JP4809339B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、１１ｂ−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）として有用な新規ピリミジン誘導体に関する。
本発明は、特に式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルであり、
Figure 0004809339
式中、
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アミノ又はアミノアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はアリールであり；
Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールであり；
Ｒ4は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル又はチオモルホリルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル及びチオモルホリルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ5は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル又はアミノカルボニルアルキルであり、
ここで、
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−６−メチル−５−プロピル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
２，４，５−トリクロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド
は除外される。
グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール、マウス及びラットにおけるコルチコステロン）は、多くの代謝及び恒常性プロセスを調節し、かつストレスに反応する主要な要素を形成する、重要な種類の副腎皮質ステロイドである。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイドレセプターを、一部の組織ではミネラルコルチコイドレセプターを介して作用し、これらは両方とも核転写因子である。標的組織に対するグルココルチコイドの作用は、ステロイド循環濃度及びレセプターの細胞発現のみならず、グルココルチコイドが活性形態でどの程度レセプターに接近するかを強く決定する細胞内酵素にも左右される。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主要な活性１１−ヒドロキシ−グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール）及びこれらの不活性１１−ケト代謝産物（ヒトにおけるコルチゾン）の相互転換を触媒する。
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性グルココルチコイドを活性グルココルチコイドに相互変換し、それによって細胞アゴニストの局所濃度の調整に主要な役割を果たし、そうして標的組織においてコルチコステロイドレセプターを活性化する。F. Hoffmann-La Rocheによる最近の研究では、痩せた男性と肥満の男性との遺伝子発現の差を、インスリン抵抗性又は代謝変調に関連する場合がある遺伝子発現の特異的な変化を同定するために、遺伝子アレイ技術を使用して分析した。この研究は、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが肥満の個体の脂肪組織中で約２倍アップレギュレーションされたことを明白にした。更に、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、内臓肥満及び症候群Ｘ様表現型をもたらした（Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549):2166-70）。まとめると、これらのデータは、肥満の誘発、並びにグルコースホメオスタシス及び脂質パラメーターの障害における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割を極めて強力に支持している。したがって、この酵素の選択的阻害は、２型糖尿病患者において血糖値を下げ、上昇した脂質パラメーターを正常化し、及び／又は肥満被験者の体重を低減する可能性がある。
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が有益な作用を有する場合がある最初の薬理学的指標は、１１β−ＨＳＤ１と関連酵素１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する潰瘍治療薬である、カルバノクソロンを使用することで得られた。カルバノクソロンによる処置によって、インスリン感受性の増加がもたらされ、それは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、細胞コルチゾール濃度を低減することができ、その結果、その幾つかの有害作用を最小限にすることを示している。（Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,31155-3159）。
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織で発現する。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、その基質に対して（１１β−ＨＳＤ２と比較して）相対的に低い親和性を有する。組織中の１１β−ＨＳＤ１は均質化し、精製されると、双方向性になり、１１β−デヒドロゲナーゼ反応と１１β−リダクターゼ反応の両方を示し、デヒドロゲナーゼ活性により大きな親和性を示す（P.M. Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324）。しかし、酵素活性を無処置の細胞で試験すると、１１β−リダクターゼ活性が優位を占め、不活性１１−ケト形から活性グルココルチコイドを再生させる。そのようなグルココルチコイド再生は、有効な細胞内グルココルチコイド濃度を増加させ、それによって、グルココルチコイド活性が増幅される。肝グルコース産生の増加、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性をもたらすことがあるのは、この上昇した細胞コルチゾール濃度である。
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的な症候群Ｘ／糖尿病関連症候群を低減するのみならず、安全であり、かつ主な副作用を伴わないべきである。非特異的インヒビターのカルバノクソロンによる研究は、特異的な１１β−ＨＳＤ１インヒビターの開発の重要性を強調する。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、耐性が悪く、血圧の上昇をもたらす。対照的に、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスが健康であり、肥満又はストレスによって誘発された高血糖に耐性を持つことが見出されている（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 23;94 (26):14924-9）ことから、十分に耐性があるはずである。同様に、絶食させると、これらのマウスは、糖新生に関わる主要な肝酵素の活性を弱めた。加えて、これらのマウスは、改善された脂質及びリポタンパク質プロフィールを有し、ＨＳＤ１の阻害が極めて有効であり、かつ安全でありうることを示唆した。最近の報告は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、高血圧を低下させること（Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July;96(7):481-90）、認知を改善すること（Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr. 27;101 (17):6734-9）、又はアルツハイマー関連欠損を改善することにも有益でありうることを示す。まとめると、１１β−ＨＳＤ１阻害は、糖尿病、肥満及び他の疾患の症状を処置する安全で有効な手法でありうる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは新規であり、有用な薬理学的特性を有する。とりわけ、これらは１１ｂ−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）であり、かつこれらは関連する１１β−ＨＳＤ２酵素に対して選択性を示す。したがって、特異的１１β−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）である化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）中の活性グルココルチコイドコルチゾールの局所濃度を調整することによって、II型糖尿病患者において血糖値を下げかつ脂質パラメーターを正常化するための手段を表わす。
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、異脂肪血症、高血圧症及び／又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に使用できる。
本発明の化合物は、更に、高い眼圧、認知、アルツハイマー及び／又は神経変性の予防及び／又は治療に使用できる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物；それらの上記塩及びエステル自体；治療上活性な物質としてのそれらの使用；前記化合物の製造方法；中間体；医薬組成物；前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを含有する薬剤；病気の予防及び／又は治療、特に摂食障害、肥満、異脂肪血症、高血圧症及び／又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための前記化合物、エステル及び塩の使用；並びに代謝障害、肥満、異脂肪血症、高血圧症及び／又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための薬剤の製造における前記化合物、塩及びエステルの使用である。
本発明の化合物は、更に、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶインヒビター、インスリン及び／又はリパーゼインヒビター、特にオルリスタットと組み合わせることできる。
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどからそれぞれ独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を場合により有するフェニル基を意味する。好ましいものは、フェニル又はナフチルであり、特にアルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルである。特に好ましくはフェニルである。
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで用語「アリール」は前記で示した意味を有する。
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わされて、アリールアルキル基を意味し、ここで用語「アリール」及び「アルキル」は前記で示した意味を有する。
