NL8201579A - Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderivaten. - Google Patents
Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201579A NL8201579A NL8201579A NL8201579A NL8201579A NL 8201579 A NL8201579 A NL 8201579A NL 8201579 A NL8201579 A NL 8201579A NL 8201579 A NL8201579 A NL 8201579A NL 8201579 A NL8201579 A NL 8201579A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen atom
- salts
- compounds
- Prior art date
Links
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 Aliphatic phenylcarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOIRMVZWDRLJPI-UHFFFAOYSA-N 4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=O ZOIRMVZWDRLJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020028 Hiatus hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I i
Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op medicinale alifatische fenylearbonzuurderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten als werkzaam bestanddeel.', bevatten.
5 De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin A een waterstofatoom en B een hydroxyl-groep voorstellen of A en B samen een dubbele binding vormen, R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 5 koolstof-atomen voorstelt, en de drie methoxygroepen op de 3,^,5-, 10 2,^,6-, 2,U,5-, 2,3,5- of 2,3,6-plaatsen aanwezig zijn, in de verschillende mogelijke stereoisomere vormen, alsook in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminozouten wanneer- R een waterstofatoom voorstelt.
15 Voorbeelden van alkylgroepen met 1-5 koolstof- atomen Omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl en pentylgroepen.
Wanneer A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen, kunnen de verbindingen met de formule 1 in de 20 vorm verkeren van optisch aktieve isomeren en racemische meng sels, en wanneer A en B samen een dubbele binding vormen, in de vorm van geometrische E en Z (trans en cis) isomeren.
Voorbeelden van alkalimetaalzouten en aardalkalimetaalzouten van de verbindingen met de formule 1 waarin R een 25 waterstofatoom voorstelt, zijn de lithium, natrium, kalium en calciumzouten.
De aminozouten van de verbindingen met de formule 1 8201579 * fr « -2- waarin R een waterstofatoom voorstelt, zijn afgeleid van de gebruikelijke aminen, bijvoorbeeld monoalkylaminen zoals raethylamine, ethylamine en propylamine, dialkylaminen zoals dimethylamine, diethylamine en di-n-propylamine, trialkylaminen 5 zoals triethylamine, en heterocyclische stikstofverbindingen zoals piperidine, piperazine, pyrrolidine en morfoline.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met de formule 1 waarin A en B samen een dubbele binding vormen, in de vorm van E of Z - isomeren, meer in het 10 bijzonder op de E isomeren, en nog meer in het bijzonder in de vorm van de E isomeren waarin de drie methoxygroepen op de 3,U,5- of 2,^,5-plaatsen aanwezig zijn, alsmede op hun farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminozouten wanneer R een waterstofatoom voorstelt.
15 Als bijzondere verbindingen volgens de uitvinding kunnen met name worden genoemd (E) ^+-(3 Λ,5-trimethoxyfenyl)-M-oxo-2-buteenzuur en (E) U—(2,1+,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2-buteenzuur.
De verbindingen met de formule 1 en de verschillende 20 mogelijke stereoisomeren, alsook de alkalimetaal-, aardalkalimetaal- of aminozouten wanneer R een waterstofatoom voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van glyoxylzuur of een alkylester daarvan met de formule 2 waarin R een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen voorstelt, en een 25 acetofenon met de formule 3 waarin de methoxygroepen op de hiervoor aangegeven plaatsen aanwezig zijn, om een verbinding a) te verkrijgen met de formule 1 waarin A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen, of een verbinding b) met de formule 1 waarin A en B samen een dubbele binding in 30 de E - configuratie vormen, waarna, al naar gelang, de verbinding met de formule a) wordt gedehydrateerd onder vorming van een verbinding b) als E-isomeer, en desgewenst een verbinding a) wordt gesplitst in zijn optisch aktieve isomeren, desgewenst een E-verbinding b) wordt geïsomeriseerd tot een 35 Z-verbinding b), en desgewenst een gevormd vrij zuur wordt omgezet in een zout of ester.
