JP2007533752A

JP2007533752A - メラノコルチン受容体の調節因子としての置換チアゾール及びピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2007533752A
Application number: JP2007509585A
Authority: JP
Inventors: エム．エム．マリ，アドナン; アール．ガダム，バプ; クァバジャ，ガッサン; サブラマニアン，ゴヴィンダン; ズー，ジェフ; ダンクウォード，ジョン; エヌ．アリミリ，マーティ; シー．アンドリュース，ロバート; ビクトリー，サミュエル; イー．ティアン，イェ
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2004-04-20
Filing date: 2005-04-20
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2025-04-20
Also published as: US7820704B2; WO2005103022A1; AU2005236055A1; IL178597A0; NZ550114A; CN1946703A; EP1753735A1; CA2562075A1; ZA200608225B; AU2005236055B2; US20050261294A1; JP4879165B2; MXPA06012130A; CA2562075C; BRPI0510095A

Abstract

本発明により、式 (I) の置換ヘテロアリール誘導体、その調製方法、式 (I) の化合物を含む医薬組成物、及びヒト又は動物の障害の治療における使用法が提供される。本発明の化合物は、メラノコルチン受容体に対するAgRPの作用の阻害剤として有用であると考えられ、メラノコルチン受容体の調節に対する反応性がある可能性のある疾患の管理、治療、制御又は補助治療にとって有効であると考えられる。

Description

［関連出願］
本願は、２００４年４月２０日出願の「治療薬としての置換ヘテロアリール誘導体」と題する米国仮出願第60/563,882号に対する優先権を米国特許法第119条のもとで主張し、その全文は参照により本明細書中に援用される。

本発明は、置換ヘテロアリール誘導体、組成物、及びメラノコルチン受容体の調節に応答して引き起こされ得る疾患の管理・治療・制御・補助治療に役立つと考えられるこれらの化合物及び組成物を用いた治療法に関する。

［発明の背景］
体重及びエネルギー消費の恒常性の、神経内分泌による制御は、レプチンやインスリンなどの末梢ホルモン性シグナルと、弓状核、基底正中核及び傍室核を含む視床下部領域で発生する中枢シグナルの統合により達成される（Woods S.C. et al., 1998, 「食物摂取量及びエネルギー恒常性を調節する信号」, Science, 280:1378 -1383; Flier J.S., 1998, 「肥満と視床下部：新しい経路のための新しいペプチド」, Cell, 92:437- 440）。

神経内分泌制御経路では、弓状核のメラノコルチン系の重要性が高い。メラノコルチン受容体（MC-R）がこれまでにこれらの視床下部領域で同定されている。ニューロンを含むプロオピオメラノコルチン（POMC）が弓状核に突き出し、複数の神経ペプチド神経伝達物質を供給してこれらの受容体を刺激する。MC-Rは7つの膜貫通構造を持つＧタンパク質共役受容体（GPCR）スーパーファミリーに属する。MC-Rがその他のGPCRとは異なる一つのユニークな特徴は、これらの受容体に対する内在性のアンタゴニスト／インバースアンタゴニストが発見されていることである。

MC-Rの内在性のアンタゴニスト／インバースアンタゴニストの注目すべき証拠は、アグーチタンパク質の研究から浮上してきたものであり、このタンパク質は、天然リガンドα-MSHの競合的拮抗作用を持つMC-Rと相互作用することでその効果を発揮する。（Bultman SJ et al., 1992, 「マウスアグーチ遺伝子座の分子特性」, Cell, 71:1195-1204; Lu, D., 1994, 「アグーチタンパク質はメラニン細胞刺激ホルモン受容体のアンタゴニストである」, Nature, 371:799 -802; Brash G., 1999, 「アグーチタンパク質からPOMCへ -太ったブロンドのマウスの100年」, Nat. Med., 5:984 -985）。MC-Rのサブタイプ（MC-3R及びMC-4R）と特異的に相互作用し、MC-4Rとは拮抗するがMC-1Rとは拮抗しない、アグーチタンパクホモログの一つであるアグーチ関連のペプチド（AgRP）の発見は、中枢MC-Rが体重調節に関与していることを更に示唆するものである（Ollmann, M.M., et al., 1997,
「in vitro及びin vivoにおける中枢メラノコルチン受容体に対するアグーチ関連タンパク質の拮抗作用」, Science, 278:135-138）。

MC-Rの5つのサブタイプ（MC-1R〜MC-5R）がこれまでに同定されている。複数のPOMCペプチドが、重複する活性を持つこれらの受容体に対するアゴニストである（Adan Rah, et
al., 1994, 「神経メラノコルチン受容体に対するメラノコルチンペプチドの異なる効果」, Mol Pharmacol., 46:1182-1190）。MC-1Rは主に末梢神経系に存在する。ACTHはMC-2Rに対する内在性のアゴニストであるが、その他のMC-Rサブタイプに対してはそれほどの活性はない（Schioth HB, et al., 1997, 「メラノコルチン1、3、4又は5受容体はα-MSHの配列の他にACTHと結合するするエピトープを持たない」, Endocrinology, 155:73-78）。MC-3R、MC-4及びMC-5は主にCNSにあり、弓状核や傍室核などの視床下部領域での濃度が高
い（Mountjoy K.G., et al., 1994, 「脳内の神経内分泌及び自律神経制御回路におけるメラノコルチン-4受容体（MC-4R）の局在」, Mol Endocrinol., 8:1298 -1308）。複数の証拠から、視床下部のMC-4R及びMC-3Rが食物摂取量やエネルギーバランスの調節に重要な役割を果たしていることが示されている。マウスにおけるアグーチペプチドA^vyの異所的発現は、著しい肥満と糖尿病や腫瘍の発達で特徴づけられる致死症候群の原因となる（Lu, D., et al., 1994, 「アグーチタンパク質はメラニン細胞刺激ホルモン受容体のアゴニストである」, Nature, 371:799 -802）。AgRPを過剰発現した遺伝子導入マウスには肥満がみられ、これはMC-3R又はMC-4Rの遮断が肥満の原因であることを示唆している。更に、MC-4Rノックアウトマウス（Brash G., 1999, 「アグーチタンパク質からPOMCへ -太ったブロンドのマウスの100年」, Nat Med., 5:984 -985; Huszar, D., 1997, 「メラノコルチン-4受容体の破壊がマウスの肥満を招く」, Cell, 88:131-141）が、AgRP過剰発現マウスと類似した表現型を持っているかどうかを判断することで、MC-4Rが体重調節経路の主な要素であること、一方MC-3Rがエネルギー調節に関与していることが裏づけられる。メラノコルチン合成が不十分であると、ヒトや変異マウスにおいて肥満の原因となる（Krude, H., 1998, 「ヒトにおけるPOMC突然変異による重度の若年発症肥満、副腎不全及び赤毛色素沈着」, Nat Genet., 19:155-157; Yaswen L, 1999, 「プロオピオメラノコルチン欠損症のマウスモデルにおける肥満は末梢メラノコルチンの影響を受ける」, Nat. Med.,
5:1066 -1070）。その上、α-MSH様アゴニストを用いた肥満治療の動物モデルでは体重減少が誘発された（Benoit S.C., 2000, 「新たな選択性メラノコルチン-4受容体アゴニストにより、ラットやマウスで嫌悪結果が生じることなく食物摂取量が減少した」, J Neurosci., 20:3442-3448）。

ヒトでは、肥満の患者においてMC-4Rの突然変異が確認されており、リガンド結合やシグナル伝達障害と関連付けられている（Hinney, A., 1999, 「ヒトの優性遺伝性肥満に関わるナンセンス変異及びフレームシフト変異を含むメラノコルチン-4受容体遺伝子のいくつかの突然変異」, J. Clin. Endocrinol. Metab., 84:1483-1486; Gu, W., 1999, 「新たなヒトメラノコルチン-4受容体バリアントの同定及び機能解析」, Diabetes, 48:635- 639; Krude, H., 1998, 「ヒトにおけるPOMC突然変異による重度の若年性肥満、副腎不全及び赤毛色素沈着, Nat Genet., 19:155-157）。

肥満の患者などで見られる体重の調節異常は、生理学的及び心理学的な障害と関連性がある。従って、中枢メラノコルチン系を制御し、それにより関連した内科的疾患を治療し得る薬物の発見が望まれる。本書では、MC-R/AgRP/α-MSH系を制御し得る化合物の発見について報告する。

本発明により、AgRP（アグーチ関連タンパク質）とメラノコルチン受容体の機能的相互作用を調節する置換ヘテロアリール誘導体及び組成物が提供される。一つの態様において、本発明により下記に図示した式 (I) の化合物が提供される。別の態様において、本発明により式 (I) の化合物の調製方法が提供される。別の態様において、本発明により式 (I) の化合物を含む医薬組成物が提供される。別の態様において、本発明により患者への式 (I) の化合物の投与を含む治療法が提供される。

本発明の化合物は、AgRPとメラノコルチン受容体の相互作用の調節因子として有用であり、それゆえ一つ又は複数のメラノコルチン受容体の影響を受けると考えられる疾患や病状の管理、治療、制御及び補助治療に有用である可能性がある。こうした疾患や病状としては過食症及び肥満、これに関連する異常脂質血症及び肥満や過体重に関連したその他の合併症が含まれ、例えば、コレステロール結石、癌（結腸、直腸、前立腺、胸部、卵巣、
子宮内膜、頚部、胆嚢、及び胆管など）、月経不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、骨関節症及び睡眠時無呼吸、更に、これらに関連したその他多数の疾患や病状に対する薬学的用途、すなわち食欲や食物摂取量の調節、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、X症候群、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、心不全などのアテローム動脈硬化症、高脂質血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高血圧、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、及び高血圧などを含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患などの治療に有用である可能性がある。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性の制御、炎症反応、プラズマトリグリセリド、HDL、LDL及びコレステロールレベル、これに類するものに関連した生理学的障害の治療にも有用であると考えられる。また本発明の化合物は、女性性的機能不全、男性性的機能不全及び勃起障害の治療にも有用であると考えられる。

本発明の実施の形態は、置換ヘテロアリール誘導体、組成物及び使用法を含む。本発明は、多様な方法で実施される。

一つの側面では、本発明により、AgRPとメラノコルチン受容体の相互作用の阻害剤として、肥満及び肥満に関連した障害と関連性のある疾患や病状の管理や治療に有用であると考えられる置換ヘテロアリール誘導体が提供される。

一つの側面では、本発明により式 (I) の化合物が提供される。

ここで、ｍは0、1又は2であり、
Aは、

からなる群から選択され、

R₁は、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
n)

からなる群から選択され、

R₂は、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁
n)

o) -L-D₁-アリーレン-G₁
p) -L-D₁-アリーレン-アルキレン-G₁
q) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキレン-G₁、及び
r) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-G₁
からなる群から選択され、

R₃は、
a) -アルキル
b) -L-D₁-H
c) -L-D₁-アルキル
d) -L-D₁-アリール
e) -L-D₁-ヘテロアリール
f) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、

R₄は、
a) 水素
b) アルキル
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、

R₅は、-シクロアルキル、-ヘテロアリール又はアルキレン-ヘテロアリールであり、

R₆及びR₇はそれぞれ独立的に、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、及び
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、
ここで少なくともR₆及びR₇の一方は水素ではない。

又は、R₆とR₇は共に、縮合炭素環、縮合芳香環、縮合芳香族複素環、縮合シクロアルキルアリール環、縮合アリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルアリール環、縮合アリールヘテロシクリル環、縮合シクロアルキルヘテロアリール環、縮合ヘテロアリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール環又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環の一部を形成することができ、ここで環は、
a) -ハロ
b) -ニトロ
c) -L-D₁-G₁
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール
l) -L-D₁-アルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
n) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
o) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
p)

の群により1〜8回任意に置換され、

WはS、又は

であり、

ここで、R₂₀は、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、又は
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
であり、

Kは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、アリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリルであり、Kはハロ、ニトロ及びR₂からなる群から選択した基で1〜3回任意に置換されてもよく、

G₁ は、-CN、-SO₃H、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-アルキル)(OH)、-CO₂H、-CO₂-アルキル、
-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アリール、-C(O)NHS(O)₂-ヘテテロアリール、
-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-アリール、-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-ヘテテロアリール、
-C(O)NHS(O)₂-アリーレン-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アリール、-S(O)₂NHC(O)-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-アリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-ヘテテロアリール、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル、酸等価体及び、

からなる群から選択され、

G₂は、
a) -水素
b) -アルキレン
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、

Lは直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はアリーレンであり、

D₁は、直接結合、-CH₂-、-O-、-N(R₈)-、-C(O)-、-CON(R₈)-、-CON(R₉)SO₂-、
-N(R₉)C(O)-、-N(R₉)CON(R₈)-、-N(R₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₈)-、-N(R₈)SO₂-、-SO₂N(R₈)-、
-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、又は-N(R₈)SO₂N(R₉)-、-N=N-及び
-N(R₈)-N(R₉)-
からなる群から選択され、

D₂はN、アルキリン又はアルケニリンであり、

X₁とY₁は、直接結合、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン-アルキレン、アルキレン-アリーレン-アルキレン
及びアルキレン-アリール
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、

R₈とR₉は、-水素、-アルキル、-アリール、-アリーレン-アルキル、
-アルキレン-アリール及び-アルキレン-アリーレン-アルキル
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、

R₁₀とR₁₁は、水素、-アルキル、-L-D₁-アルキル、 -L- D₁-アリール、 -C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-SO₂-アルキル及びSO₂-アリール
からなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、

又は、R₁₀とR₁₁は共に、R₁₀とR₁₁に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_m-J-(CH₂)_n-を有する環を形成してもよく、ここでmとnは0、1、2又は3であり、

またJは-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、
-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

からなる群から選択され、

R₁₂とR₁₃は、水素、アリール、アルキル及びアルキレン-アリールからなる群から
それぞれ独立的に選択され、

ここで、R₁〜R_13、及びR₂₀、G₁、G₂、L、X₁、Y₁にあるアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -水素
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) カルバモイル
f) -B-アルキル
g) -B-ペルハロアルキル
h) -B-シクロアルキル
i) -B-ヘテロシクリル
j) -B-アリール
k) -B-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-ヘテロアリール
m) -B-アルキレン-アリール
n) -B-アリーレン-アルキル
o) -B-ペルハロアルキル
p) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
q) -B-アルキレン-N-R₁₄R₁₅
r) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
s) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換されてもよく、

ここで、BとTは、直接結合、アルキレン、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH、-O-S(O)₂-及びO-C(O)-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、

ここで、R₁₄とR₁₅は、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、

又は、R₁₄とR₁₅は共に、R₁₄とR₁₅に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_q-J-(CH₂)_r-を有する環を形成してもよく、ここでqとrは独立的に1、2、3又は4であり、

また、Jは-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、
-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

のいずれかから成り、

R₁₇とR₁₈は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、又は-アルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。

式 (I) の化合物の一つの態様において、式 (I) の化合物は式 (Ia) で示される。

式 (I) の化合物の別の態様において、式 (I) の化合物は式 (Ib) で示される。

式 (I) の化合物の別の態様において、式 (I) の化合物は式 (Ic) をで示される。

式 (I) の化合物の別の態様において、式 (I) の化合物は式 (Id) で示される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、R₆は水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択される。

別の態様において、R₆はハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、R₇は、
a) -L-D₁-アルキル
b) -L-D₁-アリール
c) -L-D₁-シクロアルキル
d) -L-D₁-ヘテロシクリル
e) -L-D₁-アリーレン-アルキル
f) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
g) -L-D₁-アルキレン-アリール
h) -L-D₁-アリーレン-アリール
i) -L-D₂-(アリール)₂、及び
j) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、

ここで、Lは直接結合、C₁-₆ アルキレン又はフェニレンであり、

D₁は直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-からなる群から選択される。

D₁は直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、及び-O-C(O)-からなる群から選択され、

ここで、R₇及びLにあるアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -H
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) -B-アルキル
f) -B-ペルハロアルキル
g) -B-シクロアルキル
h) -B-ヘテロシクリル
i) -B-アリール
j) -B-ヘテロアリール
k) -B-アルキレン-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-アリール
m) -B-アリーレン-アルキル
n) -B-ペルハロアルキル
o) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
p) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
q) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換されてもよく、

ここで、BとTは、直接結合、アルキレン、-CH₂-及びO-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、

ここで、R₁₄は、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、R₇は、
a) -L-D₁-アルキル
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁-C₅-₈シクロアルキル
d) -L-D₁-テトラヒドロピラニル
e) -L-D₁-フェニレン-アルキル
f) -L-D₁-アルキレン-フェニレン-アルキル
g) -L-D₁-アルキレン-フェニル
h) -L-D₁-フェニレン-フェニル
i) -L-D₂-(フェニル)₂、及び
j) -L-D₂-(フェニレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、

D₁は直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-からなる群から選択され、

ここで、R₇及びLにあるアリール基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -H
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) -B-アルキル
f) -B-ペルハロアルキル
g) -B-シクロアルキル
h) -B-アリール
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換されてもよく、

ここで、Bは、直接結合、アルキレン、-CH₂-及び-O-からなる群からそれぞれ独立的に選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、R₆は水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、R₇はフェニル、ベンジルオキシ-フェニル、4-ビフェニル-3-イル、
4-ビフェニル-4-イル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、
シアノ-フェニル、シクロヘキシルメトキシ-フェニル、シクロヘキシルオキシ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、フェネチルオキシ-フェニル、フェノキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、ベンゾイル-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル、(メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル及び(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-フェニルからなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、R₆は水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、R₇は(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル及び4-ベンズヒドリルからなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₁は、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁、及び
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
からなる群から選択され、

R₂は、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

R₄は、
a) 水素
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
d) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
f) -L-D₁-チエニル、及び
g) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル、
からなる群から選択され、

R₅は、
a) -C₃-₈シクロアルキル
b) -チエニル、及び
c) -C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₁は、
a) -(CH₂)_n-G₁、及び
b) -C₅-₇シクロアルキレン-G₁
からなる群から選択され、

R₂は、
a) -フェニル-G₁、及び
b) -(CH₂)_n-フェニル-G₁
からなる群から選択され、

nは1、2、3又は4であり、

G₁は-SO₃H、-CO₂H、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-フェニル、
-C(O)NHS(O)₂-フェニレン-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-ピリジル、
-NHC(O)NH-SO₂-アルキル及び酸等価体からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

R₄は水素、イソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、

R₅は、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル及び2-チエン-2-イル-エチルから選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₂は、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

R₃は、
a) -L-D₁-フェニル
b) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
d) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-チエニル、及び
f) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル、
からなる群から選択され、

R₄は、
a) 水素
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
d) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
f) -L-D₁-チエニル、及び
g) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₂は、
a) -(CH₂)_n-G₁
b) -C₅-₇シクロアルキレン-G₁
c) -フェニレン-G₁、及び
d) -(CH₂)_n-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

ここで、nは1、2、3又は4であり、

R₃は、
a) -L-D₁-フェニル
b) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
d) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-チエニル、及び
f) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択され、

R₄は、
a) 水素
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
d) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
f) -L-D₁-チエニル、及び
g) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択され、

G₁は-SO₃H、-CO₂H、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-フェニル、
-C(O)NHS(O)₂-フェニレン-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-ピリジル、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル及び酸等価体からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₃は、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈ シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニル-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

R₃はイソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、

R₄は水素、イソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₂は、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニル-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、R₂は、
a) -(CH₂)_n-G₁
b) -C₅-₇ シクロアルキレン-G₁
c) -フェニレン-G₁
d) -(CH₂)_n-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、

ここで、nは1、2、3又は4であり、

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

ここで、nは1、2、3又は4であり、

R₃はイソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシ
クロヘキシルメチルからなる群から選択され、

R₄は水素、イソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、

G₁は-SO₃H、-CO₂H、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-フェニル、-C(O)NHS(O)₂-フェニレン-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-ピリジル、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル及び酸等価体からなる群から選択される。

式 (I) の化合物の別の態様において、Aは、

からなる群から選択され、

R₆は水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、

R₇はフェニル、ベンジルオキシ-フェニル、4-ビフェニル-3-イル、4-ビフェニル-4-イル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、シアノ-フェニル、シクロヘキシルメトキシ-フェニル、シクロヘキシルオキシ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、フェネチルオキシ-フェニル、フェノキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、ベンゾイル-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル、(メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル及び4-ベンズヒドリルからなる群から選択される。

更に別の態様において、R₇はフェニル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、シアノ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル及び5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルからなる群から選択される。

式 (I) の化合物において、示された各種の官能基は、官能基のハイフンのある位置に
結合部位があるものと解釈される。つまり、-C_1-6アルキルアリールの場合には、結合部位はアルキル基であると解釈され、その一例はベンジルである。-C(O)-NH-C_1-6アルキルアリールなどの基の場合には、結合部位はカルボニル炭素である。

ある一つの構成成分（R₁₀など）、又は複数の構成成分（L、D₁など）において複数回の任意の変化が発生した場合、各々の変化の発生は、他のどの変化の発生とも独立したものであると定義される。また、置換基及び変化の組み合せは、そうした組み合せによって安定化合物ができる場合にのみ許容される。置換基から環系に引き込まれた線は、示した結合が置換可能な環の炭素原子のどれかと結合し得ることを示す。環系が多環式の場合には、結合は近接する環にある適当な炭素原子のいずれかのみに結合する。

また、上記の式 (I) で示された化合物の個々のエナンチオマーと同様に、その全体的又は部分的なラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。また、一つ又は複数の立体中心が反転したジアステレオ異性体との混合物である、上記の式で示された化合物の個々のエナンチオマーも、本発明の範囲に含まれる。

別の側面において、本発明により、式 (I) の化合物の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。一つの態様において、プロドラッグは、式 (I) の化合物の生物加水分解性エステル又は生物加水分解性アミドを含む。

有用な生物活性を持つ可能性がある式 (I) の化合物又はその塩の例を、表1にその名称を挙げてリストアップする。AgRPとMC-4Rの相互作用を阻害する式 (I) の化合物の効果が、下記の試験法を用いて、表1にリストアップした代表的な式 (I) の化合物で示された。表1に挙げた式 (I) の化合物は、その試験法でcAMP生成の増加と蛍光偏光の減少が示され、また15 μM未満の試験で最大半量効果（EC50）の有効濃度を持つ。