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の５員〜１０員複素環を意味する。望ましい場合、１個以上の炭素原子が、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどで置換されていることができ、及び／或いは第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）がアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルで置換されていることができるか、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）がオキシドで置換されていることができ、ここでハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）及びキノキサリニルである。好ましい例は、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル、チオモルホリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルである。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合する第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、２個の同一又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、或いは２個の窒素置換基が一緒になって環を形成し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどがある）を意味し、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジエチルアミノである
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「オキシ」は、単独又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わされて、−ＮＯ2基を意味する。
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果を保持し、生物学的か、そうではない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸のような無機酸により、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸により形成される。加えて、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、これらの塩を調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として発生することができる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例には、生理学的に許容され、代謝的に置換活性なエステル誘導体が挙げられ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に置換活性なエステルと同様であり、一般式（Ｉ）により示される親化合物をインビボで産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
好ましいものは、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩であり、特に式Ｉの化合物である。
好ましいものは、
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アミノ又はアミノアルキルであり；
Ｒ2が、水素又はアルキルであり；
Ｒ3が、水素又はアルキルであり；
Ｒ4が、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル又はチオモルホリルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル及びチオモルホリルが、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ5が、水素又はアルキルである、
式Ｉで示される化合物、並びに
その薬学的に許容しうる塩及びエステル
であり、ここで、
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−６−メチル−５−プロピル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
２，４，５−トリクロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド
は除外される。
更に好ましいものは、Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はアリールである、式Ｉの化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ1が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２−メチル−チアゾリル、モルホリニルメチル又はフェニルである、式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい目的は、Ｒ2がメチルである式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ5が水素である式Ｉの化合物である。
更に好ましいものは、Ｒ5がメチルである式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、Ｒ4が、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル又はピペリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル及びピペリジルが、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、オキサゾリル及びピリジニルから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されている、式Ｉの化合物である。
更に好ましいものは、Ｒ4が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びオキサゾリルから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ4が、フェニル、ナフチル、キノリル又はピペリジルである、式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、Ｒ4が、チオフェニル、モルホリル又はチオモルホリルであり、ここで、チオフェニル、モルホリル及びチオモルホリルが、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されている、式Ｉの化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は下記である：
１． ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
４． ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
５． ビフェニル−４−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
６． キノリン−８−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
７． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
８． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
９． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１０． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１１． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１２． ５−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１３． ５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１４． ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１５． Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１６． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１７． ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１８． ４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
１９． ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２０． ３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２１． Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２２． Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２３． ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２４． Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２５． ピペリジン−１−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２６． ナフタレン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２７． ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２８． ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；２９． Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３０． Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
３１． Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３２． ナフタレン−２−スルホン酸（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
３３． Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
３４． Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３５． ３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３６． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３７． ４−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
３８． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３９． ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
４０． ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
４１． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４２． ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４３． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４４． ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４５． ナフタレン−２−スルホン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
４６． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４７． ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４８． ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
４９． ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド。
