6mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、冷却し、溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステル(0.20g)を無色の固体として得た。
MS(ISP):m/e 308.0(M+NH4)+
ii) 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 474.1、476.2(M−H)-
標記化合物は、実施例1に関して記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 474.1、476.2(M−H)-
実施例11
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(Pailer, M., Romberger, E., Monatshefte fur Chemie, 92, 677-683, (1961))から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.2、432.3(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(Pailer, M., Romberger, E., Monatshefte fur Chemie, 92, 677-683, (1961))から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.2、432.3(M−H)-
実施例12
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン(Synchem、1.0g、6mmol)の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(1.1g、7.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間撹拌し、約50℃に冷まし、塩化チオニル(0.92g、7.8mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間更に撹拌し、冷却した後、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(1.25g)を無色の結晶として得た。MS(EI)m/e 265.8(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン(Synchem、1.0g、6mmol)の溶液に、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(1.1g、7.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間撹拌し、約50℃に冷まし、塩化チオニル(0.92g、7.8mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間更に撹拌し、冷却した後、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリド(1.25g)を無色の結晶として得た。MS(EI)m/e 265.8(M)
ii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 449.9、451.8(M−H)-
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 449.9、451.8(M−H)-
実施例13
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Komoriya, Satoshi; Haginoya, Noriyasu, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3927-3954)から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 450.2、452.1(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(Komoriya, Satoshi; Haginoya, Noriyasu, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3927-3954)から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 450.2、452.1(M−H)-
実施例14
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例15のii)に記載された手順と同様にして、7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS:14315−15−2)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI)m/e 246.0(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例15のii)に記載された手順と同様にして、7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS:14315−15−2)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI)m/e 246.0(M)
ii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 430.0、431.9(M−H)-
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 430.0、431.9(M−H)-
実施例15
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン
ジクロロメタン(30mL)中の6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Hideki,T., Tamai,Y. WO2002100850;2.0g、12.2mmol)、及び酢酸ナトリウム(1.51、18.5mmol)の懸濁液に、臭素(2.02g、25.5mmol)を5℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、氷/水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(1.3g)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e 321.7(M)。
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン
ジクロロメタン(30mL)中の6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Hideki,T., Tamai,Y. WO2002100850;2.0g、12.2mmol)、及び酢酸ナトリウム(1.51、18.5mmol)の懸濁液に、臭素(2.02g、25.5mmol)を5℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、氷/水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(1.3g)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e 321.7(M)。
ii) 7−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
ジエチルエーテル(40mL)中の2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(1.1g、3.4mmol)の溶液に、n−BuLi(1.6N、2.35mL、3.75mmol)を−75℃で滴下した。反応混合物を−75℃で1時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。次に、懸濁液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、N−クロロスクシンイミド(0.525g、3.95mmol)を0〜5℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、7−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.57g)を得た。MS(EI)m/e 339.9(M)
ジエチルエーテル(40mL)中の2,7−ジブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(1.1g、3.4mmol)の溶液に、n−BuLi(1.6N、2.35mL、3.75mmol)を−75℃で滴下した。反応混合物を−75℃で1時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。次に、懸濁液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、N−クロロスクシンイミド(0.525g、3.95mmol)を0〜5℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、7−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.57g)を得た。MS(EI)m/e 339.9(M)
iii) 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 526.2、528.1(M−H)-
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 526.2、528.1(M−H)-
実施例16
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール。
ジメトキシエタン(60mL)及びエタノール(6.0mL)中の5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(ABCR、CAS:133150−64−8、1.06g、5.0mmol)の溶液に、3,5−ジメチル−4−イソオキサゾイルボロン酸(1.0g、7.5mmol)、及び2M炭酸ナトリウム(2.0mL)を加えた。反応混合物を2〜3回脱ガスし、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.813g、0.7mmol)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌して、濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(0.69g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e 230.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール。
ジメトキシエタン(60mL)及びエタノール(6.0mL)中の5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(ABCR、CAS:133150−64−8、1.06g、5.0mmol)の溶液に、3,5−ジメチル−4−イソオキサゾイルボロン酸(1.0g、7.5mmol)、及び2M炭酸ナトリウム(2.0mL)を加えた。反応混合物を2〜3回脱ガスし、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.813g、0.7mmol)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌して、濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(0.69g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e 230.1(M+H)+
ii) 5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
ジエチルエーテル(30mL)中の4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(0.37g、1.6mmol)の溶液に、n−BuLi(1.6N、1.05mL、1.65mmol)を−20℃で滴下した。反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に懸濁し、N−クロロスクシンイミド(0.235g、1.75mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、残留物を溶離剤としてシリカゲルのヘプタン/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーに付して、(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.065g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 327.1(M)
ジエチルエーテル(30mL)中の4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(0.37g、1.6mmol)の溶液に、n−BuLi(1.6N、1.05mL、1.65mmol)を−20℃で滴下した。反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、次に反応がそれ以上発熱性でなくなるまで、二酸化硫黄流を、溶媒の表面を素早く通過させた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に懸濁し、N−クロロスクシンイミド(0.235g、1.75mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、残留物を溶離剤としてシリカゲルのヘプタン/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーに付して、(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.065g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 327.1(M)
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 510.9、512.8(M−H)-
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 510.9、512.8(M−H)-
実施例17
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリド(Shepard,K., Graham, S., EP129478 1984)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 446.2、448.1(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリド(Shepard,K., Graham, S., EP129478 1984)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 446.2、448.1(M−H)-
実施例18
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホニルクロリド(Chapman,N., Hughes,C., JCS, Sec C Organic, 2431-2435, 1970)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 451.7、453.8(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホニルクロリド(Chapman,N., Hughes,C., JCS, Sec C Organic, 2431-2435, 1970)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 451.7、453.8(M−H)-
実施例19
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリド(Mochida, E., Murakami, K., EP35827)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 452.1、454.0(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリド(Mochida, E., Murakami, K., EP35827)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 452.1、454.0(M−H)-
実施例20
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1H−インドール−2−スルホンアミド
アセトニトリル(15mL)中の1H−インドール−2−スルホン酸アミド(Graham, S., Hoffman, J. Med. Chem., 33(2), 749-754 (1990);0.235g、1.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.4mL)を10℃で加え、続いてアセトニトリル(2mL)中のクロロギ酸フェニルエステル(0.22g、1.4mmol)の溶液を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2−アミノ−5−ブロモチアゾール(0.225g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を55℃で2時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(0.18g)をピンク色の固体として得た。MS(ISN)m/e 399.0、400.9(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1H−インドール−2−スルホンアミド
アセトニトリル(15mL)中の1H−インドール−2−スルホン酸アミド(Graham, S., Hoffman, J. Med. Chem., 33(2), 749-754 (1990);0.235g、1.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.4mL)を10℃で加え、続いてアセトニトリル(2mL)中のクロロギ酸フェニルエステル(0.22g、1.4mmol)の溶液を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2−アミノ−5−ブロモチアゾール(0.225g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を55℃で2時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(0.18g)をピンク色の固体として得た。MS(ISN)m/e 399.0、400.9(M−H)-
実施例21
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール
本化合物は、実施例16のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(Focus synthesis、CAS:1423−61−6)から出発して調製し、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールを明灰色の固体として得た。MS(ISP)m/e 230.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール
本化合物は、実施例16のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(Focus synthesis、CAS:1423−61−6)から出発して調製し、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールを明灰色の固体として得た。MS(ISP)m/e 230.1(M+H)+
ii) 7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/e 328.1(M+H)+
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/e 328.1(M+H)+
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN)m/e 511.3、513.3(M−H)-
標記化合物は、実施例1に記載された手順と同様にして、7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN)m/e 511.3、513.3(M−H)-
実施例22
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジン
本化合物は、実施例16のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(Focus synthesis、CAS:1423−61−6)から出発し、試薬として4−ピリジンボロン酸を使用して調製し、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジンを灰色の固体として得た。MS(ISP):m/e 212.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジン
本化合物は、実施例16のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(Focus synthesis、CAS:1423−61−6)から出発し、試薬として4−ピリジンボロン酸を使用して調製し、4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジンを灰色の固体として得た。MS(ISP):m/e 212.1(M+H)+
ii) 7−ピリジン−4−イル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
THF(5mL)中の4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジン(0.28g、1.32mmol)の溶液に、n−ブチルリチウムを−75℃で10分間かけて加えた。反応混合物をその温度で1時間撹拌し、発熱反応が停止するまで、SO2を、混合物の表面を素早く通過させた。反応混合物を、加熱しないで1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン(30mL)に懸濁した残留物、NCS(0.204g、0.15mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。アンモニアガスを5〜10分間導入した。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗化合物をエーテルで処理した。固体を濾別し、洗浄し、乾燥させて、7−ピリジン−4−イル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.125g)を明褐色の固体として得た。MS(ISN)m/e 289.0(M−H)-
THF(5mL)中の4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−ピリジン(0.28g、1.32mmol)の溶液に、n−ブチルリチウムを−75℃で10分間かけて加えた。反応混合物をその温度で1時間撹拌し、発熱反応が停止するまで、SO2を、混合物の表面を素早く通過させた。反応混合物を、加熱しないで1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン(30mL)に懸濁した残留物、NCS(0.204g、0.15mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。アンモニアガスを5〜10分間導入した。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗化合物をエーテルで処理した。固体を濾別し、洗浄し、乾燥させて、7−ピリジン−4−イル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.125g)を明褐色の固体として得た。MS(ISN)m/e 289.0(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
アセトニトリル(3mL)中の7−ピリジン−4−イル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.10g、0.34mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.8mmol)を加え、そしてクロロギ酸フェニル(0.065g、0.40mmol)を0〜5℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、5−ブロモ−チアゾール−2−イル−アミン(0.092g、0.50mmol)を加えた。反応混合物を55〜60℃で3時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物(0.045g)を明褐色の固体として得た。MS(ISN)m/e 492.8、494.8(M−H)-
アセトニトリル(3mL)中の7−ピリジン−4−イル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.10g、0.34mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.8mmol)を加え、そしてクロロギ酸フェニル(0.065g、0.40mmol)を0〜5℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、5−ブロモ−チアゾール−2−イル−アミン(0.092g、0.50mmol)を加えた。反応混合物を55〜60℃で3時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物(0.045g)を明褐色の固体として得た。MS(ISN)m/e 492.8、494.8(M−H)-
実施例23
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール(Aldrich、CAS:603−76−9)から出発して調製し、1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 229.1(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール(Aldrich、CAS:603−76−9)から出発して調製し、1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドを黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 229.1(M)
ii) 1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
THF(40mL)中の1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.86g、3.75mmol)の溶液に、アンモニアガスを約10℃で飽和するまで加え、次にフラスコに栓をして、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし;有機溶媒を減圧下でゆっくり蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下、P2O5で乾燥させて、1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(0.64g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 209.4(M−H)-
THF(40mL)中の1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド(0.86g、3.75mmol)の溶液に、アンモニアガスを約10℃で飽和するまで加え、次にフラスコに栓をして、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし;有機溶媒を減圧下でゆっくり蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下、P2O5で乾燥させて、1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(0.64g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 209.4(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 412.9、414.9(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 412.9、414.9(M−H)-
実施例24
5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール(Salor、CAS:2439−68−1)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 335.0(M)
5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール(Salor、CAS:2439−68−1)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 335.0(M)
ii) 5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド.