AgRPとメラノコルチン受容体の機能的相互作用を阻害する化合物は、メラノコルチン受容体の調節の影響を受けると考えられる疾患や病状の治療に有用である可能性がある。従って、本発明の式 (I) の化合物は、肥満及び肥満に関連した疾患の治療に有用である可能性がある。また、本発明の化合物は体重増加の予防にも有用である可能性がある。

表1に挙げた化学的構造における酸素や窒素などのヘテロ原子の不完全な原子価は、水素によって完全なものになるとみなされる。

別の側面において、本発明は、式 (I) の化合物及び一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物で構成される。

本書で使用される場合、「低級」という用語は1〜6個の炭素を持つ基を意味する。

本書で使用される場合、「アルキル」という用語は1〜10個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。「アルキレン」という用語は1〜10個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを意味する。「アルキリン」という用語は1〜10個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の三価炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基、アル
キレン基及びアルキリン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。こうした「アルキル」基、「アルキレン」基又は「アルキリン」基には、一つ又は複数のO、S、S(O)又はS(O)₂原子団が含まれ得る。本書で使用される「アルキル」の例にはメチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。本書で使用される場合、「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。本書で使用される「アルキリン」の例にはメチン、1,1,2-エチリン及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。本書で使用される「アルキリン」の例にはメチン、1,1,2-エチリン及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「アルケニル」という用語は2〜10個の炭素を持ち、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を持つ炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニレン」という用語は2〜10個の炭素原子を持ち、一つ又は複数の炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニリン」という用語は、2〜10個の炭素を持ち、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を持つ三価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基、アルケニレン基及びアルケニリン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。こうした「アルケニル」基、「アルケニレン」基又は「アルケニリン」基には、一つ又は複数のO、S、S(O)又はS(O)₂原子団が含まれ得る。本書で使用される「アルケニレン」の例にはエテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。本書で使用される「アルケニリン」の例には1,1,3-プロペン-1,1,2 -トリイル、エテン 1,1,2-トリイル及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「アルキニル」という用語は2〜10個の炭素を持ち、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を持つ炭化水素ラジカルを意味する。「アルキニレン」という用語は2〜10個の炭素原子を持ち、一つ又は複数の炭素−炭素三重結合を持つ直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基及びアルキニレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。こうした「アルキニル」基には、一つ又は複数のO、S、S(O)又はS(O)₂原子団が含まれ得る。本書で使用される「アルキニレン」の例にはエチン-1,2-ジイル、プロピン-1,3-ジイル及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、1以上の任意の不飽和度を有し3〜12個の炭素原子を持つ脂環式炭化水素基を意味する。「シクロアルキレン」という用語は3〜12個の炭素原子を持ち、1以上の任意の不飽和度を有する非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキル基及びシクロアルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。「シクロアルキル」には、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル及びこれに類するものが含まれる。本書で使用される「シクロアルキレン」の例には、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、又はシクロオクチル-1,5-ジイル及びこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は3〜12員環の複素環を意味する。「ヘテロシクリレン」という用語は3〜12員環の複素環ジラジカルを意味する。複素環式又はヘテロシクリル基は、1以上の任意の不飽和度を有してもよく、S、SO、SO₂、O又はNから選択される一つ又は複数のヘテロ原子置換を必ずもち、これは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルの群から選択された置換基で任意に置換され、複数の置換が許容される。こうした複素環式又はヘテルシクリレンは、任意に一つ又は複数の他の「複素環式」環又はシクロアルキル環に縮合され得る。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン及びこれに類するものがあるが、これに限定されない。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル及びこれに類するものがあるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「アリール」という用語はベンゼン環、又は一つ又は複数の任意に置換されたベンゼン環に縮合された、任意に置換されたベンゼン環系を意味する。「アリーレン」という用語はベンゼン環ジラジカル、又は一つ又は複数の任意に置換されたベンゼン環に縮合された、ベンゼン環系ジラジカルを意味する。アリール基又はアリーレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、1-アントラセニル及びこれに類するものがあるが、これに限定されない。「アリーレン」の例としては、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル及びこれに類するものがあるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は5〜7員環の芳香環、又は一つ又は複数の窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環を意味し、ここでN-酸化物及び一酸化硫黄や二酸化硫黄は、許容できる複素環式芳香族置換である。「ヘテロアリーレン」という用語は5〜7員環の芳香環ジラジカル、又は一つ又は複数の窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環ジラジカルを意味し、ここでN-酸化物及び一酸化硫黄や二酸化硫黄は、許容できる複素環式芳香族置換である。ヘテロアリール基及びヘテロアリーレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が許容される。多環式芳香族環系では、一つ又は複数の環に一つ又は複数のヘテロ原子が含まれ得る。本書で使用される「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾール及びこれに類するものがある。本書で使用される「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイル及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合された１つ又は複数のシクロアルキル基であり、アリール基とシクロアルキル基が2個の原子を共有し、またアリール基が置換部位であるもの意味する。本書で使用される「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である縮合シクロアルキルアリールを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合された一つ又は複数のアリール基であり、シクロアルキルとアリール基が2個の原子を共有し、またシクロアルキル基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、1-インダニル、2-インダニル、9-フルオレニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である縮合アリールシクロアルキルを意味する。例としては9,1-フルオレニレン及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合された一つ又は複数のヘテロシクリル基であり、アリール基とヘテロシクリル基が2個の原子を共有し、またアリール基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、3,4-メチレンジオキシ-1-フェニル及び
、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である縮合ヘテロシクリルアリールを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合された一つ又は複数のアリール基であり、ヘテロシクリル基とアリール基が2個の原子を共有し、またヘテロシクリル基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、2-(1,3-ベンゾジオキソリル)及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語はヘテロシクリル基が二価である縮合アリールヘテロシクリルを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合された一つ又は複数のシクロアルキル基であり、ヘテロアリール基とシクロアルキル基が2個の原子を共有し、またヘテロアリール基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、5-アザ-6-インダニル及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合された一つ又は複数のヘテロアリール基であり、シクロアルキル基とヘテロアリール基が2個の原子を共有し、またシクロアルキル基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては5-アザ-1-インダニル及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合された一つ又は複数のヘテロシクリル基であり、ヘテロアリール基とヘテロシクリル基が2個の原子を共有し、またヘテロアリール基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-8-イル及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語はヘテロアリール基が二価である縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合された一つ又は複数のヘテロアリール基であり、ヘテロシクリル基とヘテロアリール基が2個の原子を共有し、またヘテロシクリル基が置換部位であるものを意味する。本書で使用される「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては-5-アザ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル及び、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語はヘテロシクリル基が二価である縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味する。例としては、

及びこれに類するものがある。

本書で使用される場合、「酸等価体」という用語は、生理学的pHで電離して正味負電荷
を帯びる置換基を意味する。こうした「酸等価体」の例としては、1) イソオキサゾール-3-オール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、又は2H-テトラゾール-5-イルなどのヘテロアリール基、2) イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-1-イル、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン-2-イル、1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド-4-イル、1,2-5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド-5-イル、1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,2及び／又は4位に置換基を持つ1-ジオキシド-5-イル及びN-アシル-アルキルスルホンアミドなどのヘテロシクリル基があるが、これに限定されない。

本書で使用される場合、構造上の変数指定の一つである「直接結合」は、「直接結合」とみなされる変数の両側（前・後）にある置換基の直接的な結合を意味する。2つ以上の連続した変数がそれぞれ「直接結合」として指定される場合、それらの2つ以上の連続して指定された「直接結合」の両側（前・後）の置換基は直接的に結合される。

本書で使用される場合、「アルコキシ」という用語はR_aO-基を意味し、ここでR_aはアルキルである。

本書で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は基R_aO-を意味し、ここでR_aはアルケニルである。

本書で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は基R_aO-を意味し、ここでR_aはアルキニルである。

本書で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は基R_aS-を意味し、ここでR_aはアルキルである。

本書で使用される場合、「アルケニルスルファニル」という用語は基R_aS-を意味し、ここでR_aはアルケニルである。

本書で使用される場合、「アルキニルスルファニル」という用語は基R_aS-を意味し、ここでR_aはアルキニルである。

本書で使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は基R_aS(O)-を意味し、ここでR_aはアルキルである。

本書で使用される場合、「アルケニルスルフェニル」という用語は基R_aS(O)-を意味し、ここでR_aはアルケニルである。

本書で使用される場合、「アルキニルスルフェニル」という用語は基R_aS(O)-を意味し、ここでR_aはアルキニルである。

本書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は基R_aSO₂-を意味し、ここでR_aはアルキルである。

本書で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は基R_aSO₂-を意味し、ここでR_aはアルケニルである。

本書で使用される場合、「アルキニルスルホニル」という用語は基R_aSO₂-を意味し、ここでR_aはアルキニルである。

本書で使用される場合、「アシル」という用語は基R_aC(O)-を意味し、ここでR_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルである。

本書で使用される場合、「アロイル」という用語は基R_aC(O)-を意味し、ここでR_aはアリールである。

本書で使用される場合、「ヘテロアロイル」という用語は基R_aC(O)-を意味し、ここでR_aはヘテロアリールである。

本書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は基R_aOC(O)-を意味し、ここでR_aはアルキルである。

本書で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は基R_aC(O)O-を意味し、ここでR_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルである。

本書で使用される場合、「アロイルオキシ」という用語は基R_aC(O)O-を意味し、ここでR_aはアリールである。

本書で使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は基R_aC(O)-を意味し、ここでR_aはヘテロアリールである。

本書で使用される場合、「任意に」とは、その後に記載された事象が発生しても発生しなくてもよく、また発生した事象と発生しない事象の両方が含まれることを意味する。

本書で使用される場合、「置換された」という用語は、決められた置換基での置換を意味し、別途記載のない限り複数の置換が許容される。

本書で使用される場合、「含む」又は「含んでいる」という用語は、上記で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基と、例えば-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-SO₂-CH₂-、-CH₂-NH-CH₃を含む一つ又は複数のO、S、SO、SO₂、N又はN-アルキルのいずれかとの任意の位置における置換を意味する。

「アルキル」もしくは「アリール」という用語又はその接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合（アリールアルコキシアリールオキシなど）は、それらは上記の「アルキル」や「アリール」に対する制限事項を含めて解釈されるものとする。指定された炭素原子数（C_1-10など）は、アルキル、アルケニル又はアルキニル、又は環状アルキル部位、又は「アルキル」という用語が接頭語として含まれている大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数に対して独立的に言及するするものとする。

本書で使用される場合、「オキソ」という用語は置換基=Oを意味する。

本書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語にはヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が含まれる。

本書で使用される場合、「メルカプト」という用語は置換基-SHを意味する。

本書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は置換基-COOHを意味する。

本書で使用される場合、「シアノ」という用語は置換基-CNを意味する。

本書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は置換基-SO₂NH₂を意味する。

本書で使用される場合、「カルバモイル」という用語は置換基-C(O)NH₂を意味する

本書で使用される場合、「スルファニル」という用語は置換基-S-を意味する。

本書で使用される場合、「スルフェニル」という用語は置換基-S(O)-を意味する。

本書で使用される場合、「スルホニル」という用語は置換基-S(O)₂-を意味する。

本書で使用される場合、「スルファモイル」という用語は置換基

を意味する。

本書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では式 (I) の化合物）及び溶媒により形成される、化学量が変化し得る複合体を意味する。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉するものであってはならない。溶媒の例としては、水、エタノール又は酢酸などが挙げられる。

本書で使用される場合、「生物加水分解性エステル」という用語は、製剤物質（本発明では式 (I) の化合物）のエステルのことであり、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続時間、作用の発現及びそれに類するものなど、in vivoで有利な性質をその物質に与えるものか、又は b) 生物学的に不活性であるが、in vivoで患者によって容易に生物学的活性成分に変換されるものかのいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性エステルは経口的に腸から吸収されて、血漿中で (I) に変わるという利点を持つ。これについて当該技術分野では多くの例が知られており、例としては低級アルキルエステル（C₁-₄など）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルなどがある。

本書で使用される場合、「生物加水分解性アミド」という用語は、製剤物質（本発明では一般式 (I) の化合物）のアミドのことであり、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続時間、作用の発現及びそれに類するものなど、in vivoで有利な性質をその物質に与えるものか、又は b) 生物学的に不活性であるが、in vivoで患者によって容易に生物学的活性成分に変換されるものかのいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性アミドは経口的に腸から吸収されて、血漿中で (I) に変わるという利点を持つ。これについて当該技術分野では多くの例が知られており、例としては低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどがある。

本書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語には、生物加水分解性アミド及び
生物加水分解性エステルが含まれ、更に、a) そのプロドラッグの生物加水分解性機能が式 (I) の化合物に包含された化合物、例えば、R₁とR₂にあるカルボキシル基により形成されるラクタムや、b) 所定の官能基で生物学的に酸化もしくは還元されて式 (I) の製薬物質を生じ得る化合物も包含される。これらの官能基の例としては、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル及びこれに類するものがあるが、これに限定されない。

「女性性的機能不全」という用語は、女性生殖器のいずれか又は全ての機能における混乱や異常に関連した、女性の性的興奮、性的欲求、性的受容性又はオルガズムの不全や機能障害を意味する。こうした混乱や異常は、自然発生的又は癌及びその治療、又は特に乳癌や子宮癌といった癌の治療のための手術の副産物として発生し得る。

「男性性的機能不全」という用語は、男性の性的機能の不全又は機能障害を意味し、これにはインポテンス、勃起障害又は性的欲求の喪失などが含まれる。

「勃起障害」という用語は、男性が勃起及び／又はその後の性的機能を達成できないことを意味する。「勃起障害」は、血管系の疾患、加齢、手術（特に前立腺などの男性の泌尿生殖器管などの器官に関わる手術）又は神経伝達物質やその他の生体アミンの不均衡が関わる疾患や、鬱病などのCNSが関わる疾患といった要因の副産物であり得るが、これらに限定されない。

また、本発明は、式 (I) の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法を、式 (I) の化合物の調製方法とともに提供する。別途表記しない限り、変数は式 (I) についてのものである。

スキーム1は、式 (3a) 及び (3b) の化合物の合成を示したものである。チアゾール環の形成は、α-ブロモケトン (1) とチオ尿素誘導体 (2a) を溶媒（MeOHなど、但しこれに限定されない）中で25oC〜70oCの温度で混合し、(3a) を生成することで達成できる。中間体 (2a) は、アミン R₁R₄NHをDCMなどの溶媒中でFMOC-N=C=Sなどのイソシアナートで処理することで合成できる。FMOC基は、FMOC チオ尿素中間体をピペリジンで処理して (2a)
を生成することで除去できる。別の方法として、塩基性のN-H基を有する中間体K-Hを試薬FMOC-N=C=Sと反応させてイソチオシアナート誘導体を生成でき、同じように保護が解除されて試薬 (2b) を生成できる。更に、中間体K-C(O)-NH₂を、トルエンなどの溶媒中でLawessons試薬などのチオナート化試薬を用いて80°C〜110°Cの温度で処理し、中間体 (2b) を生成することもできる。(2b) を (1) で上記と同じように処理することで、(3b) が生成される。

R₆とR₇は共に、複素環系又はシクロアルキル環系を構成することができ、その場合に関連するα-ブロモケトンが、チアゾール (3a) 及び (3b) の生成途上での適切な中間体の役割を果たす。

一つの態様において（スキーム2）、化合物 (3a) のR₄はHであり、ヘテロアリールアミン (3c) の窒素は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中で-30°C〜50°Cの温度で、NaHの存在下で塩化スルホニル (4a) によりスルフェニル化でき、必要な化合物 (5a) が得られる。別の方法として、(3c) はDCMなどの適切な溶媒中で-20°C〜40°Cの温度で (4a) で処理され、触媒作用の起こる量のDMAPと共にピリジン又はTEAなどの塩基をで処理され、必要なスルホンアミド (5a) が得られる。同様に、(3c) は、DMF、THF又はDCMなどの溶媒中、EDCなどのカップリング剤の存在下で、LG₁がOHである化合物 (4b)とカップリングさせることができ、アミド (5b) が得られる。LG₁がClの場合、(3c) は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、NaHの存在下、-30°C〜50°Cの温度で (4b) で処理され、必要な化合物 (5b) が得られる。別の方法として、(3c) はDCMなどの適切な溶媒中で-20°C〜40°Cの温度で (4b) で処理され、触媒作用の起こる量のDMAPと共にピリジン又はTEAなどの塩基で処理され、必要なスルホンアミド (5b) が得られる。スキーム2において、R₅₀は式 I で定義されるアリール、アルキル又は-アルキレン-アリールなどの基であるが、これに限定されない。R₅₀は、組み合せ-S(O)₂-R₅₀又は-C(O)-R₅₀が、式 (I) のR₄に関して記載した仕様を満たすような別の基とすることもできる。

別の態様において（スキーム3）、ヘテロアリールアミン (6) のアミノ基は、ハロエステル (7) でアルキル化でき、ここで (6) 及び (7) は、DMFなどの溶媒中、25°C〜130°Cの温度で炭酸カリウムなどの塩基で処理され、エステル中間体 (7) が得られる。カルボン酸塩保護基は適切な条件下で除去でき、例えば、PG₂がtert-ブチル基である場合には、(8) をジオキサン中、0°C〜30°Cの温度でTFA又は無水HClなどの酸で処理すると酸 (9) が得られる。この例におけるZ₁は、アルキレン基又はアルキレン-アリーレン基などの基であるが、これに限定されない。

スキーム4において、ヘテロアリールアミン (3c) は、THF又はDCMなどの溶媒中、0°C〜100°Cの温度でスルホニルイソシアナート (10) と反応させることで、対応する尿素 (11) に変換できる。試薬 (9) は、シアン酸ナトリウムやカリウムをTHFなどの溶媒中、試薬 R₅₀-SO₂Clで処理することで調製できる。このスキームで、R₅₀はスキーム2及び3と同様に定義される。

別の態様において（スキーム5）、二級アミン (14) は、THF又はDCM又は酢酸などの溶媒中で、NaCNBH₃又はNaBH(OAc)₃などの還元剤の存在下、HCl又はAcOHなどの酸の存在の有無によらず、(13) をアルデヒド (12) で処理することで調製できる。生じた二級アミン (14) は、前述の通りFMOC-NCSと縮合し、Et₂NH又はピペリジンで処理してFMOC基が除去された後、チオ尿素誘導体 (15) が提供される。アミノチアゾール (16) の合成は、チオ尿素のブロモケトンとの縮合及びカルボキシル保護基PG₂の保護の除去によりスキーム1の通りに達成でき、(16) が得られる。このスキームで、R₅₁は置換又は非置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキレン-アリール又はアルキレン-ヘテロアリールなどの基である。

スキーム6において、改変した経路がN-アルキル誘導体 (22) の合成に使用できる。この場合、ヘテロアリールアミン (17) を、DMF、THF又はDCMなどの溶媒中、EDC又はTFFHなどのカップリング剤の存在下、NMM又はDIEAなどの塩基の存在の有無によらず、カルボン酸 (18) でアシル化でき、アミド (19) が得られる。アミドの還元がBH₃-THFによりなされ、二級アミン (20) が得られる。最後に、ヘテロアリールアミン (20) の (21) によるN-アルキル化は、NaHで処理した後、保護されたハロゲン化カルボキシアルキルと反応させることで達成できる。PG₂保護基の保護解除は、PG₂がtert-ブチルの場合について既に説明したように達成される。PG₂がメチル又はエチル（これに限定されない）などの低級
アルキルの場合には、メタノール及び／又はTHFなどの有機溶媒の存在の有無に関わりなく、水溶性のLiOH又はNaOHで処理した後、穏やかに中和することでカルボン酸 (22) が得られる。このスキームにおいて、R₅₁は前述と同様の意味を持つ。

スキーム7において、複素環式芳香族又は芳香族オルト-メルカプトアミン (23) は、DMF又はTHFなどの溶媒中、0°C〜100°Cの温度で試薬 (24) により処理され、縮合アミノチアゾール部位 (25) が得られる。試薬 (24) は、THF又はジオキサンなどの溶媒中、水素化ナトリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在の有無に関わらず、0°C〜60°Cの温度でアミンR₂-NH₂とCS₂を縮合した後、ヨウ化メチルで急冷させて合成することができる。アミノチアゾール (25) を、上記のスキームで示した化学反応に使用することで式 (I) の化合物を得ることができ、例えば、スキーム6に示した化学反応を、化合物 (26) を得るために利用できる。スキーム7において、R₅₂及びR₅₃は、本書の式 (I) の化合物の芳香環について説明した通り任意の置換基を表す。Arはフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びこれに類するもののように、任意に置換したアリール又はヘテロアリール環系を表す。

化合物 (26) のようなアミノベンゾチアゾールは、対応するハロベンゾチアゾールと適切なアミンから調製することもできる。この反応では、Pd₂(dba)₃（これに限定されない）のような金属触媒が、キサントホス、BINAP又はdppf（これに限定されない）のような適切なリガンドと共に利用される。この反応では、THF、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中、25°C〜120°Cの温度で、Cs₂CO₃（これに限定されない）のような塩基も使用される。生じたエステル基は、ジオキサン中でHClを用いた酸性条件下、又はNaOHを用いた塩基性条件下のいずれかで加水分解がされ、化合物 (26) が得られる。

スキーム8において、LG₂及びLG₃が臭化物、塩化物又はヨウ化物である中間体 (27) は、THF又はDMFなどの溶媒中、-20°C〜110°Cの温度で、アミン (28) で処理され、考えられる生成物 (29) 及び (30) が得られる。(29) 及び (30) は、(29) の変数、R₅₄及びR₁の種類によって、混合物として得られるか、又は一方の生成物が他方より多く含まれる。R₅₄は変数R₄の一つとして定義されるか、又はR₅₄は保護基PG₃であり、(30) の窒素を求核性かつ塩基性とし得る保護基が好ましく、例えば、ベンジル基、又は、4-メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジルのような置換ベンジル基がある。生成物 (29) 及び (30) は、上記のスキームで実施したものと類似した手順で (31) 及び (32) に変換させることができる。例えば、(31)又は(32)のハロゲン基LG₂及びLG₃は、炭酸ナトリウムなどの水溶性塩基を含むTHF、DME又はトルエンなどの溶媒中で、Pd(PPh₃)₄のようなの金属触媒の存在下、25°C〜110°Cの温度で熱的に、又は120°C〜170°Cの温度でマイクロ波照射下で、(29) 又は (30) をボロン酸R₅₅-B(OH)₂で処理することにより、アリール基で置換できる。別の方法として、生成物 (29) 又は (30) は保護を解除でき、ここでR₅₄はPG₃であり、PG₃は4-メトキシベンジルのような置換したベンジル基であり、TFAなどの強酸で処理することで、保護が解除されたR₁がHのヘテロアリールアミン (31) が得られる。R₁がHである化合物 (31) は、前述のスキームに従い置換され、R₁が式 (I) の仕様にある通りの化合物である。