好ましい化合物の更なる例は下記である：
５０． ３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５１． ナフタレン−２−スルホン酸（２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
５２． ４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５３． ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５４． ２−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５５． ４−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５６． ３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５７． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５８． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５９． ２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
６０． ３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
６１． ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
６２． ４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
６３． Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
６４． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
６５． ５−フェニル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
６６． ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
６７． ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
６８． Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
６９． ３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド 及び
７０． ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は下記である：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ナフタレン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。
式Ｉの化合物の製造方法は本発明の目的である。
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続型又は収斂型合成経路で実施してもよい。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者には既知である。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
一般に、Ｉ型の化合物は、適切に置換された４−アミノ−ピリミジンＡを、当業者に既知の多様な条件下、塩化スルホニルでスルホニル化することによって、容易に入手可能である。そのような条件の例は、下記のスキームで示されているように、例えば、高温でのピリジン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で還流下でのＴＨＦである。
Figure 0004809339
この方法で得られるＲ５＝Ｈの化合物Ｉを、場合により、所望のＲ５置換基を導入するために、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中で水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基により処理してスルホンアミド窒素において更に置換し、続いて得られたアニオンをヨウ化メチル、臭化エチル、臭化ベンジルなどのようなハロゲン化アルキルでアルキル化することができる。
適切に置換された４−アミノ−ピリミジンＡは、市販されているか、文献で既知であるかのいずれかであるか、又は既知の出発物質から文献の手順と同様にして製造することができる。都合のよい合成は、アミジン又はアミジン塩Ｂを出発物質として使用し、これらは、アミジン塩が出発物質として使用される場合はトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムなどのような塩基での処理による遊離アミジンの遊離の後で、以前に記載されている（例えば、J. Heterocyclic Chem. 14,1977, 1413-1414）条件下で２−クロロ−アクリロニトリル又は３−エトキシ−アクリロニトリルのようなアクリロニトリルで処理される。適切に置換された４−アミノ−ピリミジンの調製ための他の代替的手法も文献から入手可能である。
Figure 0004809339
４−アミノ−ピリミジン中間体Ａの２位における適切に置換された側鎖の存在によって、例えば、側鎖におけるハロゲン化物のような離脱基の存在の場合、追加的であるが任意の修飾が可能である。例えば、離脱基は、下記のスキームＡで示されているように、適切な出発物質を、ａ）アルコール及び塩基で処理することによって、交換されてアリール−又はアルキルエーテルをもたらしてもよいか、或いはｂ）アミンで処理することによって、交換されてアミノアルキル誘導体を提供してもよい。離脱基がピリミジン核の２位に直接結合している場合、Ｏ−置換２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジンを得るために、アルコールとの反応が同様の方法によって可能である（スキームＢ）。
Figure 0004809339
式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩へ変換することは、そのような化合物を無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施できる。対応するカルボン酸塩も、生理学的に適合しうる塩基で処理することにより式Ｉの化合物から調製できる。
式Ｉの化合物を薬学的に許容しうるエステル又はアミドへ変換することは、例えば、分子中に存在する適切なアミノ又はヒドロキシル基を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のような縮合試薬を用い、酢酸のようなカルボン酸で処理して、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを生成することにより実施できる。
前記で定義された式Ｉの化合物の好ましい製造方法は、式Ａ：
Figure 0004809339
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004809339
で示される化合物の存在下で反応させる（式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記で定義されたとおりである）ことを含む。特に好ましいものは、例えば、ピリジン又はＴＨＦ中の、特に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下での上記の方法である。非常に好ましいものは、５０℃〜７０℃でのピリジンの存在下における上記反応である。更に非常に好ましいものは、還流条件下でのＴＨＦの存在下における上記の方法である。
好ましい中間体は下記である：
２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−エチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン；
２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン；及び
２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン。
治療上活性な物質として使用するための上記記載の式Ｉの化合物は、本発明の更なる目的である。
また、本発明の目的は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１ｂＨＳＤ１）に関連する障害により引き起こされる疾患の予防及び治療用の薬剤の調製のための、上記記載の化合物である。
同様に本発明の目的は、上記記載の式Ｉの化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
本発明の更に好ましい実施態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための薬剤の調製のための、上記記載の式Ｉの化合物の使用である。
更に好ましいものは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための薬剤の調製のための、上記記載の式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、記載された方法のうちのいずれか１つに従って製造される、上記記載の式Ｉの化合物を含む。
また、本発明の目的は、糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防の方法であって、上記記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
特に好ましいものは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防の方法であって、上記記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製：
ヒト１１βＨＳＤ１タンパク質をコードするｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。この構築物（詳細は、Alex Odermatt et al.; J Biol Chem. ,1999, Vol. 274, Issue 40,28762-28770を参照すること）を、リポフェクタミンを使用してＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５７３、Graham, F. L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.;(1977)に記載）中にタンパク質を一過性に発現させるために使用した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に、氷冷溶解緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１００mM ＮａＣｌ）２容量を加えた。細胞をPotter均質化（２０行程）により溶解させた。得られたホモジネートを先端超音波処理器（出力１０％、２×３０秒）で超音波処理し、低速の遠心分離（１０分間×９０００ｇ；４℃）により清澄にした。ミクロソーム画分を高速の遠心分離（６０分間×１１０，０００ｇ）で回収した。得られたペレットを保存緩衝液（２０mMトリス、ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁させ、遠心分離を繰り返した。ミクロソーム画分を含有する得られたペレットを、再び保存緩衝液に取り、アリコートを、使用するまで液体窒素中で冷凍保存した。
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定した細胞株の生成：
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に用いたのと同じ構築物を、また、タンパク質を安定して発現する細胞株を確立するために使用した。簡潔には、（ＨＥＫ２９３）細胞に、製造業者の指示書に従って、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を使用して１１β−ＨＳＤ１構築物をトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネテシン選択（０．８mg/ml）を開始し、数個の安定したクローンを単離した。１つのクローンを薬理学的特徴決定に更に使用した。
