Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowy«ch pochodnych pirydoksyny.Pochodne pirydoksyny, których dotyczy wynala¬ zek, sa to zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym H oznacza rodnik o wzorze 2, —CH8 — (CH2)n — — CH« -- ORa lufo o wzorze Q, w których to wzo¬ rach n oznacza O lub 1, X i Xi, które to podstaw¬ niki sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Ra oznacza nie podstawiona grupe fe- nylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom fluo¬ ru chloru i bromu lub grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopiropylowa i metoksy.Wynalazek dotyczy tatóze wytwarzania farma¬ ceutycznie dozwolonych kwasnych soli addycyjnych zwdaaków o wzorze 1, takich jak sole utworzone z chlorowodorem, kwasem szczawiowym* kwasem fumarowym, kwasem maleinowym i kwasem 4,4'Hir^y4eiX^i^3-hydroksy-2Hriatftoesowym).Jedna z grup zwiazków objetych wzorem ogól¬ nym 1 stanowia zwiazki, w których wzorze X, Xi, Y di n maja wytzej podane znaczenie, R* ozna¬ cza nie podstawiona grupe fenylowa lub grupe fe- nylowa podstawiona jednym lub dwoma rodnikami metylowymi albo grupe 2-etylofenylowa, 2-n-pro- pylOifenyiLowa, 2-izopropylofenylowa lufo 2-metoksy- toiyiowa, 3,4-dwiumetoksyifenylowa, grupe 2-izopro- pylo-5-metylofenylowa lub 4-chloroifenylowa oraz ich 10 15 20 25 farmaceutycznie dozwolone kwasne sole addycyjne.Ponizej podane sa przykladowo zwiazki, których sposób wytwarzania objety jest zakresem wynalaz¬ ku: 4^5-dw tylofenoksyetyloamino)propoksy]-2-metyloparydyna, 4,6^dwuhydroksymetylo-3HB-hydroksy-3-(!zyfenylo- -1-metyloetyloamano)propoksy]^-metylopirydyna, 4,5^wtmydroksymetylo^3Hp-hydroksy-3-fenoksye-. tyloaminopw)polKy]-2-metylop.irydyna, 4l5-*dwuhy- droksymetylo-3-{^-hydirollrcy^-(l3-fenylo-il-metylo- -l-propylo/aniin©]ipropoksy}-2-metylopirydyn^ 4,5- -dwuhydroksymetylo-3-(2-hydroksy-3-^3-metylofe- noksyetyloaniino)-X)ropoksylB-nTety3<)pirydyna, 4,5- -dw!uhydroksymetylo-3-f3H(2-etylotfenoksyetyloamiH no)-2-hydroksypropoksyJ-2-inetylopirydyna, 4,5- -dwuhydroksymetylo^-i|B-<2,6-dwuinety!ofenoksy- etyloammo)H2-hydroksyp;ropoksy]-2-metyk)p§irydy- na,4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hydroksy-3i-3^5-dwu- metylofenoksyetyioamino na, 4,5-dwuhydiroksymetylo-3-[2^ydroksy-3M|2-me- toksyfenoksyetyloaminojproipoksyl-a-metylopiry-dy- na, 4,5^wuhydroksymetylo-3-f2-hydroksy-3-<^-to*o- ksy-2-metyloetyloamino)propoksy]-2-«ietylopdrydy- na, 4^-dwuhydroksymetyk)-3-f2-hydiPoksy-3H(l»me'" tylo-2-fenoksyetyloamino)propoksy]-2-metylopary- dyna, 4,5-dwuhydw)ksymetylo-^^^ydi»ksy-3^- nizopropylOHS-metylofenoteyetyloanifln^^ -2-metylopirydyna, 4,5-dwuhydrofcsymetyk)-3-[2-hy- droksy-3n(4Hmetylofenoksy^tyloamino)propok»y] - -2-metylopirydyna, 4,5-dwuhydroksymetylo-3- 129 2133 129 213 4 -[2-hydroksy-3-(2-n-prc#ylofenoksyetylc*mino)- -propoksy]-2-metylopirydyna, 4^5-dwuhydroksyme- tylo^nP-hyd!roksy-3-(2-iwpropyloifenoksyetyloaini- no)propoksy]-2-metylopirydyna, 4,5-dwuhydroksy- metylo-3-[2-hydroksy-3-(3,4^wumetylofenoksypro- pyloamino)propaksy]-2-metylopirydyna, 4,5-dwuhy- diroksymetyl<-3i[2-hydroksy-3-<4-chloroifenjaksyety- loamino)propoksy]-2-inetylopdirydyna. Dotyczy to takze ich farmaceutycznie dozwplonych kiwasnych soli addycyjnych, takich jak sole otrzymane z chlorowodorem, kwasem szczawiowym, kwasem fu- marowym, (kwasem maleinowym d kwasem 4,4'- -inetylen^o-b^3-hyidrokisy^-naiftoesxwym).Zwiazki o powyzszym wzorze 1 zawieraja w pozycji 3 luncucha jeden, lub kilka osrodków izo- « merii, to tez nio^na je wytwarzac w postaci izo- .., merów optycznych i pozycyjnych lub ich miesza¬ nin. Jesli jest to pozadane, mieszanine, tych izo¬ merów mozna w sposób wiadomy znawcom roz¬ lozyc w odpowiednim stadium procesu wytwarza¬ nia, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednie poszczególne izomery.Wynalazek dotyczy takze sposobu wytwarzania poszczególnych izomerów omawianych zwiazków.Stwierdzono, ze pochodne pirydoksyny wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, co nadaje im uzytecznosc w leczeniu nadcisnienia tetniczego, dusznicy bolesnej lub w leczeniu niewydolnosci krazenia w mózgu lub miesniu sercowym.Zwiazki o wzorze 1. mozna wytwarzac stosujac jako zwiazek wyjsciowy a, a-izopropylidenopiry- dofcsol o wzorze 4, lub jego sól, taka jak chloro¬ wodorek. Zwiazek o wzorze 4 opisany przez W.Korytnyka w J. Org. Chem., 27, 3724 (1962), kon- densuje sie z chlorkiem allilu pod chlodnica zwrot¬ na w srodowisku