8201579 -3- κ % *
Afhankelijk van de reaktieomstandigheden, in het bijzonder de pH, temperatuur en reaktietijd, wordt een verbinding a) , een verbinding b) of een mengsel daarvan verkregen.
De hoeveelheid waarin de verbindingen a) en b) worden gevormd, 5 is eveneens afhankelijk van de reaktieomstandigheden, in het bijzonder de pH, temperatuur en reaktietijd. Verbindingen a) worden altijd gevormd en de verbindingen b) na dehydrateren.De verbindingen b) kunnen rechtstreeks worden verkregen wanneer de reaktie wordt uitgevoerd in sterk zuur milieu zoals bij-10 voorbeeld beschreven door Mathieu en Allais in Cahiers de Synthese Organique, vol. 3, blz. 102 (aldolisering).
De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur als volgt uitgevoerd:
Om een verbinding b) rechtstreeks te verkrijgen, 15 wordt, zoals gezegd, de reaktie uitgevoerd in sterk zuur milieu. Een dergelijk milieu kan bijvoorbeeld worden verkregen met een overmaat glyoxylzuur of met een ander zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur of fosforzuur, alsook met natriumwaterstofsulfonaat. Het is ook mogelijk om de ver-20 bindingen b) rechtstreeks te verkrijgen door de reaktie uit te voeren bij aanwezigheid van azijnzuuranhydride bij ongeveer 130°C, overeenkomstig een methode beschreven in de op 3oktober 1977 gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage 7.739.020 (C.A. 88, 37^2 p) en in J.Med.Chem. ,1972, Vol. _1£» nr. 9, 918-922. Het 25 glyoxylzuur zelf kan worden ingezet als een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld het natrium- of kaliumzout.
De bereiding van de verbindingen b) wordt in het bijzonder uitgevoerd door langer dan 3 uren te verwarmen bij 120 - 150°C.
30 Het is bekend, dat aldolen gemakkelijk worden ge- dehydrateerd door verwarmen of door behandelen met een zuur, en dat de dehydratering in enkele minuten bij hoge temperatuur kan worden uitgevoerd zoals beschreven in bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.953.^63 (1-2 minuten bij 155°C), 35 of langer bij lagere temperatuur.
b) Om de verbindingen a) te verkrijgen, wordt de 8201579
* V
-u- condensatie van de verbindingen met de formule 2'en 3 "bij voorkeur uitgevoerd bij een pH hoger dan 6, en in het bijzonder bij een temperatuur beneden 100°C, en meer in het bijzonder door tenminste 3 uren te verwarmen. Wanneer glyoxylzuur wordt ge-5 bruikt, is het voordelig om de condensatie uit te voeren bij omgevingstemperatuur in aanwezigheid van een katalysator zoals een alkalimetaalverbinding, bijvoorbeeld natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde.
c) De condensatie van de verbindingen met de formule 10 2 en 3 wordt al dan niet in een oplosmiddel uitgevoerd. Ge schikte oplosmiddelen zijn alifatische- en aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld heptaan, benzeen en tolueen.
d) De eventuele dehydratering van een verbinding a) tot een verbinding b) kan bijvoorbeeld door-verwarmen in zuur 15 milieu worden uitgevoerd. Geschikte dehydrateringsmiddelen zijn bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, natriumwaterstofsulfonaat of kaliumwaterstofsulfonaat, e) Racemische mengsels van verbindingen met de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze in hun optisch aktieve isomeren 20 worden gesplitst.
f) De alkalimetaal-, aardalkalimetaal- of aminozouten. van de verbindingen met de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door reaktie van de zuren en een overeenkomstige base, of door dubbele ontleding. De zout- 25 vorming wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water:,. ethylether, aceton, ethylacetaat, tetrahydrofuran, dioxan of mengsels daarvan.
g) De esters van de vrije zuren kunnen eveneens op gebruikelijke wijze worden bereid door reaktie van de vrije 30 zuren en een alcohol ROH waarin R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, bij voorkeur bij aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, fosforzuur of p-tolueensulfonzuur.
h) De E-verbindingen b) kunnen in de Z-isomeren wor- 35 den omgezet door bestralen zoals beschreven in'J.Org.Chem., J_3, 1948, 28^ - 286.