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一時的に発現しているＨＥＫ２９３細胞から単離されたミクロソーム（詳細は上記を参照すること）を、アッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mMスクロース；２０mMトリス、ｐＨ７．４；コルチゾン５０〜２００nM及びＮＡＤＰＨ １mM）中、異なる濃度の試験物質と一緒にインキュベートした。３７℃でのインキュベーションの６０分後、アッセイを、８０℃（５分間）に加熱し、インヒビターカルバノクソロン（１uM）を添加することによって止めた。このアッセイで生成されたコルチゾールの量を、市販のＥＬＩＳＡ系コルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.により販売）を使用して決定した。インヒビターを、それらのＩＣ５０値、例えばコルチゾールの産生が５０％低減した濃度によって特徴決定した。
この試験では、上記記載の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
細胞アッセイ
無処置細胞におけるインヒビターの効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞（上記を参照すること）をＤＭＥＭ中、９６ウエルプレートで培養した。最初にインヒビターを、６０分後にコルチゾンを、細胞に加えた。５％ＣＯ２雰囲気下の３７℃でのインキュベーションの６０分後、培地の一部分を取り出し、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Design, Inc.により販売）を使用して測定した。
試験化合物として本発明の代表的な化合物を使用したミクロソームアッセイで得られた結果を、以下の表で示す。
Figure 0004809339
上記記載の化合物は、１００uM未満のＩＣ50値を有し、より好ましい化合物は、２０uM未満、特に５uM未満のＩＣ50値を有する。最も好ましい化合物は、０．５uM未満のＩＣ50値を有する。これらの結果は、前記の試験を使用して得られた。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩及びエステルは、薬剤として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように内部的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩及びエステルは、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような佐剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
注射剤に適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物性油などである。
坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上貴重な物質も更に含有することができる。
本発明によると、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。投与量は、広い範囲で変えることができ、当然ながらそれぞれの特定の症例において個別の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、例えば同じ量で構成することができる、好ましくは１〜３個の個別の用量に分割される、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）の１日投与量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
本発明が実施例により本明細書の下記で説明されているが、これらは制限的性質を持たない。
実施例
実施例１：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン（９１mg, Gabriel, Chem. Ber. 37, 1904, 3641）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１７９mg）をピリジン（５mL）に溶解し、得られた混合物を５０〜６０℃で４８時間撹拌した。次に混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を、１Ｍ ＣｕＳＯ4溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ９０:１０：０．５）により精製して、目的生成物３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを黄色の粉末（２２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２９７．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン
シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（３．０ｇ）をナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、４．６１mL）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿したＮａＣｌを除去し、濾液を真空下で蒸発させて、明褐色の残渣（２．８６ｇ）を得た。３−エトキシアクリロニトリル（２．５５mL）を加え、混合物を１３５℃で１３時間加熱し、次に室温で更に１２時間撹拌した。反応混合物を、直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付し、目的化合物２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミンを明褐色の泡状物（１．５３ｇ）として単離した。
Figure 0004809339
工程Ａの代替的調製法］：
シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（７．６１ｇ）をエタノール（１２５mL）及びトリエチルアミン（１９．３５mL）に溶解し、２−クロロ−アクリロニトリル（５．５２mL）を加えた。得られた橙−黄色の溶液を３０分間還流した。混合物を冷却し、一晩冷蔵庫内に放置した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（４．２ｇ）を明褐色の固体として得て、それを、不特定の成分でまだ汚染されていたが、更に精製しないで使用した。
Figure 0004809339
工程Ａ］の精製法については、Singh and Lesher, J. Heterocyclic Chem. 1977, 14(8), 1413-1414を参照。
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１２６ｇ）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ）から、明黄色の固体（０．０６７ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２２．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５０ｇ）及び２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２３６ｇ）から、明黄色の泡状物（０．１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．１（ＭＨ＋）。
実施例４：
ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．０４４ｇ）から、明黄色の泡状物（０．１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２４．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例５：
ビフェニル−４−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ）及びビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．１８ｇ）から、明黄色の泡状物（０．０３２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５０．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例６：
キノリン−８−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ）及びキノリン−８−スルホニルクロリド（０．１６ｇ）から、明黄色の泡状物（８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例７：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ）及びベンゼンスルホニルクロリド（０．１２５ｇ）から、明黄色の泡状物（３６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２７４．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例８：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ）及びベンゼンスルホニルクロリド（０．１７８ｇ）から、明黄色の泡状物（７６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３０６．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例９：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及び３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ）から、白色の泡状物（１０８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３０４．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１０：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３ｇ）から、明褐色の固体（６３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１８．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ）から、明褐色の固体（４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．１（ＭＨ＋）。
実施例１２：
５−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ａ］及びＢ］と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ）から、明褐色の固体（１５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３３８．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１３：
５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例２、工程Ａ］と同様にして、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（３ｇ）及び３−エトキシアクリロニトリル（２．５mL）から調製し、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（１．３６ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：１３８．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：