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をピンク色の固体として得た。MS(ISN):m/e 315.4(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をピンク色の固体として得た。MS(ISN):m/e 315.4(M−H)-
iii) 5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 519.2、521.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 519.2、521.2(M−H)-
実施例25
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(Robert John; Failli, Amedeo Arturo、WO2000046228)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e 287.8(M+H)+
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(Robert John; Failli, Amedeo Arturo、WO2000046228)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/e 287.8(M+H)+
ii) 1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 267.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 267.1(M−H)-
iii) 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 470.8、472.8(M−H)-
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 470.8、472.8(M−H)-
実施例26
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール(Chemstep products、CAS:116176−92−2)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e 247.1(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール(Chemstep products、CAS:116176−92−2)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e 247.1(M)
ii) 5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド.
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 227.4(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 227.4(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.9、432.8(M−H)-
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 430.9、432.8(M−H)-
実施例27
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(Fluorochem、CAS:1204−32−6)から出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの結晶として得た。MS(ISP):m/e 287.9(M+H)+
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(Fluorochem、CAS:1204−32−6)から出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの結晶として得た。MS(ISP):m/e 287.9(M+H)+
ii) 1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e 267.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e 267.1(M−H)-
iii) 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 471.3、473.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 471.3、473.2(M−H)-
実施例28
6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール(Junino, Alex; Lang、Gerard; Vandenbossche, Jean Jacques、DE3930473)から出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(EI):m/e 335.1(M)
6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール(Junino, Alex; Lang、Gerard; Vandenbossche, Jean Jacques、DE3930473)から出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(EI):m/e 335.1(M)
ii) 6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 315.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 315.3(M−H)-
iii) 6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 519.2、521.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 519.2、521.2(M−H)-
実施例29
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(Maybridge、CAS:20996−87−6)から出発して調製し、所望の化合物を明黄色の結晶として得た。MS(ISP):m/e 272.3(M+NH4)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(Maybridge、CAS:20996−87−6)から出発して調製し、所望の化合物を明黄色の結晶として得た。MS(ISP):m/e 272.3(M+NH4)+
ii) 6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 234.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 234.3(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 438.1、440.3(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 438.1、440.3(M−H)-
実施例30
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール
水素化ナトリウムのスラリー(鉱油中60%、0.90g、23mmol)に、6−(メチルスルホニル)−1H−インドール(4.0g、20mmol)を5〜10℃で5分間かけて加えた。反応混合物を、水素の発生が停止するまで室温で1時間撹拌し、ヨウ化メチルを10〜20℃で5分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷/水でクエンチして、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をエーテル/ヘキサンから結晶化して、所望の化合物(3.8g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 210.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール
水素化ナトリウムのスラリー(鉱油中60%、0.90g、23mmol)に、6−(メチルスルホニル)−1H−インドール(4.0g、20mmol)を5〜10℃で5分間かけて加えた。反応混合物を、水素の発生が停止するまで室温で1時間撹拌し、ヨウ化メチルを10〜20℃で5分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷/水でクエンチして、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をエーテル/ヘキサンから結晶化して、所望の化合物(3.8g)を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 210.1(M+H)+
i) 6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)の手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。M(EI):m/e 307.1(M)
本化合物は、実施例6のi)の手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。M(EI):m/e 307.1(M)
iii) 6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)の手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 287.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)の手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 287.3(M−H)-
iv) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 491.2、493.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 491.2、493.2(M−H)-
実施例31
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール
DMF(30mL)中の水素化ナトリウムのスラリー(0.932g、23.0mmol)に、インドール(2.52g、21mmol)を10〜20℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、DMF(10mL)中の2−ヨードエチルメチルエーテル(4.8g、26mmol)を5分間かけて加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、氷/水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール(3.40g)を黄色を帯びた液体として得た。MS(ISP):m/e 176.4(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール
DMF(30mL)中の水素化ナトリウムのスラリー(0.932g、23.0mmol)に、インドール(2.52g、21mmol)を10〜20℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、DMF(10mL)中の2−ヨードエチルメチルエーテル(4.8g、26mmol)を5分間かけて加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、氷/水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール(3.40g)を黄色を帯びた液体として得た。MS(ISP):m/e 176.4(M+H)+
ii) 1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 273.1(M)
本化合物は、実施例6のii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 273.1(M)
iii) 1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 253.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ISN):m/e 253.1(M−H)-
iv) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 457.2、459.4(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 457.2、459.4(M−H)-
実施例32
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 305.1(M+NH4)+
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル
i) 3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 305.1(M+NH4)+
ii) 1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 267.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 267.1(M−H)-
iii) 3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル。
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 471.1、473.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 471.1、473.2(M−H)-
実施例33
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e 259.1(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e 259.1(M)
ii) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 239.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 239.3(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 443.2、445.3(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 443.2、445.3(M−H)-
実施例34
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール(Stadlwieser, Josef F.; Dambaur, Markus E., Helv. Chim. Acta 2006, 89(5), 936-946)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 308.1(M)
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール(Stadlwieser, Josef F.; Dambaur, Markus E., Helv. Chim. Acta 2006, 89(5), 936-946)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 308.1(M)
ii) 7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(ISN):m/e 287.1、289.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色の固体として得た。MS(ISN):m/e 287.1、289.1(M−H)-
iii) 7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 443.2、445.3(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 443.2、445.3(M−H)-
実施例35
N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド
i) (3−メチル−フラン−2−イル)−メタノール
RO5193895−000−001
不活性雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム(6.77g、178.4mmol、2.5当量)を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。混合物を氷浴で冷却し、次に乾燥テトラヒドロフラン中の3−メチル−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(10g、71.4mmol、1.0当量)の溶液を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に希薄酸でクエンチし、濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物7.2gを無色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=112。
N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド
i) (3−メチル−フラン−2−イル)−メタノール
RO5193895−000−001
不活性雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム(6.77g、178.4mmol、2.5当量)を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。混合物を氷浴で冷却し、次に乾燥テトラヒドロフラン中の3−メチル−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(10g、71.4mmol、1.0当量)の溶液を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に希薄酸でクエンチし、濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物7.2gを無色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=112。
ii) 2−メトキシメチル−3−メチル−フラン
不活性雰囲気で水素化ナトリウム(0.25g、約60%、6.2mmol、1.1当量)を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン中の(3−メチル−フラン−2−イル)−メタノール(0.63g、5.6mmol)の溶液を5℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次にヨードメタン(0.9g、6.2mmol、1.1当量)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、希薄酸でクエンチして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物0.8gを明黄色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=126。
不活性雰囲気で水素化ナトリウム(0.25g、約60%、6.2mmol、1.1当量)を、乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン中の(3−メチル−フラン−2−イル)−メタノール(0.63g、5.6mmol)の溶液を5℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次にヨードメタン(0.9g、6.2mmol、1.1当量)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、希薄酸でクエンチして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物0.8gを明黄色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=126。
iii) 5−メトキシメチル−4−メチル−フラン−2−スルホン酸アミド
標記化合物、MS:m/e 204.0(M−H)を、実施例22のii)に関して記載された手順と同様にして、2−メトキシメチル−3−メチル−フランを使用して調製した。
標記化合物、MS:m/e 204.0(M−H)を、実施例22のii)に関して記載された手順と同様にして、2−メトキシメチル−3−メチル−フランを使用して調製した。
iv) N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド
標記化合物、MS:m/e 421.9(M−H)を、実施例22のiii)に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシメチル−4−メチル−フラン−2−スルホン酸アミド及び5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製した。
標記化合物、MS:m/e 421.9(M−H)を、実施例22のiii)に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシメチル−4−メチル−フラン−2−スルホン酸アミド及び5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して調製した。
実施例36
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド
標記化合物、MS:m/e 409.9(M−H)を、実施例22のiii)に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシメチル−4−メチル−フラン−2−スルホン酸アミドを使用して調製した。
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド
標記化合物、MS:m/e 409.9(M−H)を、実施例22のiii)に関して記載された手順と同様にして、5−メトキシメチル−4−メチル−フラン−2−スルホン酸アミドを使用して調製した。
実施例37
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Binggeli, Alfred; Boehringer, Markus; Grether, Uwe; Hilpert, Hans; Maerki, Hans-Peter; Meyer, Markus; Mohr, Peter; Ricklin, Fabienne, WO2002092084)から出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。MS(EI):m/e 338.1(M)
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Binggeli, Alfred; Boehringer, Markus; Grether, Uwe; Hilpert, Hans; Maerki, Hans-Peter; Meyer, Markus; Mohr, Peter; Ricklin, Fabienne, WO2002092084)から出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。MS(EI):m/e 338.1(M)
ii) 7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。MS(ISN):m/e 318.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を僅かに黄色の固体として得た。MS(ISN):m/e 318.3(M−H)-
iii) 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 523.8、521.9(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 523.8、521.9(M−H)-
実施例38
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン
アセトン(15mL)中の7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Boot, J. R.; Brace, G.; Delatour, C. L.; Dezutter, N.; Fairhurst, J.; Findlay, J.; Gallagher, P. T.; Hoes, I.; Mahadevan, S.; Mitchell, S. N.; Rathmell, R. E.; Richards, S. J.; Simmonds, R. G.; Wallace, L.; Whatton, M. A.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(21), 5395-5399;1.0g、6.6mmol)の溶液に、2−ヨードエチルメチルエーテル(Ubichem、CAS:4296−15−5、2.47g、13.2mmol)及び炭酸カリウム(1.84g、13.2g)を加えた。反応混合物を還流下で16時間撹拌し、氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン(1.29g)を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/209.1(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン
アセトン(15mL)中の7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン(Boot, J. R.; Brace, G.; Delatour, C. L.; Dezutter, N.; Fairhurst, J.; Findlay, J.; Gallagher, P. T.; Hoes, I.; Mahadevan, S.; Mitchell, S. N.; Rathmell, R. E.; Richards, S. J.; Simmonds, R. G.; Wallace, L.; Whatton, M. A.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(21), 5395-5399;1.0g、6.6mmol)の溶液に、2−ヨードエチルメチルエーテル(Ubichem、CAS:4296−15−5、2.47g、13.2mmol)及び炭酸カリウム(1.84g、13.2g)を加えた。反応混合物を還流下で16時間撹拌し、氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン(1.29g)を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/209.1(M+H)+
ii) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェンから出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェンから出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。
iii) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS(ISN):m/e 286.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS(ISN):m/e 286.1(M−H)-
iv) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 489.7、491.9(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS:m/e 489.7、491.9(M−H)-
実施例39
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(FOCUS、CAS:88791−08−6)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS(EI):m/e 262.2(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(FOCUS、CAS:88791−08−6)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS(EI):m/e 262.2(M)
ii) 7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS:m/e 445.6、447.6(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた結晶質固体として得た。MS:m/e 445.6、447.6(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS:m/e 445.6、447.6(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS:m/e 445.6、447.6(M−H)-
実施例40
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N. WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。MS(EI):m/e 259.2(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド
i) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例16のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール(Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N. WO2003088897)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の結晶質固体として得た。MS(EI):m/e 259.2(M)
ii) 7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 239.1(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 239.1(M−H)-
iii) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS:m/e 442.9、444.8(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS:m/e 442.9、444.8(M−H)-
実施例41
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1−H−インドール(Kozikowski, Alan P.; Gaisina, Irina N.; Yuan, Hongbin; Petukhov, Pavel A.; Blond, Sylvie Y.; Fedolak, Allison; Caldarone, Barbara; McGonigle, Paul., Journal of the American Chemical Society 2007, 129(26), 8328-8332)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の半固体として得た。MS(EI):m/e 335.1(M)
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1−H−インドール(Kozikowski, Alan P.; Gaisina, Irina N.; Yuan, Hongbin; Petukhov, Pavel A.; Blond, Sylvie Y.; Fedolak, Allison; Caldarone, Barbara; McGonigle, Paul., Journal of the American Chemical Society 2007, 129(26), 8328-8332)から出発して調製し、所望の化合物を黄色の半固体として得た。MS(EI):m/e 335.1(M)
ii) 7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS:m/e 315.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS:m/e 315.3(M−H)-
iii) 7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 519.2、521.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドを使用して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS:m/e 519.2、521.2(M−H)-
実施例42
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール
本化合物は、実施例30のi)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−インドール(Cuny, Gregory D.; Yuan, Junying; Jagtap, Prakash; Degterev, Alexei;US2005119260)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた液体として得た。MS(ISP):m/e 206.3(M+H)+
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール
本化合物は、実施例30のi)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−インドール(Cuny, Gregory D.; Yuan, Junying; Jagtap, Prakash; Degterev, Alexei;US2005119260)から出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた液体として得た。MS(ISP):m/e 206.3(M+H)+
ii) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 303.1(M)
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドールから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(EI):m/e 303.1(M)
iii) 7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:(ISN)m/e 283.4(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:(ISN)m/e 283.4(M−H)-
iv) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 487.4、489.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−(2−メトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 487.4、489.2(M−H)-
実施例43
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール(Mahboobi, Siavosh; Uecker, Andrea; Sellmer, Andreas; Cenac, Christophe; Hoecher, Heymo; Pongratz, Herwig; Eichhorn, Emerich; Hufsky, Harald; Truempler, Antje; Sicker, Marit; Heidel, Florian; Fischer, Thomas; Stocking, Carol; Elz, Sigurd; Boehmer, Frank-D.; Dove, Stefan.; Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(11), 3101-3115)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e 385.0(M)
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホニルクロリド
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール(Mahboobi, Siavosh; Uecker, Andrea; Sellmer, Andreas; Cenac, Christophe; Hoecher, Heymo; Pongratz, Herwig; Eichhorn, Emerich; Hufsky, Harald; Truempler, Antje; Sicker, Marit; Heidel, Florian; Fischer, Thomas; Stocking, Carol; Elz, Sigurd; Boehmer, Frank-D.; Dove, Stefan.; Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(11), 3101-3115)から出発して調製し、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e 385.0(M)
ii) 1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホン酸アミド
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:(ISN)m/e 365.4(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホニルクロリドから出発して調製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:(ISN)m/e 365.4(M−H)-
iii) 1−(ベンゼンスルホニル)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド.