8201579 Η « 1 -5-
De verbindingen met de formule T in de vorm van hun mogelijke stereoisomeren, alsook de alkalimetaal-, aardalkali- ' • metaal- of aminozouten en de esters van de vrije zuren bezitten vaardevolle farmacologische eigenschappen. In het bijzonder 5 vertonen zij sterke aktiviteit tegen ulcera. Bovendien vertonen zij bij contact met het maagslijmvlies aktiviteit tegen gastrosecretie en cytoproteetie. Derhalve komen de zuren, zouten en esters met de formule 1 in al hun mogelijke stereo-isomere vormen in aanmerking voor therapeutische toepassing.
10 Het (E) ij~(3,5-trimethoxyfenyl)-U-oxo-2-buteenzuur en (E) 4-(2,¼,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2-buteenzuur zijn in het bijzonder geschikt voor toepassing als geneesmiddel.
Alle verbindingen volgens de uitvinding zijn zeer geschikt voor het therapeutisch behandelen van mensen, in het 15 bijzonder tegen hyperchloorhydrie, maagzweren en duodenumzveren, gastritis, hiatus-hernia, en gastrische en gastroduodenale aandoeningen gepaard gaande met gastrohyperaciditeit.
De posologie is afhankelijk van de toegepaste verbinding en de aard van de aandoening, en kan bij orale toe-20 diening aan volwassenen bijvoorbeeld 0,05 - 2g per dag bedragen.
De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste een van de verbindingen volgens de uitvinding bevatten.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen in vaste 25 of vloeibare vorm die geschikt is voor toediening langs orale, parenterale of rectale weg, verkeren, bijvoorbeeld in de vorm van poeders, korrels, tabletten, dragees-, capsules, siropen, zetpillen, en injecteerbare oplossingen en dispersies.
De preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden 30 bereid c.q. vervaardigd, onder gebruikmaking van in de farmacie gebruikelijke excipiëntia zoals kalk, arabische gom, lactose, magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, plantaardige of dierlijke vetten, paraffinederivaten en glycolen, alsmede hulpstoffen zoals bevochtigingsmiddelen, dispergeer-35 middelen of emulgatoren, en conserveermiddelen.
De uitgangsverbindingen met de formule 2 en 3 zijn 8201579 -6- bekend.
Voorbeeld I
U-(2 ,5-trimethoxyfenyl)-i;-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
Een hoeveelheid van 19,3g glyoxylzuur in water (50 5 gew. %) wordt onder verminderde druk verwarmd totdat 80$ water is verwijderd. Na afkoelen wordt 5b,6g 2,!+,5-trimethoxyaceto-fenon toegevoegd. Het mengsel wordt 3 uren verwarmd hij 90-C onder verminderde druk (ongeveer 6,65 kPa * 50 mm kwik) onder gelijktijdig afdestilleren van nog aanwezig water. Na afkoelen 10 tot omgevingstemperatuur worden 200 ml tolueen en 7,5g natriumcarbonaat in HOO ml water toegevoegd. De waterige fase wordt na afscheiden door decanteren, gewassen met tolueen en daarna aangezuurd met 50$'ig zoutzuur tot een pH 1. Vervolgens wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. Na verwijderen van 15 het oplosmiddel en omkristalliseren in 200 ml 1,2-dichloor- ethaan, wordt 2b,6g H-(2,5-trimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur met een smeltpunt van 1U6 + 1°C verkregen.
Elementair analyse: C, $ H, $ 20 berekend: 5^,93 5,67 gevonden: 5^,9 5,7 NMR spectrum: overeenkomstig de verwachte struktuur.
Zuurtegraad: 100,5 + 0,5$ (als percentage van de theorie).
Voorbeeld II
25 (E) U-(2,U,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2-buteenzuur.