odpowiedmiiego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alkohol o 1—3 atomach wegla, np. etanolu lub metanolu, w obecnosci sodu, w wyniku czego otrzymuje sie 3-0-allilo-a^ a-izopro- pylidenopirydoksol o wzorze 5, który to zwiazek nastepnie w temperaturze pokojowej poddaje sie reakcji z NHbromobursztynimidem w obecnosci wo¬ dy i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, eter etylowy lub eter izopropylowy, w wy¬ niku czego otrzymuje sie mieszanine dwóch bromo- hydryn z której po podzialaniu wodorotlenkiem sodowym, otrzymuje sie 3-0-(2,3-epoksypropylo)-a, a-izopropylidenopirydoksol o wzorze 6.Nastepnie otrzymany tak eter wewnetrzny o wzorze 6 poddaje sie pod1 chlodnica zwrotna, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alkohol o 1—3 atomach wegla, np. me¬ tanolu, kondensacji z amina pierwszorzedowa o wzorze ogólnym HjN — R, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Nastepnie tak otrzymany zwiazek posredni w postaci ketalu poddaje sie hydrolizie w srodowisku silnego kwasu, takiego Jak kwas solny, w tempe¬ raturze 25-^80°C, w wyniku czego otrzymuje sie zadane izwiazki w postaci wolnej zasady.Farmaceutycznie dozwolone kwasne sole addy¬ cyjne izwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna otrzymywac w zwy¬ kly sposób, taki jak poddanie odpowiedniej po¬ chodnej pirydoksyny o wzorze 1 reakcji z odpo¬ wiednim kwasem nieorganicznym, takim jak na przyklad chlorowodór, lub kwasem organicznym, takim jak na przyklad, kwas szczawiowy, kwas 5 fumarowy, kwas maleinowy lub kwas 4,4'nmety- leno-.bis(3^hydroksy^2Hna[ftoesowy).Pochodne pirydyny opisane sa w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4115 575 i przypisuje sie im wlasciwosc blokowania (l-re- 10 ceptorów adrenergicznych. Podobnie, pochodne pi¬ rydyny ujawnione sa w belgijskim opisie paten¬ towym nr 864 917 jako dzialajace przeciw arytmii i/lub miejscowo znieczulajace. Opisy te obejmuja swoim zakresem ogromna ilosc zwiazków konco- M wych i pokrywaja swoim zakresem szereg pochod¬ nych pirydoksyny wytwarzanych sposobem wedlug niniejszego wynalazku przez kombinacje róznych podstawników pierscienia pirydyny w nich cyto¬ wanych. 20 Jednakze, w odnosnikach tych nie przytoczono lub szczególowo opisano pochodnych o typowej strukturze pirydoksyny, a w konsekwencji pochod¬ nych wytwarzanych .sposobem wedlug wynalazku.Sposród pochodnych pirydyny wedlug dotych- 25 czasowego stanu techniki szczególna uwage zwra¬ caja pochodne zawierajace rodnik 2-hydroksy-3- -N-podstawiony-aminopropoksy. Wielkie znaczenie przypisuje sie podstawnikowi przy atomie azotu w tym rodniku i zaskakujaca jest obserwacja, ze 30 przytoczone sa przykladowo tylko rodniki alkilo¬ we, a mianowicie rodnik Ill-rzed. butylowy, a w ogromnej wiekszosci przypadków rodnik izopropy¬ lowy.W toku rozwijania pracy nad niniejszym wyna- 35 lazkiem podjeto badania pochodnych pirydoksyny, w których w pozycji 3 znajdowal sie rodnik 2-hy- droksy-3-aminopropoksy, podstawiony przy atomie azotu jednym rodnikiem alkilowym, a mianowicie n-propylowyim, izopropylowym, 1-metylopropylo- 40 wym, izobutylowym lub Ill-rzed. butylowym, albo jeszcze rodnikiem fenoksyalkilowym, takim jak rod¬ nik (2-metoksyfenoksy)-etylowy lub (2-metylofe- noksy)-etylowy.Celem tych badan byla weryfikacja wlasciwosci 45 farmakologicznych przypisywanych zwiazkom opi¬ sanym w wyzej wymienionych opisach patento¬ wych. Jednakze, pochodne N-alkilowe, o których mowa, nie wykazywaly przewidywanej zdolnosci p-blokowania, a nawet jakiejkolwiek antyadrener- 50 gicznej aktywnosci typu a- lub |J-. W odniesieniu do pochodnych fenoksyetylowych nie wykazano w jakimkolwiek znaczacym stopniu wplywu na nie- miarowosc serca lub zdolnosci znieczulania miej¬ scowego. 55 Obecnie nieoczekiwanie odkryto, ze pochodne pi¬ rydyny nie opisane w wyzej przytoczonych opi¬ sach patentowych, utworzone z ugrupowania 4,5- -dwuhydroksymetylo-2-metylo-3Hpdrydynylowego, co nie jest opisane w zadnym z obu wyzej wspom- M nianych odnosnikach, a ponadto posiadajace rodnik 2-hydroksy-3-N-podstawiony-aminoHpropoksy, tak¬ ze nie przytoczony jako przyklad w opisach paten¬ towych o których mowa, wykazuja wlasciwosci farmakologiczne niemozliwe do przewidzenia na 65 podstawie dotychczasowego stanu techniki.129 5 Tak wiec, stwierdzono, ze zastapienie podstaw¬ ników najczesciej stosowanych przykladowo w do¬ tychczasowym stanie techniki, to jest rodników N- -izopropylowego lub N-III-rzed, butylowego rodni¬ kiem N-fenoksyalkilowym lub N-fenyloalkilowym, w