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 569.2、571.3(M−H)-
本化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホン酸アミドから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 569.2、571.3(M−H)-
iv) N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
1N水酸化ナトリウム(5mL)中の1−(ベンゼンスルホニル)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド(実施例43のiii)を参照のこと、0.072g)の懸濁液を、70℃にて4時間加熱した。反応混合物を冷却し、1N HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 429.3、431.3(M−H)-
1N水酸化ナトリウム(5mL)中の1−(ベンゼンスルホニル)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド(実施例43のiii)を参照のこと、0.072g)の懸濁液を、70℃にて4時間加熱した。反応混合物を冷却し、1N HClでpH4〜5に酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 429.3、431.3(M−H)-
実施例44
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(実施例33のii)を参照のこと)及び2−アミノ−5−メトキシチアゾール(Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2)から出発して調製し、所望の化合物を得た。MS(ISN):m/e 395.3(M−H)-
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(実施例33のii)を参照のこと)及び2−アミノ−5−メトキシチアゾール(Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2)から出発して調製し、所望の化合物を得た。MS(ISN):m/e 395.3(M−H)-
実施例45
N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−チオフェン
グリニャール試薬が形成を開始しそして混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテル中の2−ブロモ−3−メチルチオフェン(1.5g、8.5mmol)の溶液からの数滴を、乾燥ジエチルエーテル中のマグネシウム(308mg、12.7mmol、1.5当量)の懸濁液に加えた。残留溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−4−スルホン酸 2−メトキシ−エチルエステル(2.9g、12.7mmol、1.5当量)の溶液を室温で滴下し、混合物を2時間還流した。室温に冷ました後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、tert.ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。シリカゲルで精製した後、標記化合物490mgを明黄色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=156
N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−チオフェン
グリニャール試薬が形成を開始しそして混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテル中の2−ブロモ−3−メチルチオフェン(1.5g、8.5mmol)の溶液からの数滴を、乾燥ジエチルエーテル中のマグネシウム(308mg、12.7mmol、1.5当量)の懸濁液に加えた。残留溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−4−スルホン酸 2−メトキシ−エチルエステル(2.9g、12.7mmol、1.5当量)の溶液を室温で滴下し、混合物を2時間還流した。室温に冷ました後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、tert.ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。シリカゲルで精製した後、標記化合物490mgを明黄色の油状物として得た。GC−MS(EI):M=156
ii) 5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物、MS:m/e 233.8(M−H)を、22のii)に関して記載された手順と同様にし、2−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−チオフェンを使用して調製した。
標記化合物、MS:m/e 233.8(M−H)を、22のii)に関して記載された手順と同様にし、2−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−チオフェンを使用して調製した。
iii) N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物、MS:m/e 440.2(M−H)を、22のiii)に関して記載された手順と同様にし、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミンを使用して調製した。
標記化合物、MS:m/e 440.2(M−H)を、22のiii)に関して記載された手順と同様にし、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミンを使用して調製した。
実施例46
酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル
i) 2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エタノール
無水DMF(10mL)中の1−メチル−1−H−インドール−7−オール(Chemstep、CAS:47577−33−4、0.98g、6.8mmol)及び2−ヨードエタノール(Fluka、1.60g、8.6mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.84g、13mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間、次に70℃で24時間、氷/水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.82g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISP):m/e 192.3(M+H)+
酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル
i) 2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エタノール
無水DMF(10mL)中の1−メチル−1−H−インドール−7−オール(Chemstep、CAS:47577−33−4、0.98g、6.8mmol)及び2−ヨードエタノール(Fluka、1.60g、8.6mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.84g、13mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間、次に70℃で24時間、氷/水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.82g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISP):m/e 192.3(M+H)+
ii) 酢酸 2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステル
ピリジン(10mL)中の2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エタノール(0.78g、4mmol)の溶液を、無水酢酸(5mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残留物を氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を2N硫酸、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.90g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e 234.1(M+H)+
ピリジン(10mL)中の2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エタノール(0.78g、4mmol)の溶液を、無水酢酸(5mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残留物を氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を2N硫酸、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.90g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/e 234.1(M+H)+
iii) 酢酸 2−(3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた粘性油状物として得た。MS(ISP):m/e 332.0(M+H)+
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた粘性油状物として得た。MS(ISP):m/e 332.0(M+H)+
iv) 酢酸 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステル
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 311.5(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 311.5(M−H)-
v) 酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 467.4(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 467.4(M−H)-
実施例47
7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
THF(10mL)中の2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル(0.065g)の溶液を、2N炭酸ナトリウム(2mL)及び2N水酸化ナトリウム(2mL)を用いて処理した。反応混合物を室温で60時間撹拌し、約pH4に酸性化した。有機溶媒をゆっくり蒸発させると、固体が残り、それを濾過し、洗浄し、乾燥させて、標記化合物(0.055g)を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 425.3(M−H)-
7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
THF(10mL)中の2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル(0.065g)の溶液を、2N炭酸ナトリウム(2mL)及び2N水酸化ナトリウム(2mL)を用いて処理した。反応混合物を室温で60時間撹拌し、約pH4に酸性化した。有機溶媒をゆっくり蒸発させると、固体が残り、それを濾過し、洗浄し、乾燥させて、標記化合物(0.055g)を、褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 425.3(M−H)-
実施例48
酢酸2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステル(実施例46dを参照のこと)及び5−ブロモ−チアゾール−2−イルアミン(Astatech、CAS:3024−22−8)から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 514.9、516.9(M−H)-
酢酸2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、酢酸 2−(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−エチルエステル(実施例46dを参照のこと)及び5−ブロモ−チアゾール−2−イルアミン(Astatech、CAS:3024−22−8)から出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 514.9、516.9(M−H)-
実施例49
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例47に記載された手順と同様にして、2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 473.2、475.2(M−H)-
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例47に記載された手順と同様にして、2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を褐色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 473.2、475.2(M−H)-
実施例50
{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル
i) (1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
無水DMF(25mL)中の1−メチル−1−H−インドール−7−オール(Chemstep、CAS:47577−33−4、2.5g、17mmol)及びヨード酢酸エチル(Fluka、CAS:623−48−3、4.58g、21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.23g、31mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(3.37g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISP):m/e 234.1(M+H)+
{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル
i) (1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
無水DMF(25mL)中の1−メチル−1−H−インドール−7−オール(Chemstep、CAS:47577−33−4、2.5g、17mmol)及びヨード酢酸エチル(Fluka、CAS:623−48−3、4.58g、21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.23g、31mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、氷/水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(3.37g)をクリーム色の固体として得た。MS(ISP):m/e 234.1(M+H)+
ii) (3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 332.2(M+H)+
本化合物は、実施例6のi)に記載された手順と同様にして、1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISP):m/e 332.2(M+H)+
iii) (1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、(3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 311.3(M−H)-
本化合物は、実施例23のii)に記載された手順と同様にして、(3−クロロスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS(ISN):m/e 311.3(M−H)-
iv) {[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 515.3、517.2(M−H)-
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 515.3、517.2(M−H)-
実施例51
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド
7Nアンモニア/メタノール,(5mL)中の{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル(0.050g、0.09mmol)の溶液を、40℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.040g)を灰色の無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 486.4、488.3(M−H)-
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド
7Nアンモニア/メタノール,(5mL)中の{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル(0.050g、0.09mmol)の溶液を、40℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.040g)を灰色の無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 486.4、488.3(M−H)-
実施例52
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.5g、2.59mmol)を、無水メタノール(10mL)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、次に撹拌しながら、ナトリウムメトキシド(140mg、2.59mmol)を加えた。黒色の反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にジクロロメタン/水の混合物に加えた。水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。MS(EI):m/e 144.1。
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
i) 5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.5g、2.59mmol)を、無水メタノール(10mL)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、次に撹拌しながら、ナトリウムメトキシド(140mg、2.59mmol)を加えた。黒色の反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にジクロロメタン/水の混合物に加えた。水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した。MS(EI):m/e 144.1。
ii) 7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例33に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(145mg、0.60mmol)及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(405mg、1.80mmol)から出発して調製し、所望の化合物を明褐色で無定形の固体として得た:7mg、MS(ISN):m/e 409.1(M−H)-
標記化合物は、実施例33に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホン酸アミド(145mg、0.60mmol)及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(405mg、1.80mmol)から出発して調製し、所望の化合物を明褐色で無定形の固体として得た:7mg、MS(ISN):m/e 409.1(M−H)-
実施例53
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド
i) {[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の固体として得た。MS(ISN):m/e 481.1(M−H)-
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド
i) {[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、(1−メチル−3−スルファモイル−1H−インドール−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の固体として得た。MS(ISN):m/e 481.1(M−H)-
ii) 2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド
標記化合物は、実施例51に記載された手順と同様にして、{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 452.3(M−H)-
標記化合物は、実施例51に記載された手順と同様にして、{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を僅かに橙色の無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 452.3(M−H)-