Een mengsel van 11g M2,l*,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2-hydroxybutaanzuur bereid volgens voorbeeld I, 30 ml azijnzuur en 2 ml geconcentreerd zoutzuur (d = 1,18) wordt 2 uren verwarmd onder refluxen. Na afkoelen tot omgevings-30 temperatuur wordt aan de verkregen oplossing 100 ml water toegevoegd. Het precipitaat wordt door filtreren verzameld. Het ruwe produkt (7g) met een smeltpunt van 207-208°C wordt omgekristalliseerd in 20 ml azijnzuur. Aldus wordt 6,3g zuivere titelverbinding met een smeltpunt van 210°C verkregen.
8201579 'S» -7-
Elementair analyse: c,% Et% berekend: 58,6h 5,30 gevonden: 58,6 5,3 5 NMH spectrum: de koppelings const ante van de vinylprotonen bedraagt ΐβ Hz, hetgeen wijst op een trans-isomeer.
Voorbeeld III
,5-trimethoxyfenyl)-U-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
Een hoeveelheid van 29,6g glyoxylzuur in water 10 (50 gev.%) wordt onder verminderde druk verwarmd totdat 80% water is verwijderd. Na afkoelen wordt 8U ,1g 3,^,5-trimethoxy-acetofenon toegevoegd. Het mengsel wordt 2 uren verwarmd bij 95 - 100°C onder verminderde druk (ongeveer 6,65 kPa = 50 mm kwik). onder gelijktijdig afdestilleren van achtergebleven 15 water. Na afkoelen worden ether en 11,6g natriumcarbonaat in 120 ml water toegevoegd. De waterige fase wordt na afscheiden door decanteren gewassen met ether en daarna met 50%'ig zoutzuur aangezuurd tot een pH 1. Vervolgens wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. Na verwijderen van oplosmiddel wordt het 20 produkt omgekristalliseerd in 1,2-dichloorethaan. Aldus wordt 31,5g titelverbinding met een smeltpunt van 119 - 120°C verkregen.
Elementair analyse: C,% Z,$ 25 berekend: 5^,93 5,6? gevonden: 5^,9 5,7
Zuurtegraad: 98,3# (als percentage van de theorie).
Voorbeeld IV
(E) h-(3,U,5-trimethoxyfenyl)-U-oxo-2-buteenzuur.
30 Een mengsel van 15,8g M3,^5-trimethoxyfenyl)-U- oxo-2-hydroxybutaanzuur bereid volgens voorbeeld III, 20 ml azijnzuur en 20 ml geconcentreerd zoutzuur (d = 1,18) wordt 150 minuten verwarmd onder refluxen. Na afkoelen wordt water toegevoegd waarna het precipitaat door filtreren wordt ver-35 zameld. Het produkt (I2g) met een smeltpunt van 1U0°C wordt omgekristalliseerd in ^0 ml van een mengsel van gelijke volume- 8201579 -8- delen water en ethanol. Aldus wordt 10,5g zuivere titelver-binding met een smeltpunt van 1 Uh-°C verkregen.
Elementair analyse: C, % H,J* 5 berekend: 58,6¼ 5>30 gevonden: 58,¼ 5,3
Zuurtegraad: 98,7 + 0,5# (als percentage van de theorie) NMR spectrum: de koppelingsconstante van de vinylprotonen bedraagt 16 Hz, hetgeen wijst op een trans-isomeer.
10 Voorbeeld V
(E) U-(2,1)-,6-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2-buteenzuur.
Aan een mengsel van 3,3g kaliumhydroxydepilletjes en 100 ml absolute ethanol wordt 31,5g 2,¼,6-trimethoxyacetofenon toegevoegd waarna een oplossing van h,6g waterig glyoxylzuur 15 (80#'ig) in 50 ml absolute ethanol in 30 minuten bij 20°C
wordt toegedruppeld. De gevormde oplossing wordt 6 uren bij refluxtemperatuur verwarmd waarna onder verminderde druk wordt ingedampt tot droog. Het residu wordt opgenomen in 300 ml water en gefiltreerd... Het filtraat wordt met geconcentreerd 20 zoutzuur aangezuurd tot een pH 1. Het kristallijne produkt wordt van vloeistof bevrijd en daarna onder verminderde druk bij 60°C gedroogd tot constant gewicht. Aldus wordt 0,7g titelverbinding met een smeltpunt van 152 + 1°C na omkristalliseren in methylethylketon, verkregen.