których ugrupowanie fenylowe moze zawierac podstawniki lub nie, zapewnia uzyskanie pochod¬ nych pirydoksyny wykazujacych, jako wspólna ce¬ che, znamienna silna aktywnosc antyadrenergiczna w odniesieniu do {L-receptcrów, a dodatkowo wiek¬ szosc tych zwiazków wykazuje równiez wartosciowa aktywnosc antyadrenerigiczna w odniesieniu do p-receptorów.Poza tym stwierdzono, ze niektóre zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wywieraja wyrazny wplyw na obnizenie cisnienia u znieczu¬ lonych zwierzat o normalnym cisnieniu krwi i wplyw na obnizenie nadcisnienia u zwierzat nie znieczulonych o wysokim cisnieniu krwi.Wplyw ten jest prawdopodobnie spowodowany przez arantyadrenergiczna aktywnosc, co wywo¬ luje obnizenie oporów obwodowych, oraz czesciowo równiez dzialaniem rezerpinopodobnym.Stymulacja receptorów adrenergicznych przez en¬ dogenne katecholaminy powoduje wzrost pracy ser¬ ca i zwiazany z tym wzrost zuzytkowania przez serce energii. Nalezy wiec rozumiec, ze zwiazek o wlasciwosciach antyadrenergicznych moze dzia¬ lac przeciw dusznicy przez ochrone miesnia ser¬ cowego .przed wplywem katecholamin bedacych przyczyna nadmiernego metabolizmu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, obdarzone aktywnoscia a- i fl-adremergiczna moga byc równiez wskazane w leczeniu dusznicy bolesnej. Sa one w tym przypadku szczególnie wartosciowe, poniewaz zmniejszaja prace miesnia sercowego powodujac obnizenie cisnienia tetnicze¬ go, a przez to mniejszy opór przy wyrzucie krwi przez serce.Wiadomo dobrze, ze zwiazki wykazujace aktyw¬ nosc arantyadrenergiczna, takie jak pólsyntetycz¬ ne pochodne sporyszu z zyta, np. nicergalina, sa cenione w leczeniu .pewnych rodzajów niewydol¬ nosci krazenia w mózgu na tle naczyniowym, w szczególnosci w mózgowej niedomodze krazenia i migrenie.Wplyw ten jest szczególnie wartosciowy w przy¬ padku zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, poniewaz polaczony jest ze slabym osrodkowym wplywem depresyjnym, któremu po¬ winno towarzyszyc obnizenie metabolizmu mózgo¬ wego.W leczeniu mózgowej niedomogi krazenia naj¬ wartosciowszymi ze zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa te, które wykazuja najsilniejszy wplyw antyatkrenetrgiczny w polacze¬ niu z najslabszym dzialaniem obnizajacym cisnie¬ nie krwi.W koncu, stwierdzono nieoczekiwanie, ze zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja bardzo niska toksycznosc, zarówno przy dozylnej jak i doustnej drodze podawania. Nadaje to zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku bardzo korzystny wskaznik toksyczno-far- 213 6 makologiczny, co daje im wartosc wieksza od war¬ tosci zwiazków leczniczych uzywanych obecnie przy tych samych wskazaniach.Wsród zwiazków wytwarzanych sposo'^em we¬ dlug wynalazku wykazujacych najwartosciowsze widmo aktywnosci farmakologicznej, mozna przy¬ toczyc zwiazki nastepujace: 4,5-dwuhydroksymety- lo-3-[2-hydroksy-3-(2-«netylofenoksyetyloamino)- ^propoksy]-2-metylopirydyna i 4,5-dwuhydroksyme-k tylo-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksyetyloamino) propoksy]-2-metylopirydyna.Zwiazki te wystepuja w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dozwolonej kwasnej soli ad¬ dycyjnej, takiej jak np. szczawian, fumaran lub dwuchlorowodorek.Testy farmakologiczne przeprowadzone z uzyciem 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hydroksy-3H(2-niet3rlo- fenoksyetyloainino)-p(ropoksy]-2Hrnetylopirydyny w postaci póltoreszczawianu (okreslonej w ponizsze] 2Q czesci opisu jako zwiazek A) wykazaly, ze zwia¬ zek ten wykazuje wlasciwosci ar-antyadreneirglcz- ne w dawce nawet tak niskiej jak 2 mg/kg i wplyw obnizajacy cisnienie krwi w dawkach 0,1—0,2 mg/kg, przy czym oba rodzaje dzialania 25 okresla sie po podaniu psu droga dozylna.Podobnie, 4,5^dwuhydroksymetylo-3-[2-hydroksy- -3-(2-metoksyfenoksyetyloammo)propoksy]-2-itiety- lopirydyna w postaci dwuchlorowodorku (okreslana w ponizszej czesci opisu jako zwiazek U) wykaza- 20 la przedluzona aktywnosc Orantyadrertergicma w dawce nawet tak niskiej, jak 0,5 mg/kg przy po¬ daniu psu droga dozylna.Wyniki testów farmakologicznych przeprowadzo¬ nych ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem we- 35 dlug wynalazku w celu okreslenia ich aktywnosci sercowo-naczyniowej i wplywu depresyjnego na osrodkowy uklad nerwowy podano w ponizszej cze¬ sci opisu.Wlasciwosci antyadrenergiczne. Celem tego tes- 40 tu bylo okreslanie zdolnosci badanego zwiazku do obnizenia podwyzszonego przez