実施例54
5−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(実施例39のii)を参照のこと)及び2−アミノ−5−メトキシチアゾール(Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 398.1(M−H)-
5−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例22のiii)に記載された手順と同様にして、7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アミド(実施例39のii)を参照のこと)及び2−アミノ−5−メトキシチアゾール(Forlani, Luciano; Medici, Alessandro; Todesco, Paolo E., Tetrahedron Letters 1976, 3, 201-2)から出発して調製し、所望の化合物をクリーム色の固体として得た。MS(ISN):m/e 398.1(M−H)-
実施例55
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 酢酸 2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル
ジエチルエーテル(200mL)中の2−ブロモ−3−メチルチオフェン(35.4g、200mmol、ALFA)の溶液を、マグネシウムの削りくず(5.35g、220mmol)に、穏やかな還流を維持するような速度(始めは、Br2 2滴で反応が開始した)で約30分かけて滴下した。1時間還流した後、THF中の2.0Mエチレンオキシド(150mL、300mmol)を0℃で1時間滴下し、撹拌を室温で20時間続けた。0℃に冷却した後、アセチルクロリド(22.8mL、320mmol)を0℃で15分間かけて滴下し、懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、1M HCl(200mL)及び10%ブライン(200mL)で洗浄した。水層をジエチルエーテル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、褐色を帯びた油状物49gを得、それを蒸留により精製して、無色の油状物32.8g(89.0%、GC 96.4%)を得た。沸点約120℃/10mbar。
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 酢酸 2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル
ジエチルエーテル(200mL)中の2−ブロモ−3−メチルチオフェン(35.4g、200mmol、ALFA)の溶液を、マグネシウムの削りくず(5.35g、220mmol)に、穏やかな還流を維持するような速度(始めは、Br2 2滴で反応が開始した)で約30分かけて滴下した。1時間還流した後、THF中の2.0Mエチレンオキシド(150mL、300mmol)を0℃で1時間滴下し、撹拌を室温で20時間続けた。0℃に冷却した後、アセチルクロリド(22.8mL、320mmol)を0℃で15分間かけて滴下し、懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、1M HCl(200mL)及び10%ブライン(200mL)で洗浄した。水層をジエチルエーテル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、褐色を帯びた油状物49gを得、それを蒸留により精製して、無色の油状物32.8g(89.0%、GC 96.4%)を得た。沸点約120℃/10mbar。
ii) 酢酸 2−(5−クロロスルホニル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル
DCM(180mL)中の上記で調製された酢酸 2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(32.6g、177mmol)の溶液を、DCM(330mL)中のSO3−DMF錯体(33.5g、212.4mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を2時間還流した。ここで、塩化オキサリル(30.0mL、354mmol)を30分間かけて加え、褐色の溶液を3時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を10%ブライン(2×300mL)で洗浄し、水層をDCM(250mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物53.4gを褐色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.61 (s, 1H)。
DCM(180mL)中の上記で調製された酢酸 2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(32.6g、177mmol)の溶液を、DCM(330mL)中のSO3−DMF錯体(33.5g、212.4mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を2時間還流した。ここで、塩化オキサリル(30.0mL、354mmol)を30分間かけて加え、褐色の溶液を3時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を10%ブライン(2×300mL)で洗浄し、水層をDCM(250mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物53.4gを褐色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.61 (s, 1H)。
iii) 酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル
DCM(180mL)中の上記で調製された粗酢酸 2−(5−クロロスルホニル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(53.3g、約177mmol)の溶液に、25% NH3水溶液(53mL、約700mmol)を加え、二相性反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。DCM(1200mL)の添加後、反応混合物を10%ブライン(2×400mL)で洗浄し、水層をDCM(600mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、黄色で結晶質の残留物48.5gを得、それを高温のイソ酢酸ブチル(500mL)から結晶化して、生成物34.8g(74.7%、GC 97.9%)をオフホワイトの粉末として得た。ESI−MS(m/z)286(M+Na+、59);264(M+H+、19)。
DCM(180mL)中の上記で調製された粗酢酸 2−(5−クロロスルホニル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(53.3g、約177mmol)の溶液に、25% NH3水溶液(53mL、約700mmol)を加え、二相性反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。DCM(1200mL)の添加後、反応混合物を10%ブライン(2×400mL)で洗浄し、水層をDCM(600mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、黄色で結晶質の残留物48.5gを得、それを高温のイソ酢酸ブチル(500mL)から結晶化して、生成物34.8g(74.7%、GC 97.9%)をオフホワイトの粉末として得た。ESI−MS(m/z)286(M+Na+、59);264(M+H+、19)。
iv) 5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン
チオシアン酸カリウムFluka 60519(38.8g、400mmol、8.0当量)及び5−アミノ−2−メトキシピリジン Aldrich A6,120-9(6.2g、50mmol、1.0当量)を、機械的に撹拌しながら5℃に予備冷却した氷酢酸(半固体)100mLに加えた。氷酢酸30mLに溶解した臭素(23.9g、150mmol、3.0当量)を、反応混合物に0℃で1.5時間かけて滴下した。濃密なスラリーを0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。次に、水30mLを橙色の懸濁液に加え、それを85℃に加熱し、熱いまま濾過した。残留物を酢酸で再び処理し、加熱し、前述のように濾過した。合わせた濾液を冷却し、NH4OHでpH6に中和した。赤色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、木炭を使用して酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン m/e 182.0(MH+)を得た。
チオシアン酸カリウムFluka 60519(38.8g、400mmol、8.0当量)及び5−アミノ−2−メトキシピリジン Aldrich A6,120-9(6.2g、50mmol、1.0当量)を、機械的に撹拌しながら5℃に予備冷却した氷酢酸(半固体)100mLに加えた。氷酢酸30mLに溶解した臭素(23.9g、150mmol、3.0当量)を、反応混合物に0℃で1.5時間かけて滴下した。濃密なスラリーを0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。次に、水30mLを橙色の懸濁液に加え、それを85℃に加熱し、熱いまま濾過した。残留物を酢酸で再び処理し、加熱し、前述のように濾過した。合わせた濾液を冷却し、NH4OHでpH6に中和した。赤色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、木炭を使用して酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン m/e 182.0(MH+)を得た。
v) 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
本化合物は、実施例45に関して記載された手順と同様にして、酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル及び5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミンを使用して調製し、クロマトグラフィー(HPLCカラム:RP18;75×30mm;5μm、溶離剤:A=0.1% HCOOH;B=MeCN、勾配:20%〜70% B;10分)により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル80mg、m/e 469.1(MH-)を得た。
本化合物は、実施例45に関して記載された手順と同様にして、酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル及び5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミンを使用して調製し、クロマトグラフィー(HPLCカラム:RP18;75×30mm;5μm、溶離剤:A=0.1% HCOOH;B=MeCN、勾配:20%〜70% B;10分)により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル80mg、m/e 469.1(MH-)を得た。
実施例56
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル(235mg、0.5mmol、1当量)を、1N LiOH(1mL、1mmol、2当量)を加えることにより、60分間けん化した。溶液を、クロマトグラフィー(HPLCカラム:RP18;75×30mm;5μm、溶離剤:A=0.1% HCOOH;B=MeCN、勾配:20%〜70% B;10分)により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド47mg、m/e 427.0(MH-)を得た。
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル(235mg、0.5mmol、1当量)を、1N LiOH(1mL、1mmol、2当量)を加えることにより、60分間けん化した。溶液を、クロマトグラフィー(HPLCカラム:RP18;75×30mm;5μm、溶離剤:A=0.1% HCOOH;B=MeCN、勾配:20%〜70% B;10分)により精製した。対応する画分を凍結乾燥させて、5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド47mg、m/e 427.0(MH-)を得た。
実施例57
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−チアゾール−2−イルアミン
エタノール25mL中の1−ブロモ−2−ブタノン(2.50g、15.7mmol)の溶液に、チオウレア(1.20g、1.02当量)を加え、混合物を55〜60℃で15時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物2.10gを粘性で明黄色の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):129.0[M+H]+。
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−チアゾール−2−イルアミン
エタノール25mL中の1−ブロモ−2−ブタノン(2.50g、15.7mmol)の溶液に、チオウレア(1.20g、1.02当量)を加え、混合物を55〜60℃で15時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物2.10gを粘性で明黄色の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):129.0[M+H]+。
ii) 5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(1.125g、8.77mmol)を、20%硫酸水溶液4.5mLに溶解し、0℃に冷却し、Br2(0.494mL、1.1当量)を用いて処理した。10分後、反応混合物を砕氷/Na2CO3に注意深く注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物1.306gを明褐色の粘性の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):207.0、209.1[M+H]+。
上記で調製された4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(1.125g、8.77mmol)を、20%硫酸水溶液4.5mLに溶解し、0℃に冷却し、Br2(0.494mL、1.1当量)を用いて処理した。10分後、反応混合物を砕氷/Na2CO3に注意深く注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物1.306gを明褐色の粘性の油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):207.0、209.1[M+H]+。
iii) 5−メチル−チオフェン−3−スルフィン酸リチウム塩
ジエチルエーテル5.0mL中の4−ブロモ−2−メチル−チオフェン(1.594g、9.00mmol)の溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム2.1mL(1.7M、09当量)を滴下した。−78℃で20分間撹拌した後、二酸化硫黄(凝縮、約4mL)を滴下し、反応混合物をこの温度で更に30分間保持した。ドライアイス冷却浴を取り外し、反応混合物をヘプタンで希釈し;沈殿した固体を回収し、いくらかのヘプタンで洗浄し、高真空で乾燥させて、標記化合物1.100gを白色の固体として得た。
MS(ISP):161.3(M−H)-。
ジエチルエーテル5.0mL中の4−ブロモ−2−メチル−チオフェン(1.594g、9.00mmol)の溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム2.1mL(1.7M、09当量)を滴下した。−78℃で20分間撹拌した後、二酸化硫黄(凝縮、約4mL)を滴下し、反応混合物をこの温度で更に30分間保持した。ドライアイス冷却浴を取り外し、反応混合物をヘプタンで希釈し;沈殿した固体を回収し、いくらかのヘプタンで洗浄し、高真空で乾燥させて、標記化合物1.100gを白色の固体として得た。
MS(ISP):161.3(M−H)-。
iv) 5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド
水5.0ml中の上記で調製された5−メチル−チオフェン−3−スルフィン酸リチウム塩(1.100g、6.03mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム0.792g(1.6当量)及びヒドロキシルアミン−O−スルホン酸1.024g(1.5当量)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。HPLCは、生成物への完全な変換を示した。次に、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離し、有機相をクエン酸(水中10%)、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、最終的に標記化合物0.745gを融点105〜106.5℃の明黄色の固体として得た。
MS(ISP):175.9(M−H)-。
水5.0ml中の上記で調製された5−メチル−チオフェン−3−スルフィン酸リチウム塩(1.100g、6.03mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム0.792g(1.6当量)及びヒドロキシルアミン−O−スルホン酸1.024g(1.5当量)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。HPLCは、生成物への完全な変換を示した。次に、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離し、有機相をクエン酸(水中10%)、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、最終的に標記化合物0.745gを融点105〜106.5℃の明黄色の固体として得た。
MS(ISP):175.9(M−H)-。
v) N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド(0.0496g、0.28mmol)を無水アセトニトリル1.5mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.0443g、1.01当量)及びトリエチルアミン(0.097mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1.25時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.061g、1.05当量)を加え、混合物を55〜60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/酢酸エチル=1/99)に付して、最終的には、酢酸エチル/ヘプタンから沈殿した後、標記化合物0.038gをオフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):410.0、412.0[M+H]+。
5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド(0.0496g、0.28mmol)を無水アセトニトリル1.5mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.0443g、1.01当量)及びトリエチルアミン(0.097mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1.25時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.061g、1.05当量)を加え、混合物を55〜60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/酢酸エチル=1/99)に付して、最終的には、酢酸エチル/ヘプタンから沈殿した後、標記化合物0.038gをオフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):410.0、412.0[M+H]+。
実施例58
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用し、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):468.0、470.0(M+H)+。
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用し、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):468.0、470.0(M+H)+。
実施例59
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−エタノール
ヘキサン中の1.6MBuLiの溶液(98.4mL、157.5mmol)及びTHF(150mL)を、THF(50mL)中の3−ブロモ−2−メチル−チオフェン(CAS 30319−05−2、26.6g、150mmol)の溶液に−78℃で加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。THF中の2.0M エチレンオキシド(112.5mL、225mmol)を、そして次にBF3−Et2O(20.4mL、165mmol)を−70℃で滴下し、黄色の溶液を−78℃で1時間撹拌した。0℃に温めた後、反応混合物を10%ブライン(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(400+200mL)で抽出した。有機層を10%ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物18.6gを黄色の油状物として得た。ヘキサン−酢酸エチル 5:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物14.9g(70%、GC 94.7%)として得た。