５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及び５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ）から、明黄色の泡状物（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３０８．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１４：
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２３ｇ）及び３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４１ｇ）から、明黄色の固体（２９５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４３．９（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１５：
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１７４ｇ）及び４−（１，３−オキサゾル−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３１ｇ）から、明黄色の泡状物（２９５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４３．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１６：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２８４ｇ）から、明黄色の粉末（８７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５８．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１７：
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２６８ｇ）から、明黄色の粉末（１１０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４３．９（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１８：
４，５−ジクロロ−チオフェン２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２７５ｇ）から、明黄色の泡状物（２８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５０．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１９：
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．３７９ｇ）から、明黄色の泡状物（２４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５９．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２０：
３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ）から、明黄色の泡状物（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２４．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２１：
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５７ｇ）から、明黄色の泡状物（６２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２２：
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５７ｇ）から、明黄色の粉末（６０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２３：
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．３１６ｇ）から、明黄色の粉末（４９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１６．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２４：
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５７ｇ）から、明褐色の泡状物（２１１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２５：
ピペリジン−１−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、１０５℃の高温でカップリング反応を続けたことを除き、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及びピペリジン−１−スルホニルクロリド（０．２９５ｇ）から得た。目的生成物を、明黄色の泡状物（１３９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２８３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２６：
ナフタレン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、下記の変更を除いては、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．３４４ｇ）から得た：ピリジンをＴＨＦ（５mL）に代え、この反応中で炭酸カリウム（０．１４４ｇ）を塩基として使用し、この反応を還流条件下で２４時間続けた。冷却後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。目的生成物を黄色の泡状物（５３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２６．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２７：
ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、下記の変更を除いては、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及びビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．３８３ｇ）から得た：ピリジンをジオキサン（５mL）に代え、この反応中で炭酸カリウム（０．１４４ｇ）を塩基として使用し、この反応を９０℃で１２時間続けた。冷却後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。目的生成物を黄色の泡状物（３１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５２．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２８：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、下記の変更を除いては、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及び２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３２２ｇ）から得た：ピリジンをＴＨＦ（５mL）に代え、この反応中で炭酸カリウム（０．１４４ｇ）を塩基として使用し、この反応を還流条件下で１２時間続けた。冷却後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。目的生成物を黄色の泡状物（７８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１２．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例２９：
Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、下記の変更を除いては、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１３ｇ）及び３，３−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５９ｇ）から得た：ピリジンをＴＨＦ（５mL）に代え、この反応中で炭酸カリウム（０．１４４ｇ）を塩基として使用し、この反応を還流条件下で１２時間続けた。冷却後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。目的生成物を黄色の泡状物（２１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３３６．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３０：
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン
この物質を、実施例１３、工程Ａ］と同様にして、tert−ブチルカルバミジン塩酸塩（３．０ｇ）及び３−エトキシアクリロニトリル（２．２mL）から、黄色の泡状物（２．２８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５１．０（Ｍ＋）、１３６．０（［Ｍ−ＣＨ3］＋）。
工程Ｂ］：
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３、工程Ｂ］と同様にして、２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び３，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２４４ｇ）から、白色の泡状物（０．１３４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５７．９（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３１：
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３０と同様にして、２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２１ｇ）から、明褐色の泡状物（１１８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２２．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３２：
ナフタレン−２−スルホン酸（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例３０と同様にして、２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．２３ｇ）から、明黄色の泡状物（１４１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４０．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３３：
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３０と同様にして、２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２１ｇ）から、明褐色の泡状物（１５６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２６．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３４：
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３０と同様にして、２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ）及び４−（１，３−オキサゾル−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３２２ｇ）から、白色の泡状物（１０４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３５：