adrenaline cisnie¬ nia krwi (wplyw anty a) i zwolnienia przyspie¬ szonego przez adrenaline bicia serca (wplyw anty 0) u psa uprzednio znieczulonego pentobarbitalem 45 (30 mg/kG) i poddanego dzialaniu atropiny (1 mg/kg).Wplyw anty a. Najpierw ustalono dla kazdego psa dawke adrenaliny wywolujaca w sposób po¬ wtarzalny podwyzszenie cisnienia krwi o okolo 50 100 mm slupa rteci (pomiedzy 5 a 10 pg/kg). Na¬ stepnie podawano tak ustalona dawke, po czym droga dozylna, dawke badanego zwiazku. Rejestro¬ wano procentowe zmniejszenie nadcisnienia powo¬ dowanego przez badany zwiazek w stosunku do 55 nadcisnienia uprzednio wywolanego (okolo 100 mm slupa rteci).Wplyw anty (J. W takim samym tescie jak wyzej opisany adrenalina wywoluje powtarzalne zwiek- 60 szenie ilosci skurczów serca o okolo 70 uderzen/min* Rejestrowano procentowe zwolnienie przyspieszone¬ go przez adrenaline bicia serca uzyskane za po¬ moca zastosowania badanych zwiazków w stosun¬ ku do uprzednio okreslonej tachykardii (okolo 70 ~5 uderzen).129 213 W obydwu przypadkach wyniki wyrazano w spo¬ sób nastepujacy: + dla < 50% zmniejszenia nadcisnienia lub zwol¬ nienia przyspieszonego bicia serca ++ dla ^ 50% zmniejszenia nadcisnienia lub zwol¬ nienia przyspieszonego bicia serca +++ dla niemal calkowitego zmniejszenia nadcisnie¬ nia lub zwolnienia przyspieszonego bicia serca.Dla zwiazków o wzorze 1 uzytych w postaci soli z kwasem szczawiowym zarejestrowano nastepu¬ jace wyniki.R wzór 7 [ wzór 8 wzór 9 I wzór 10 wzór 11 I wzór 12 wzór 13 1 wzór 14 1 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 | wzór 20 wzór 21 | wzór 22 | | wzór 23 1 | wzór $ | 1 wzór 24 Ri H H H H H H H H H H H H H H H H H | H H Dawka (mg/kg) 10 3,5 10 10 7,5 10 2 10 10 10 10 10 10 2 7 10 10 10 10 Wplyw anty a +++ +++ +++ +-H- +++ +++ +++ ++ ++ +'++ ++ +++ ++ .+++ +++ ~\ +++ ++ +++ ++ Wplyw anty p + +++ -i- ++ j- ++ + ++ + T ++ +-h 0 +-r ++ ++ ++ ++ + Zwiazek 1 A 1 B | C [ D 1 E 1 F G 1 H 1 I j J 1 K 1 L j M 1 N j P s* 1 T [ U** | W 1 W powyzszej tablicy uzyto nastepujacych ozna¬ czen: * Uzyty w postaci zasady ** Uzyty w postaci dwuchlorowodorku.Wiplyw na obnizenie nadcisnienia, a) Obnizenie cisnienia u znieczulonego psa.Wplyw na obnizenie cisnienia okreslono przy¬ najmniej po godzinie od dozylnego wstrzykniecia zwiazku badanego psu uprzednio znieczulonemu pentobarbitalem (30 mg/kg) i poddanego dzialaniu atropiny (1 mg/kg).Osnaenie tetnicze mierzono na tetnicy udowej.Wyniki wyrazano w sposób nastepujacy: ++ dla dlugotrwalego zmniejszenia cisnienia tet¬ niczego o okolo 30% + dla krótkotrwalego obnizenia cisnienia tetni¬ czego o okolo 20%.Badania przeprowadzono z uzyciem powyzszych zwiazków A-I, jak równiez ponizszego zwiazku o wzorze 25 w postaci dwuszczawianu: Zarejestrowano nastepujace wyniki: 45 50 1 Zwiazek 1 A B 1 E 1 G F V 1 Dawka (mg/kg) ci 3,5 10 ' 2 1 10 10 1 Obnizenie cisnienia tetniczego ++ + "l" 1 ++ + 4- 1 R wzór 25 Ri H Zwiazek V 65 b) Obnizenie cisnienia u szczura Okamoto. Szczu¬ ry uzyte w tych badaniach naleza do rasy specjal¬ nie hodowanej tak, aby uzyskac zwierzeta o wy¬ sokim cisnieniu krwi. Cisnienie tetnicze okreslo¬ no u tych szczurów (okolo 180 nim slupa rteci) na poczatku testu, a nastepnie podano dawke ba¬ danego zwiazku.Obnizenie cisnienia tetniczego rejestrowano co godzine w ciagu € godzin po podaniu zwiazku roz¬ patrywanego.Stwierdzono, ze przy podawaniu droga doustna, najczynmiejszym zwiazkiem, jak okazalo sie w ba-129 213 9 10 dandu ostrym, byl powyzszy zwiazek A. Zwiazek ten powodowal obnizenie cisnienia krwi w dawce nawet tak niskiej jak 25 mg/kg przy maksymal¬ nym obnizeniu o 21 mm slupa rteci. W badaniu przewleklym, obejmujacym pojedyncze podanie, zwiazek A byl czynny, jak stwierdzono, w dawce nawet tak niskiej jak 50 mg/kg.Wlasciwosci rezerpinopodobne. Wlasciwosci te wykazano po dozylnym podaniu znieczulonemu psu dawek badanego zwiazku kolejno 1,2 i 4 mg/kg i ustaleniu nastepujacych parametrów: przyspiesze- dP nie czestotliwosci skurczów serca oraz wzrost dt w jej maksimum, to jest wzrost maksimum po¬ chodnej cisnienia lewokomotrowego w zaleznosci od czasu. Pochodna ta przedstawia wskaznik kurcz- liwosci. Badania przeprowadzono z uzyciem po¬ wyzszych zwiazków A —V, jak równiez ponizszego zwiazku o wzorze 22 w postaci szczawianu.R wzór 22 Ri H Zwiazek V Uzyskane wyniki wskazuja na to, ze zwiazki A, C, E, J, L, M, P i V wywolywaly 10—30% zwiek¬ szenie czestotliwosci skurczów serca i kurczliwosci miesnia sercowego w dawce 1 