式 (36) の化合物の合成についてスキーム9で概説する。WがSであるアルデヒド (33)は、MeOH（これに限定されない）などの溶媒中でエチルチオオキサラートとα-ブロモケト
ンの縮合させることで始まる複数ステップの処理により合成できる。エステル基は、2段階の手順によりアルデヒドに還元できるが、この性質の化合物は1段階の還元処理でも得ることができる。2段階の方法では、LAH又はLiBH₄（これに限定されない）などの試薬を用いて還元してアルコールにした後、DCM中でピリジニウムジクロマート又はピリジニウムクロロクロマート（これに限定されない）などの試薬を用いて酸化してアルデヒド (33) を得ることを伴う。エステル基は、エーテルなどの溶媒中で、-78°C〜0°Cの温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムのモル量制限を伴った処理によりアルデヒドに変換させることができる。(33) のアミンの還元的アミノ化は、DCM（これに限定されない）などの溶媒中で、アルデヒド (33) を(34) （これに限定されない）などのアミンと混合する、スキーム5と同様な操作により達成でき、 (35) が得られる。保護基PG₂（この場合、三級ブチルなどの基）の除去は、(35) をTFA又は無水HClで処理することで達成でき、(36) が得られる。

アシルスルホンアミド（スキーム10）は、THF又はDMF（これに限定されない）などの溶媒中、酸をCDI又はEDC（これに限定されない）などの試薬で活性化させることで、(37) などのカルボン酸から調製できる。活性化カルボン酸中間体を、DBU又はDIEA（これに限定されない）などの塩基の存在下、スルホンアミド（R₅₆SO₂NH₂）で処理することで、目的のアシルスルホンアミド (38) が得られる。R₅₆は、アルキル、アリール又はアルキレン-アリール（これに限定されない）などの基とすることができる。

N-スルフェニル尿素は、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下、-20°C〜25°Cの温度でアジ化ジフェニルホスホリル（これに限定されない）などの試薬で酸 (39) を処理した後、25°C〜100°Cの温度で加熱し、スルホンアミド（R₅₆SO₂NH₂）で捕捉することで行われるアジ化アシルの転位を利用して、(39) などのカルボン酸誘導体から調製でき（スキーム11）、N-スルフェニル尿素 (40) が得られる。R₅₆は、アルキル、アリール又はアルキレン-アリール（これに限定されない）などの基とすることができる。

ベンズヒドリル誘導体（スキーム12）は、MeOH（これに限定されない）などの溶媒中で、ブロモピルビン酸エチル又は3-ブロモ-1-フェニル-プロパン-1,2-ジオンのいずれかと、チオ尿素又はチオアミド（スキーム1に概説したような）を使用したチアゾール環合成（W = S）など（これに限定されない）の方法で調製できる。ブロモピルビン酸エチルを使用する場合、R₅₈は-OC₂H₅であり、エーテル又はTHFなどの溶媒中で、少なくとも2モル当量のハロゲン化有機マグネシウム試薬R₅₇MgX（XはBr、Cl、又はI）などの有機金属試薬により処理することで、ベンズヒドロール中間体が得られる。TFA又はTFA/DCM混合物などの溶媒中、-20°C〜25°Cの温度で、トリエチルシランなどの試薬で還元することで (42)
が得られる。別の方法として、R₅₈がアリール又はヘテロアリールである (41) は、エーテル又はTHFなどの溶媒中で、1モル当量のハロゲン化有機マグネシウム試薬R₅₇MgX（XはBr、Cl、又はI）などの試薬で処理することができ、ベンズヒドロール付加物 (43) が得られる。この中間体は上述した通り還元され、 (44) を得ることができる。このスキームでR₅₇はアリール又はヘテロアリールなどの基とすることができるが、これに限定されない。

上のスキームにおいて、「PG₁」はアミノ保護基を表す。本書で使用される場合「アミノ保護基」という用語は、一般にアミノの機能性を遮断又は保護し、一方で化合物の他の官能基を反応するようにするために使用されるアミノ基の置換基を意味する。こうしたアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシ-カルボニル、2-(4-キセニル)イソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シ
クロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（「FMOC」）、t-ブトキシカルボニル（「BOC」）、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、及びこれに類するもののようなウレタン型ブロッキング基（本書で使用するPG₁）、ベンゾイルメチルスルホニル基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基ならびにこれに類したアミノ保護基などがある。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化したアミノ基が式 (I) の化合物のその他の位置におけるその後の反応に対して安定している限り重要ではなく、分子の残りの部位を妨害することなく任意の時期に除去可能である。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術で使用される同様のアミノ保護基も、上記の用語に含まれる。

上記の用語が意味するその他の基の例については、J. W. Barton、「有機化学における保護基」、J. G. W. McOmie、Ed.、Plenum Press、ニューヨーク州ニューヨーク、1973年、第2章、及びT. W. Greene、「有機合成における保護基」、John Wiley and Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1981年、第7章に記載されている。関連した「保護されたアミノ」という用語は、上記で説明したようにアミノ保護基で置換されたアミノ基として定義される。

上のスキームにおいて、「PG₂」はカルボキシル保護基を表す。本書で使用される場合「カルボキシル保護基」という用語は、一般に-OHの機能性を遮断又は保護し、一方で化合物の他の官能基は反応するようにするために使用される、カルボキシル基の置換基を意味する。こうしたアルコール保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、メチル基、エチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基及びトリアルキルシリル基などがあり、例としてはトリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及びヘキシルジメチルシリルなどがある。使用するカルボキシル保護基の選択は、誘導体化したアルコール基が式の化合物のその他の位置におけるその後の反応に対して安定している限り重要ではなく、分子の残りの部位を妨害することなく任意の時期に除去可能である。上記の用語が意味するその他の基の例については、J. W. Barton、「有機化学における保護基」、J. G. W. McOmie、Ed.、Plenum Press、ニューヨーク州ニューヨーク、1973年、及びT. W. Greene、「有機合成における保護基」、John Wiley and Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1981年に記載されている。関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記で説明したように、カルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基として定義される。

本発明の化合物は、過食症及び肥満、更にこれに関連した異常脂質血症及び肥満や過体重に関連したその他の合併症に対して有効であり、この合併症の例としては、コレステロール結石、癌（結腸、直腸、前立腺、胸部、卵巣、子宮内膜、頚部、胆嚢、及び胆管など）、月経不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、骨関節症及び睡眠時無呼吸、更に、これらに関連したその他多数の疾患や病状に対する薬学的用途、すなわち食欲や食物摂取量の調節、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、X症候群、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病
）、心不全などのアテローム動脈硬化症、高脂質血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高血圧、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、及び高血圧などを含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患などの治療に有用である可能性がある。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性の制御、炎症反応、プラズマトリグリセリド、HDL、LDL及びコレステロールレベル、これに類するものに関連した生理学的障害の治療にも有用であると考えられる。また本発明の化合物は、女性性的機能不全、男性性的機能不全及び勃起障害の治療にも有用であると考えられる。こうした病状は、メラノコルチン受容体に対するAgRPの機能的な相互作用を調節することで治療することができる。

従って、本発明の別の側面により医薬組成物及び治療方法が提供される。

一つの態様において、本発明の式 (I) の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、キャンディー、水溶性や油性の懸濁液、分散性の粉末や顆粒、乳濁液、硬カプセル又は軟カプセル又はシロップやエリキシルなどの経口用に適した形態とすることができる。経口用が意図される組成物は既知の任意の方法に従い調製され、そうした組成物には、すっきりとして口当たりのよい製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤が含まれてもよい。錠剤には、錠剤の製造に適した、医薬品として容認される無毒性の賦形剤を有効成分に混合したものが含まれ得る。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈液、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化物質や分解剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアのような結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤などが挙げられる。錠剤は、被覆のないものでもよく、既知の技術により被覆して胃腸管内での分解や吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続的な作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質を使用することができる。またこれらは、参照により本書に援用される米国特許第4,356,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号に記載された技術により被覆し、徐々に放出する浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。

別の態様において、経口用製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル、又は有効成分が水又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。

別の態様において、組成物は水溶性懸濁液で構成される。水溶性懸濁液には、活性化合物を水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合したものが含まれる。こうした賦形剤としてはナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤があり、また分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然のホスファチド、又はステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物、又はヘプタデカエチル-エネオキシセタノールなどの、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、酸化エチレンと脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合物、又はポリエチレンソルビタンモノオレアート酸化エチレンの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物などが考えられる。水溶性懸濁液には、一つ又は複数の着色剤、一つ又は複数の香味剤及び一つ又は複数の蔗糖又はサッカリンなどの甘味剤を含み得る。

また、油性の懸濁液は、有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤形態にすることができる。油性の懸濁液には、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤が
含まれる。上述した甘味剤、及び香味剤を添加して口当たりのよい経口用製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存される。

水を加えて水溶性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又は複数の防腐剤と混合した活性化合物が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記で言及した通り例示される。甘味料、香味剤及び着色剤などの更なる賦形剤が含まれ得る。

発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形態とすることもできる。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油、又はその混合物とすることができる。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントなどの天然ゴム、大豆、レシチンなどの天然ホスファチド、及びソルビタンモノオレアートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの上記部分エステルと酸化エチレンの縮合物とすることができる。乳濁液には、甘味料及び香味剤も含み得る。

別の態様において、本発明の組成物はシロップ又はエリキシルから構成される。シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤を形成し得る。こうした製剤には、粘滑剤、防腐剤及び香味剤や着色剤も含み得る。医薬組成物は、水性又は油性の滅菌注射用懸濁液の形態するとすることができる。この懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の方法に従い製剤を形成することができる。滅菌注射用製剤は、非経口的に容認される無毒性の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液などとすることもできる。使用することが出来る許容可能な媒体や溶媒としては、水、リンゲル液及び生理食塩水がある。更に、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁剤として好ましく使用される。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いて任意の無刺激性の不揮発性油が使用される。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製剤において用途がある。

本発明の組成物は、発明の化合物を直腸投与するための座薬の形態とすることもできる。これらの組成物は、常温で固体あるが直腸温で液体となり、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤混合することによって調製できる。こうした原料には、カカオバター及びポリエチレングリコールなどがある。

一つの態様において、局所的に使用するために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液などにすることができる。この使用目的で、局所的な使用には口内洗浄剤及びうがい薬などがある。

一つの態様において、本発明の化合物は、小型一枚膜リポソーム (SUV)、大型一枚膜リポソーム (LUV)及び多重膜リポソーム (MUV) などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなど各種リン脂質から形成できる。

また、本発明ではプロドラッグが提供される。

構造内に塩基性基又は酸性基を含む、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩であり、一般に遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸で反応させるか、酸を適切な有機塩基又は無機塩基で反応させることにより調製されるものを意味する。代表的な塩としては、アセテート、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩
、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭素塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトナート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩 (エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩などの塩がある。-COOHなどの酸性の置換基が存在するとき、投与形態としては、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩及びこれに類するものを形成することができる。アミノなどの塩基性基又はピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルが存在するときには、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセテート、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、ベンゾアート、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩及びこれに類するものなどの酸性の塩が形成され、またJournal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977) p.
1-19にリストアップされた薬学的に許容可能な塩に関連する酸も含まれる。一つの態様において、本発明により、式 (I) の化合物の塩酸塩を含む薬剤の剤形が提供される。別の態様において、本発明により、式 (I) の化合物のナトリウム塩を含む薬剤の剤形が提供される。

薬学的に許容されないその他の塩が、本発明の化合物の調製において有用である場合があり、これらは本発明の更なる側面を形成する。
更に、本発明の一部の化合物は、水又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。こうした溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。

更なる態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物が提供されている。

別の態様において、本発明により、薬学的に許容可能な担体及び、一つ又は複数の低血糖性薬剤と組み合せた、治療上有効な量の式 (I) の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。低血糖性薬剤としては、インスリン又はインスリンミメティクス、メトホルミンやブホルミンなどのビグアニジン、PTP-1B阻害剤、PPAR-γアゴニ
スト、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリシアジドなどのスルホニル尿素、又はレパグリニド及びナテグリニドのようなその他任意のインスリン分泌促進物質、又はアカルボース、ボグリボース又はミグリトールなどのα‐グリコシダーゼ阻害剤、又はβ₃-アドレナリン受容体アゴニストがあるが、これに限定されない。

別の態様において、本発明により、薬学的に許容可能な担体及び、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤（スタチン）、胆汁酸捕捉剤、フェノフィブラートなどのフィブラート、コレステロール低下剤、ACAT阻害剤などのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、CETP
阻害剤又は患者の脂質状態を改善するためのその他の抗高脂血症薬剤と、治療的上有効な量の式 (I) の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルとの組み合せを含む医薬組成物が提供される。

別の態様において、本発明により、薬学的に許容可能な担体及び、熱生産、脂肪分解、腸の運動性、脂肪吸収、及び満腹感を調節する薬剤からなる群から選択された一つ又は複数の薬剤と、治療上有効な量の式 (I) の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルとの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。

別の態様において、本発明により、薬学的に許容可能な担体及び、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、β-遮断薬、カルシウム経路遮断薬などの高血圧を調節する薬剤からなる群から選択された一つ又は複数の薬剤と、治療上有効な量の式 (I) の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルとの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。

別の態様において、本発明により、薬学的に許容可能な単体及び、非限定的にフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット又はβ₃アドレナリン受容体アゴニストなどの肥満防止薬、神経ペプチドY5受容体と拮抗するものを含む神経ペプチドY受容体アンタゴニストなどの食行動調節薬、α-MSH、α-MSH ミメティクス又はα-MSH由来のペプチド、米国特許第6,350,760号で開示されているもの（但し、これに限定されない）などの MC-4Rアゴニストや部分アゴニスト、MC-3R アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、PPAR-δアゴニスト、PPAR-α /PPAR-γアゴニスト、PPAR-α /PPAR-γ /PPAR-δアゴニスト、 PPAR-γ /PPAR-δ アゴニスト、及びシルデナフィルやテンダミフィルといったV型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト又はα₂-アドレナリン受容体アンタゴニストのなど男性及び／又は女性の性的機能不全の治療に有用な薬剤と、治療上有効な量の式 (I) の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルとの組み合わせを含む医薬組成物が提供されるなど、薬剤として容認できる担体及び一つ又は複数の薬剤と組み合わせたものを含む薬剤の組成が提供される。

別の態様において、本発明により、メラノコルチン受容体におけるAgRPの機能を阻害するのに十分な量である式 (I) の化合物を含む医薬組成物が提供される。一つの態様において、メラノコルチン受容体はMC-4Rである。別の態様において、メラノコルチン受容体はMC-3Rである。

本書で使用される場合「治療」又は「治療する」という用語は、患者の障害のためのあらゆる治療を意味し、その障害から生じた症状のうちどれか一つもしくはそのほとんどの軽減、特定の障害の完全な治癒又は疾病発症の防止などが含まれる。例えば肥満について考えた場合、効果的な治療としては、症状の軽減や病気の進行の停止などがあり、これは体重の減少又は食物やエネルギー摂取量の減少で測定される。I型又はII型の糖尿病の治療には、症状の軽減又は病気進行の停止などがあり、例えば、高インスリン又は高血糖の患者における血清グルコース又はインスリンレベルの低下などで測定される。

「薬理学的に有効な量」という用語は、研究者又は臨床医が目的とする組織、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬品の量を意味する。薬理学的に有効な量には、例えば下記に説明した試験法又は当業者に知られているか、作成されたその他の任意の試験法により、メラノコルチン受容体におけるAgRP機能を明らかに抑制する程度の式 (I) の化合物の量が含まれる。薬理学的に有効な量は、治療上有効な量でもあり得る。

「治療上有効な量」という用語は、患者において求められている治療反応を誘発する薬物又は医薬品の量を意味する。治療上有効な量としては、例えばメラノコルチン受容体障害の症状を軽減し得る量、患者の体重増加を阻害し得る量及び患者の体重減少を誘発し得る量などがある。

本書で提供された方法により治療され得るメラノコルチン受容体障害又はメラノコルチン受容体関連疾患には、メラノコルチン受容体が関係しているか、又はメラノコルチン受容体の阻害により、障害や病状において欠損のある生化学経路が増強されるような任意の生物学的障害又は病気が含まれるが、これに限定されない。どの構成要素が治療的上有効な量に影響し得るかの要因は、患者の大きさや重量、治療薬の生物分解性、治療薬の活性、及びその生体利用効率などに依存する。

本書で使用される場合、「患者」にはヒトなどの哺乳類の被検体が含まれるが、これに限定されない。一つの態様において、患者は、一つ又は複数の上記の疾患、病状又は状態にあるか、そのリスクのある者である。従って、本発明の治療方法という点で、この方法には、そうした病気、病状又は状態と診断される前に、哺乳類の被検体を予防的に治療する方法も含まれる。

別の側面において、本発明により式 (I) の化合物の患者への投与で構成される治療方法が提供される。

ここで、mは0、1又は2であり、
Aは、

からなる群から選択され、

R₄は、
a) -水素
b) -アルキル
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、

R₆とR₇は、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、及び
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、

ここで少なくともR₆及びR₇の一方は水素ではないか、又は、

R₆とR₇は共に、縮合炭素環、縮合芳香環、縮合芳香族複素環、縮合シクロアルキルアリール環、縮合アリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルアリール環、縮合アリールヘテロシクリル環、縮合シクロアルキルヘテロアリール環、縮合ヘテロアリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール環又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環の一部を形成することができ、ここで環は、
a) -ハロ
b) -ニトロ
c) -L-D₁-G₁
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール
l) -L-D₁-アルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
n) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
o) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
p)

の基により1〜8回任意に置換され、

WはS、又は、

であり、

Kは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、アリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリルであり、Kはハロ、ニトロ及びR₂からなる群から選択された基と1〜3回任意に置換され、

G₁は、-CN、-SO₃H、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-アルキル)(OH)、-CO₂H、-CO₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アリール、-C(O)NHS(O)₂-ヘテテロアリール、-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-アリール、-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アリール、-S(O)₂NHC(O)-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-アリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-ヘテテロアリール、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル、酸等価体及び、

からなる群から選択され、

D₁は、直接結合、-CH₂-、-O-、-N(R₈)-、-C(O)-、-CON(R₈)-、-CON(R₉)SO₂-、
-N(R₉)C(O)-、-N(R₉)CON(R₈)-、-N(R₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₈)-、-N(R₈)SO₂-、-SO₂N(R₈)-、
-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-又は-N(R₈)SO₂N(R₉)-、-N=N-及びN(R₈)-N(R₉)-からなる群から選択され、

D₂はN、アルキリン又はアルケニリンであり、

X₁とY₁は、直接結合、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン-アルキレン、アルキレン-アリーレン-アルキレン及びアルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択され、

R₈とR₉は、-水素、-アルキル、-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-アリール及び-アルキレン-アリーレン-アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₀とR₁₁は、水素、-アルキル、-L-D₁-アルキル、-L- D₁-アリール、-C(O)-アルキル、
-C(O)-アリール、-SO₂-アルキル及びSO₂-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択
されるか、又は、

R₁₀とR₁₁は共に、R₁₀とR₁₁に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_m-J-(CH₂)_n-を有する環を形成してもよく、ここでmとnは0、1、2又は3であり、またJは-CH₂-、
-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

からなる群から選択され、

R₁₂とR₁₃は、水素、アリール、アルキル及びアルキレン-アリールからなる群からそれぞ
れ独立的に選択され、

ここで、R₂〜R_13、及びR₂₀、G₁、G₂、L、X₁、Y₁にあるアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -水素
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) カルバモイル
f) -B-アルキル
g) -B-ペルハロアルキル
h) -B-シクロアルキル
i) -B-ヘテロシクリル
j) -B-アリール
k) -B-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-ヘテロアリール
m) -B-アルキレン-アリール
n) -B-アリーレン-アルキル
o) -B-ペルハロアルキル
p) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
q) -B-アルキレン-N-R₁₄R₁₅
r) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
s) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、

ここで、R₁₄とR₁₅は、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は、

R₁₄とR₁₅は共に、R₁₄とR₁₅に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_q-J-(CH₂)_r-を有する環を形成してもよく、ここでqとrは独立的に1、2、3又は4であり、

また、Jは直接結合、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、
-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

のいずれかで構成される。

R₁₇とR₁₈は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキエン-ヘテロアリール又は-アルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択され、

またここで、式 (I) の化合物は、単結晶又は多様性結晶形態、非結晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、溶媒和物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、生物加水分解性エステル又は生物加水分解性アミドなどである。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、肥満に関連した疾患の治療方法が提供される。別の態様において、肥満に関連した疾患は、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、X症候群、アテローム動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール結石、癌、月経不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、骨関節症、及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、障害の治療方法が提供されるが、ここで、障害は女性性的機能不全、男性性的機能不全及び勃起障害からなる群から選択される。

式 (I) の化合物は、式 (I) の化合物が有効である疾患の治療、予防、改善及び／又は抑制に使用される一つ又は複数の治療薬と組み合わせて使用でき、こうしたその他の治療薬は式 Iの化合物の投与と同じ経路である場合と異なる経路である場合がある。式 (I) の化合物がその他の治療薬と組み合わせて使用される場合、組成物には式 (I) の化合物が他の治療薬と組み合わせて含まれ得る。異なる投与形態で使用される場合には、式 (I)
の化合物及び一つ又は複数のその他の治療薬は、実質的に同時に（例えば、共に）又は
別々に時差を持たせて、例えば経時的に投与することができる。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物を一つ又は複数の血糖降下薬と組み合わせたものの患者への投与を含む、肥満に関連した疾患の治療方法が提供される。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物を一つ又は複数の消化及び／又は代謝を調節する一つ又は複数の薬剤と組み合わせたものの投与を含む、肥満に関連した疾患の治療方法が提供される。消化及び／又は代謝を調節する薬剤には、熱産生、脂肪分解、腸の運動性、脂肪吸収及び満腹感を調節する薬剤があるが、これに限定されない。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物を、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブル酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤と組み合わせたものの患者への投与を含む、肥満や肥満に関連した疾患の治療方法が提供される。