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−エタノール
ヘキサン中の1.6MBuLiの溶液(98.4mL、157.5mmol)及びTHF(150mL)を、THF(50mL)中の3−ブロモ−2−メチル−チオフェン(CAS 30319−05−2、26.6g、150mmol)の溶液に−78℃で加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。THF中の2.0M エチレンオキシド(112.5mL、225mmol)を、そして次にBF3−Et2O(20.4mL、165mmol)を−70℃で滴下し、黄色の溶液を−78℃で1時間撹拌した。0℃に温めた後、反応混合物を10%ブライン(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(400+200mL)で抽出した。有機層を10%ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物18.6gを黄色の油状物として得た。ヘキサン−酢酸エチル 5:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物14.9g(70%、GC 94.7%)として得た。
ii) 3−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−チオフェン
THF(25mL)中のNaOtBu(3.00g、31.3mmol)の懸濁液に、上記で調製された2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−エタノール(3.56g、25mmol)、次にヨウ化メチル(2.34mL、37.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をTBME(150mL)で希釈し、0.5M HCl(50mL)、0.1M Na2S2O3(50mL)及び10%ブラインで洗浄した。水層をTBME(50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物3.78g(96.7%、GC 96.0%)を黄色の油状物として得、それを精製しないで次の工程で使用した。
THF(25mL)中のNaOtBu(3.00g、31.3mmol)の懸濁液に、上記で調製された2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−エタノール(3.56g、25mmol)、次にヨウ化メチル(2.34mL、37.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をTBME(150mL)で希釈し、0.5M HCl(50mL)、0.1M Na2S2O3(50mL)及び10%ブラインで洗浄した。水層をTBME(50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物3.78g(96.7%、GC 96.0%)を黄色の油状物として得、それを精製しないで次の工程で使用した。
iii) 4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド
DCM(20mL)中の上記で調製された3−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−チオフェン(3.75g、24mmol)の溶液を、DCM(50mL)中のSO3−DMF錯体(4.41g、28.8mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を2時間還流した。ここで、塩化オキサリル(4.06mL、48mmol)を30分間かけて加え、褐色の溶液を1時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、H2O(75mL)及び10%ブライン(3×75mL)で洗浄した。水層をDCM(40mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物5.74gを暗褐色の油状物として得た。ヘプタン−酢酸エチル 12:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物4.8g(78.5%、GC 96.2%)として得た。ESI−MS(m/z)272(M+NH4 +、100)。
DCM(20mL)中の上記で調製された3−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−チオフェン(3.75g、24mmol)の溶液を、DCM(50mL)中のSO3−DMF錯体(4.41g、28.8mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を2時間還流した。ここで、塩化オキサリル(4.06mL、48mmol)を30分間かけて加え、褐色の溶液を1時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、H2O(75mL)及び10%ブライン(3×75mL)で洗浄した。水層をDCM(40mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物5.74gを暗褐色の油状物として得た。ヘプタン−酢酸エチル 12:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物4.8g(78.5%、GC 96.2%)として得た。ESI−MS(m/z)272(M+NH4 +、100)。
iv) 4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド
DCM(18mL)中の上記で調製された4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(4.59g、18mmol)の溶液に、25% NH3水溶液(9mL、約120mmol)を加え、二相性反応混合物を室温で3時間激しく撹拌した。DCM(120mL)の添加後、反応混合物をH2O(2×120mL)で洗浄し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物5.0gを黄色の粘性油状物として得、それをヘキサン−酢酸エチル 2:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色で粘性の油状物3.62g(85% GC 96.3%)として得た。ESI−MS(m/z)253(M+NH4 +、100)。
DCM(18mL)中の上記で調製された4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(4.59g、18mmol)の溶液に、25% NH3水溶液(9mL、約120mmol)を加え、二相性反応混合物を室温で3時間激しく撹拌した。DCM(120mL)の添加後、反応混合物をH2O(2×120mL)で洗浄し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗生成物5.0gを黄色の粘性油状物として得、それをヘキサン−酢酸エチル 2:1を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色で粘性の油状物3.62g(85% GC 96.3%)として得た。ESI−MS(m/z)253(M+NH4 +、100)。
v) N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドをを使用し、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):465.9、468.0(M−H)-。
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに4−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドをを使用し、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):465.9、468.0(M−H)-。
実施例60
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.50g、13.14mmol)を、CH2Cl2 30mL及び酢酸6mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 13.8mL、1.05当量)を用いて0℃で処理し、この温度で1時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物3.10gを褐色の結晶として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):241.1[M+H]+。
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) 5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.50g、13.14mmol)を、CH2Cl2 30mL及び酢酸6mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 13.8mL、1.05当量)を用いて0℃で処理し、この温度で1時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物3.10gを褐色の結晶として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):241.1[M+H]+。
ii) (5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(2.768g、12mmol)をtBuOH 30mLに溶解し、BOC2O(3.02g、1.2当量)、DMAP(0.141g、0.1当量)、及びNaHCO3(3.39g、3.5当量)を用いて連続して処理した。周囲温度で18時間撹拌した後、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=8/2)に付して、最終的に標記化合物2.383gをオフホワイトの泡状物として得た。
MS(ISP):285.0[M+H−tBu]+、340.9[M+H]+。
上記で調製された5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(2.768g、12mmol)をtBuOH 30mLに溶解し、BOC2O(3.02g、1.2当量)、DMAP(0.141g、0.1当量)、及びNaHCO3(3.39g、3.5当量)を用いて連続して処理した。周囲温度で18時間撹拌した後、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=8/2)に付して、最終的に標記化合物2.383gをオフホワイトの泡状物として得た。
MS(ISP):285.0[M+H−tBu]+、340.9[M+H]+。
iii) (4−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン流下で、上記で調製された(5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.913g、2.68mmol)をアセトニトリル17mLに溶解し、トリエチルアミン(1.12mL、3当量)、CuI(0.051g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.188g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(1.11mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、32℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=85/15)に付して、最終的に標記化合物0.592gを明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):255.3[M+H−tBu]+。
アルゴン流下で、上記で調製された(5−ヨード−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.913g、2.68mmol)をアセトニトリル17mLに溶解し、トリエチルアミン(1.12mL、3当量)、CuI(0.051g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.188g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(1.11mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、32℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=85/15)に付して、最終的に標記化合物0.592gを明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):255.3[M+H−tBu]+。
iv) (5−エチニル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
MeOH 10mLに溶解した上記で調製された(4−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.592g、1.907mmol)に、K2CO3(0.395g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付して、標記化合物0.391gを明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):183.1[M+H−tBu]+。
MeOH 10mLに溶解した上記で調製された(4−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.592g、1.907mmol)に、K2CO3(0.395g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付して、標記化合物0.391gを明褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):183.1[M+H−tBu]+。
v) (5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された(5−エチニル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.420g、1.76mmol)を酢酸エチル12mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.200gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させて、標記生成物0.396gを、次の工程のために十分に純粋な明褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):187.1[M+H−tBu]+。
上記で調製された(5−エチニル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.420g、1.76mmol)を酢酸エチル12mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.200gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させて、標記生成物0.396gを、次の工程のために十分に純粋な明褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):187.1[M+H−tBu]+。
vi) 5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された(5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.394g、1.626mmol)をCH2Cl2 8mLに溶解し、TFA 1.5mLを用いて処理した。室温で2時間後、すべての出発物質が消失した。次に、反応混合物を氷水/NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.200gを明褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):143.1[M+H]+。
上記で調製された(5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.394g、1.626mmol)をCH2Cl2 8mLに溶解し、TFA 1.5mLを用いて処理した。室温で2時間後、すべての出発物質が消失した。次に、反応混合物を氷水/NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.200gを明褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):143.1[M+H]+。
vii) N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.1556g、0.661mmol)を無水アセトニトリル4mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.103g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.229mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.094g、1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)に付して、最終的に標記化合物0.089gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):402.3(M−H)-.
5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.1556g、0.661mmol)を無水アセトニトリル4mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.103g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.229mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−エチル−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.094g、1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)に付して、最終的に標記化合物0.089gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):402.3(M−H)-.
実施例61
N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−5−メトキシ−チアゾール−2−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、ナトリウム金属0.186g(8.1mmol)を無水MeOH 12mLに溶解することにより新たに調製した。0℃に冷却した後、5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.519g、2.51mmol)を加え、冷却浴を取り外した。45分後、TLCは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物0.298gを、多少不安定な褐色の油状物として得たが、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった;それは、−28℃で保存すべきである。
MS(ISP):159.1[M+H]+。
N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−5−メトキシ−チアゾール−2−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、ナトリウム金属0.186g(8.1mmol)を無水MeOH 12mLに溶解することにより新たに調製した。0℃に冷却した後、5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.519g、2.51mmol)を加え、冷却浴を取り外した。45分後、TLCは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物0.298gを、多少不安定な褐色の油状物として得たが、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった;それは、−28℃で保存すべきである。
MS(ISP):159.1[M+H]+。
ii) N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに4−エチル−5−メトキシ−チアゾール−2−イルアミンを使用して、明褐色の粉末として得た。
MS(ISP):360.1(M−H)-。
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに4−エチル−5−メトキシ−チアゾール−2−イルアミンを使用して、明褐色の粉末として得た。
MS(ISP):360.1(M−H)-。
実施例62
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミン
4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.960g、7.49mmol)をCH2Cl2 17mL及び酢酸3.5mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 7.86mL、1.05当量)を用いて0℃で処理して、この温度で1時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物1.67gをほぼ黒色の粘性油状物を得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):255.1[M+H]+.