mg/kg.Przy dawkach wyzszych wykazane wyzej wply¬ wy nie wzrastaja, a nawet mogia byc odwrócone.Uprzednie podanie psu rezerpiny tlumi te wply¬ wy. Wykazano to wyraznie w odniesieniu do zwiaz¬ ku A.Wplywy te sa powodowane przez wyzwolenie z ziarnistosci komórkowych rezerwy katecholamin, co zachodzi przy podaniu pochodnych rezerpiny, prowadzac do obnizenia cisnienia.Wplyw depresyjny na osrodkowy uklad ner¬ wowy. Po uplywie 30 minut od dozoladkowego podania dawki badanego zwiazku myszom, grupy myszy umieszczano w pojemniku przez który prze¬ puszczano promien swiatla. Ilosc myszy przecho¬ dzacych w ciagu 15 minut przez droge promienia rejestrowano za pomoca komórki fotoelektrycznej.Ten sam test przeprowadzono na zwierzetach kon¬ trolnych. Nastepnie obliczono ADM, to jest daw¬ ke badanego zwiazku wywierajaca wplyw depre¬ syjny u 50% zwierzat. Zarejestrowane wyniki uwi¬ doczniono ponizej.Zwiazek A I J K L N 1 P 1 V AD*, 1 (mg/kg) 50 33 47 44 40 42 42 3' 1 10 15 20 25 35 40 Toksycznosc ostra. Badano równiez na szczurach i myszach toksycznosc ostra zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku. Dla ponizszych zwiazków zarejestrowano nastepujace wyniki.I. 50 55 «0 1 R wzór 7 a) W postaci póltora- szczawianu l)Na myszach Droga dozolad- kowa Droga dootrzew- l nowa Droga dozylna 2) Na szczurach Droga dozolad- kowa Droga dootrzew¬ nowa Droga dozylna b) W postaci famaranu 1) Na szczurach Droga zoladkowa Droga dozylna Ri 1 H LDM= 700 mg/kg LDM= 290 mg/kg LDM= 118 mg/kg LDM = 2200 mg/kg LDM= 320 mg/kg LDW= 170 mg/kg LD50 2500 mg/kg LDM= 200 mg/kg 1 R wzór 8 w postaci dwuchloro- wodorku 1) Na myszach Droga dozoladkowa 2) Na szczurach Droga dozylna Ri H LDM 5000 mg/kg LDM= 245 mg/kg Nalezy uwzglednic, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku w zastosowaniu leczni¬ czym podawane beda zwykle W postaci srodka far¬ maceutycznego lub weterynaryjnego, który moze miec postac dawki jednostkowej, odpowiedniej dla pozadanego sposobu podawania.Tak wiec srodki farmaceutyczne lub weteryna¬ ryjne moga miec postac dawki jednostkowej od¬ powiedniej dla podawania doustnego, takiej jak ta¬ bletki powlekane lub nie powlekane, kapsulki ze¬ latynowe twarde lub miekkie, opakowania prosz¬ ków lub syrop. Alternatywnie, srodek moze wyste¬ powac w postaci czopków do podawania doodbyt- niczego, wzglednie roztworów lub zawiesin do po¬ dawania pozajelitowego.Niezaleznie od postaci srodka, srodki farmaceu¬ tyczne lub weterynaryjne wedlug wynalazku beda11 12» 113 12 normalnie wytwarzane przez polaczenie co najmniej jednego ze zwiazków o wzorze 1 lub jego farma¬ ceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z odpowied¬ nim farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem lub zaróbka, taka jak jedna, lub kilka, nastepujacych substancji: laktoza, skrobia róznych rodzajów, talk, stearynian magnezowy, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, krzemionka koloidalna, woda destylowa¬ na, alkohol benzylowy i srodki smakowo-zapacho- we.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków i srodków leczniczych objasniaja nastepujace przy¬ klady, nie ograniczajace zakresu wynalazku.Przyklad I. 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hy- drotey-^2-metylolenoksyetyloamino)propoksy]2- -metylopirydyna i jej sole. a) 3-0-oUilo-a, a-izopropylidenopirydoksol.Do 1-litrowej kolby wyposazonej w chlodnice i mieszadlo wlewa sie 400 ml bezwodnego etanolu, do którego dodaje sie porcjami 9,2 g (0,4 gramo- atomu) sodu.Po zakonczeniu reakcji i oziebieniu, do mieszani¬ ny reakcyjnej dodaje sie 49,15 g (0,2 mola) ictia- -izoparopylidenopirydoksolu, a nastepnie 15,31 g (0,2 mola) chlorku allilu. Otrzymany roztwór przy mie¬ szaniu ogrzewa sie w ciagu 4 dni pod chlodnica zwrotna. Wieksza czesc etanolu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie wode i poddaje ekstrakcji eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy przemywa sie kilka razy wod¬ nym, okolo 2,5 N roztworem Wodorotlenku sodo¬ wego, a nastepnie woda. Po wysuszeniu, eter od¬ parowuje sie, a pozostalosc stosuje sie jako taka, w wyniku czego otrzymuje sie 30 g 3-0-allilo-a, a-izopropylidenopirydoksolu. Wydajnosc 60%. Tem¬ peratura topnienia szczawianu po krystalizacji z octanu etylu 97—98°C. b) 3-0-(2,3-epoksypropylo)-a, a-izopropylidenopiry¬ doksol.D Mitrowej kolby wyposazonej w mieszadlo wprowadza sie 200 ml eteru etylowego, 49,8 g (0,2 mola) 3-0-allikWJ, a-izopropylidenopirydoksolu, 36,6 g (0,2 mola) N-bromobursztynimidu