別の態様において、本発明により、非限定的にフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット又はβ₃アドレナリン受容体アゴニストなどの肥満防止薬、神経ペプチドY受容体アンタゴニストといった神経ペプチドY5受容体と拮抗するものなどの食行動調節薬、α-MSH、α-MSHミメティクス又はα-MSH由来のペプチド、米国特許第6,350,760号に開示されているものなど（これに限定されない）のMC-4Rアゴニストや部分アゴニスト、MC-3Rアゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、PPAR-δアゴニスト、PPAR-α /PPAR-γアゴニスト、PPAR-α /PPAR-γ /PPAR-δアゴニスト、PPAR-γ /PPAR-δアゴニスト、及びシルデナフィルやテンダミフィルといったV型ホスホジエステラーゼ阻害剤などの男性や女性の性的機能不全の治療に有効な薬剤、ドーパミンアゴニスト、又はα₂-アドレナリン受容体アンタゴニストなど一つ又は複数の薬剤と治療上有効な量の式 (I) の化合物を組み合わせたものの患者への投与を含む治療方法が提供される。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の少なくとも一つの式 (I) の化合物の患者への投与を含む治療方法が提供されるが、ここでこの治療上有効な量は、患者における体重減少を誘発するのに十分な量である。別の態様において、本発明により、体重増加の阻害に十分な治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む体重増加の予防方法が提供される。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、メラノコルチン受容体の調節方法が提供される。別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、メラノコルチン受容体の調節方法が提供されるが、ここで治療的に有効な量は、患者においてメラノコルチン受容体と結合するアゴニストの下流効果を促進する量である。

別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、メラノコルチン受容体の調節方法が提供されるが、ここで式 (I) の化合物は、MC-4Rに対するAgRPの機能を抑制するものである。別の態様において、本発明により、治療上有効な量の式 (I) の化合物の患者への投与を含む、メラノコルチン受容体の調節方法が提供されるが、ここで式 (I) の化合物は、MC-3Rに対するAgRPの機能を抑制するものである。

概して、式 (I) の化合物は治療する患者の体重に対して約0.003〜500 mg/kgのレベルで投与される。一つの態様において、式 (I) の化合物は、一日当たり体重に対して約0.0
03〜200 mg/kgの範囲で投与される。一つの態様において、式 (I) の化合物は、一日当たり体重に対して約0.1〜100mg/kgの範囲で投与される。担体材料と組み合わせて単一形態を形成する有効成分の量は、治療する対象及び特定の投与方法によって異なり得る。例えば、ヒトへの経口投与が意図される剤形では、1 〜2 mgの式 (I) の化合物と、全組成の約5〜95パーセントの異なる値をとり得る適切で使いやすい量の担体材料が含まれ得る。各単位形態には、一般に約5〜約500mgの有効成分が含まれ得る。この用量は、治療中の患者における特定の臨床状態をもとに臨床医により個々に変えることができる。従って、任意の特定の患者に対する特定の投与レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、複合薬及び治療中の特定の病気の重症度など、多様な要因に依存することが理解される。

本発明の化合物の調製方法で使用した手順の概略を以下に説明する。

基本実験
LC-MSデータは、4台のWaters 1525 バイナリーHPLC ポンプを稼動し、Mux-UV 2488マルチチャンネルUV-Vis 検出器（215及び254 nMで記録）及びSepax GP-C18 4.6×50 mmカラムを用いたLeap Technologies HTS PAL Autoサンプラーを備えた並列MUX^TMシステムでの
グラジエント溶離を用いて得られた。25% B（97.5%アセトニトリル、2.5% 水、0.05% TFA）及び75% A（97.5% 水、2.5% アセトニトリル、0.05% TFA）から三分間で100% Bになるグラジエントで実行した。システムはエレクトロスプレーイオン化を利用したWaters Micromass ZQ質量分析計と適合している。全てのMSデータは、別途記載のない限りポジティブモードで得たものである。1H NMRデータはVarian 400 MHz分光計で得た。

この例で使用した略語は以下の通りである。
APCI = 大気圧化学イオン化
BOC = tert-ブトキシカルボニル
BOP = (1-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
CDI = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
d = 日
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N, N-ジメチルアセトアミド
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DME = 1,2 ジメトキシエタン
DMF = N, N-ジメチルホルムアミド
DMPU = 1,3-ジメチプロピレン尿素
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
iPr = イソプロピル
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
Me = メチル
tB = tert-ブチル
Pr = プロピル
Bu = ブチル
iBu = イソブチル
EDC =1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
EDTA = エチレンジアミン四酢酸
ELISA = 酵素結合免疫吸着試験法
ESI = エレクトロスプレーイオン化
ether = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
FBS = ウシ胎児血清
g = グラム
h = 時間
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMPA = ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz = ヘルツ
i.v. = 静脈内
kD = キロダルトン
L = リットル
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LPS = リポ多糖
M = モル濃度
m/z = 質量対電荷比
mbar = ミリバール
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
mol = モル
mp = 融点
MS = 質量分析法
N = 規定濃度
NBS = N-ブロモスクシンイミド
NCS = N-クロロスクシンイミド
NMM = N-メチルモルホリン、4-メチルモルホリン
NMP = N-メチルピロリドン
NMR = 核磁気共鳴分光法
p.o. = 経口的
PS-カルボジイミド = N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチルポリスチレン
PBS = リン酸緩衝生理食塩水
PMA = ミリスチン酸ホルボールアセタート
ppm = 百万分率
psi = ポンド／平方インチ
R_f = 相対TLC移動度
rt = 室温
s.c. = 皮下
SPA = シンチレーション近接解析
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TFFH = フルオロ-N,N,N'',N''-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラニル
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMSBr = ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
T_r = 保持時間

基本手順A
ケトンのメタノール溶液（1-フェニル-エタノン、1-フェニル-プロパノン、1,2-ジフェニルエタノン又は1-(4-イソプロピルフェニル)エタノンなど）（1.0 eq）に、0°Cでピロリドンヒドロトリブロミド（PyHBr₃）（1.1 eq）を加えた。反応液を室温まで徐々に温め、TLCでモニターしながら同一温度で2時間攪拌した。反応物を濃縮し、低温の水溶性ナトリウム重炭酸塩と酢酸エチル（1:1）に分離した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、シリカゲ
ル層を通過させて濃縮・ろ過し、α-ブロモケトンを得た。

基本手順B
メタノール中のα-ブロモケトン（市販又は上記の手順Aの生成物1.0 eq）に、チオ尿素又は1,1-ジアルキルチオ尿素（1.1 eq）を加え、反応液を60°Cで30分間加熱した。反応物を濃縮し、水溶性ナトリウム重炭酸塩と酢酸エチル（1:1）に分離した。水層を酢酸エチル（3×15 mL）で洗い、有機層を鹹水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させ濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-アミノチアゾール誘導体を得た。上記の反応条件のその他のバリエーションとしては、反応をTHF中（60°Cで1時間）又はNMP中（室温で2〜15時間）で実施するなどがある。

基本手順C
方法C1：チアゾール-2-イルアミン（1.0 eq）及び塩化スルホニル（1.1 eq）をTHFに溶かし、NaH（1.5 eq、鉱物油中の60% 懸濁液）を0°Cで加えた。NaHを加えた後、反応液を室温まで温め、同一温度で4時間攪拌した。鹹水を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（3×15 mL）に抽出し、有機質層をNa₂SO₄で乾燥させ濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的のスルホンアミドを得た。
方法C2：チアゾール-2-イルアミン（1.0 eq）、塩化スルホニル（1.3 eq）及びピリジン（3.0 eq）をDCM中で混合した。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接かけた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、スルホンアミド化合物を得た。
方法C3：チアゾール-2-イルアミン（1.0 eq）、塩化スルホニル（1.2 eq）、トリエチルアミン（2.0 eq）及びDMAP（0.1 eq）をDCM中で混合した。0 °Cで4時間攪拌した後、飽和NaHCO₃（aq）溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（1×10 mL）で抽出した。酢酸エチル層をNa₂SO₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、スルホンアミドを得た。
方法C4：チアゾール-2-イルアミン（1.0 eq）、塩化スルホニル（1.2 eq）、トリエチルアミン（2.0 eq）及びDMAP（0.1 eq）をDCM中で混合した。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TMマイクロ波内で100°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NaHCO₃（aq）溶液を加えた。混合物をDCM（2×4 mL）で抽出した。有機質層をNa₂SO₄で乾燥させ濃縮した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により行い、目的のスルホンアミドを得た。

基本手順D
DCM中のアルデヒド/ケトン（1.0 eq）及びアミン（1.0 eq）の混合物を5分間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（1.2 eq）を数回に分けて加え、反応が完了するまで攪拌した。反応混合物をDCMと飽和水溶性NaHCO₃ 溶液とに分離した。水層を再びDCM（1×15 mL）で抽出した。有機抽出物をK₂CO₃で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をTHF（20 mL）に溶かし、Fmoc-イソチオシアナート（0.9 eq）を加えた。反応を室温で0.5〜15時間攪拌した。TLCで反応の完了が示された後、ジエチルアミンを加えて1〜2時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をシリカゲル層でろ過して、目的の1,1-アルキル化チオ尿素を得た。

基本手順E
1 MのBBr₃溶液（3.0 eq）を、〜40°CでDCM中のメトキシベンゼン又はベンジルオキシカルボニル化合物（1.0 eq）溶液に加えた。反応混合物を温度で5分間攪拌し、室温まで徐々に温めた。少量のMeOHで反応を停止させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。

基本手順F
スルホンアミド又はアミノ複素環（1.0 eq）、臭化物（2.0 eq）、炭酸カリウム（3.0 eq）及びDMF（又は場合によってはTHF）の混合物を、TLC又はLCMSで反応完了が示されるまで60°Cの油浴で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO₃（aq）溶液とに分離した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。

基本手順G
方法G1：ジオキサン中の4NのHCl溶液を、Boc保護のあるアミン及び／又はtert-ブチルエステルの溶液に加えた。これをTLC又はLCMSで反応完了が示されるまで振盪又は攪拌した。揮発物を蒸発させた。残った固体をヘキサン又はエーテル中で倍散により精製した。
方法G2：ジクロロメタン中の化合物溶液に、ジオキサン中の4NのHCl（約5 eq）を加えた。反応混合物を常温で1時間攪拌した。乾燥するまで混合物を蒸発させた。少量のジクロロメタンを加えて混合物を真空内で濃縮し、このプロセスを2回繰り返した。残った固体をヘキサン又はエーテルを用いた倍散により精製した。固体を回収し真空内で乾燥させて塩酸塩を得た。

基本手順H
ニトリル（1.0 eq）、アジ化ナトリウム（13.2 eq）、塩化アンモニウム（13.2 eq）及びDMFの混合物を、120°Cの油浴で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分離した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。

基本手順I
ニトリル（1.0 eq）、1N NaOH（aq）溶液及びエタノールの混合物を、TLC又はLCMSで反応完了が示されるまで還流させた。反応混合物を濃縮し、エーテルと水とに分離した。水層を10% HCl（aq）溶液で酸性化させ、エーテル（1×30 mL）で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残った固体をヘキサン中で倍散により精製した。

基本手順J
1NのNaOH（aq）溶液（1.0 eq）を、THF（1 mL）及びMeOH（1 mL）中のカルボン酸溶液（1.0 eq）に加えた。揮発物を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。残りの固体をヘキサン又はエーテル中で倍散により精製した。

基本手順K
チアゾールカルボン酸（1.0 eq）を、無水THF中で室温でCDI（3.0 eq）と攪拌した。20時間後、THF中で調製した対応するスルホンアミド（2.0 eq）及びDBU（1.5 eq）溶液を加え、混合物を室温で攪拌した。生成物の生成をLCMSでモニターした。反応完了後、揮発物を除去し、残留物をEtOAcと10 %クエン酸とに分離した。有機層をクエン酸、鹹水で洗浄した。溶液をMgSO₄で乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

基本手順L
アルコール（1.5 eq）をDMF（0.5 M）に溶かし、NaH（1.1 eq、鉱物油中の60% 懸濁液）を数回に分けて加えた。生じたスラリーを、全てのNaHが無くなるまで20〜40分間にわたり超音波処理した。生じた紫色の溶液を4’-フルオロアセトフェノン（1.0 eq）に入れ、反応液を60°Cで2〜3時間攪拌した。水及び飽和クエン酸を加えて反応を停止した。水層をメチルtert-ブチルエーテル（MTBE、3x20mL）で抽出し、有機層を水（4x15 mL）及び鹹水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（グラジエント、ヘキサン -> 4% EtOAc-ヘキサン）で精製し、目的のエーテル誘導体を得た。場合によってはNMPを使用した。更に、一級アルコール類を利用した場合に
は、超音波処理は必要ないと考えられる。これらの場合は室温で10〜20分間の脱プロトンが起こる。

基本手順M
アミノチアゾール（1.0 eq.）をMeCN（4 mL、0.1 M）に溶かし、N-クロロスクシンイミド（NCS)（1.05 eq.）を加えた。TLC分析が完了するまで反応液を70°Cで2時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却した。飽和NaHCO₃及び鹹水を加えた。水層をEtOAc（3x15 mL）で抽出し、MgSO₄で乾燥させた。次に残留物をシリカゲル（5% EtOAc-ヘキサン）を通してろ過した。

基本手順N
エステル（1.0 eq）をTHF（3 mL）に溶かし、-78°Cまで冷却した。アリールグリニャール試薬（3.0 eq）を滴下して加え、2〜3時間かけて0°Cまで徐々に温めた。反応を飽和塩化アンモニウムを加えて停止させ、EtOAc（3x15 mL）で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 3% EtOAc-ヘキサン）で精製した。

基本手順O
TFA（2 mL）をアルコール（1.0 eq.）に加えた。0°Cまで冷却してからEt₃SiH（2.0 eq）を加え、混合物を室温まで温めて2時間攪拌した。揮発物を除去し、水性NaOH（1.0 eq）を加えた。混合物をCH₂Cl₂（3x15 mL）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 1/1 EtOAc-ヘキサン）により行った。

基本手順P
方法P1：2,4-ジクロロピリミジンのTHF溶液（1.0 eq）にベンジルアミン（1.1 eq）を0°Cで加えた。冷却槽から取り出し、反応液を室温で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えた。次に水層を酢酸エチル（3×20 mL）に抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2種の異なる位置異性体が〜3:1の比で得られた。
方法P2：2,4-ジクロロ-ピリミジン（1 eq）のDMF又はTHF溶液に、アミン（1.5 eq）及びDIEA（3.0 eq）を加えた。反応完了（TLC又はLCMSによる）まで、反応液を室温で攪拌
した。飽和NaHCO₃（aq）溶液を反応液に加えた。水層を酢酸エチル（3×5 mL）に抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

基本手順Q
方法Q1：ボロン酸（1.5 eq）、クロロピリミジン（1.0 eq）及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（ボロン酸に対して5 mol%）を、脱気したジメトキシエチレン（2 mL）に順次に加え、、この脱気した混合物に炭酸ナトリウム溶液を加えた（2.0 eq）。生じた反応混合物を窒素下で80°Cで12時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（15 mL）を加えた。これを鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製して、クロスカップリング化合物を得た。
方法Q2：ボロン酸（1.5 eq）、クロロピリミジン（1.0 eq）及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（ボロン酸に対して5 mol%）を、脱気したジメトキシエチレン（2 mL）に順次加え、この脱気した混合物に炭酸ナトリウム溶液を加えた（2.0 eq）。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TMマイクロ波内で150°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（5 mL）を加えた。反応混合物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、カップリング化合物を得た。

基本手順R
2,4-ジメトキシベンジル誘導体（1.0 eq）に、DCM（10 mL）中に溶かした20%TFAを加え、室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をDCMと重炭酸ナトリウム塩溶液とに分離した、混濁したDCM層を濃縮し、シリカゲルカラムにのせ、DCM中の20%酢酸エチルで溶出させ、アミノ化合物を得た。

基本手順S
方法S1：N-アルキル又はN-スルホニルアミノピリミジン（1.1 eq）及び臭化アルキル（1.0 eq）に、NaH（60 %懸濁液、1.5 eq）を0°Cで加えた。冷却槽から取り出し、反応完了まで反応液を室温で攪拌した。少量のメタノールを加えて反応を停止させた後、鹹水（10 mL）及び酢酸エチル（10 mL）を加えた。鹹水層を酢酸エチル（2×10 mL）に抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムで精製して、アルキル化化合物を得た。
方法S2：N-アルキルアミノ化合物（1.0 eq）及び臭化アルキル（1.5 eq）に、NaH（60 % 懸濁液、2.0 eq）を室温で加えた。反応完了まで反応液を室温で攪拌した。少量のメタノールを加えて反応を停止させた後、鹹水（10 mL）及び酢酸エチル（10 mL）を加えた。鹹水層を酢酸エチル（2×10 mL）に抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムで精製して、アルキル化化合物を得た。

基本手順T
エステル（1.0 eq）のTHF溶液に、LiOH又はNaOH（5.0 eq）のいずれかをH₂O-MeOHに溶かしたもの（1:1）を加えた。反応完了まで反応液を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと水とに分離した。水層のpHを10% HCl（aq）溶液で〜pH 7に調節してから、DCM（3×2 mL）で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ濃縮した。

実施例1
基本手順Aに従い1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（0.66 mL、3.92 mmol）及びピロリドンヒドロトリブロミド（2.1 g、4.31 mmol）を用いて2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（0.95 g）を調製した。
基本手順Bに従い、2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（0.5 g、2.07 mmol）、チオ尿素（173 mg、2.28 mmol）及びMeOH（10 mL）を用いて、4-(4-イソプロピル-
フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（0.41 g）を調製した。LCMS m/z: 219 (M+1)⁺。
基本手順C（方法 1）に従い、4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（50 mg、0.23 mmol）、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（59 mg、0.25 mmol）、NaH（14 mg、60%、0.34 mmol）及びTHF（1 mL）を用いて、N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（62 mg）を調製した。LCMS m/z： 419 (M+1)⁺；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)： δ 1.27 (d, 6H)；2.95 (m,
1H)、3.75 (s, 3H)、3.81 (3, 3H)、6.52 (s, 1H)、6.9 (d, 1 H)、7.0 (dd, 1H)、7.31
(m, 2H)、7.44 (m, 2H)、7.6 (d, 1H)、10.2 (brs, 1H)。

実施例2
t-ブタノール（0.3 mL）をTHF（3 mL）に溶かした溶液に、2-クロロスルホニルアセチルクロリド（0.1 mL、1.0 mmol）を室温で1時間かけて加えた。揮発物を取り除き、クロロスルホニル-酢酸 tert-ブチルエステル（230 mg）を得た。粗製生成物をそれ以上は精製せずに使用した。
4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン、クロロスルホニル-酢酸 tert-ブチルエステル、DMAP（10 mol%）を、基本手順C（方法 2）を用いて混合し、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルスルファモイル]-酢酸 tert-ブチルエステルを得た。LCMS m/z： 398 (M+1)⁺；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)： δ1.27 (d, 6H)；1.44 (s, 9H)；2.95 (m, 1H)；4.06 (s, 2H)；6.48 (s, 1H)；7.32 (d, 2H)；7.39 (d, 2H)；10.5 (brs, 1H)。

実施例3
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルスルファモイル]-酢酸 tert-ブチルエステルを、基本手順G1にある通りジオキサン中の4MのHClと混合して、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルスルファモイル]-酢酸を得た。LCMS m/z： 342 (M+1)⁺；¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz)： δ 1.22 (d, 6H)；2.92 (m, 1H)；4.04 (s, 2H)；7.17 (s, 1H)；7.33 (d, 2H)；7.66 (d, 2H)；12.98 (s)；13.2 (s)。

実施例4
基本手順Dに従い、2-アミノメチル-チオフェン（0.1 mL、0.97 mmol)、Fmoc-イソチオシアナート（300 mg、1.1 mmol）及びジエチルアミン（0.5 mL）を用いて、チオフェン-2-イル-メチル-チオ尿素（146 mg）を調製した。LC-MS m/z： 173 (M+1)⁺。
基本手順Bに従い2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（72 mg、0.3 mmol）、チオフェン-2-イル-メチル-チオ尿素（57 mg、0.33 mmol）を用いて、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（85 mg）を調製した。LC-MS (m/z)： 315 (M+1)⁺。
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン、クロロスルホニル-酢酸 tert-ブチルエステルを基本手順C（方法 2）に従い混合して、{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-スルファモイル}-酢酸 tert-ブチルエステルを得た。LCMS m/z： 494 (M+1)⁺。
上記のエステルを基本手順G1で概説した通り4MのHClで処理して、{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-スルファモイル}-酢酸を得た。LCMS m/z： 438 (M+1)⁺。
実施例1〜3の調製に使用した方法と、上記の関連したスキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。実施例1〜3を調製した方法に加えて、基本手順Eに従いメチルエーテルを脱メチル化し、実施例12から実施例13の化合物を調製した。

実施例25
基本手順Fに従い、N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（126 mg、0.3 mmol）、tert-ブチルブロモ酢酸（90.4 μL、98%、0.6 mmol）、炭酸カリウム（124 mg、0.9 mmol）及びDMF（1 mL）を用いて、{(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステルを調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:4）により、生成化合物（111 mg、0.208 mmol）を得た。LCMS m/z： 533 (M+1)⁺。
基本手順G1に従い、DCM（3 mL）中の{(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル（96.8 mg、0.182 mmol）溶液及びジオキサン（2.5 mL）中の4NのHCl溶液を用いて、{(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-酢酸を調製した後、ヘキサン中での倍散により{(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-酢酸を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： 7.64(d, 2H)、7.55(d, 1H)、7.09〜7.26(m, 3H)、6.87(d, 1H)、4.85(s, 2H)、3.82(s, 3H)、3.66(s, 3H)、2.92(sept, 1H)、1.25(d, 6H)；LCMS m/z： 477 (M+1)⁺。
得た。LCMS m/z： 438 (M+1)⁺。