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミン
4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(0.960g、7.49mmol)をCH2Cl2 17mL及び酢酸3.5mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 7.86mL、1.05当量)を用いて0℃で処理して、この温度で1時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物1.67gをほぼ黒色の粘性油状物を得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):255.1[M+H]+.
ii) 4−エチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン
アルゴン流下、上記で調製された4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミン(1.67g、6.57mmol)をアセトニトリル40mLに溶解し、トリエチルアミン(2.73mL、3当量)、CuI(0.125g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.46g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(2.73mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で15時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=7/3)に付して、最後に標記化合物0.598gを褐色の粘性油状物として得たが、幾分のデス−ヨード化合物(des-iodo-compound)が混入していた。
MS(ISP):225.3[M+H]+。
アルゴン流下、上記で調製された4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミン(1.67g、6.57mmol)をアセトニトリル40mLに溶解し、トリエチルアミン(2.73mL、3当量)、CuI(0.125g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.46g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(2.73mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で15時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=7/3)に付して、最後に標記化合物0.598gを褐色の粘性油状物として得たが、幾分のデス−ヨード化合物(des-iodo-compound)が混入していた。
MS(ISP):225.3[M+H]+。
iii) 4−エチル−5−エチニル−チアゾール−2−イルアミン
MeOH 9mLに溶解した上記で調製された4−エチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン(0.595g、2.651mmol)に、K2CO3(0.550g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=7/3)に付して、標記化合物0.256gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):153.3[M+H]+。
MeOH 9mLに溶解した上記で調製された4−エチル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン(0.595g、2.651mmol)に、K2CO3(0.550g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=7/3)に付して、標記化合物0.256gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):153.3[M+H]+。
iv) 4,5−ジエチル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された4−エチル−5−エチニル−チアゾール−2−イルアミン(0.255g、1.675mmol)を酢酸エチル8mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.125gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=6/4)に付して、標記生成物0.184gを明黄色の固体として得た。
MS(ISP):157.3[M+H]+。
上記で調製された4−エチル−5−エチニル−チアゾール−2−イルアミン(0.255g、1.675mmol)を酢酸エチル8mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.125gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、すべての溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=6/4)に付して、標記生成物0.184gを明黄色の固体として得た。
MS(ISP):157.3[M+H]+。
v) N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに4,5−ジエチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):358.0(M−H)-。
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、工程3で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに4,5−ジエチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):358.0(M−H)-。
実施例63
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例62と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):416.1(M−H)-。
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例62と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):416.1(M−H)-。
実施例64
酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(4.00g、35.0mmol)を20%硫酸水溶液17.5mLに溶解し、0℃に冷却し、Br2(1.97mL、1.1当量)を用いて滴下して処理した。0℃で10分後、そして室温で60分後、反応混合物を砕氷/Na2CO3に注意深く注ぎ、AcOEtで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物5.20gを明褐色の固体として単離し、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):193.1、195.1[M+H]+。
酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(4.00g、35.0mmol)を20%硫酸水溶液17.5mLに溶解し、0℃に冷却し、Br2(1.97mL、1.1当量)を用いて滴下して処理した。0℃で10分後、そして室温で60分後、反応混合物を砕氷/Na2CO3に注意深く注ぎ、AcOEtで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。それにより、標記化合物5.20gを明褐色の固体として単離し、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):193.1、195.1[M+H]+。
ii) 酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(0.120g、0.456mmol)を無水アセトニトリル4.5mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.057g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.159mL、2.5当量)を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.088g、1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/5% MeOH)に付し、続いて酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して、最終的に標記化合物0.089gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):479.8、481.9(M−H)-。
酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステル(0.120g、0.456mmol)を無水アセトニトリル4.5mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.057g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.159mL、2.5当量)を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(0.088g、1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/5% MeOH)に付し、続いて酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して、最終的に標記化合物0.089gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):479.8、481.9(M−H)-。
実施例65
5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
エタノール30mL中の2−ブロモ−1−フェニル−プロパン−1−オン(3.64g、17.1mmol)の溶液に、チオウレア(1.30g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃で4時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標記生成物2.87gをオフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):191.1[M+H]+。
5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
エタノール30mL中の2−ブロモ−1−フェニル−プロパン−1−オン(3.64g、17.1mmol)の溶液に、チオウレア(1.30g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃で4時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標記生成物2.87gをオフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):191.1[M+H]+。
ii) 5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、最後の工程で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):392.0(M−H)-。
標記化合物は、実施例57と同様にして調製したが、最後の工程で5−ブロモ−4−エチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):392.0(M−H)-。
実施例66
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例65と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):450.1(M−H)-。
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例65と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):450.1(M−H)-。
実施例67
酢酸2−[5−({[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例63と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明黄色の固体として得た。
MS(ISP):444.0(M−H)-。
酢酸2−[5−({[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例63と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明黄色の固体として得た。
MS(ISP):444.0(M−H)-。
実施例68
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例60と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、黄色の固体として得た。
MS(ISP):430.1(M−H)-。
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例60と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、黄色の固体として得た。
MS(ISP):430.1(M−H)-。
実施例69
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
実施例63(0.097g、0.218mmol)をMeOH 1mLに溶解し、0℃に冷却して、NaOMe溶液(0.089mL、MeOH中の5.4M、2.2当量)を用いて処理した。0℃で30分後、TLCは出発物質の非存在を示した;反応混合物を砕氷/NH4Clに注ぎ、AcOEtで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。ヘプタンからトリチュレートして、標記生成物0.080gを黄色の固体として得た。
MS(ISP):402.1(M−H)-。
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
実施例63(0.097g、0.218mmol)をMeOH 1mLに溶解し、0℃に冷却して、NaOMe溶液(0.089mL、MeOH中の5.4M、2.2当量)を用いて処理した。0℃で30分後、TLCは出発物質の非存在を示した;反応混合物を砕氷/NH4Clに注ぎ、AcOEtで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。ヘプタンからトリチュレートして、標記生成物0.080gを黄色の固体として得た。
MS(ISP):402.1(M−H)-。
実施例70
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69と同様にして調製したが、実施例68の最後の工程で加水分解して、黄色の固体を得た。
MS(ISP):388.1(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69と同様にして調製したが、実施例68の最後の工程で加水分解して、黄色の固体を得た。
MS(ISP):388.1(M−H)-。
実施例71
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−ヨード−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.881g、5.00mmol)をCH2Cl2 10mL及び酢酸2mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 5.25mL、1.05当量)を用いて0℃で処理して、この温度で0.5時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物1.60gを暗褐色のガム状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):302.9[M+H]+。
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
i) 5−ヨード−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.881g、5.00mmol)をCH2Cl2 10mL及び酢酸2mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 5.25mL、1.05当量)を用いて0℃で処理して、この温度で0.5時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物1.60gを暗褐色のガム状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):302.9[M+H]+。
ii) 4−フェニル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン
アルゴン流下、上記で調製された5−ヨード−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(1.60g、5.29mmol)をアセトニトリル30mLに溶解し、トリエチルアミン(2.09mL、3当量)、CuI(0.096g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.353g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(2.09mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で15時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=8/2)に付して、最終的に標記化合物1.075gを褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):273.3[M+H]+。
アルゴン流下、上記で調製された5−ヨード−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(1.60g、5.29mmol)をアセトニトリル30mLに溶解し、トリエチルアミン(2.09mL、3当量)、CuI(0.096g、0.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(0.353g、0.1当量)、及びエチニルトリメチルシラン(2.09mL、3当量)を用いて連続して処理した。フラスコを隔膜で密閉し、周囲温度で15時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=8/2)に付して、最終的に標記化合物1.075gを褐色の泡状物として得た。
MS(ISP):273.3[M+H]+。
iii) 5−エチニル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
MeOH 14mLに溶解した上記で調製された4−フェニル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン(1.070g、3.927mmol)に、K2CO3(0.814g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=7/3)に付して、標記化合物0.667gを暗褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):201.1[M+H]+。
MeOH 14mLに溶解した上記で調製された4−フェニル−5−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−2−イルアミン(1.070g、3.927mmol)に、K2CO3(0.814g、1.5当量)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=7/3)に付して、標記化合物0.667gを暗褐色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):201.1[M+H]+。
iv) 5−エチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された5−エチニル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.665g、3.321mmol)を酢酸エチル12mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.330gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=65/35)に付して、標記生成物0.505gを黄色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):205.3[M+H]+。
上記で調製された5−エチニル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.665g、3.321mmol)を酢酸エチル12mLに溶解し、大気圧下、Pd担持炭(10%)0.330gで周囲温度にて一晩水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=65/35)に付して、標記生成物0.505gを黄色の粘性油状物として得た。
MS(ISP):205.3[M+H]+。
v) N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド(0.0789g、0.445mmol)を無水アセトニトリル4mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.0697g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.154mL、2.5当量)を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−エチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.0910g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.081gをオフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):406.2(M−H)-。
5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド(0.0789g、0.445mmol)を無水アセトニトリル4mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.0697g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.154mL、2.5当量)を用いて連続して処理して、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、少量のアセトニトリルに溶解した上記で調製された5−エチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(0.0910g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.081gをオフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):406.2(M−H)-。
実施例72
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例71と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):464.1(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例71と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):464.1(M−H)-。
実施例73
酢酸2−[3−メチル−5−({[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例65と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):478.0(M−H)-。
酢酸2−[3−メチル−5−({[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例65と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):478.0(M−H)-。
実施例74
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、無水MeOH 25mLにナトリウム金属0.408g(17.7mmol)を溶解することにより新たに調製した。0℃に冷却した後、5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.00g、5.18mmol)を加えて、冷却浴を取り外した。15分後、TLCは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.441gを褐色の油状物として得た;それは−28℃で保存されるべきである。
MS(ISP):145.1[M+H]+。
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) 5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
ナトリウムメトキシドは、無水MeOH 25mLにナトリウム金属0.408g(17.7mmol)を溶解することにより新たに調製した。0℃に冷却した後、5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.00g、5.18mmol)を加えて、冷却浴を取り外した。15分後、TLCは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付して、標記化合物0.441gを褐色の油状物として得た;それは−28℃で保存されるべきである。
MS(ISP):145.1[M+H]+。
ii) 酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例64と同様にして調製したが、最後の工程で5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、褐色の固体として得た。
MS(ISP):432.1(M−H)-。
標記化合物は、実施例64と同様にして調製したが、最後の工程で5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンを使用して、褐色の固体として得た。
MS(ISP):432.1(M−H)-。
実施例75
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) トリメチル−(2−メチル−1−メチレン−プロポキシ)−シラン
THF/ヘキサン中の新たに調製したLDA−溶液(1.05当量)に、クロロ−トリメチル−シラン(7.59mL、60mmol、1.2当量)を−78℃でゆっくり加え、続いて3−メチル−ブタン−2−オン(5.32mL、50mmol)を加えた。反応器を−78℃で30分間保持し、次に室温にした。反応混合物をペンタン200mLで希釈し、濾過した。次に、すべての揮発性溶媒を濾液から蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留(50mbar、沸点40〜45℃)して、部分異性的に純粋な標記化合物4.38gを無色の液体として得た。
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
i) トリメチル−(2−メチル−1−メチレン−プロポキシ)−シラン