i 200 ml wody. Tak otrzymana mieszanine miesza sie w Ciagu 5 dni w temperaturze 20°C.Po zobojetnieniu mieszaniny reakcyjnej wodo¬ roweglanem sodowym, substancje nierozpuszczalne odsacza sie i przemywa woda i eterem etylowym, w wyniku czego otrzymuje sie pierwszy rzut bro- mohydryny. Drugo, rzut uzyskuje sie z roztworu eterowego, który przemywa sie, osusza i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana pozostalosc zadaje sie eterem izopropylowym luk eterem etylowym, dokladnie miesza i odsacza, l^aczy sie obie frakcje, w wyndfcu czego otrzy- , muje sie 52—55 g mieszaniny o temperaturze top- niente okolo \WQ dodajacej dwie plamy w chro¬ matografii cienkowarstwowej.Otrzymana mieszanine zawiesza sie w 160 nil eljeppu etylowego i miesza w ciagu 4 godzin w tern- ( peratuirze 20°C w obecnosci 160 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po zdekantowa- niu, przemyciu i osuszeniu, faze eterowa odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc 90—100%. Pozostalosc ewentualnie pod- , daje sie krystalizacji z eteru izopropylowego, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 3-0-(2,3-epok5yp -a, a-izopropylidenopirydoksol z wydajnoscia oko¬ lo 90%, Temperatura topnienia 76°C. 5 c) 4^-dwuhydroksymetylo-3-C2-hydroksy^3-{2-mety- lofenoksyetyloaminopropoksy]-3-(tnetylopirydyna.Roztwór 795 g (3 moli) 3-0-(2,3-epoksypropylo)-a, o^izopropylidenopirydoksolu i 453 g (3 moli) 0-me- tylofenoksyetyloaminy w 250 ml metanolu ogrze- l0 wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym otrzymana mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc poddaje sie hydrolizie przy mieszaniu, wpierw w ciagu 12 godzin w tem- . peratuirze 20°C w obecnosci roztworu 700 ml kwa¬ su solnego w 2500 ml wody, a nastepnie w ciagu 30 minut w .temperaturze 80°C. Po oziebieniu, mie¬ szanine alkalizuje sie za pomoca dodania 700 g weglanu potasowego, po czym poddaje ekstrakcji, wpierw mieszanina chloroform — n^butanol (2000 nuV400 ml), a nastepnie 500 ml chloroformu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa 3 razy woda i osu¬ sza siarczanem sodowym. Po przesaczeniu dodaje sie 2000 ml metanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hydroksy-3-<2-me- tylofenoksyetyloamino)propoksy]-2r.metylopirydyne w postaci wolnej zasady. Temperatura topnienia okolo 100°C. d) Póltoraszczawian 4,5^dwuhydroksymetylo-3-[2- -hydroksy-3H(2-metylofenoksyetyloammo)propoksy]- -2-metylopirydyny.Do wolnej zasady otrzymanej w sposób jak wyzej opisano dodaje sie 540 g bezwodnego kwasu szcza¬ wiowego w 1000 ml metanolu. Wytracony szcza¬ wian odsacza sie i przemywa metanolem.Po trzech krystalizacjach z metanolu otrzymuje sie 380 g 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hydrokBiy-3- K2-metylofenoksyetyloaniino)p(ropokfly]-2Hmetylopi- rydyny. Temperatura topnienia 150—151°C. e) Jednofumaran 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hy- droksy-3-<2-metylofenoksyetyloamino)propoksy]- -2-metylopirydyny.Do kolby wprowadza sie 37,6 g (0yl mola) wolnej zasady, otrzymanej w sposób jak wyzej opisano w p. c), rozpuszczonej w izopropanolu, po czym doda¬ je sie 23,2 g (0,2 mola) kwasu fumarowego w izo- propanolu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza, po czyni do¬ daje sie octan etylu i calosc ponownie zateza. W trakcie oziebiania powstaje masa, która zadaje sie octanem etyhi i po przesaczeniu przeprowadza sie krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i metano¬ lu, w wyniku czego otrzymuje sie jednofumaran 4,5^dwuhydroksymetylo-3^[2-hydiTOksy-3J(2Hmetylo- fenoksyetyloamino)propoksy]-2-metylopirydyny.Temperatura topnienia 119—120°C (z rozkladem), f) Dwuchlorowodorek 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2- hydroksy-3n(2nmetylofenoksyetyloamino)propoksy]- -2Hmetylopirydyny.Do kolby wprowadza sie 37,6 g {0,1 mola) wolnej zasady, otrzymanej w sposób jak wyzej opisano w p. c), rozpuszczonej w mieszaninie metanolu i eteru etylowego. Nastepnie przez mieszanine prze¬ puszcza sie z belkotki suchy chlorowodór, po czym dodaje sie eter etylowy. Strat utworzony w po-129 213 U U wyzszy sposób poddaje sie 2 razy krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje sie dwuchlorowodorek 4,5-dwuhy- o^oksynietylo-3-B-hydroksy-3-(2-metylofenoksy- etyloammo)propoksy]-2-metylopirydyny. Tempera¬ tura topnienia 151—152°C (z rozkladem), g) Dwumaleinian 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hy- droksy-3-(2-metylofenoksyetyloamino)propoksy]2- -metylopirydyny. 