３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−エチル−ピリミジン−４−イルアミン
この中間体を、実施例２、工程Ａ］に従い、代替的調製法により、プロピオンアミジン塩酸塩（１．４５ｇ、Synth. Commun. 12( 13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14), 1990,1969-1972と同様にしてプロピオニトリルから取得）及び２−クロロ−アクリロニトリル（１．１７mL）から調製した。２−エチル−ピリミジン−４−イルアミンを明褐色の固体（０．８９ｇ）として得た。
Figure 0004809339
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例２、工程Ｂ］に従い、２−エチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２５ｇ）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５５ｇ）から、無色の固体（８６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１０．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例３６：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３５と同様にして、２−エチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１９ｇ）及び２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４８ｇ）から、明褐色の固体（７８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．０（ＭＨ＋）。
実施例３７：
４−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３５と同様にして、２−エチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１９ｇ）及び４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４２３ｇ）から、明褐色の固体（５９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．１（ＭＨ＋）。
実施例３８：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン
この中間体を、実施例２、工程Ａ］の方法に従い、シクロブタンカルボキサミジン塩酸塩（０．３ｇ、Synth. Commun. 12 (13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14), 1990, 1969-1972と同様にしてシクロブタンカルボニトリルから取得）及び３−エトキシ−アクリロニトリル（０．３ｇ）から調製した。２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミンを明褐色の固体（０．２６ｇ）として得た。
Figure 0004809339
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例２、工程Ｂ］に従い、２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ）から、明褐色の固体（４７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．１（ＭＨ＋）。
実施例３９：
ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例３８と同様にして、２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１９ｇ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．２７ｇ）から、橙色の固体（５３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３３８．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例４０：
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例３８と同様にして、２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２５ｇ）及び５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．４７ｇ）から、明褐色の固体（３６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．１（ＭＨ＋）。
実施例４１：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例３８と同様にして、２−シクロブチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１４４ｇ）及び２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３ｇ）から、明褐色の固体（３６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１（ＭＨ＋）。
実施例４２：
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン
２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン（これは、BE641253、1964, Ciba Ltd. 中の先の特許文献に記載されている）を、実施例２、工程Ａ］に従い、代替方法により、既知の２−メトキシ−アセトアミジン塩酸塩（０．３ｇ、Synth. Commun. 12 (13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14), 1990, 1969-1972と同様にして２−メトキシアセトニトリルから取得）及び２−クロロ−アクリロニトリル（０．２mL）から調製した。２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミンをオフホワイトの固体（０．１１ｇ）として得た。
Figure 0004809339
工程Ｂ］：
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例２、工程Ｂ］と同様にして、２−メトキシメチル−ピリミジン−４イルアミン（５０mg）及び３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１１１mg）から、明黄色の固体（１０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．３（ＭＨ＋）。
実施例４３：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン
ヒドロキシメチルシクロプロパン（０．１７ｇ）をＴＨＦ（２mL）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム分散液（油中５５％、０．１ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（７mL）中の２−クロロメチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．２ｇ、Eur. Pat. Appl. EP 61318 A2,1982; Eur. Pat. Appl. 60094A2,1982）の溶液を滴下により加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製して、２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミンを無色の固体（５４mg）として得た。
Figure 0004809339
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例２、工程Ｂ］と同様にして、２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン（５４mg）及び２−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８１mg）から、明黄色の固体（１３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．０（ＭＨ＋）。
実施例４４：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
J. Chem. Soc. Perkin. Trans.1, 1996, 2925の手順に従って、２−クロロメチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．３５ｇ、Eur. Pat. Appl. EP 61318 A2, 1982; Eur. Pat. Appl. 60094 A2, 1982）をエタノール（１０mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．５１mL）及びモルホリン（０．２１mL）を加えた。混合物を４８時間加熱還流し、次に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、３Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＮａＣｌで飽和させた。その後、水層を酢酸エチルで５回再抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ８：２）に付して、目的生成物２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミンを明褐色の固体（０．２３ｇ）として得た。
Figure 0004809339
工程Ｂ］
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例２、工程Ｂ］と同様にして、２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン（２３０mg）及び２−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３１９mg）から、明黄色の固体（６５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．１（ＭＨ＋）。
実施例４５：
ナフタレン−２−スルホン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１と同様にして、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１ｇ、市販）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．１８５ｇ）から、白色の泡状物（１１９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１２．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例４６：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８０mg、実施例２）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（２mL）に溶解し、炭酸セシウム（１２１mg）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（４６mg、０．０２mL）を滴下により加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＮａＣｌで飽和させ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、（真空下で乾燥させた後）３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを主要生成物（５０mg、無色の油状物）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．１（ＭＨ＋）。