THF/ヘキサン中の新たに調製したLDA−溶液(1.05当量)に、クロロ−トリメチル−シラン(7.59mL、60mmol、1.2当量)を−78℃でゆっくり加え、続いて3−メチル−ブタン−2−オン(5.32mL、50mmol)を加えた。反応器を−78℃で30分間保持し、次に室温にした。反応混合物をペンタン200mLで希釈し、濾過した。次に、すべての揮発性溶媒を濾液から蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留(50mbar、沸点40〜45℃)して、部分異性的に純粋な標記化合物4.38gを無色の液体として得た。
ii) 1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン
上記で調製されたトリメチル−(2−メチル−1−メチレン−プロポキシ)−シラン(4.30g、27.2mmol)をペンタン120mLに溶解し、ペンタン中の臭素の溶液(9.05mL、3M)を用いて滴下漏斗を介して−78℃で処理した。反応混合物を−78℃で30分間保持し、次に室温にした。砕氷に注ぎ、ペンタンで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、すべての揮発性溶媒を蒸発させて、標記生成物3.58gを無色の液体として得た。
上記で調製されたトリメチル−(2−メチル−1−メチレン−プロポキシ)−シラン(4.30g、27.2mmol)をペンタン120mLに溶解し、ペンタン中の臭素の溶液(9.05mL、3M)を用いて滴下漏斗を介して−78℃で処理した。反応混合物を−78℃で30分間保持し、次に室温にした。砕氷に注ぎ、ペンタンで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、すべての揮発性溶媒を蒸発させて、標記生成物3.58gを無色の液体として得た。
iii) 4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン
エタノール40mL中の上記で調製された1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン(3.58g、21.6mmol)の溶液に、チオウレア(1.64g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃で3時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=6/4)に付して、標記生成物2.996gを無色の油状物として得た。
MS(ISP):143.1[M+H]+。
エタノール40mL中の上記で調製された1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン(3.58g、21.6mmol)の溶液に、チオウレア(1.64g、1.00当量)を加え、混合物を55〜60℃で3時間激しく撹拌した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=6/4)に付して、標記生成物2.996gを無色の油状物として得た。
MS(ISP):143.1[M+H]+。
iv) 5−ヨード−4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン(1.020g、7.17mmol)をCH2Cl2 14mL及び酢酸2.8mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 7.53mL、1.05当量)を用いて0℃で処理し、この温度で0.5時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物1.922gを暗褐色の粘性油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):269.0[M+H]+。
上記で調製された4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン(1.020g、7.17mmol)をCH2Cl2 14mL及び酢酸2.8mLに溶解し、一塩化ヨウ素(CH2Cl2中の1M 7.53mL、1.05当量)を用いて0℃で処理し、この温度で0.5時間保持した。砕氷/Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物1.922gを暗褐色の粘性油状物として得、次の工程のために使用するのに十分に純粋であった。
MS(ISP):269.0[M+H]+。
v) 酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例67と同様にして調製したが、4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−ヨード−4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミンを用いて反応シーケンスを開始して、明黄色の結晶として得た。
MS(ISP):458.2(M−H)-。
標記化合物は、実施例67と同様にして調製したが、4−エチル−5−ヨード−チアゾール−2−イルアミンの代わりに5−ヨード−4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミンを用いて反応シーケンスを開始して、明黄色の結晶として得た。
MS(ISP):458.2(M−H)-。
実施例76
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例68に記載されたようにNaOMeを用いて実施例73から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):436.1(M−H)-。
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例68に記載されたようにNaOMeを用いて実施例73から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):436.1(M−H)-。
実施例77
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例75と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):430.3(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例75と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルの代わりに5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):430.3(M−H)-。
実施例78
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例75と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルの代わりに5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):372.1(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例75と同様にして調製したが、最後の工程で酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルの代わりに5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドを使用して、オフホワイトの結晶として得た。
MS(ISP):372.1(M−H)-。
実施例79
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例75から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):416.2(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例75から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):416.2(M−H)-。
実施例80
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例71と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明褐色の結晶として得た。
MS(ISP):492.0(M−H)-。
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル
標記化合物は、実施例71と同様にして調製したが、最後の工程で5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明褐色の結晶として得た。
MS(ISP):492.0(M−H)-。
実施例81
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例80から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):450.1(M−H)-。
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例80から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):450.1(M−H)-。
実施例82
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) (4−エチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(1.50g、11.7mmol)をtBuOH 23mLに溶解し、DMAP(0.143g、0.1当量)、NaHCO3(2.46g、2.5当量)及びBOC2O(2.81g、1.1当量)を用いて連続して処理した。40℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル=85/15)に付して、最終的に標記化合物2.04gを黄色の固体として得た。
MS(ISP):173.3[M+H−tBu]+、229.1[M+H]+。
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
i) (4−エチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された4−エチル−チアゾール−2−イルアミン(1.50g、11.7mmol)をtBuOH 23mLに溶解し、DMAP(0.143g、0.1当量)、NaHCO3(2.46g、2.5当量)及びBOC2O(2.81g、1.1当量)を用いて連続して処理した。40℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷水/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル=85/15)に付して、最終的に標記化合物2.04gを黄色の固体として得た。
MS(ISP):173.3[M+H−tBu]+、229.1[M+H]+。
ii) (4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記で調製された(4−エチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.12g、4.90mmol)を無水THF 12mLに溶解し、ヘキサン中のnBuLiの溶液(6.53mL、1.5M、2当量)を用いて−78℃で処理した。反応混合物を−78℃で15分間保持した。次に、室温にした。−78℃に再冷却し、メチルジスルファニルメタン(0.870mL、2当量)を加え、混合物をこの温度で30分間保持し、次に室温にゆっくり温めた。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=85/15)に付して、標記生成物1.067gをオフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):219.1[M+H−tBu]+.
上記で調製された(4−エチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.12g、4.90mmol)を無水THF 12mLに溶解し、ヘキサン中のnBuLiの溶液(6.53mL、1.5M、2当量)を用いて−78℃で処理した。反応混合物を−78℃で15分間保持した。次に、室温にした。−78℃に再冷却し、メチルジスルファニルメタン(0.870mL、2当量)を加え、混合物をこの温度で30分間保持し、次に室温にゆっくり温めた。砕氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=85/15)に付して、標記生成物1.067gをオフホワイトの固体として得た。
MS(ISP):219.1[M+H−tBu]+.
iii) 4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
上記で調製された(4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.067g、3.888mmol)を、HCl 20mL(ジオキサン中の4M)を用いて処理した。室温で48時間後、反応混合物を蒸発乾固し、幾分の出発物質が依然として存在していたので、この手順を繰り返したが、今回の温度は30℃に上げた。注意深く蒸発させ、乾燥させて、標記化合物0.814gを塩酸塩として得た。
MS(ISP):175.3(M+H)+。
上記で調製された(4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.067g、3.888mmol)を、HCl 20mL(ジオキサン中の4M)を用いて処理した。室温で48時間後、反応混合物を蒸発乾固し、幾分の出発物質が依然として存在していたので、この手順を繰り返したが、今回の温度は30℃に上げた。注意深く蒸発させ、乾燥させて、標記化合物0.814gを塩酸塩として得た。
MS(ISP):175.3(M+H)+。
iv) N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.235g、1.00mmol)を無水アセトニトリル6mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.157g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.348mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、上記で調製された4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン(0.211g、塩酸塩として1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=95/5)に付し、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物0.296gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):434.0(M−H)-。
5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(0.235g、1.00mmol)を無水アセトニトリル6mLに溶解し、クロロギ酸フェニル(0.157g、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.348mL、2.5当量)を用いて連続して処理し、混合物を周囲温度で1時間保持した。次に、上記で調製された4−エチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン(0.211g、塩酸塩として1.00当量)を加え、混合物を60℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=95/5)に付し、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物0.296gを明褐色の固体として得た。
MS(ISP):434.0(M−H)-。
実施例83
酢酸2−{5−[({[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル
標記化合物は、実施例82と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明褐色の固体として得た。
MS(ISP):462.0(M−H)-。
酢酸2−{5−[({[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル
標記化合物は、実施例82と同様にして調製したが、最後の工程で5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミドの代わりに酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルを使用して、明褐色の固体として得た。
MS(ISP):462.0(M−H)-。
実施例84
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例83から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):420.0(M−H)-。
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例69に記載されたようにNaOMeを用いて実施例83から調製して、白色の結晶として得た。
MS(ISP):420.0(M−H)-。
実施例85
酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチル
i) 4−メチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.35g、7mmol,)を無水メタノール(13.5mL)に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(0.6g、7.7mmol)1.1当量)を室温で滴下した。一晩撹拌した後、暗色の混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いる50gのシリカカートリッジ(NH2修飾)で精製した。所望の画分を蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体として得た:180mg、MS(ISP):m/e 161.1(M+H)+
酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチル
i) 4−メチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(1.35g、7mmol,)を無水メタノール(13.5mL)に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(0.6g、7.7mmol)1.1当量)を室温で滴下した。一晩撹拌した後、暗色の混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いる50gのシリカカートリッジ(NH2修飾)で精製した。所望の画分を蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体として得た:180mg、MS(ISP):m/e 161.1(M+H)+
ii) 2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}酢酸エチル
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、4−メチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン及び酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 448.2(M−H)-
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、4−メチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン及び酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 448.2(M−H)-
実施例86
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例56に記載された手順と同様にして、酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 406.4(M−H)-
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例56に記載された手順と同様にして、酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の、無定形の固体として得た。MS(ISN):m/e 406.4(M−H)-
実施例87
酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル
i) 4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミン
1,3−ジブロモ−プロパン−2−オン(9g、42mmol)をメタノール(90mL)に溶解し、続いてチオウレア(3.2g、42.5mmol)を加え、暗色の混合物を一晩還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を酢酸エチル/水に溶解した。混合物を、1N HClでpH1に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。次に、水層を、固体の炭酸ナトリウムで処理してpH8とし、再び酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル/n−ヘプタンを用いるシリカゲル(NH2−修飾)で精製した後、所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体を得、それをジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体(0.53g、収率9%)として得た。MS(ISP):m/e 145.1(M−H)+
酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル
i) 4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミン
1,3−ジブロモ−プロパン−2−オン(9g、42mmol)をメタノール(90mL)に溶解し、続いてチオウレア(3.2g、42.5mmol)を加え、暗色の混合物を一晩還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を酢酸エチル/水に溶解した。混合物を、1N HClでpH1に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。次に、水層を、固体の炭酸ナトリウムで処理してpH8とし、再び酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル/n−ヘプタンを用いるシリカゲル(NH2−修飾)で精製した後、所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体を得、それをジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体(0.53g、収率9%)として得た。MS(ISP):m/e 145.1(M−H)+
ii) (4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミン(16.7g、116mmol、約1.0当量、粗生成物)をTHFに溶解し、ディカライト(dicalite)パッドで濾過した。濾液を氷浴で冷却し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート(30.3g、139mmol、1.2当量)を滴下し、続いて4−ジメチルアミノピリジン(1.4g、11.1mol)を滴化した。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。5%硫酸水素カリウム溶液及び半飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて酢酸エチル中で抽出処理をした後、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、溶離剤としてtert.ブチルメチルエーテル及びn−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を明橙色の固体(1.0g、3.7%)として得た。MS(ISN):m/e 243.1(M−H)-
4−メトキシメチル−チアゾール−2−イルアミン(16.7g、116mmol、約1.0当量、粗生成物)をTHFに溶解し、ディカライト(dicalite)パッドで濾過した。濾液を氷浴で冷却し、ジ−tert.−ブチル−ジカルボナート(30.3g、139mmol、1.2当量)を滴下し、続いて4−ジメチルアミノピリジン(1.4g、11.1mol)を滴化した。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。5%硫酸水素カリウム溶液及び半飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて酢酸エチル中で抽出処理をした後、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、溶離剤としてtert.ブチルメチルエーテル及びn−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を明橙色の固体(1.0g、3.7%)として得た。MS(ISN):m/e 243.1(M−H)-
iii) (4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(840mg、3.4mmol)を乾燥THF(21mL)に溶解した。約−75℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液(8.6ml、13.7mmol)を滴下した。暗赤色の混合物を約−75℃で30分間撹拌した。次に、約−70℃で、メチルジスルフィド(970mg、10.3mmol)を滴下した。得られた黄色の混合物を室温にゆっくり温め、更に一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応物をクエンチした後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル及びn−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製した後、標記化合物を明黄色の固体(630mg、59%)として得た。MS(ISP):m/e 291.3(M−H)+
(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(840mg、3.4mmol)を乾燥THF(21mL)に溶解した。約−75℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液(8.6ml、13.7mmol)を滴下した。暗赤色の混合物を約−75℃で30分間撹拌した。次に、約−70℃で、メチルジスルフィド(970mg、10.3mmol)を滴下した。得られた黄色の混合物を室温にゆっくり温め、更に一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応物をクエンチした後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル及びn−ヘプタンを用いるシリカゲルで精製した後、標記化合物を明黄色の固体(630mg、59%)として得た。MS(ISP):m/e 291.3(M−H)+
iv) 4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
(4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(380mg、1.3mmol)を4M HCl/1,4−ジオキサン(7.2mL、28.8mmol)に溶解し、50℃で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(238mg、86%)として得た。
(4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(380mg、1.3mmol)を4M HCl/1,4−ジオキサン(7.2mL、28.8mmol)に溶解し、50℃で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(238mg、86%)として得た。