37,6 g wolnej zasady, otrzymanej w sposób jak wyzej opisano w p. c), rozpuszczonej w metanolu, ognzewa sie w kolbie pod chlodnica zwrotna w obecnosci 23,2 g {0,2 mola) kwasu maleinowego.Otrzymana mieszanine doprowadza sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa 2 razy suchym eterem etylowym. Po krystalizacji z mie¬ szaniny acetonu i octanu etylu, a nastepnie rekry¬ stalizacji z mieszaniny izopropanolu i metanolu, otrzymuje sie dwumaleinian 4,5-dwuhydroksyimety- lo-3-[2-hydroksy-3-(2-metylofenoksyetyloamino)- propoksy]-2-metylopirydyny. Temperatura topnie¬ nia 113—116°C. h) Sól 4,5-dwuhydroksymetylo-3-[2-hydroksy-3-(2- -metylofenoksyetyloamino)propoksy]-2-metylopiry- dyny i kwasu 4,4,-metyleno-bis(3-hydroksy-2-nafto- esowegoj. 37,6 g (0,1 mola) wolnej zasady otrzymanej w sposób jak wyzej opisano w p. c), rozpuszczonej w metanolu, ogrzewa sie w kolbie pod chlodnica zwrotna w obecnosci 38,8 g {0,1 mola) kwasu 4,4'- -metyleno-bisi(3-hydroksy-2Knaftoesowego). Miesza¬ nine doprowadza sie do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc przemywa suchym eterem etylowym. Po krystalizacji z izopropanolu, a nastepnie rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i izopropanolu, otrzymuje sie sól 4,5Hdwuhydroksy- metylo-3-[2-hydroksy-3-(2-metylofenoksyetyloami- no)propoksy]-2nmetylopdrydyny i kwasu 4,4'nmetyle- nobis{3-hydroksy-2-naftoesowego). Temperatura top¬ nienia 177—179°C.Tym samym sposobem jak wyzej opisano wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki.Zwiazek Temperatura topnienia °C Dwuszczawian 4,5-dwuhydroksyme- 98—99 tylo-3-[2-hydroksy-3-{2-fenylo-l- (izopropanol) metyloetyloamino)propoksy ]-2-me- tylopirydyny Dwuszczawian 4,5-dwuhydiroksyme- 110—115 tylo-3-(2-hydroksy-3-fenoksyetylo- (metanol) aminopropoksy)-2-metylopirydyny Dwuszczawian 4,5-dwuhydroksyme- 152—154 tylo-3-{2-hydroksy-3-[3-fenylo-1- (izopropanol/ Hmetylo-l^propylo)amino]propok- metanol) sy }-2-metylopirydyny Póltoraszczawian 4,5-dwuhydroksy- 168—169 metylo-3-[2-hydroksy-3-(metylofe- {metanol) noksyetyloaniino)propoksy]-2-mety¬ lopirydyny 10 15 20 25 30 35 40 50 55 Póltoraszczawian ^^WAihydroksy- 149—161 metylo-3-[3^2-etylofwoteyetylo- (metanol) amino)-2-hyd!roksyp!rQpQiksy]-2-me- tylopirydyny Póltoraszczawian 4,5-dwuhydroksy- 133—135 rnetylo-3-[3^2,6Hdwumetylofenok- (metanol) syetyloamino)-2-hydroksypiroipok- sy]-2-metylopirydyny Póltoraszczawian 4,5-dwuhydroksy- 178—179 metylo-3-[2-hydiroksy-3{3l5-dwume- (metanol) tylofenoksyetyloamino)propoksy]-2- -metylopirydyny Szczawian 4,5-dwuhy4roksymetylo- 160—161 -3-(2-hydroksy^3-fenyloetyloamino- (metanol) propoksy)-2-metylopirydyny Dwuszczawian 4,5-dwuhydroksyme- 116—118 tylo-3-"[3-(3r4-dwuimetoksyfeiietylo- (metanol) aamdno)-2-hydroksypropoksy]-2-me- tylopirydyny Póltoraszczawian 4,5- metylo-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy- (metanol) fenoksyetyloamino)propoksy]-2-me- tylopirydyny Póltorasizczawian 4,5^dwuhydroksy- 111—'115 metylo-3-{2-hyidToksy-3n(2-fenok- (metanol) sy-2-metyloetyloaminio)propoksyJ- ^2nmetylopirydyny Szczawian 4,5-dwuhydroksymetylo- 180—181 -3^[2-hydroksy-3Kl^netylo^2-feno- (izopropanol/ ksyetyloairnmo)propoksy]-2-metylo- metanol) pirydyny Dwuszczawian 4,5-dwuhydroksyme- 164—165 tylo-3- [2-hydroksy^H2-izopropylo- -5-metylofenoksyetyloamino)propo- ksy]-2^metylopirydyny Póltoraszczawian 4,5-dwuhydroksy- 133—135 metylo-3^[2-hydroksy-3-(4-metykH (metanol) fenoksyetyloamino)propoksy]-2-me- tylopdrydyny Dwuszczawian 4,5^dwuhydroksyme- 143—145 tylo-3^[2-hydroksy^3-{2^n-propylo- (metanol) fenoksyetyloamino)propoksy]-2-rne- tylopirydyny Dwuszczawian 4,5^dwuhydroksyme- 165—166 tylo-3-[2-hydroksy-3-(2-izopropylo- (metanol) fenoksyetyloamino)propoksy]-2-me- tylopirydyny Póltoraszczawian 4,5-dwuhydroksy- 184—185 metylo-3-[2-hydroksy-3-(3,4-dwu- (metanol) metylofenoksyetyloamino)propok- sy ]-2-metylopirydyny129 213 15 li 4,5-dwuh3rdroksyimetylo-3n[2-hydro- 102—103 ksy-3-(2-izopiropylofenoksyetylo- (eter izopropy- amino)propoksy]-2-metylopLrydyna lowy/meta- noi) Póltoraszczawian 4,5^dwuhydroksy- 147—150 metylo-3-[2-hydroksy-3-(3,4-dwu- (eter izopro- metylofenoksypropyloamiino)propo- pylowy/me- ksy]-2-metylopirydyny tancl) Dwuchlorowodorek 4,5-dwuhydrok- 107—U0 symetylo-3-[2-hydroksy-3-(2-metok- (octan etylu/ syfenoksyetyloamino)proppoksy]- metanol) -2Hmetylopiirydyny Póltoraszczawian 4,5^dwuhydroksy- 112—115 metylo^[2-hydroksy-3-(4^hlorofe- {metanol) noksyetyloarnino)piropoksy]-2-mety- lopirydyny