この反応の副産物として、３−クロロ−Ｎ−［２−シクロプロピル−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−（４Ｅ）−イリデン］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドを更に白色の泡状物（１１mg）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．０（ＭＨ＋）。
実施例４７：
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例４６と同様にして、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（７６mg、実施例１４）から、ＤＭＦ（２mL）中の炭酸セシウム（１０７mg）及びヨウ化メチル（４０mg）で処理することにより得た。３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物（５５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．１（ＭＨ＋）。
実施例４８：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン（１３４mg、Singh and Lesher, J. of Heterocyclic Chem. 1977, 14 (8), 1413-1414に従って、実施例２、工程Ａ］に記載の通り調製）及び２−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１９４mg）から、無色の固体（６０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．３（ＭＨ＋）。
実施例４９：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］
２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
この物質を、実施例２、工程Ａ］に記載の通り、２−エチル−チアゾール−４−カルボキサミジン塩酸塩（３ｇ）から、ナトリウムエトキシド（５．４Ｍ溶液、３．１３mL）及び３−エトキシ−アクリロニトリル（１．７３mL）で処理することにより得て、２−（２−エチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（２．５６ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（１７９mg）及び２−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２００mg）から、明黄色の泡状物（５４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３７９．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例５０：
３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例４２、工程Ｂ］と同様にして、２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミン（実施例４２、工程Ａ］で取得、５０mg）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（９７mg）から、明黄色の固体（１１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．１（ＭＨ＋）。
実施例５１：
ナフタレン−２−スルホン酸（２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
工程Ａ］：
２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イルアミン
４−クロロ−２，５，６−トリメチル−ピリミジン（１４３ｇ、CAS 34916-70-6, see Curd, R. , J. Chem. Soc. (1946), 362, 365）を、１００％ＮＨ3（９００ｇ）で、１００〜１５０℃にて６時間処理した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を水（２００mL）に溶解し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を分離し、水層をＮａ2ＣＯ3で飽和させた。水溶液を更にＣＨＣｌ3で４回抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させて、残渣３０ｇを得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、石油エーテルで沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イルアミン１７ｇを得た。融点：１８７℃。
工程Ｂ］
ナフタレン−２−スルホン酸（２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１と同様にして、２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イルアミン（１００mg）及びナフタレン−２−スルホニルクロリド（１６５mg）から低収率で得て、ナフタレン−２−スルホン酸（２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イル）−アミドを明褐色の泡状物（８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２６．３（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５２：
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３８４mg）から、橙色の粉末（１０７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６２．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５３：
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３００mg）から、黄色の粉末（６８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１２．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５４：
２−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３０８mg）から、明黄色の泡状物（１２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１０．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５５：
４−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３０８mg）から、明黄色の泡状物（１２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１０．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５６：
３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３０８mg）から、明黄色の泡状物（１７５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１０．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５７：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３５８mg）から、橙色の粉末（１６３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５８：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３７８mg）から、橙色の粉末（１９４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５８．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例５９：
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３５８mg）から、橙色の粉末（１６０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例６０：
３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例１３と同様にして、２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（２００mg）及び３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（４３１mg）から、橙色の粉末（１２mg）として低収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３９３．８（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例６１：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（１９０mg）及び２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４３８mg）から、明褐色の固体（７５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１（ＭＨ＋）。
実施例６２：
４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（１９０mg）及び４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（４０３mg）から、明褐色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．０（ＭＨ＋）。
実施例６３：
Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（１５０mg）及び２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（３１５mg）から、無色の固体（１３mg）として低収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３３４．１（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例６４：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イルアミン
この物質を、実施例２、工程Ａ］と同様にして、代替的調製法により、シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩（CAS 68284-02-6）（５００mg）及び２−クロロアクリロニトリル（３２４mg）から得て、２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イルアミンを無定形のガラス（１４２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６４．６（ＭＨ＋）。この物質は、幾つかの副産物で汚染されていたが、特定することができなかった。
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例２、工程Ｂ］と同様にして、２−シクロペンチル−ピリミジン−４−イルアミン（１５８mg）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２６１mg）から、明褐色の固体（７５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．４（ＭＨ＋）。
実施例６５：
５−フェニル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド
この物質を、実施例２と同様にして、２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミン（１００mg）及び５−フェニル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２０３mg、CAS 97272-02-1、Sone et al. , Bull. Chem. Soc. J. (1985), 58(3), 1063に従って調製）から、無色の固体（３３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５６．３（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例６６：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ］：
２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イルアミン
シクロプロピルメタノール（７２４mg）をＤＭＦ（４mL）に溶解し、水素化ナトリウム（４０１mg、鉱油中６０％）で０℃にて３０分間処理した。次に、ＤＭＦ（４mL）中の４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン（２６０mg、CAS 7461-50-9又はJ. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 1152-1157に従って調製）の溶液を一滴ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に一晩５０℃で撹拌した。混合物を水に注ぎ、混合物をＮａＣｌで飽和させた。次に、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を明黄色の油状物（１６９mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｂ］：
３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イルアミン（２２０mg）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１６１mg）から低収率で得て、目的生成物を明黄色の泡状物（１４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５２．１（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例６７：
２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（８０mg、実施例１４）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、炭酸セシウム（１１３mg）で処理した。混合物に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７mg）を加え、得られた懸濁液を室温で４８時間、次に８０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無色のガラス（２８mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
実施例６８：
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例６７と同様にして、アルキル化剤として塩化ベンジル（６１mg）を使用して、３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２０mg、実施例２）から得た。目的物質を無色の油状物（７４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９：
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例６７と同様にして、アルキル化剤としてブロモメチル−シクロプロパン（６５mg）を使用して、３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２０mg、実施例２）から得た。目的物質を無色の油状物（８９mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３７７（Ｍ＋）、３７８、３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０：
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この物質を、実施例１と同様にして、６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン（９７mg、CAS 3435-29-8）及び３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１２８mg）から得て、目的生成物を明黄色の泡状物（６７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５８．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方の錠剤を製造する活性成分として使用することができる。
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる。
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004809339
    〔式中、
    Ｒ1は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２−メチル−チアゾリル、モルホリニルメチル又はフェニルであり；
    Ｒ2は、水素、アルキル又はアリールであり；
    Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールであり；
    Ｒ4は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル又はチオモルホリルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル、ピペリジル、モルホリル及びチオモルホリルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ5は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル又はアミノカルボニルアルキルである〕で示される化合物、あるいは
    その薬学的に許容しうる塩
    〔ここで、
    Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−６−メチル−５−プロピル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４，５−トリクロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
    ４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
    が除外される〕。
  2. Ｒ1が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２−メチル−チアゾリル、モルホリニルメチル又はフェニルであり；
    Ｒ2が、水素又はアルキルであり；
    Ｒ3が、水素又はアルキルであり；そして
    Ｒ5が、水素又はアルキルである、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ2がメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ｒ3が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ5が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ5がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ4が、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル又はピペリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリル及びピペリジルが、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、オキサゾリル及びピリジニルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ4が、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びオキサゾリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ4が、フェニル、ナフチル、キノリル又はピペリジルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ4が、チオフェニル、モルホリル又はチオモルホリルであり、ここで、チオフェニル、モルホリル及びチオモルホリルが、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  12. 下記：
    ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ビフェニル−４−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    キノリン−８−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ピペリジン−１−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
    ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. 下記：
    ３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２，５，６−トリメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−フェニル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
    ３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 下記：
    ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ビフェニル−４−スルホン酸（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−エチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ナフタレン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式Ａ：
    Figure 0004809339
    で示される化合物を、下記式：
    Figure 0004809339
    で示される化合物の存在下で反応させること（式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１で定義されている）を含む、方法。
  16. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  17. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  18. 糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための薬剤の調製のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための薬剤の調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
  20. 請求項１５記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防用の請求項１７記載の医薬組成物。
  22. ＩＩ型糖尿病の治療及び予防用の請求項１７記載の医薬組成物。
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