例25の調製に使用した方法と、上記の関連したスキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。

実施例35
基本手順Dに従い、チオフェン-2-カルボキサルデヒド（477 μL、98%、5 mmol）、3-アミノ-プロピオニトリル（373 μL、99%、5 mmol）、DCE（6 mL）中の1 Mの酢酸溶液、DCE（9 mL）及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（1.31 g、97%、6 mmol）を用いて3-[
(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオニトリルを調製した。粗製生成物をそれ以上は精製せずに使用した。LCMS m/z： 167 (M+1)⁺。
3-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオニトリル（前記手順によるもの）及びFmocイソチオシアナート（1.48 g、5 mmol）をTHF（8 mL）に溶かした。混合物を35分間攪拌し、ジエチルアミン（2 mL）を加えた。反応液を更に2時間攪拌した。ヘキサンで処理した後、生じたチオ尿素をそれ以上の精製をせずに使用した。LCMS m/z： 226 (M+1)⁺。
基本手順Bに従い、2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（5 mmol）、1-(2-シアノ-エチル)-1-チオフェン-2-イルメチル-チオ尿素（前記手順によるもの）及びMeOH（15 mL）を用いて、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオニトリルを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン 1:7、1:4）を用いた精製により、プロピオニトリル（1.013 g、2.76 mmol）を得た。LCMS m/z： 368 (M+1)⁺。
基本手順Iに従い、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオニトリル（368 mg、1 mmol）、1N NaOH（aq）溶液（4 mL）及びエタノール（2 mL）を用いて、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸を調製した。混合物を15時間にわたり還流させた。ヘキサン中での倍散により、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸を得た。LCMS m/z： 387 (M+1)⁺。基本手順Jに従い、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸（93.8 mg、0.243 mmol）、1N NaOH（aq）溶液（0.243 mL）、THF（1 mL）及びMeOH（1 mL）を用いて、ナトリウム塩を調製した。ヘキサン中での倍散により、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸ナトリウムを得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)： 7.78〜7.81(m, 2H)、7.22〜7.28(m, 3H)、7.13〜7.14(m, 1H)、6.94-6.96(m, 1H)、6.83(s, 1H)、4.99(s, 2H)、3.70(dd, 2H)、2.91(sept, 1H)、2.56-2.59(m, 2H)、1.26(d, 6H)；LCMS m/z： 387 (M+1)⁺。

実施例36
基本手順Dに従い、チオフェン-2-カルバルデヒド（0.466 mL、5 mmol）、β-アラニン tert-ブチルエステル塩酸塩（905 mg、5 mmol）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（1.27 g、6 mmol）、Fmoc イソチオシアナート（1.4 g、95.3%、5 mmol）及びジエチルアミン（2 mL）を用いて、3-(1-チオフェン-2-イルメチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（750 mg）を調製した。LCMS m/z： 301 (M+1)⁺。
基本手順Bに従い、2-ブロモ-1-(4-トリル)-エタノン（21 mg、0.1 mmol）、3-(1-チオ
フェン-2-イルメチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（30 mg、0.1 mmol）を用いて、3-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-p-トリル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（37 mg、89%）を調製した。LCMS m/z： 416 (M+1)⁺。
基本手順G1に従い、3-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-トリル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}プロピオン酸 tert-ブチルエステル（37 mg、0.089 mmol）及びジオキサン（1.0 mL）中の4NのHCl溶液を用いて、3-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-p-トリル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}プロピオン酸塩酸塩（35 mg）を調製した。LCMS m/z： 360 (M+1)⁺。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)： δ 2.4 (s, 3H)、3.1 (t, 2H)、4.3 (t, 2H)、5.2 (s, 2H)、6.5〜7.8 (Ar-H, 8H)。

実施例37
トランス-4-メチル-シクロヘキサノール（4.0 g、35.03 mmol）、4’-フルオロアセトフェノン（166.1 mg、1.202 mmol）、DMF（60 mL）及びNaH（1.33 g、33.3 mmol、鉱物油中の60% 懸濁液）を、基本手順Lに概説した通り超音波処理を用いて混合した。水での処
理の後、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 4% EtOAc-ヘキサン）により精製して目的のエーテル（2.86 g）を得た。
上記のアセトフェノン誘導体（2.30 g、9.91 mmol）、ピロリドンヒドロトリブロミド（5.2 g、10.48 mmol）及びMeOH（70 mL）を基本手順Aに従い混合した。水での処理の後、生じた2-ブロモケトンをそれ以上の精製をせずに使用した。
2-ブロモ-1-[4-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（764
mg、3.44 mmol）、3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（935 mg、2.46 mmol）、NMP（6 mL）を基本手順Bで示した通り混合した。水での処理の後、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 3% EtOAc-ヘキサン）で精製して、3-(シクロペンチル-{4-[4-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（1.05 g）を得た。
上記のエステル（94.6 mg、0.195 mmol）及びジオキサン（3 mL）中の4MのHClを、基本手順G1を利用して混合し、3-(シクロペンチル-{4-[4-(トランス 4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-プロピオン酸の塩酸塩（77.5 mg）を得た。LCMS m/z： 430 (M+1)⁺。

実施例38
基本手順Dにより、シクロペンタノン、β-アラニン tert-ブチルエステル塩酸塩、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、Fmoc イソチオシアナート及びジエチルアミンを用いて、3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルを調製した。
手順B概要を用いて、2-ブロモ-1-(2,4-ジメチル-フェニル)-エタノン（216 mg、0.952 mmol）、3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（520 mg、1.911 mmol）及びMeOH（6 mL）から、3-{[5-クロロ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-シクロペンチル-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステルを調製した。水での処理の後、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 5% EtOAc-ヘキサン）により精製してチアゾールエステル（330 mg）を得た。
上記のエステル（135.4 mg、0.339 mmol）、NCS（46.7 mg、0.349 mmol）及びMeCN（4 mL）を基本手順Mに従い混合した。水での処理の後、クロロチアゾールをシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン->5% EtOAc-ヘキサン）により精製して、3-{[5-クロロ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-シクロペンチル-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（134.4 mg）を得た。
上記のエステル（134 mg、0.308 mmol）及びジオキサン（2 mL）中の4MのHClを、基本手順G1を利用して混合し、3-{[5-クロロ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-シクロペンチル-アミノ}-プロピオン酸（113.5 mg、89%）の塩酸塩を得た。LCMS m/z：
380 (M+1)⁺。

実施例39
基本手順Dにより3-アミノ-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（570 mg、3.13 mmol）、Fmoc-NCS（968 mg）から、3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステルを調製して、Fmoc保護のある3-チオウレイド-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（1.3 g）を得た。Fmoc基をEt₂NH（2 mL）により除去した。
上記のチオ尿素、2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノンを、基本手順Bの方法で混合し、3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-プロピオン酸
tert-ブチルエステル（850 mg）を得た。LCMS m/z： 348 (M+1)⁺。
上記で調製した2-アミノチアゾールエステル（200 mg、0.577 mmol）、Cu(OAc)₂（208mg、1.154 mmol）、チオフェン-3-ボロン酸（110 mg、0.866 mmol）、及び粉末状の4A分子ふるい（200 mg）を混合して、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-
チオフェン-3-イル-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステルを合成した。反応混合物をジクロロメタン（5 mL）及びトリエチルアミン（0.42 mL、2.886 mmol）で希釈した。異なる反応混合物を室温で24時間攪拌した後、生じたスラリーをろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の20%酢酸エチル）により有機ろ液から生成物を単離した。収量16 mg。LCMS m/z： 430 (M+1)⁺。
基本手順G1を用いて、上記のエステルから3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-3-イル-アミノ}-プロピオン酸を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)： δ 1.22 (d, 6H)；2.70 (m, 2H)、2.90 (m, 1H)；3.81 (brs, 1H)；4.16 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.29 (m, 3H)；7.67 (m, 2H)；7.77 (m, 2H)。

実施例35〜39の調製に使用した方法と、上記の関連したスキームでの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。塩酸塩を基本手順G1を用いて調製した。ナトリウム塩を基本手順Jを用いて調製した。下記の表にあるその他全ての化合物は、中性の遊離カルボン酸として調製された。

実施例100
DCE（5 mL）中の1-フェニル-プロパン-1,2-ジオン（1.72 g、0.0116 mol）の溶液に、Br₂（1.87g、0.0169 mol）を加えた。反応混合物を75分間攪拌し、揮発物を取り除き、3.21 gの3-ブロモ-1-フェニル-プロパン-1,2-ジオンを得た。基本手順Bに従い、粗製ブロモケトン（0.1046 mol）を室温でNMP（50 mL）中で3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（7.00 g、0.031 mol）と混合した。この反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン->8% EtOAc-ヘキサン）により精製して、3-[(4-ベンゾイル-チアゾール-2-イル)-シクロペンチル-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（4.0 g）を得た。
基本手順G1に従い、上記のtert-ブチルエステル（78.8 mg、0.197 mmol）を、ジオキサン（2 mL）中で4MのHClと混合して、3-[(4-ベンゾイル-チアゾール-2-イル)-シクロペン
チル-アミノ]-プロピオン酸（60.7 mg）を得た。
上記のケト酸（40 mg、0.105 mmol）、4-tert-ブチルフェニルマグネシウム臭化物（0.384 mmol）及びTHF（3 mL）を、基本手順Nで概説した通り混合した。水での処理の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、CH₂Cl₂ -> 2% MeOH-CH₂Cl₂）により精製して、目的の3-({4-[(4-tert-ブチル-フェニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]-チアゾール-2-イル}-シクロペンチル-アミノ)-プロピオン酸（24 mg）を得た。
アルコール（24 mg、0.0502 mmol）、TFA（1.0 mL）及びEt₃SiH（0.10 mL）を基本手順Oに従い混合した。水での処理の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエ
ント、CH₂Cl₂ -> 2% MeOH-CH₂Cl₂）により精製した。基本手順Jによりナトリウム塩を調製して、ナトリウム 3-({4-[(4-tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-2-イル}-シクロペンチル-アミノ)-プロピオナート（10.3 mg）を得た。LCMS m/z： 464 (M+1)。

実施例101
基本手順Bに従い、ブロモピルビン酸エチル（0.13 mL、0.932 mmol）、3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（243 mg、0.893 mmol）をTHF（3 mL）中で混合した。この反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン->10% EtOAc-ヘキサン）により精製して、2-[シクロペンチル-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル（208 mg）を得た。
基本手順Nを用いて、3-{シクロペンチル-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステルを調製した。THF（3 ml）中のジエステル（185 mg、0.503 mmol）を、-78°Cでフェニルマグネシウム臭化物（1.53 mmol）と混合した。水での処理の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 3% EtOAc-ヘキサン）により精製して、目的の3°アルコール（131 mg）を得た。
上記のアルコール（131 mg、0.274 mmol）、TFA（2.0 mL）及びEt₃SiH（0.23 mL）を基本手順Oに従い混合した。水での処理の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 1/1 EtOAc-ヘキサン）により精製した。ヘキサンからの濃縮及び倍散の後、3-[(4-ベンズヒドリル-チアゾール-2-イル)-シクロペンチル-アミノ]-プロピオン酸（45 mg、40%）を得た。LCMS m/z: 408 (M+1)。基本手順G2を用いて、ジオキサン中の4MのHClを加えることで塩酸塩も調製した。

実施例100〜101の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。塩酸塩を基本手順G1を用いて調製した。下記の表にあるその他全ての化合物は、中性の遊離カルボン酸として調製した。

実施例106
2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル（Dvornikovs, V.；Smithrud, D. B.；J. Org. Chem.；2002, 67, 2160 - 2167）は、引用文献の調製方法により、メチル 2-メチル安息香酸からα-ブロム化（NBS、ベンゾイル過酸化物、CCl₄、80°C）により調製した。
手順Dに従い、シクロペンチルアミン（2.4 g、28 mmol）及びFmoc-イソチオシアナート（5.6 g、20 mmol)を用いて、シクロペンチル-チオ尿素を調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:1、100%）により、白い固体として生成物（1.6 g）を得た。LCMS m/z： 145 (M+1)⁺。
手順Bに従い、シクロペンチル-チオ尿素（1.6g、10.7 mmol）及び2-ブロモ-1-(4-イソ
プロピル-フェニル)-エタノン（2.6g、10.7 mmol）を用いて、シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミンを調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）により、生成物（2.9 g）を得た。LCMS m/z： 287 (M+1)⁺。
基本手順S2に従い、シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミン（80mg、0.28 mmol）、2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル（68 mg、0.33 mmol）及びNaH（34 mg、60%、0.84 mmol）を用いて、2-({シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸（19 mg）を調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）によりエステルを得、これを基本手順Tに従い加水分解した。手順Jに従い、ナトリウム 2-({シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-ベンゾアートを調製した。LCMS
m/z： 422 (M+1)⁺。

実施例106の調製に使用した方法と関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。例108〜110、112及び114〜117で使用した出発原料3-又は4-ブロモメチル安息香酸メチルエステルは、市販のものである。

実施例118
基本手順Dに従い、シクロペンチルアミン（935mg、11.0 mmol）、4-ホルミルメチルベンゾアート（1.64g、10.0 mmol）及びFmoc-イソチオシアナート（9 mmol）を用いて、4-[(1-シクロペンチル-チオウレイド)-メチル]-安息香酸メチルエステル（550 mg）化合物を調製した。精製：（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）。LCMS m/z： 293.0 (M+1)⁺。
基本手順Lにある通り、シス-4-メチル-シクロヘキサノール（3.28 g、28.7 mmol）、NaH（1.09 g、27.3 mmol、鉱物油中の60% 懸濁液）及びDMF（50 mL）を混合し超音波処理した。混合物に4’-フルオロアセトフェノン（2.18 mL、17.8 mmol）を加えて加熱した。水での処理の後、粗製残留物をシリカゲルカラム（グラジエント、ヘキサン -> 2% EtOAc-ヘキサン）で精製して、1-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（976 mg）を得た。
手順Aに従い、1-[4-(4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（464 mg、2.0 mmol）及びピロリドンヒドロトリブロミド（701 mg、2.2 mmol）を用いて、2-ブロモ-1-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（650 mg）を調製した。
手順Bに従い、4-[(1-シクロペンチル-チオウレイド)-メチル]-安息香酸メチルエステル（150 mg、0.5 mmol）及び2-ブロモ-1-[4-(4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-エタノン（0.5 mmol）を用いて、4-[(シクロペンチル-{4-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸（90 mg）を調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）によりエステルを得、これを手順Tに従い加水分解した。手順Jに従い、ナトリウム 4-[(シクロペンチル-{4-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-メチル]-ベンゾアートを生成した。LCMS m/z： 492 (M+1)⁺。

例118の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。実施例122〜124で使用した開始原料2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル（Dvornikovs, V.；Smithrud, D. B.；J. Org. Chem.；2002, 67, 2160 -
2167）は、引用文献の調製方法により、メチル 2-メチル安息香酸からα-ブロム化（NBS、ベンゾイル過酸化物、CCl₄、80°C）により調製した。

実施例128
クロロホルム（5 ml）中でピリジン-3,4-ジカルボン酸 4-メチルエステル（100 mg）及び塩化チオニル（75 μl）の混合物を3時間にわたり還流させて、3-クロロカルボニル-イソニコチン酸メチルエステルを調製した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、生成物（100 mg）を得た。
3-クロロカルボニル-イソニコチン酸メチルエステルを、THF（3 mL）中の（4-(-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（80 mg、0.43 mmol）、TEA（300 μL）、及びDMAP（10 mg）に加えることで、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイル}-イソニコチン酸（20 mg）を調製した。7時間後、反応液をEtOAc（30 mL）と水（10 mL）とに分離し、有機層を鹹水（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の
（10〜40%）EtOAcで溶出し、残留オイルをカラムクロマトグラフィーにより精製し、エステル（30 mg）を得、これを基本手順Tに従い加水分解した。手順Jに従い、ナトリウム3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイル}-イソニコチナートを生成した。LCMS m/z： 465 (M+1)⁺。

実施例129
アセトニトリル（3.0ml）中で（4-(-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（44 mg、0.22 mmol）及び4,5-ジクロロ-2,3-ベンゼンジカルボキシル無水物（44.0 mg、0.2 mmol）の混合物を2時間にわたり加熱（40°C）することで、4,5-ジクロロ-N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-フタルアミド酸（20 mg）を調製した。揮発物を高真空下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中の5%メタノールで溶離させた。LCMS m/z： 436 (M+1)⁺。

実施例128及び129の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。

実施例134
手順Kに従い、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸（実施例35で調製したもの）（50 mg、0.125 mmol）、CDI（62mg、0.39 mmol）、DBU（30 μl、0.2 mmol）及びベンゼンスルホンアミド（41 mg、0.26 mmol）を用いて、N-(3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオニル)-ベンゼンスルホンアミドを調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:4）により、生成物（10 mg）を得た。LCMS m/z： 527 (M+1)⁺。

実施例134の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。下記の表の実施例143〜144は、基本手順G2を用いて塩酸塩として調製したものである。実施例144は、二塩酸塩として調製したものである。実施例135〜142は中性の化合物として調製したものである。

実施例145
t-ブチルブロモ酢酸塩（1.45 mL、10 mmol）を、THF（20 mL）中の2-アミノメチルチオフェン（1.13 g、10.0 mmol）及びDIEA（2.0 ml）に加えた。混合物を室温まで温め（4時間）、エーテル（100 mL）で希釈し、水（20 mL）と鹹水（20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、真空中で蒸発させた。生成物をヘキサン中10〜25% EtOAcで溶出し、カラムクロマトグラフィーで精製し、[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル（1.2 g）を得た。LCMS m/z： 229 (M+1)⁺。
エタノール（10 mL）中のエチルチオオキサマート（2.1 g、15.8 mmol）及び2-ブロモ-4’-イソプロピルアセトフェノン（3.8 g、15.8 mmol）の混合物を、60°Cで15時間加熱した。室温まで冷却した後、エタノールを蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とEtOAcとに分離し、有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をヘキサン中の5% EtOAcで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エステル（3.0 g）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（205 mg、5.5 mmol）を、冷却した（0^oC）エステルのTHF（15 mL）溶液に加え、3時間後にNaOH（1.0 M、1.0 ml）を加え、更に1時間連続的に攪拌して白色の沈殿物を得、これをろ過により除去し、ろ液をEt₂O（50 mL）で希釈し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮させて、対応するアルコールを得た。LCMS m/z： 235 (M+1)⁺。
その後、粗製アルコールをDCM（5 ml）と混ぜ、PCC懸濁液（1.8 g）及びDCM（20 mL）中のセライト（3.6g）に加え、3時間にわたり攪拌を続けた。反応混合物をEt₂O（100 mL）で希釈し、シリカゲルを通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルバルデヒド（650 mg）を得た、これをそれ以上は精製せずに使用した。LCMS m/z： 232 (M+1)⁺。
4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルバルデヒド（100 mg、0.43 mmol）及び（(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ）酢酸 t-ブチルエステル（196mg、0.86 mmol）を基本手順Dに従い混合した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン5:95）によりエステル（100 mg）を得、これを手順G1に従い加水分解して、{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-酢酸の塩酸塩を得た。LCMS m/z： 389 (M+1)⁺。

実施例145の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。

実施例149
基本手順P（方法 1）に従い、位置異性体のアミノピリミジンを、2,4-ジクロロピリミジン（150 mg、1 mmol）及びチオフェン-2-イル-メチルアミン（1.1 mmol）から得た。(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミンを60 %の収率（135 mg）で得た。LCMS (m/z)： 227 (M+1)⁺。(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミンを15%の収率（34 mg）で得た。LCMS (m/z)： 227 (M+1)⁺。
基本手順Q1に従い、[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（142 mg）を、（2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル
メチル-アミン（130 mg、0.58 mmol）及び4-イソプロピルフェニルボロン酸（140 mg、0.86 mmol）から得た。LCMS m/z： 311 (M+1)⁺。基本手順Q1に従い、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミンを、（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン及び4-イソプロピルフェニルボロン酸から得た。
基本手順Fに従い、{[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル（149 mg）を、THF中の[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（135 mg、0.44 mmol）及びブロモ酢酸 tert-ブチルエステルから調製した。LCMS m/z： 425 (M+1)⁺。
基本手順G1に従い、{[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-酢酸（120 mg）を、{[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル（130 mg、0.35 mmol）から調製した。LCMS m/z： 369 (M+1)⁺。

実施例149の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法に
より、以下の化合物を合成した。実施例150及び実施例152〜158は、塩酸塩として単離された。実施例151は、中性の化合物として調製した。

ピリミジン-4-イルアミン及びピリミジン-2-イルアミンの調製
基本手順P（方法 1）に従い、位置異性体の（2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン及び（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを、2,4-ジクロロピリミジン（300 mg、2 mmol）及び2,4-ジメトキシベンジル
アミン（0.33 mL、2.2 mmol）から得た。(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを得た（347 mg）。LCMS m/z： 281 (M+1)⁺。(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを得た（100 mg）。LCMS m/z： 281 (M+1)⁺。
基本手順Q1に従い、鈴木クロスカップリングにより(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（323 mg）を、（2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（340 mg、1.22 mmol）及び4-イソプロピルフェニルボロン酸（300 mg、1.83 mmol）から得た。LCMS m/z: 365 (M+1)⁺。
基本手順Rに従い、2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（155 mg）を、（2,4-ジメトキシ-ベンジル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（310 mg、0.85 mmol）から得た。LCMS m/z： 214 (M+1)⁺。

実施例159
基本手順C2に従い、4-クロロ-N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド（240 mg）を、2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（150 mg、0.7 mmol）及び4-クロロベンゼンスルホニル塩化物（163 mg、0.78 mmol）から得た。LCMS m/z： 389 (M+1)⁺。

実施例160
上記で説明した基本手順P、Q1、R及びC-2に従い、4-クロロ-N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼンスルホンアミド（69 mg）を、（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（100 mg、0.36 mmol）、4-イソプロピルボロン酸及び4-クロロベンゼンスルホニル塩化物を用いて調製した。LCMS m/z： 389 (M+1)⁺。¹H NMR (CDCl₃)： δ 1.31 (d, 6H)、3.0 (m, 1H)、7.35 (m, 3H)、7.45 (d, 2H)、7.90 (d, 2H)、8.13 (d, 2H)、8.62 (d, 1H) 10.2 (s, 1H)。