Przyklad II. Dawke jednostkowa do podawa¬ nia doustnego wytwarza sie za pomoca wprowadze¬ nia 300 mg póltoraszczawianu 4,5^dwuhydroksyme- tylo-3-[2-hydroksy-3^2-metylofenoksyetyloaminq) propoksy^-metylopkydyiiy do kapsulki zelatyno¬ wej miekkiej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirydoksyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik o wzorze 2, -CH^CHtJn-CHi-OR, lub rodnik o wzo¬ rze 3, w których to wzorach n oznacza 0 lub 1, X i Xj, które sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Rj oznacza nie podstawiona grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru i bromu lub grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowai metoksy, oraz ich farmaceutycznie dozwolonych kwasnych soli addycyjnych, znamienny tym, ze poddaje sie ami¬ ne pierwszorzedowa o wzorze ogólnym H2N-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, pod chlod¬ nica zwrotna, w srodowisku odpowiedniego roz¬ puszczalnika, kondensacji albo z 3-0^(2,3-epoksy- propyk»)-a, a-izopropylidenopirydoksolem o wzorze 6, w wyniku czego otrzymuje sie ketal, który na¬ stepnie poddaje sie hydrolizie w srodowisku moc¬ nego kwasu w temperaturze 25—80°C, i otrzymana pochodna pirydoksyny, w postaci wolnej zasady, ewentualnie poddaje sie dalszej reakcji z odpo¬ wiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, 10 15 20 25 30 35 40 50 wytwarzajac farmaceutycznie dozwolona kwasna sól addycyjna. 2. Sposób wytwarzania pochodnych pirydoksyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik o wzorze 2, -CHHCHJn-CHsOR* lub rodnik o wzo¬ rze 3, w których to wzorach n oznacza 0 lub 1, X i X1} które sa rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Rj oznacza grupe fenylowa pod¬ stawiona jednym lub dwoma rodnikami 2-metok- syfenylowym, 3,4-dwumetoksyfenylowym, 2-izopro- pylo-5Hmetylofenylowym lub 4-chlorofenylowym oraz ich farmaceutycznie dozwolonych kwasnych soli addycyjnych, znamienny tym, ze poddaje sie amine pierwszorzedowa o wzorze ogólnym H^N-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, pod chlodnica zwrotna w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, kondensacji z 3-0^(|2v3-epoksypro- pylo)-a, aHizopropylidenopirydoksolem o wzorze 6, a otrzymamy ketal, nastepnie poddaje sie hydro¬ lizie w srodowisku mocnego kwasu w temperatu¬ rze 25—80°C wytwarzajac zadana pochodna piry¬ doksyny w postaci wolnej zasady, która ewentual¬ nie poddaje sie dalszej reakcji z odpowiednim kwa¬ sem organicznym lub nieorganicznym, w wyniku czego otrzymuje sie farmaceutycznie dozwolona kwasna sól addycyjna. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, jako srodowisko silnie kwasne stosuje sie kwas solny, a jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek sodowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 znamienny tym, ze wolna zasade popddaje sie reakcji z chlo¬ rowodorem, kwasem szczawiowym, kwasem fuma- rowym, kwasem maleinowym lub kwasem 4,4'-me- tylenobis(3-hydroksy-2^naftoesowym), wytwarzazjac farmaceutycznie dozwolona kwasna sól addycyjna. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4,5-dwuhydroksymetylo- -3-[2-hydroksy-3-(2-metylofenoksyetyloamino)pro- poksy]-2-metylopdrydyny i jej farmaceutycznie do¬ zwolonej kwasnej soli addycyjnej kondensuje sie 3-0^(2,3-epoksypropylo)-a, a-izopropylidenopirydok- sol z 0-rnetylofenoksyetyloamina.€. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4,5^dwuhydToksymetylo— -3-[2-hydroksy^3-(2-metoksyfenoksyetyloamino)- propoksy]-2-metylopirydyny i jej farmaceutycznie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej kondensuje sie 3-0-(2,3-epoksypropylo)-a, anizopropylidenopiry- doksal z 0-rnetoksyfeiK)ksyetyloamina.129 213 OCH2-CHOH-CH2NH-R H.C—r^S—CH9H JIM Z OH H3C CH20 C/CH3 N^—CH20 / ^ CH3 WZÓR U -CH-CH-OR- I I X X 0-CH2-CH=CH2 H,C-^r-CH20 ^c/CH3 CH20 / ^ CH3 N WZÓR 2 WZÓR 5 CH-(CH2)n-CH2R2 Y WZÓR 3 CH^ -(CH2)2-0-Q CH3 H3C O /\ 0-CH2-CH-CH2 CH?0 \c/-CH3 N^^-CH^O^ ^CH3 WZÓR 6 ¦¦¦" OH.(CH2)2-0-^J) WZÓR 9 ¦CH-CH-O-^^ CH- WZÓR 10 WZÓR 7 OCH- -(CH2)20-(_ ¦CH-CH-O-^^ : I 2 \=/ CH- ^ 13 WZÓR WZÓR 8129 213 -CH-CHo—/ I L CH0 CH- (CH2)2-0-^Q) WZÓR 12 ¦(CH2)2"° \=/ WZÓR 15 ^5 (CH2)2"° \3 WZÓR 13 •CH-CH2-CH^Q) CHo WZÓR U CH3 (CH2)2-0-(^ CH(CH3)2 WZÓR 16 CH3 -(CH2)2"°~W CH3 WZÓR 17 WZÓR 18 -(CH2)2-0-^3-CH: WZÓR 19 n-C3H? -(CH?)?-0-f X WZÓR 20129 213 Cri!CH3)2 (CH2)2-0-fj WZÓR 21 "(CH2)2-° VV~CL CH2!2-^_ WZÓR 24 WZÓR 22 CH: ICH2'3-°-G^Cri3 OCH, ¦{CH2)2-/_)-OCH3 WZ( WZÓR 25 PL PL PL PL