v) 酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン及び酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 477.9(M−H)-
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、4−メトキシメチル−5−メチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン及び酢酸 2−(3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イル)−エチルエステルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 477.9(M−H)-
実施例88
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例56に記載された手順と同様にして、2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 436.0(M−H)-
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例56に記載された手順と同様にして、2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}酢酸エチルから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 436.0(M−H)-
実施例89
N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 440.2(M−H)-
N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 440.2(M−H)-
実施例90
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 441.3(M−H)-
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 441.3(M−H)-
実施例91
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び4−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 424.3(M−H)+
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例45に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び4−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 424.3(M−H)+
実施例92
N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(89mg、0.34mmol)及び7−クロロ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(79.8mg、0.37mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 460.4(M−H)-
N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(89mg、0.34mmol)及び7−クロロ−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(79.8mg、0.37mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 460.4(M−H)-
実施例93
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(112mg、0.43mmol)及び4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(115mg、0.64mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 426.2(M−H)-
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(112mg、0.43mmol)及び4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(115mg、0.64mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 426.2(M−H)-
実施例94
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(131mg、0.5mmol)及び4−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(123mg、0.75mmol)から出発して調製し、粗中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 410.0(M−H)-
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(131mg、0.5mmol)及び4−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(123mg、0.75mmol)から出発して調製し、粗中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 410.0(M−H)-
実施例95
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例52に記載された手順と同様にして、5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 346.0(M−H)-
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド
標記化合物は、実施例52に記載された手順と同様にして、5−メチル−チオフェン−3−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/e 346.0(M−H)-
実施例96
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例52に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 404.2(M−H)-
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例52に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び5−メトキシ−4−メチル−チアゾール−2−イルアミンから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 404.2(M−H)-
実施例97
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例54に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び2−アミノ−5−メトキシチアゾールから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 390.0(M−H)-
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例54に記載された手順と同様にして、5−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸アミド及び2−アミノ−5−メトキシチアゾールから出発して調製し、所望の化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 390.0(M−H)-
実施例98
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
標記化合物は、実施例87のiii)に記載された手順と同様にして、4−メチル−チアゾール−2−イルアミン及びトリフルオロ−トリフルオロメチルジスルファニル−メタンから出発して調製した。
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミド
i) 4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン
標記化合物は、実施例87のiii)に記載された手順と同様にして、4−メチル−チアゾール−2−イルアミン及びトリフルオロ−トリフルオロメチルジスルファニル−メタンから出発して調製した。
ii) 5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミド
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(36.8mg、0.14mmol)及び4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン(30mg、0.14mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 460.3(M−H)-。
標記化合物は、実施例55に記載された手順と同様にして、酢酸 3−メチル−5−スルファモイル−チオフェン−2−イルメチルエステル(36.8mg、0.14mmol)及び4−メチル−5−トリフルオロメチルスルファニル−チアゾール−2−イルアミン(30mg、0.14mmol)から出発して調製し、粗アセタート中間体を得た。次に、この中間体を、実施例56に記載された手順と同様にして変換し、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISN):m/e 460.3(M−H)-。
実施例A
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (29)
- 式(I):
[式中、
R1は、
であり;
Xは、S、N−R7又はOであり;
R2及びR3は、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、−S−R8、−O−R8、−N(R8)2、−R10−S−R8、−R10−O−R8、−R10−N(R8)2、ニトロ、シアノ及び−C(O)R7、−R8−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは、
R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2及びN(R9)2から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない);
R4及びR5は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ又は−C(O)R7、−R8−C(O)R7及びR10−O−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは、
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシであり;
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシル又はハロアルキルであり;
R8は、各場合、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はハロアルキルから独立に選択され;
R9は、各場合、水素、あるいは20個以下の炭素原子を有する飽和及び/又は不飽和の、非環状及び/又は環状の有機残基(これらは、N、S及び/又はOから選択される5個以下のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−R8−C(O)R7、R10−O−C(O)R7、カルボキシエステル又はカルボキシアミドによって置換されていてもよい)から独立に選択され;
R10は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン、アルカリーレンである]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - R1が、
であり;
Xが、S、N−R7又はOであり;
R2及びR3が、各場合、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、ハロゲン又は−S−R8から独立に選択されるか;
あるいは、
R2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、ハロゲン、R9及び−O−R9から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない);
R4及びR5が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びR10−O−C(O)R7から独立に選択されるか;
あるいは、
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい6員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2R9、シアノ及びハロゲンから独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
R6が、水素又はアルキルであり;
R7が、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり;
R8が、各場合、独立に、アルキル又はハロアルキルであり;
R9が、各場合、7個以下の炭素原子を有する飽和及び/又は不飽和の、非環式及び/又は環状の有機残基(これらは、N及びOから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−O−C(O)R7、カルボキシエステル又はカルボキシアミドによって置換されていてもよい)から独立に選択され;
R10が、アルキレンである
請求項1記載の化合物。 - R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、5員又は6員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−O−CO−R9、−NR9−CO−R9、−S−R9、−SO−R9、−SO2−R9、−CO2−R9、−CON(R9)2、−R10−O−R9、−R10−O−COR9、−R10−NR9−COR9、−R10−S−R9、−R10−SO−R9、−R10−SO2−R9、−R10−CO2−R9、−R10−CON(R9)2、N(R9)2、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されている、請求項1記載の化合物。 - Xが、請求項1のR1の定義による、N−R7又はOと同義である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2及びR3が、各場合、水素、直鎖状又は分枝鎖状のC1−C3アルキル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−S−R8(ここで、R8は、アルキル又はハロアルキルである)から独立に選択されるか;
あるいは、
R2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員の不飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、アルキルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない)
請求項1又は2記載の化合物。 - R2及びR3が、各場合、水素、直鎖状又は分枝鎖状のメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、メトキシメチル、ブロモ及び−S−R8(ここで、R8は、メチル又はフルオロアルキルである)から独立に選択されるか;
あるいは、
R2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Nを含有してもよい6員の不飽和炭化水素環を形成し、
ここで、該環は、クロロ、R9及び−O−R9(ここで、R9は、メチルである)から独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている;
(但し、Xが、Sであり、R4及びR5が、環を形成しない場合、R2は、水素ではなく、R3は、ハロゲンではない)
請求項5記載の化合物。 - フルオロアルキルが、トリフルオロアルキルである、請求項6記載の化合物。
- R4及びR5が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、アルキレンであり、R7は、アルキルである)から独立に選択されるか;
あるいは、
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい6員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2R9(ここで、R9は、アルキル、アルコキシ又はアラルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−O−C(O)R7によって置換されている)、シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている
請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R4及びR5が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びR10−O−C(O)R7(ここで、R10は、エチレンであり、R7は、メチルである)から独立に選択されるか;
あるいは、
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個のヘテロ原子Oを含有してもよい6員の不飽和又は飽和環を形成し、
ここで、該環は、場合により、R9、−O−R9、−SO2−R9、−CO2R9(ここで、R9は、メチル、エチル、メトキシ又はベンジルであり、ここで、メチルは、場合により、カルボキシエステル、カルボキシアミド又は−O−C(O)R7によって置換されており、エチルは、ヒドロキシによって置換されている)、シアノ、クロロ、フルオロ及びブロモから独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されている
請求項8記載の化合物。 - カルボキシエステルが、カルボキシエチルエステルであり、カルボキシアミドが、アセトアミドである、請求項9記載の化合物。
- R6が、水素又はメチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R7が、水素、メチル又はメトキシエチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R8が、各場合、独立に、メチル又はフルオロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- フルオロアルキルが、トリフルオロアルキルである、請求項13記載の化合物。
- R9が、各場合、
場合により、クロロ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルで置換されているメチル;
ヒドロキシ、メトキシ、−O−C(O)R7(ここで、R7は、アルキルである)で置換されているエチル;
ジメチルイソオキサゾリル、ピリジニル及びアラルキル
から独立に選択される、請求項1又は2記載の化合物。 - カルボキシアミドが、アセトアミドであり、カルボキシエステルが、カルボキシエチルエステルであり、アルキルが、メチルであり、アラルキルが、ベンジルである、請求項15記載の化合物。
- R10が、エチレンである、請求項1又は2記載の化合物。
- 以下:
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1H−インドール−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
5−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル;
6−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−6−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド;
3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
7−ブロモ−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−スルホンアミド;
7−(ベンジルオキシ)−N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−{[3−({[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
7−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
酢酸2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}エチル;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}酢酸エチル;
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
5−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−(2−メトキシエチル)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(4−エチル−5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[5−({[(5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
5−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[5−({[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[3−メチル−5−({[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]エチル;
酢酸2−[5−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
5−(2−ヒドロキシエチル)4−メチル−N−[(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[5−({[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−[5−({[(4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−3−メチル−2−チエニル]エチル;
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−{3−メチル−5−[({[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−2−チエニル}エチル;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
酢酸2−{5−[({[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}アミノ)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル}エチル;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−{[4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(7−クロロ−4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;及び
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−スルホンアミド
から選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。 - 以下:
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(メトキシメチル)−4−メチルフラン−2−スルホンアミド;
N−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
7−メトキシ−N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−1−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド;
2−{[3−({[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]アミノ}スルホニル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]オキシ}アセトアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバモイル]−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−メトキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(4,5−ジエチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−[(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−{[4−エチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−{[4−メチル−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[4−(メトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−メトキシエチル)−N−[(5−メトキシ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]カルバモイル}−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(7−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[(5−メトキシ−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−3−スルホンアミド;及び
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−({4−メチル−5−[(トリフルオロメチル)チオ]−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホンアミド
から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- 酵素フルクトース−1,6−ビスホスファターゼに関連する障害によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療のための薬剤の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、薬学的組成物。
- II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症及び/又は虚血の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病及び/又はI型糖尿病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のための、請求項24の使用。
- 請求項20の方法によって得られる、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に定義された化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)、糖尿病合併症及び/又は虚血の治療及び/又は予防のための方法。
- II型糖尿病及び/又はI型糖尿病の治療及び/又は予防のための、請求項26記載の方法。
- 上記に記載された発明。
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