実施例161
基本手順S（方法 1）に従い、{(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル（97 mg）を、4-クロロ-N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド（100
mg、0.26 mmol)（実施例158で調製したもの）及びブロモ酢酸 tert-ブチルエステルから調製した。LCMS m/z： 503 (M+1)⁺。
基本手順G1に従い、{(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-酢酸（80 mg）を、{(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル（90 mg、0.18 mmol）から調製した。LCMS m/z： 447 (M+1)⁺。¹H NMR (CDCl₃)： δ 1.2 (d, 6H)、2.98 (m, 1H)、4.98 (s, 2H)、7.2-8.6 (Ar-H, 10H)。

実施例159〜161の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。

実施例171
4-クロロ-N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミドを、4-クロロ-N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-ベンゼンスルホンアミドからブロモアセトニトリルでN-アルキル化した後、基本手順Hを用いたテトラゾール形成により調製した。LCMS m/z: 471 (M+1)⁺。

実施例172
手順P方法 P2に従いTHFを溶媒として用いて、(2-クロロ-ピリミジン-4イル)-シクロペンチル-アミン及び（4-クロロ-ピリミジン-2イル)-シクロペンチル-アミンを、2,4 ジクロロピリミジン（1.0 g、6.7 mmol）、シクロペンチルアミン（860 mg、10.1 mmol）及びDIEA（3.5 mL、20.2 mmol）から合成した。粗製生成物をDCM／酢酸エチル（9:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-シクロペンチル-アミン（598 mg）を得た。LCMS m/z： 199 (M+1)⁺。また、（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-シクロペンチル-アミン（285 mg）も得た。LCMS m/z： 199 (M+1)⁺。
(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-シクロペンチル-アミン（100 mg、0.51 mmol）を、基本手順Qの方法 Q1に説明した通りに（4-ベンジルオキシフェニル)ボロン酸（173 mg、0.76 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（44 mg、0.04 mmol）及びaq. 2N 炭酸ナトリウム（1.01 mmol、0.51 mL）と反応させて、108 mg（62%）の[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル] シクロペンチル-アミンを得た。ヘキサン／酢酸エチル（4:1の後1:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS m/z： 346 (M+1)⁺。

[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル] シクロペンチル-アミン（108 mg、0.313 mmol）を、基本手順Sの方法S2に従い、メチル-3-(ブロモメチル）ベンゾアート（107 mg、0.47 mmol）及びNaH（60 % 懸濁液、25 mg、0.626 mmol）と反応させた。ヘキサン／酢酸エチル4:1で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、133
mgの3-({[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]シクロペンチル-アミン}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 495 (M+1)⁺。
3-({[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]シクロペンチル-アミン}-メチル)-安息香酸メチルエステル（127 mg、0.26 mmol）のMeOH-DCM溶液（4:1、4 mL）に、10%のPd/C（28 mg）を加え、反応混合物を水素雰囲気（気球）下で室温で2時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、濃縮した。得られた3-({シクロペンチル-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルは、それ以上精製することなく使用した。LCMS m/z： 405 (M+1)⁺。

3-({シクロペンチル-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル（44 mg、0.11 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、トランス-4-メチル-シクロヘキサノール（12.5 mg、0.11 mmol）及びトリフェニルホスフィン（27 mg、0.11 mmol）を加えた。混合物を氷浴中で5分間冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD、21.5 μL、0.11 mmol）を加えた。溶液を反応が完了するまで室温で攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（3×2 mL）で抽出した。酢酸エチル層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（9:1の後4:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、16 mg（30%）の3-[(シクロペンチル-{4-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 501 (M+1)⁺。
この生成物を基本手順Tに従い加水分解した。生成した3-[(シクロペンチル-{4-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸を、基本手順G2に従い対応する塩酸塩に変換し、3-[(シクロペンチル-{4-[4-(シス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸塩酸塩（16 mg、94%）を得た。LCMS (m/z)： 487 (M+1)⁺。

実施例173
(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-シクロペンチルアミン（100mg、0.51 mmol）を、基本手順Qの方法Q2に説明した通りに（4-ベンジルオキシフェニル)ボロン酸（173 mg、0.76 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（44 mg、0.04 mmol）及びaq. 2N 炭酸ナトリウム（1.01 mmol、0.51 mL）と反応させて、164 mgの[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミンを得た。ヘキサン／酢酸エチル（4:1の後1:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS m/z： 346 (M+1)⁺。
[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミン（164 mg、0.475 mmol）を、基本手順Sの方法S2に従い、メチル-3-(ブロモメチル）ベンゾアート（163 mg、0.71 mmol）及びNaH（60 % 懸濁液、38 mg、0.95 mmol）と反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（4:1の後2:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、116 mgの3-({[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 495 (M+1)⁺。

3-({[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル（116 mg、0.235 mmol）のMeOH-DCM 溶液（4:1、4 mL）に、10%のPd/C（25 mg）を加え、反応混合物を水素雰囲気（気球）下、室温で2時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、濃縮した。得られた3-({シクロペンチル-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを、それ以上精製することなく使用した。LCMS m/z： 405 (M+1)⁺。
3-({シクロペンチル-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル（23 mg、0.057 mmol）のアセトン（3 mL）溶液に、（ブロモメチル)シクロヘキサン（11 mg、0.063 mmol）、K₂CO₃（36 mg、0.26 mmol）及びテトラブチルアンモニウム臭化物（0.4 mg、0.003 mmol）を加えた。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TMマイクロ波内で100°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、残留物をアセトン（4 mL）で洗浄した。溶液を濃縮し、粗製固体をヘキサン／酢酸エチル（4:1の後2:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、22 mgの3-({[2-(4-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 501 (M+1)⁺。
この生成物を基本手順Tに従い加水分解した。得られた3-({[2-(4-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミノ}-メチル)-安息香酸を、基本手順G2に従い対応する塩酸塩に変換し、3-({[2-(4-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-シクロペンチル-アミノ}-メチル)-安息香酸塩酸塩（22 mg）を得た。LCMS m/z： 487 (M+1)⁺。

実施例174
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（50 mg、0.16 mmol)（実施例149で調製したもの）を、基本手順Sの方法S2に従い、メチル-4-(ブロモメチル）ベンゾアート（55 mg、0.24 mmol）及びNaH（60% 懸濁液、13 mg、0.32 mmol）と反応させた。ヘキサン／酢酸エチル4:1で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、42 mgの4-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS
m/z： 459 (M+1)⁺。
このエステルを基本手順Tに従い加水分解した。加水分解産物を、基本手順G2に従い対応する塩酸塩に変換した。LCMS m/z： 445 (M+1)⁺。

実施例174の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法により、以下の化合物を合成した。下記の表の実施例175〜181は、基本手順G2を用いて塩酸塩
の形態として調製したものである。

実施例182
3-({シクロペンチル-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル（39 mg、0.10 mmol)（実施例172で調製したもの）のTHF（2
mL）溶液に、シス-4-メチル-シクロヘキサノール（11 mg、0.10 mmol）及びトリフェニルホスフィン（25 mg、0.10 mmol）を加えた。混合物を氷浴中で5分間冷却した後、ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD、19.1 μL、0.10 mmol）を加えた。反応が完了するまで溶液を室温で攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（3×2 mL）で抽出した。酢酸エチル層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（9:1の後4:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、16 mgの3-[(シクロペンチル-{4-[4-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 501 (M+1)⁺。
このエステルを基本手順Tに従い加水分解した。加水分解産物を、基本手順G2に従い、対応する塩酸塩に変換した（16 mg）。LCMS m/z： 487 (M+1)⁺。

実施例183
[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（50 mg、0.16 mmol)（実施例149で調製したもの）を、基本手順Sの方法S2に従い、メチル-4-(ブロモメチル）ベンゾアート（55 mg、0.24 mmol）及びNaH（60% 懸濁液、13 mg、0.32 mmol）と反応させた。ヘキサン／酢酸エチル4:1で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、25 mgの4-({[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS
m/z： 459 (M+1)⁺。
実施例183の調製に使用した方法と、関連した上記スキームの方法と類似した方法によ
り、以下の化合物を合成した。下記の表の実施例184〜188は、基本手順G2を用いて塩酸塩の形態として調製したものである。

実施例187及び188を、基本手順Jによりナトリウム塩として調製した。

実施例189
基本手順Hに従い、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-チオフェン-2-イルメチル-アミンを、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオニトリル（278 mg、0.756 mmol）、アジ化ナトリウム（657 mg、99%、10 mmol）、塩化アンモニウム（535 mg、10 mmol）及びDMF（3 mL）を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン 1:1、0.5% v/v酢酸）による精製により、生成化合物（110 g、0.268 mmol）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： 7.75〜7.77(m, 2H)、7.26〜7.33(m, 3H)、6.98〜7.06(m, 2H)、6.75(s, 1H)、4.74(s, 2H)、4.23(t, 2H)、3.40(t, 2H)、2.95(sept, 1H)、1.28(d, 6H)；LCMS m/z： 411 (M+1)⁺。

実施例190
2-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-ベンゾニトリルを、THF（50 mL）中で（4-(-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（100mg、0.31 mmol）、NaH（26 mg、60%、0.62 mmol）及び2-ブロモチルベンゾニトリル（72mg、0.372 mmol）を室温で攪拌して調製した。3時間後、反応混合物を高真空下で濃縮した。粗製生成物を精製せずに使用した。
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（6.0 mg）を、基本手順Hに従い、対応するニトリル（130 mg、0.31 mmol）、塩化アンモニウム（3.1 mmol）及びアジ化ナトリウム（3.1 mmol）から調製した。精製（シリカゲル、メタノール/DCM 3:97）により生成物を得た。LCMS m/z： 474 (M+1)⁺。

実施例191
N-[2-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル
-アミノ}-メチル)-ベンゾイル]メタンスルホンアミドを、手順Kに従い、2-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸（200 mg、0.44 mmol）、CDI（215 mg、0.133 mmol）、DBU（102 μl、0.66 mmol）及びメタンスルホンアミド（90 mg、0.888 mmol）を用いて調製した。精製（シリカゲル、メタノール/DCM 3:97）により生成物（100 mg）を得た。LCMS m/z： 527 (M+1)⁺。

実施例192
3-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-プロピオン酸（100mg、0.28 mmol）、ホスホリルジフェニルアジド（70 ul、0.25 mmol）及びDIEA（150 μl）の混合物を、CH₃CN中で60°Cで1時間加熱した。室温まで冷却した後、メタンスルホンアミド（50 mg、0.52 mmol）を加えて、反応混合物を攪拌した。16時間後、反応混合物を高真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン 1:1）で精製して、1-(2-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-エチル)-3-メタンスルホニル-尿素（25 mg）を得た。LCMS m/z： 452 (M+1)⁺。

実施例193
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸（50 mg、0.14 mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（50 uL、0.18 mmol）及びDIEA（100 μL）の混合物を、CH₃CN中で60°Cで1時間加熱した。室温まで冷却した後、メタンスルホンアミド（30 mg、0.32 mmol）を加えて、反応混合物を攪拌した。16時間後、反応混合物を高真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン 1:1）で精製して、(2-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-エチル）3-メタンスルホニル-尿素（15 mg）を得た。LCMS m/z： 480 (M+1)⁺。

実施例194
LDA（1.5 ml、THF中の2.0 M溶液）を3-(シクロペンチル-(4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-イル)-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル（373.0mg、1.0 mmol）のTHF溶液に-78°Cで加え、30分後、ヨウ化メチル（75 μl、1.2 mmol）を加えた。90分後、冷却槽から取り出し、反応液を室温まで温めた。反応を塩化アンモニウム溶液で停止し、Et₂O（1×50 ml）を抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、ろ過、濃縮した。残留オイルをシリカゲルカラム上精製して、エステル（150 mg）を得た。基本手順Tに従い、エステルを加水分解して表題化合物にし、3-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸（150 mg）を得た。LCMS m/z： 374 (M+1)⁺。

実施例195
LDA（1.0 ml、THF中の2.0 M溶液）を3-(シクロペンチル-(4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-イル)-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル（250.0mg、0.67 mmol）のTHF溶液に-78°Cで加え、30分後、臭化ベンジル（120 μl、1.0 mmol）を加えた。90分後、冷却槽から取り出し、反応液を室温まで温め、反応を塩化アンモニウム溶液で停止し、Et₂O（1×50 ml）で抽出し、有機層を乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、高真空下で濃縮した。残留オイルをシリカゲルカラム上で精製して、エステル（50 mg）を得た。基本手順Tに従い、エステルを加水分解して表題化合物にし、2-ベンジル-3-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-プロピオン酸（40 mg）を得た。LCMS m/z： 450
(M+1)⁺。

実施例196
4-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-酪酸
を、基本手順Bに従い、4-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-酪酸メチルエステル（70 mg、0.3 mmol）及び2-ブロモ-4’-イソプロピルアセトフェノン（80.0 mg、0.3 mmol）を用いて調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）によりエステルを得、これを基本手順Tに従い加水分解した。LCMS m/z： 374 (M+1)⁺。

実施例197
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（150.0 mg、0.5 mmol）及び5-ブロモペンタン酸メチル（215 μL、0.15 mmol）のTHF溶液に、NaH（60 mg、60%、0.15 mmol）を加え、生じた混合物を60°Cで5時間加熱し、室温まで冷却した後でメタノール（2.0ml）を加えた。NaOH（2.0 ml、1.0 M）を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。HClを滴下してpH 7.0とした。酸をEtOAc（2×20ml）で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。ナトリウム塩を手順Jに従い生成して、ナトリウム5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-ペンタノアート（110 mg）
を得た。LCMS m/z： 416 (M+1)⁺。

実施例198
四塩化炭素（20ml）中の6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（1.65 g、10
mmol）、NBS（1.77 g、10 mmol）及び過酸化ベンゾイル（100 mg）の混合物を14時間にわたり還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと水とに分離し（120ml、4:1）、有機層を水（2×20 ml）及び鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、濃縮して、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（2.4 g）を得、それ以上精製することなく使用した。LCMS m/z： 245 (M+1)⁺。
6-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル）ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを、基本手順S2に従い、（4-(-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（62 mg、0.20 mmol）、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（60 mg、0.24 mmol）及びNaH（34 mg、60%、0.84 mmol）を用いて調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:4）によりエステルを得、これを基本手順Tに従い加水分解した。手順Jに従い、ナトリウム 6-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル) ピリジン-2-カルボン酸塩を得た。LCMS m/z： 451 (M+1)⁺。

実施例199
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（80 mg、0.25 mmol）及びtert-ブチルブロモ酢酸（41 μL、0.28 mmol）のTHF溶液に、NaH（15 mg、60%、0.38 mmol）を加え、生じた混合物を室温で30分間攪拌した。反応を鹹水で停止し、酢酸エチル（3×5 mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、2-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}酢酸 tert-ブチルエステル（75 mg）を得た。LCMS m/z： 430 (M+1)⁺。
2-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}酢酸塩酸塩（63 mg）を、基本手順G1に従い、2-{チオフェン-2-イルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}酢酸 tert-ブチルエステル（66 mg、0.155 mmol）及びジオキサン（1.0 mL）中の4N HCl溶液を用いて調製した。LCMS m/z：
474 (M+1)⁺。

実施例200
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロパン-1-スルホン酸を、基本手順S2に従い、（4-(-イソプロピル-フェニル)-チ
アゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（54 mg、0.17 mmol）、[1,2]-オキサチオラン 2,2-二酸化物（26.0 mg、0.2 mmol）及びNaH（20 mg、60%、0.5 mmol）を用いて調製した。2時間後、揮発物を蒸発させ、残留物をヘキサン（2×5ml）で洗浄し、酢酸エチルと水とに分離した。水層をpH 6に調節し、酢酸エチル（2×10 mL）で抽出した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（40 mg）を得た。LCMS m/z:： 437 (M+1)⁺。

実施例201
3-[(8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（35 mg）を、基本手順Bに従い、2-ブロモ-インダン-1-オン（22 mg、0.1 mmol）及び 3-(1-チオフェン-2-イルメチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（30 mg、0.1 mmol）を用いて調製した。LCMS m/z： 414 (M+1)⁺。
3-[(8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-プロ
ピオン酸塩酸塩（32 mg）を、基本手順G1に従い、3-[(8H-インデノ[1,2-d]チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（35 mg、0.085 mmol）及びジオキサン（1.0 mL）中の4N HCl溶液を用いて調製した。LCMS m/z： 358 (M+1)⁺。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)： δ 2.8 (t, 3H)、3.80 (s, 2H) 3.9 (t, 2H)、5.0 (s, 2H)、7.08 (dd, 1H)、7.21 (dd, 1H)、7.28 (t, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.42 (dd, 1H)、7.56 (dd, 1H)、7.7 (dd, 1H)。

実施例202
4-フェニルシクロヘキサノン（401 mg、2.30 mmol）をEtOAc（10 mL）に溶かし、CuBr₂（509 mg、2.29 mmol）を加えた。反応混合物を40°Cで3時間攪拌した、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（15 mL）及びヘキサン（15 mL）を加え、有機層を水（4x20 mL）で洗浄した後、鹹水（20 mL）で洗浄した。溶液をMgSO₄で乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製生成物（シス及びトランス異性体の混合物）を、それ以上精製せずに使用した。
2-ブロモ-4-フェニルシクロヘキサノン（2.30 mmol）及び3-(1-シクロペンチル-チオウレイド)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（257 mg、0.945 mmol）を基本手順B通りに混合した（13 mL THF、40 ^oC、15 h）。水での処理の後、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサン -> 10% EtOAc-ヘキサン）により精製し、3-[シクロペンチル-(6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（398 mg）を得た。エステルをCH₂Cl₂（2 mL）に溶かし、TFA（2 mL）を加えた。TLCによって出発物質が無くなるまで、反応混合物を室温で攪拌した。揮発物を除去し、残留物をMeOHに溶かした。NaOH溶液（0.90 mmol）を加えた後、半飽和のNaCl（20 mL）を加えた。水層をCH₂Cl₂（3x15 mL）で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、3-[シクロペンチルシクロペンチル-(6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミノ]-プロピオン酸を得た。基本手順Jに従い、ナトリウム塩を調製し、ヘキサンで倍散して、3-[シクロペンチル-(6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミノ]-プロピオン酸ナトリウム塩（336 mg）を得た。LCMS m/z： 372 (M+1)⁺。

実施例203
フルオロ-N,N,N'',N''-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（TFFH)（290 mg、1.1 mmol）及びチオフェン-2-酢酸（156 mg、1 mmol）の混合物に、0^o Cでジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL、2 mmol）を加え、同じ温度で20分間攪拌した後、2-アミノチアゾール（261 mg、1.2 mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め12時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド（273 mg）を得た。LCMS m/z：
344 (M+1)⁺。
N-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド（270 mg、0.79 mmol）に、THF中のジボラン（1.6 mL、1M 溶液、1.58 mmol）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO₃溶液を加え、混合物を酢酸エチル（3×5 mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミン（103 mg）を得た。LCMS m/z： 330 (M+1)⁺。
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミン（100 mg、0.3 mmol）及びブロモプロピオン酸エチル（42 μL、0.33 mmol）のTHF溶液に、NaH（18 mg、60%、0.45 mmol）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、過剰なNaHを鹹水で除去し、酢酸エチル（3×5 mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、3-[[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（98 mg）を得た。LCMS m/z： 430 (M+1)⁺。
3-[[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（95 mg、0.22 mmol）に、LiOH（3 mL； 2N LiOH-MeOH-THF = 1:1:4）を加え、反応液を室温で4時間攪拌した後、1NのHClで酸性化した。鹹水を加え、混合物をDCM（3×10 ml）で抽出した。抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、3-[[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸塩酸塩（58 mg）を得た。LCMS m/z： 402 (M+1)⁺。

実施例204
3-[[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(3-チオフェン-2-イル-プロピル)-アミノ]-プロピオン酸塩酸塩（50 mg）を、実施例202で記載した手順に従い、4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（261 g、1.2 mmol）、チオフェン-2-プロピオン酸（165 mg、1 mmol）、TFFH（290 mg、1.1 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL、2 mmol）ジボラン-THF（1.6 mL、1M、1.6 mmol）、NaH（18 mg、60%、0.45 mmol）、ブロモプロピオン酸エチル（42 μL、0.33 mmol）及びLiOH（3 mL、aq 2N LiOH-MeOH-THF 1:1:4）を用いて調製した。上記の実験の通りに、処理手順で1NのHClを用いて、塩酸塩を生成した。LCMS m/z： 416 (M+1)⁺。

実施例205
4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（90 mg、0.41 mmol）を、CH₂Cl₂中の過剰なピリジン存在下でシクロブタンカルボニル塩化物（60 μL、0.52 mmol、1.25 eq.）を用いてアシル化した。反応を飽和NH₄Clで停止し、EtOAcで抽出し、MgSO₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の10% EtOAc）により、95 mg（80%）のシクロブタンカルボン酸 [4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミドを得た。
チアゾール-アミド（95 mg、0.32 mmol）をTHF（3 mL）に溶かし、0°Cまで冷却し、1.0 mLのボラン（1M THF、3 eq.）で処理した。反応液を室温で24時間攪拌した。過剰なボランをMeOHで除去した後、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の0〜5% EtOAc）により、28 mgのシクロブチルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミンを得た。
上記N-アルキルアミノチアゾールのアルキル化を、NaH（5 mgs、1.8 eq.）及びメチル 4-(ブロモメチル)ベンゾアート（27 mg、1.8 eq）を用いて基本手順S2に従い行った。精製により、3-({シクロブチルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル（18.5 mg）を得た。
基本手順Tにある通り、上記の安息香酸エステルを加水分解して、12 mgの3-({シクロブチルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息
香酸を得た。LCMS m/z： 422 (M + 1)⁺。

実施例206
4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（100 mg、0.46 mmol）をCH₂Cl₂中の過剰なピリジンの存在下でシクロヘキサンカルボニル塩化物（85 μL、0.57 mmol、1.25 eq.）を用いてアシル化した。反応を飽和NH₄Clで停止し、EtOAcで抽出し、MgSO₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の10% EtOAc）により、123 mgのシクロヘキサンカルボン酸 [4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミドを得た。
チアゾール-アミド（95 mg、0.37 mmol）をTHF（3 mL）に溶かし、0°Cまで冷却し、1.3 mLのボラン（1.3M THF、3 eq.）で処理した。反応液を室温で24時間攪拌した。過剰なボランをMeOHで除去した後、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の0〜5% EtOAc）により、40 mgのシクロヘキシルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミンを得た。
上記N-アルキルアミノチアゾールのアルキル化は、NaH（7 mg、1.8 eq.）及びメチル 4-(ブロモメチル)ベンゾアート（34 mg、1.8 eq）を用いて基本手順S2に従い行った。精製により、3-({シクロヘキシルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを39 mg得た。
基本手順Tにある通り、上記安息香エステルを加水分解して、19 mgの3-({シクロヘキシルメチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸を得た。LCMS m/z： 450 (M + 1)⁺。

実施例207
1H-インダゾール-3-カルボン酸（162 mg、1 mmol）のメタノール溶液に、ジオキサン（2 mL）中4NのHClを加え、混合物を室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させた後、混合物を水溶性NaHCO₃溶液と酢酸エチルとに分離した。水相を酢酸エチル（2×15 mL）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、残留物をシリカゲルでろ過して、1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（123 mg）を得た。LCMS m/z： 177 (M+1)⁺。
1-チオカルバモイル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（113 mg）を、基本手順Dに従い、1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（120 mg、0.69 mmol）、Fmoc イソチオシアナート（213 mg、0.76 mmol）及びジエチルアミン（0.5 mL）を用いて調製した。LCMS m/z： 236 (M+1)⁺。
1-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（150 mg）を、基本手順Bに従い、2-ブロモ-1-(4-イソプロピル)-エタノン（110 mg、0.46 mmol）、及び 1-チオカルバモイル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（110 mg、0.46 mmol）を用いて調製した。LCMS m/z： 379 (M+1)⁺。
1-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル（150 mg、0.22 mmol）に、LiOH（5 mL； 2N LiOH-MeOH-THF = 1:1:4）を加え、室温で4時間攪拌した後、1NのHClで酸性化した。鹹水を加え、水相をDCM（3×15 ml）で抽出した。抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、1-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸塩酸塩（48 mg）を得た。LCMS m/z: 365 (M+1)⁺。

実施例208
THF（1 mL）中の4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（50 mg、0.23 mmol）に、4-クロロベンゼンスルホニルイソシアナート（36 μL、0.25 mmol）を加えた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、N-(4-(4-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-N’-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル）尿素（85 mg）を得た。LCMS m
/z： 437 (M+1)⁺；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)； δ 1.27 (d, 6H)；2.95 (m, 1H)、6.75 (s, 1H)、7.3 (m, 2H)、7.5 (m, 2H)、7.6 (m, 2H)、8.0 (m, 2H)。

実施例209
基本手順Pの方法 P1に従い、2,4-ジクロロピリミジン（7.5 g、50.34 mmol）及びチオフェン-2-イル-メチルアミン（6.25 g、55.22 mmol）から(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン及び（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（DCM／酢酸エチル、9:1の後3:1）により精製を行い、（2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（6.58 g）LCMS m/z： 227 (M+1)⁺、（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（1.55 g）を得た。LCMS m/z: 227 (M+1)⁺。
基本手順Qの方法 Q1に従い、（4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-チオフェン-2-イルメチル-アミン（750 mg、3.32 mmol）、4-イソプロピルフェニルボロン酸（817 mg、4.98 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（288 mg、0.25 mmol）及びaq. 2Nの炭酸ナトリウム（6.64 mmol、3.32 mL）を用いて、[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（1.02 g、収率99%）を得た。DCM／酢酸エチル（9:1の後4:1）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS m/z： 311 (M+1)⁺。
DCM（2 mL）中の[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（50 mg、0.16 mmol）溶液に、トリエチルアミン（33 μL、0.24 mmol）及び4-(エトキシカルボニル)フェニルイソシアナート（34 mg、0.18 mmol）を加えた。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TM マイクロ波内で100°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル9:1で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、11 mgの4-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS m/z： 502 (M+1)⁺。
この生成物を基本手順Tに従い加水分解して、4-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸を得た。その後、基本手順G2に従い、酸を対応する塩酸塩に変換し、4-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸塩酸塩（10 mg）を得た。LCMS m/z： 474 (M+1)⁺。

実施例210
DCM（2 mL）中の[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（50 mg、0.16 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（33μL、0.24 mmol）及びメチル 2-イソシアナトベンゾアート（32 mg、0.18 mmol）を加えた。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TM マイクロ波内で100°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル9:1で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、2 mgの2-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS m/z： 488 (M+1)⁺。
この生成物を基本手順Tに従い加水分解して、2-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸を得た。その後、基本手順G2に従い、酸を対応する塩酸塩に変換し、2-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-ピリミジン-2-イル}-3-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド}-安息香酸塩酸塩（1.4 mg）を得た。LCMS m/z： 474 (M+1)⁺。

実施例211
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン（50 mg、0.16 mmol）、4-(クロロスルホニル)安息香酸（53 mg、0.24 mmol）、トリエチ
ルアミン（45 μL、0.32 mmol）及びDMAP（2 mg、0.016 mmol）をDCM（2 mL）中で混合した。生じた反応混合物をCEM Exployer PLS^TMマイクロ波内で100°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NaHCO₃（aq）溶液（5 mL）を加えた。混合物をDCM（2×4 mL）で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ濃縮した。粗製生成物をDCM/MeOH 9:1で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、4-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-スルファモイル}-安息香酸を得た。LCMS m/z： 500 (M+1)⁺。

実施例212
3-アミノ-安息香酸メチルエステル（455 mg、3.0 mmol）、チオフェンカルボキサルデヒド（290 μL、3.15 mmol）及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（765 mg、3.6 mmol）を基本手順Dに従い混合した。189 mgの粗製 3-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル（0.75 mmol）を1 eq. のFmoc-NCSで処理して、精製後に206 mgの3-(1-チオフェン-2-イルメチル-チオウレイド)-安息香酸メチルエステルを得た。
基本手順B に従い、1-アルキル-1-アリールチオ尿素（100 mg、0.32 mmol）を2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（80 mg、0.32 mmol）で縮合して、精製後に51 mgの3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-安息香酸メチルエステルを得た。
基本手順Tに従いエステルを加水分解して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の25% EtOAc）の後、3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-安息香酸（18 mg）を得た。
基本手順Jを使用して、3.0 mgの対応する酸から3.1 mgの3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-安息香酸ナトリウム塩を調製した。LCMS m/z： 436 (M+1)⁺。

実施例213
基本手順Tに従い、4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸（50 mg）を、対応するエチルエステル（170 mg、実施例145で調製したもの）を用いて調製した。
4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸（50 mg）及び塩化オキサリル（300 μl）の混合物をクロロホルム（5 mL）中で還流させて、4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルボニル塩化物を調製した。3時間後、揮発物を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、酸塩化物（50 mg）を得た。
THF中の4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルボニル塩化物（50 mg）、3-シクロペンチルアミノ-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（60mg）、TEA（200 ul）及びDMAP（20 mg）を室温で混合した。4時間後、反応混合物をEtOAcと水とに分離し（50 ml、4:1）、EtOAc層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（EtOAc/ヘキサン 5:95）で精製して、エステル（50 mg）を得、これを手順G1に従い加水分解して酸にし、3-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸を得た。LCMS m/z： 388 (M+1)⁺。

実施例214
1-チオカルバモイル-ピペルジン-3-カルボン酸エチルエステル（400 mg）を、基本手順Dに従い、ピペルジン-3-カルボン酸エチルエステル（315 mg、2.0 mmol）及びFmoc-イソチオシアナート（562 mg、2.0 mmol）を用いて調製した。精製：（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）。LCMS m/z 217.0 (M+1)⁺。
エタノール（5 ml）中の上記1-チオカルバモイル-ピペルジン-3-カルボン酸エチルエステル（200 mg、0.925 mmol）及び2-ブロモ-4’-イソプロピルアセトフェノン（220 mg、0.925 mmol）の混合物を60°Cで2時間加熱した。反応液を濃縮し、Et₂Oとナトリウム重炭酸塩（1:1）とに分離した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、高真空下で濃縮した。粗製残留物を精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）して、エステル（100 mg
）を得、これを基本手順Tに従い加水分解して、1-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-3-カルボン酸（90 mg）を得た。LCMS m/z： 332 (M+1)⁺。

実施例215
4-チオウレイド-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（150 mg）化合物を、基本手順Dに従い、4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（500 mg、11.0 mmol）及びFmoc-イソチオシアナート（730 mg）を用いて調製した。精製：（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）。LCMS m/z： 217.0 (M+1)⁺。
メタノール（5 ml）中の上記4-チオウレイド-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（150 mg、0.7 mmol）及び2-ブロモ-4’-イソプロピルアセトフェノン（100 mg、0.4 mmol）の混合物を60°Cで2時間加熱した。反応液を濃縮し、Et₂Oとナトリウム重炭酸塩（1:1）とに分離した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、高真空下で濃縮した。粗製残留物を精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）して、エステル（120 mg）を得、これを基本手順Tに従い加水分解して、4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-シクロヘキサンカルボン酸（110 mg）を得た。LCMS m/z： 345 (M+1)⁺。

実施例216
(S)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-チオウレイド-プロピオン酸を、基本手順Dに従い、（S)-2-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸（399 mg、2 mmol）、Fmoc イソチオシアナート（590 mg、2 mmol）及びDMF（6 mL）を用いて調製した。残留物をDCM（8 mL）及びジエチルアミン（2 mL）と混合した。LCMS m/z： 259 (M+1)⁺。
(S)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-プロピオン酸を、基本手順Bに従い、2-ブロモ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エタノン（2 mmol）、(S)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-チオウレイド-プロピオン酸及びMeOH（10 mL）を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン1:2、1:1、0.5% v/v酢酸）による精製により、生成物（545 mg）を得た。LCMS m/z： 401 (M+1)⁺；¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： 7.39〜7.45(m, 3H)、7.18〜7.25(m, 5H)、6.37(s, 1H)、4.15(t, 1H)、3.38(dd, 1H)、3.26(dd, 1H)、2.92(sept, 1H)、1.27(d, 6H)。

実施例217
2,6-ジクロロ-ベンゾチアゾール（160 mg、0.784 mmol）、3-シクロペンチルアミノ-プロピオン酸 tert-ブチルエステル（349 mg、1.638 mmol）、Pd₂(dba)₃（55.0 mg、0.06 mmol）、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（71.1 mg、0.123 mmol）及びCs₂CO₃（670 mg、2.055 mmol）をジオキサン（6 mL）中で混合した。反応混合物を85°C（油浴温度）で15時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、NH₄Cl（aq）を加えた。生成物をEtOAc（4×15 mL）で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（2% EtOAc-ヘキサン）により精製して、66 mgの生成物を得た。エステル（66 mg）にジオキサン（3 mL）中の4M HClを入れて、基本手順G1にある通り反応液を室温で一晩攪拌して、3-[(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-シクロペンチル-アミノ]-プロピオン酸の塩酸塩（66 mg）を得た。LCMS m/z： 326。

実施例218
基本手順S2に従い、シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミン（75mg、0.27 mmol）（実施例106で調製したもの）、5-ブロモペタン酸メチルエステル（150 mg、0.76 mmol）及びNaH（40 mg、油中60%、1.0 mmol）を用いて、5-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-ペンタン酸（6.0 mg）を調製した。精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン 5:95）によりエステルを得、これを基本手順Tに従い加水分解した。LCMS m/z： 387。
一部の化合物は、複数の塩の形態で調製した。例えば、実施例35、41、54、62、88及び100（全てナトリウム塩）は、基本手順G1又はG2を用いて対応する塩酸塩としても調製し
た。実施例37は、塩酸塩となっているが、基本手順Jに従いナトリウム塩も調製した。

生物学的検定法
以下の方法は、式（I）の化合物がAgRPのメラノコルチン受容体への結合を機能的に調節する能力を測定するために用いられる方法の具体例である。以下の実施例は、特にα-MSHなどのMC-4Rアゴニストの存在下、AgRPのMC-4Rへの結合を機能的に調節する式（I）の化合物の能力を測定するために用いられる方法を例示する。

細胞培養及び維持
ヒトMC-4R受容体を安定して発現するHEK293細胞（米国特許第5,622,860号及び関連出願を参照、参照により本書に援用される）は、4500 mgのブドウ糖/L、L-グルタミン、NaHCO₃、ピルドキシンHCl、10 mM HEPES（pH 7.4）、0.1 mM NEAA（非必須アミノ酸培地)（GIBCO カタログ番号11140-050）、10%ウシ胎児血清及び700 μg/mL G418を含む、高ブドウ糖ダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で生育した。細胞は、T-225フラスコ内、37°C、二酸化炭素及び湿度調節下で生育した。

試験化合物処理及びcAMP測定
試験の当日、細胞をカルシウム及びマグネシウムの含まれていないリン酸緩衝食塩水（PBS）で2度洗浄し、細胞がフラスコから離れるまで10 mLのPBSでインキュベートした。離れた細胞を240 gで5分間、遠心分離機にかけた。細胞ペレットを、抗cAMP抗体（Perkin Elmer FP cAMPfire kit FPA203002KT）を含む試験緩衝液（アール平衡塩溶液（Sigma E3024）、10 mM HEPES、pH 7.4、1 mM MgCl₂、0.5 mM IBMX及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche、完全な錠剤1個/75 mL緩衝液）を添加）に再懸濁させた。

活性試験法
AgRP活性に対する、化合物の抑制又は促進効果を、試験用化合物、AgRP（ヒト、Pheonix Pharma、カタログ番号003-53）、MC-4R発現用細胞及びaMSH（Bachem、カタログ番号H-1075）を含む複数構成要素試験法により測定した。試験化合物、AgRP及びaMSHを試験緩衝液で希釈した。試験化合物及びAgRPを最終濃度の4倍で混合し、室温で30分間インキュベートした。5 μLの試験化合物／AgRP溶液を384ウェル式反応プレートの各ウェルに加えた後、10 μLの細胞（20,000 細胞／ウェル）を各ウェルに加え、37°Cで15分間だけプレインキュベーションを行った後、5 μLのaMSHを加えた。更に細胞をaMSHで37°Cで30分間刺激した。
細胞の刺激を停止し、Alexa Fluor 594-cAMP（Perkin Elmer FP cAMPfire kit FPA203002KT）を含む20 μLの検出緩衝液を加えて細胞を溶解し、室温で1時間インキュベートした。細胞内cAMP濃度を蛍光偏光を使用して測定した。蛍光偏光は、Envision（Perkin Elmer）を使用して測定した。各データ点は3点1組で測定し、3点測定値の平均±3点測定値の誤差として集計した。データは、GraphPad Prismのシグモイド曲線を用いたアルゴリズムに当てはまる非線形曲線に当てはまった。
本発明の表1に挙げた式（I）の化合物は、AgRPとMC-4Rの機能的相互作用を阻害する。阻害はこの試験法におけるcAMPの生成の増大及び蛍光偏光の減少により示された。こうした化合物では、この試験法における最大半量効果（EC50）の有効濃度が15 μM未満である。

対照試験法1
対照実験において、細胞に対する試験化合物の直接的な効果（基礎活性という）をAgRP及びaMSHの無い状態で測定した。つまり、抗cAMP 抗体を含む試験緩衝液中の10 μlの試験化合物と、同一緩衝液中の10 μlの細胞（20,000細胞／ウェル）を384ウェル式反応プレートの各ウェルに加え、37°Cで30分間インキュベートした。反応をAlexa Fluor 594-cAMPを含む20 μlの検出緩衝液を加えて停止させた。蛍光偏光読み取り値をEnvisionを用
いて測定した。各データ点は3点1組で測定し、3点測定値の平均±3点測定値の誤差として提示した。データは、GraphPad Prismのシグモイド曲線を用いたアルゴリズムに当てはまる非線形曲線に当てはまった。本発明の化合物は、この試験法においてMC-4Rで基礎活性が最小であることが示された。

対照試験法2
試験化合物のaMSH活性に対する増強効果も測定した。試験緩衝液中の5 μLの試験物質溶液を、10 μLの細胞（20,000細胞／ウェル）と混合し、37°Cで15分間インキュベートした後、5 μLのaMSH溶液を加えた。更に細胞をαMSHで37°Cで30分間刺激した。20 μLの検出緩衝液を加えて反応を停止した。蛍光偏光読み取り値をEnvisionを用いて測定した。各データ点は3点1組で測定し、3点測定値の平均±3点測定値の誤差として提示した。データは、GraphPad Prismのシグモイド曲線を用いたアルゴリズムに当てはまる非線形曲線に当てはまった。表1に挙げた式（I）の化合物は、この試験法においてMC-4RでaMSH活性に対する効果が最小であることが示された。
発明についてこれまでいくつかの実施例を用いて説明・例示したが、当業者であれば本発明の精神と範囲を逸脱することなく、これらにおける様々な変更、改良及び代替ができることを理解し得る。例えば、メラノコルチン受容体に関連する疾患の治療中の哺乳動物において応答性に違いがある結果として、本書に記載した投与量以外の有効な用量が適用され得る。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性化合物、当面の薬剤学的担体が存在するかどうか、また採用する剤形や投与方法によっても異なることが考えられ、結果におけるこうした予期される変化や違いは、本発明の目的及び実施において予期される。

Claims

式 I において、

ｍは0、1又は2であり、
Aが、

からなる群から選択され、
R₁が、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
n)

からなる群から選択され、
R₂が、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁
n)

o) -L-D₁-アリーレン-G₁
p) -L-D₁-アリーレン-アルキレン-G₁
q) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキレン-G₁、及び
r) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-G₁
からなる群から選択され、
R₃が、
a) -アルキル
b) -L-D₁-H
c) -L-D₁-アルキル
d) -L-D₁-アリール
e) -L-D₁-ヘテロアリール
f) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₄が、
a) -水素
b) -アルキル
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₅は、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、又はアルキレン-ヘテロアリールであり、
R₆及びR₇が、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、及び
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
ここで少なくともR₆及びR₇の一方は水素ではなく、又は、
R₆とR₇は共に、縮合炭素環、縮合芳香環、縮合芳香族複素環、縮合シクロアルキルアリール環、縮合アリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルアリール環、縮合アリールヘテロシクリル環、縮合シクロアルキルヘテロアリール環、縮合ヘテロアリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール環、又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環の一部を形成してもよく、ここで環は、
a) -ハロ
b) -ニトロ
c) -L-D₁-G₁
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール
l) -L-D₁-アルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
n) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
o) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
p)

の群により1〜8回任意に置換され、
Wは、S、又は、

であり、
ここで、R₂₀は、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、又は
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
であり、
Kは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、アリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリルであり、Kはハロ、ニトロ、及びR₂からなる群から選択される基で1〜3回任意に置換されてもよく、G₁ が、-CN、-SO₃H、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-アルキル)(OH)、-CO₂H、-CO₂-アルキル、
-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アリール、-C(O)NHS(O)₂-ヘテテロアリール、
-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-アリール、-C(O)NHS(O)₂-アリーレン-アルキル、
-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アリール、-S(O)₂NHC(O)-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-アリール、
-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-ヘテテロアリール、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル、酸等価体及び、

からなる群から選択され、
G₂が、
a) -水素
b) -アルキレン
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
Lは直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はアリーレンであり、
D₁が、直接結合、-CH₂-、-O-、-N(R₈)-、-C(O)-、-CON(R₈)-、-CON(R₉)SO₂-、
-N(R₉)C(O)-、-N(R₉)CON(R₈)-、-N(R₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₈)-、-N(R₈)SO₂-、-SO₂N(R₈)-、
-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、又は-N(R₈)SO₂N(R₉)-、-N=N-及びN(R₈)-N(R₉)-からなる群から選択され、
D₂はN、アルキリン、又はアルケニリンであり、
X₁とY₁が、
直接結合、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン-アルキレン、アルキレン-アリーレン-アルキレン、及びアルキレン-アリール
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₈とR₉が、-水素、-アルキル、-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-アリール、及び-アルキレン-アリーレン-アルキル
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₀とR₁₁が、
水素、-アルキル、-L-D₁-アルキル、 -L- D₁-アリール、 -C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-SO₂-アルキル、及び-SO₂-アリール
からなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は
R₁₀とR₁₁は共に、R₁₀とR₁₁に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_m-J-(CH₂)_n-を有する環を形成してもよく、mとnは0、1、2又は3であり、またJは、-CH₂-、-O-、
-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、
-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

からなる群から選択され、
R₁₂とR₁₃が、水素、アリール、アルキル、及びアルキレン-アリールからなる群から
それぞれ独立的に選択され、
ここで、R₁〜R_13、及びR₂₀、G₁、G₂、L、X₁、Y₁にあるアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -水素
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) カルバモイル
f) -B-アルキル
g) -B-ペルハロアルキル
h) -B-シクロアルキル
i) -B-ヘテロシクリル
j) -B-アリール
k) -B-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-ヘテロアリール
m) -B-アルキレン-アリール
n) -B-アリーレン-アルキル
o) -B-ペルハロアルキル
p) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
q) -B-アルキレン-N-R₁₄R₁₅
r) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
s) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、
ここで、BとTが、直接結合、アルキレン、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH、-O-S(O)₂-、及びO-C(O)-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
ここで、R₁₄とR₁₅が、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は
R₁₄とR₁₅は共に、R₁₄とR₁₅に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_q-J-(CH₂)_r-を有する環を形成してもよく、ここでqとrは独立的に0、1、2、3又は4であり、
Jは-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

のいずれかで構成され、
R₁₇とR₁₈が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、又は-アルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくはその溶媒和物。
式 (I) の化合物が式 (Ia) で示される、請求項１に記載の化合物。
式 (I) の化合物が式 (Ib) で示される、請求項1に記載の化合物。
式 (I) の化合物が式 (Ic) で示される、請求項１に記載の化合物。
式 (I) の化合物が式 (Id) で示される、請求項１に記載の化合物。
式 (I) において、Aが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
式 (I)において、R₆が水素、ハロ、アルキル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
式 (I)において、R₆がハロ、アルキル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、R₇が、
a) -L-D₁-アルキル
b) -L-D₁-アリール
c) -L-D₁-シクロアルキル
d) -L-D₁-ヘテロシクリル
e) -L-D₁-アリーレン-アルキル
f) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
g) -L-D₁-アルキレン-アリール
h) -L-D₁-アリーレン-アリール
i) -L-D₂-(アリール)₂、及び
j) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、
ここで、Lは直接結合、C₁-₆ アルキレン、又はフェニレンであり、
D₁が直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、及び-O-C(O)-からなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、R₇が、
a) -L-D₁-アルキル
b) -L-D₁-アリール
c) -L-D₁-シクロアルキル
d) -L-D₁-ヘテロシクリル
e) -L-D₁-アリーレン-アルキル
f) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
g) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
h) -L-D₁-アリーレン-アリール
i) -L-D₂-(アリール)₂、及び
j) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、
ここで、Lは直接結合、C₁-₆ アルキレン又はフェニレンであり、
D₁が直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-からなる群から選択され、
R₇及びLにあるアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基が、
a) -H
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) -B-アルキル
f) -B-ペルハロアルキル
g) -B-シクロアルキル
h) -B-ヘテロシクリル
i) -B-アリール
j) -B-ヘテロアリール
k) -B-アルキレン-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-アリール
m) -B-アリーレン-アルキル
n) -B-ペルハロアルキル
o) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
p) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
q) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、
BとTが、直接結合、アルキレン、-CH₂-及び-O-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₄が、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、R₇が、
a) -L-D₁-アルキル
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁-C₅-₈シクロアルキル
d) -L-D₁-テトラヒドロピラニル
e) -L-D₁-フェニレン-アルキル
f) -L-D₁-アルキレン-フェニレン-アルキル
g) -L-D₁-アルキレン-フェニル
h) -L-D₁-フェニレン-フェニル
i) -L-D₂-(フェニル)₂、及び
j) -L-D₂-(フェニレン-アルキル)₂
からなる群から選択され、
ここで、Lは直接結合、C₁-₆ アルキレン、又はフェニレンであり、
D₁が直接結合、-CH₂-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-からなる群から選択され、
R₇及びLにあるアリール基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基が、
a) -H
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) -B-アルキル
f) -B-ペルハロアルキル
g) -B-シクロアルキル
h) -B-アリール
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、
Bが、直接結合、アルキレン、-CH₂-及び-O-からなる群からそれぞれ独立的に選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、
R₆が水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
R₇がフェニル、ベンジルオキシ-フェニル、4-ビフェニル-3-イル、4-ビフェニル-4-イル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、シアノ-フェニル、シクロヘキシルメトキシ-フェニル、シクロヘキシルオキシ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、フェネチルオキシ-フェニル、フェノキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、ベンゾイル-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル、(メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル及び(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-フェニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、
R₆が水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
R₇が(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル及び4-ベンズヒドリルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、
Ａが、

からなる群から選択され、
R₁が、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁、及び
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
からなる群から選択され、
R₂が、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、
R₄が、
a) 水素
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
d) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
f) -L-D₁-チエニル、及び
g) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択され、
R₅が、
a) -C₃-₈シクロアルキル
b) -チエニル、及び
c) -C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、
R₁が、
a) -(CH₂)_n-G₁、及び
b) -C₅-₇シクロアルキレン-G₁
からなる群から選択され、
R₂が、
a) -フェニレン-G₁、及び
b) -(CH₂)_n-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、
nは1、2、3、又は4であり、また、
G₁が-SO₃H、-CO₂H、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-フェニル、
-C(O)NHS(O)₂-フェニレン-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-ピリジル、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル
及び酸等価体からなる群から選択される、請求項１４の化合物。
式 (I) において、
R₄が水素、イソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１４の化合物。
式 (I) において、
Aが、

からなる群から選択され、
R₂が、
a) -L-D₁-C₁-₅-アルキレン-G₁
b) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキレン-G₁
c) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-G₁
d) -L-D₁-C₁-₃-アルキレン-フェニレン-C₁-₃-アルキレン-G₁、及び
e) -L-D₁-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、
R₃が、
a) -L-D₁-フェニル
b) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
d) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-チエニル、及び
f) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択され、
R₄が、
a) 水素
b) -L-D₁-フェニル
c) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-フェニル
d) -L-D₁- C₁-₄-アルキレン-C₃-₈シクロアルキル
e) -L-D₁-C₃-₈シクロアルキル
f) -L-D₁-チエニル、及び
g) -L-D₁-C₁-₄-アルキレン-チエニル
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
式 (I) において、
R₂が、
a) -(CH₂)_n-G₁
b) -C₅-₇シクロアルキレン-G₁
c) -フェニレン-G₁、及び
d) -(CH₂)_n-フェニレン-G₁
からなる群から選択され、
nは1、2、3、又は4であり、また、
G₁が-SO₃H、-CO₂H、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-フェニル、
-C(O)NHS(O)₂-フェニレン-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-ピリジル、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル
及び酸等価体からなる群から選択される、請求項１７の化合物。
式 (I) において、
R₃がイソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
R₄が水素、イソプロピル、3-メチル-ブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、フェニル、tert-ブチル-フェニル、シアノ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチル-フェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシ-フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシ-ベンジル、チエニル、チエン-2イル-メチル、3-チエン-2-イル-プロピル、2-チエン-2-イル-エチル、フラン-2イル-メチル、シクロブチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１７の化合物。
式 I において、

ｍは0、1又は2であり、
Aが、

からなる群から選択され、
R₂が、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁
n)

o) -L-D₁-アリーレン-G₁
p) -L-D₁-アリーレン-アルキレン-G₁
q) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキレン-G₁、及び
r) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-G₁
からなる群から選択され、
R₃が、
a) -アルキル
b) -L-D₁-H
c) -L-D₁-アルキル
d) -L-D₁-アリール
e) -L-D₁-ヘテロアリール
f) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₄が、
a) -水素
b) -アルキル
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₆が水素、ハロ、アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
R₇がフェニル、ベンジルオキシ-フェニル、4-ビフェニル-3-イル、4-ビフェニル-4-イル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、シアノ-フェニル、シクロヘキシルメトキシ-フェニル、シクロヘキシルオキシ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、フェネチルオキシ-フェニル、フェノキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、ベンゾイル-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(3-フェニル-プロポキシ)-フェニル、(メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル、(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-フェニル、(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル及び4-ベンズヒドリルからなる群から選択され、
Wは-S-であり、
G₁が、-CN、-SO₃H、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-アルキル)(OH)、 -CO₂H、-CO₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アリール、-C(O)NHS(O)₂-ヘテテロアリール、-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-アリール、 -C(O)NHS(O)₂-アリーレン-アルキル、 -C(O)NHS(O)₂-アル
キレン-ヘテテロアリール、 -S(O)₂NHC(O)-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アリール、-S(O)₂NHC(O)-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-アリール、 -S(O)₂NHC(O)-アルキレン-ヘテテロアリール、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル、酸等価体及び、

からなる群から選択され、
G₂が、
a) -水素
b) -アルキレン
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
Lは直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はアリーレンであり、
D₁が直接結合、-CH₂-、-O-、-N(R₈)-、-C(O)-、-CON(R₈)-、-CON(R₉)SO₂-、-N(R₉)C(O)-、-N(R₉)CON(R₈)-、-N(R₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₈)-、-N(R₈)SO₂-、-SO₂N(R₈)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、又は-N(R₈)SO₂N(R₉)-、-N=N-及びN(R₈)-N(R₉)-
からなる群から選択され、
D₂はN、アルキリン又はアルケニリンであり、
X₁とY₁が、直接結合、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン-アルキレン、アルキレン-アリーレン-アルキレン及びアルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₈とR₉が、-水素、-アルキル、-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-アリール及び-アルキレン-アリーレン-アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₀とR₁₁が、水素、-アルキル、-L-D₁-アルキル、 -L- D₁-アリール、 -C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-SO₂-アルキル及び-SO₂-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は、
R₁₀とR₁₁は共に、R₁₀とR₁₁に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_m-J-(CH₂)_n-を有する環を形成してもよく、ここでmとnは0、1、2又は3であり、またJが-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-
C(O)-、-NHSO₂NH-、及び、

からなる群から選択され、
R₁₂とR₁₃は、水素、アリール、アルキル、及びアルキレン-アリールからなる群から
それぞれ独立的に選択され、
ここで、R₂〜R₆及びR₈〜R₁₃、G₁、G₂、L、X₁、Y₁にあるアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -水素
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) カルバモイル
f) -B-アルキル
g) -B-ペルハロアルキル
h) -B-シクロアルキル
i) -B-ヘテロシクリル
j) -B-アリール
k) -B-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-ヘテロアリール
m) -B-アルキレン-アリール
n) -B-アリーレン-アルキル
o) -B-ペルハロアルキル
p) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
q) -B-アルキレン-N-R₁₄R₁₅
r) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
s) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、
BとTが、直接結合、アルキレン、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、
-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH、-O-S(O)₂-及びO-C(O)-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₄とR₁₅が、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は、
R₁₄とR₁₅は共に、R₁₄とR₁₅に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_ｑ-J-(CH₂)_ｒ-を有する環を形成してもよく、ここでqとrは独立的に1、2、3又は4であり、
Jが-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、及び、

のいずれかで構成され、
R₁₇とR₁₈が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキエン-ヘテロアリール又は-アルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式 (I) において、
R₇がフェニル、ブロモ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、クロロ-フェニル、シアノ-フェニル、ジ-p-トリルメチル、メトキシ-フェニル、エトキシ-フェニル、イソブトキシ-フェニル、トリフルオロメトキシ-フェニル、メチルフェニル、イソブチル-フェニル、イソプロピル-フェニル、tert-ブチル-フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、ジクロロ-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジメチル-フェニル、ジフルオロ-フェニル、ジヒドロキシ-フェニル、ビス-トリフルオロメチル-フェニル、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-フェニル、クロロ-メチル-フェニル、(tert-ブチル-フェニル)-フェニル-メチル、ビス-(クロロ-フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(フルオロ-フェニル)-メチル、ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、及び5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
式 (I) の化合物で、
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-プロピオン酸、
3-{(4-クロロ-ベンジル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル] アミノ}-プロピオン酸、
3-[(4-ビフェニル-4-イル-チアゾール-2-イル)-チオフェン-2-イルメチルアミノ]-プロピオン酸、
3-{シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-プロピオン酸、
3-(シクロペンチル-{4-[4-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-プロピオン酸、
2-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸、
3-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸、
4-({[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-チオフェン-2-イルメチル-アミノ}-メチル)-安息香酸、
3-({シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチ
ル)-安息香酸、
2-({シクロペンチル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸、
3-({4-[4-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミノ)-プロピオン酸、又は、
4-{[シクロペンチル-(4,5-ジフェニル-チアゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、を含む化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
請求項1の式 (I) の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む医薬組成物。
式 (I) の化合物が塩酸塩又はナトリウム塩の形態である、請求項23の医薬組成物。
一つ又は複数の、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を更に含む、請求項23の医薬組成物。
薬学的に許容可能な担体及び、一つ又は複数の血糖降下薬と組み合わせた、治療上有効な量の式 (I) の化合物を含む、請求項23の医薬組成物。
上記血糖降下薬がインスリン又はインスリンミメティクス、ビグアニジン、PTP-1B阻害剤、PPAR-γアゴニスト、スルホニル尿素、その他任意のインスリン分泌促進物質、及びα-グリコシダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項26の医薬組成物。
薬学的に許容可能な担体及び、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、胆汁酸抑制剤、フィブラート、コレステロール低下薬、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、CETP阻害剤、及びその他の抗高脂質血症薬からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、治療上有効な量の式 (I) の化合物を含む、請求項23の医薬組成物。
薬学的に許容可能な担体及び、熱産生、脂肪分解、腸運動、脂肪吸収、及び満腹感を調節する薬剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤と組み合わせた、治療上有効な量の式 (I) の化合物を含む、請求項23の医薬組成物。
薬学的に許容可能な担体及び、高血圧を調節する薬剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤と組み合わせた、治療上有効な量の式 (I) の化合物を含む、請求項23の医薬組成物。
薬学的に許容可能な担体及び、抗肥満薬、食行動調節剤、α-MSH、α-MSHミメティクス、又はα-MSH由来のペプチド、MC-4Rアゴニスト又はその部分アゴニスト、MC-3Rアゴニスト、グルコキナーゼ活性剤、PPAR-δアゴニスト、PPAR-α/PPAR-γアゴニスト、PPAR-α/PPAR-γ/PPAR-δアゴニスト、PPAR-γ/PPAR-δアゴニスト、及び男性及び／又は女性の性的機能不全の治療に有用な薬剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤と組み合わせた、治療上有効な量の式 (I) の化合物を含む、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の量が、メラノコルチン受容体におけるAgRPの機能を阻害するのに十分な量である、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の量が、過食症、肥満、異常脂質血症、コレステロール結石、癌、月経不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、骨関節症、及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される障害の治療に十分な量である、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の量が、食欲や食物摂取量の調節、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、X症候群、II型糖尿病、心不全などのアテローム動脈硬化症、高脂質血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高血圧、心血管性疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患からなる群から選択される病状の治療に十分な量である、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の量が、インスリン感受性、炎症反応、プラズマトリグリセリド、HDL、LDL、及びコレステロールレベル、及びこれに類するものの調節からなる群から選択される生理的障害の治療に十分な量である、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の量が、処置する女性性的機能不全、男性性的機能不全、及び勃起障害の治療に十分な量である、請求項23の医薬組成物。
式 (I) の化合物の患者への投与を含む治療法。

ここで、
ｍは0、1、又は2であり、
Aが、

からなる群から選択され、
R₂が、
a) -L-D₁-G₁
b) -L-D₁-アルキル
c) -L-D₁-アリール
d) -L-D₁-ヘテロアリール
e) -L-D₁-シクロアルキル
f) -L-D₁-ヘテロシクリル
g) -L-D₁-アリーレン-アルキル
h) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
i) -L-D₁-アルキレン-アリール
j) -L-D₁-アルキレン-G₁
k) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
l) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁
n)

o) -L-D₁-アリーレン-G₁
p) -L-D₁-アリーレン-アルキレン-G₁
q) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキレン-G₁、及び
r) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-G₁
からなる群から選択され、
R₃が、
a) -アルキル
b) -L-D₁-H
c) -L-D₁-アルキル
d) -L-D₁-アリール
e) -L-D₁-ヘテロアリール
f) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₄が、
a) -水素
b) -アルキル
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-アルキレン-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
R₆とR₇は、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、及び
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
ここで、少なくともR₆及びR₇の一つは水素ではなく、又は、
R₆とR₇は共に、縮合炭素環、縮合芳香環、縮合芳香族複素環、縮合シクロアルキルアリール環、縮合アリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルアリール環、縮合アリールヘテロシクリル環、縮合シクロアルキルヘテロアリール環、縮合ヘテロアリールシクロアルキル環、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール環、又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環の一部を形成してもよく、ここで、環は、
a) -ハロ
b) -ニトロ
c) -L-D₁-G₁
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール
l) -L-D₁-アルキレン-G₁
m) -L-D₁-ヘテロアリーレン-G₁
n) -L-D₁-シクロアルキレン-G₁
o) -L-D₁-ヘテロシクリレン-G₁、及び
p)

の群により1〜8回任意に置換され、
Wは、S、又は、

であり、
ここでR₂₀は、
a) -水素
b) -ハロ
c) -アルキル
d) -L-D₁-H
e) -L-D₁-アルキル
f) -L-D₁-アリール
g) -L-D₁-ヘテロアリール
h) -L-D₁-シクロアルキル
i) -L-D₁-ヘテロシクリル
j) -L-D₁-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
l) -L-D₁-アルキレン-アリール
m) -L-D₁-アリーレン-アリール
n) -L-D₂-(アリール)₂、又は
o) -L-D₂-(アリーレン-アルキル)₂
であり、
Kは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルアリール、アリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合アリールヘテロシクリル、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、又は縮合ヘテロアリールヘテロシクリルであり、Kはハロ、ニトロ、及びR₂からなる群から選択された基と1〜3回任意に置換してもよく、
G₁が、-CN、-SO₃H、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-アルキル)(OH)、 -CO₂H、-CO₂-アルキル、
-C(O)NHS(O)₂-アルキル、-C(O)NHS(O)₂-アリール、-C(O)NHS(O)₂-ヘテテロアリール、
-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-アリール、 -C(O)NHS(O)₂-アリーレン-アルキル、
-C(O)NHS(O)₂-アルキレン-ヘテテロアリール、 -S(O)₂NHC(O)-アルキル、-S(O)₂NHC(O)-アリール、-S(O)₂NHC(O)-ヘテテロアリール、-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-アリール、
-S(O)₂NHC(O)-アルキレン-ヘテテロアリール、-NHC(O)NH-SO₂-アルキル、酸等価体及び、

からなる群から選択され、
G₂が、
a) 水素
b) -アルキレン
c) -L-D₁-H
d) -L-D₁-アルキル
e) -L-D₁-アリール
f) -L-D₁-ヘテロアリール
g) -L-D₁-シクロアルキル
h) -L-D₁-ヘテロシクリル
i) -L-D₁-アリーレン-アルキル
j) -L-D₁-アルキレン-アリーレン-アルキル
k) -L-D₁-アルキレン-アリール、及び
l) -L-D₁-アリーレン-アリール
からなる群から選択され、
Lは直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はアリーレンであり、
D₁が、直接結合、-CH₂-、-O-、-N(R₈)-、-C(O)-、-CON(R₈)-、-CON(R₉)SO₂-、
-N(R₉)C(O)-、-N(R₉)CON(R₈)-、-N(R₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₈)-、-N(R₈)SO₂-、-SO₂N(R₈)-、 -C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、又は-N(R₈)SO₂N(R₉)-、-N=N-及びN(R₈)-N(R₉)-
からなる群から選択され、
D₂はN、アルキリン、又はアルケニリンであり、
X₁とY₁が、直接結合、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン-アルキレン、アルキレン-アリーレン-アルキレン及びアルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₈とR₉が、-水素、-アルキル、-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-アリール及び-アルキレン-アリーレン-アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₀とR₁₁は、水素、-アルキル、-L-D₁-アルキル、 -L- D₁-アリール、 -C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-SO₂-アルキル及び-SO₂-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は、
R₁₀とR₁₁は共に、R₁₀とR₁₁に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_m-J-(CH₂)_n-を有する環を形成してもよく、ここでmとnは0、1、2又は3、また、Jが-CH₂-、-O-、
-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、
-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-及び、

からなる群から選択され、
R₁₂とR₁₃が、水素、アリール、アルキル及びアルキレン-アリールからなる群から
それぞれ独立的に選択され、
また、
ここで、R₂〜R_13、及びR₂₀、G₁、G₂、L、X₁、Y₁にあるアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及び／又はアルキル基は、
a) -H
b) ハロゲン
c) ヒドロキシル
d) シアノ
e) カルバモイル
f) -B-アルキル
g) -B-ペルハロアルキル
h) -B-シクロアルキル
i) -B-ヘテロシクリル
j) -B-アリール
k) -B-ヘテロアリール
l) -B-アルキレン-ヘテロアリール
m) -B-アルキレン-アリール
n) -B-アリーレン-アルキル
o) -B-ペルハロアルキル
p) -B-シクロアルキレン-T-R₁₄
q) -B-アルキレン-N-R₁₄R₁₅
r) -B-シクロアルキレン-アルキル、及び
s) -B-アルキレン-シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で1〜4回任意に置換され、
BとTが、直接結合、アルキレン、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、
-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH、-O-S(O)₂-及びO-C(O)-からなる群からそれぞれ独立的に選択され、
R₁₄とR₁₅が、水素、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール及び-アルキレン-O-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又は
R₁₄とR₁₅は共に、R₁₄とR₁₅に連結された窒素原子に結合した式-(CH₂)_q-J-(CH₂)_r-を有する環を形成してもよく、ここでqとrは独立的に1、2、3又は4であり、
Jが、直接結合、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、及び、

のいずれかで構成され、
R₁₇とR₁₈が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、又は-アルキレン-アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式 (I) の化合物が治療上有効な量投与される請求項37の方法を含む、肥満関連疾患の治療法。
肥満に関連した疾患が、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、X症候群、アテローム動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール結石、癌、月経不順、不妊症、多嚢胞性卵巣、骨関節症、及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される、請求項38の治療法。
式 (I) の化合物が一つ又は複数の血糖降下薬と組み合わせて投与される請求項37の方法を含む、肥満関連疾患の治療法。
式 (I) の化合物が一つ又は複数の、消化及び／又は代謝を調節する薬剤と組み合わせて投与される請求項37の方法を含む、肥満関連疾患の治療法。
消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱産生、脂肪分解、腸運動、脂肪吸収、及び満腹感を調節する薬剤からなる群から選択される、請求項41の方法。
式 (I) の化合物が、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合薬剤、フィブリン酸誘導体、及び高血圧調節剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤と組み合わせて投与される請求項37の方法を含む、肥満関連疾患の治療法。
式 (I) の化合物が治療上有効な量投与され、障害が女性性的機能不全、男性性的機能不全、及び勃起障害からなる群から選択される請求項37の方法を含む、疾患の治療法。
治療上有効な量の式 (I) の化合物が、抗肥満薬、食行動調節剤、α-MSH、α-MSH ミメティクス、又はα-MSH由来ペプチド、MC-4Rアゴニスト又は部分アゴニスト、MC-3Rアゴニスト、グルコキナーゼ活性剤、PPAR-δアゴニスト、PPAR-α /PPAR-γアゴニスト、PPAR-α
/PPAR-γ /PPAR-δ アゴニスト、PPAR-γ /PPAR-δ アゴニスト、及び男性及び／又は女性の性的機能不全の治療に有用な薬剤からなる群から選択される一つ又は複数の薬剤との組み合せて投与される、請求項37の方法を含む治療法。
式 (I) の化合物が治療上有効な量投与され、該治療上有効な量が患者における体重減少
を誘発するのに十分な量である、請求項37の方法を含む治療法。
式 (I) の化合物が治療上有効な量投与され、該治療上有効な量が患者の体重増加を阻害するのに十分な量である、請求項37の方法を含む治療法。
式 (I) の化合物が治療上有効な量投与される、請求項37の方法を含むメラノコルチン受容体調節の方法。
上記治療上有効な量が、患者のメラノコルチン受容体に結合されるアゴニストの下流効果を改善する量である、請求項48の方法。
式 (I) の化合物がMC-4Rに対するAgRPの機能を抑制するものである、請求項48の方法。
式 (I) の化合物がMC-3Rに対するAgRPの機能を抑制するものである、請求項48の方法。