25 Elementair analyse: C^H^Og (266,30) C,% E,% berekend: 58,6¼ 5,30 gevonden: 58,7 5,5 NMR spectrum: de koppelingsconstante van de vinylprotonen 30 bedraagt 16 Hz, hetgeen wijst op een trans-isomeer.
Voorbeeld VI
Methylester van (E) i:-(3,^,5-trimethoxyfenyl)-1:-oxo- 2-buteenzuur.
Een mengsel van 20g (E) !+-(3,^,5-trimethoxyfenyl)-^f— 35 oxo-2-buteenzuur, 150 ml methanol en 0,15g p-tolueensulfonzuur wordt 5 uren onder refluxen verwarmd. Na afkoelen tot omgevings- 8201579 z» -9~ temperatuur wordt aan de verkregen oplossing 0,2g natrium-acetaat toegevoegd waarna onder verminderde druk wordt ingedampt . Het residu wordt opgenomen in 200 ml tolueen en gewassen met eerst een waterige natriumbicarbonaatoplossing en 5 daarna met water. Na verwijderen van de tolueen onder verminderde druk wordt het residu omgekristalliseerd in een mengsel van gelijke volumedelen water en methanol. Aldus wordt 10,Tg titelverbinding met een smeltpunt van 9^°C verkregen.
Voorbeeld VÏI
10 Morfolinezout van (£) ^-(3,^, 5-t rim ethoxy fenyl)-1*- oxo-2-buteenzuur.
Aan een 5,375g (E) ^-(3,5-trimethoxyfenyl)-k-oxo- 2-buteenzuur bevattende oplossing wordt 50 ml ethylether die 1,75g morfoline bevat, toegevoegd. Het gevormde neerslag wordt 15 door filtreren verzameld, en na wassen met ethylether onder verminderde druk gedroogd. Aldus wordt 6,5g titelverbinding met een smeltpunt van 140°C verkregen.
Voorbeeld VIII
Natriumzout van (E) 5-trimethoxyfenyl)-k~ 20 oxo-2-buteenzuur.
Aan een mengsel van Τ',Tg (E) k-(3,^,5-trimethoxyfenyl)-H-oxo-2-but eenzuur en 30 ml water wordt 28 ml van een 1N waterige natriumhydroxydeoplossing bij 10°C toegevoegd. Na filtreren wordt onder verminderde druk ingedampt. Het vaste 25 residu wordt opgenomen in aeeton, gefiltreerd,, en na wassen met aceton onder verminderde druk gedroogd bij 20°C. Aldus wordt Tg titelverbinding met een smeltpunt van 250°C verkregen.
Voorbeeld IX
Piperidinezout van (E) 4-(3,U,5-trimethoxyfenyl)-^-30 oxo-2-buteenzuur.
Aan een oplossing van 6,2T5g (E) ^-(3,l+,5-trimethoxy-fenyl)-l*-oxo-2-but eenzuur in 1200 ml ethylether wordt 1,988g piperidine in 50 ml ethylether toegevoegd. Het neerslag wordt door filtreren verzameld, en na wassen met methylether· onder 35 verminderde druk gedroogd. Aldus wordt 7,3g titelverbinding met een smeltpunt van 12^°C verkregen.
8201579 *s -1 Ονoorbeeld X: Tabletten.
Tabletten met elk een gewicht van 300 mg worden vervaardigd van 100 mg (E) l*-( 3,^,5-trimethoxyf enyl)-4-oxo-2-buteenzuur en voor de rest excipiëns (lactose, graanzetmeel, 5 behandeld zetmeel, rijstzetmeel, magnesiumstearaat, talk).
Voorbeeld XI: Gelatinecapsules.
Gelatinecapsules met elk een gewicht van 300 mg worden vervaardigd van 100 mg (E) k~(2 ,5-trimethoxyfenyl)-^- .
oxo-2-buteenzuur en voor de rest excipiëns (talk, magnesium-10 stearaat, aerosil).
Farmacologisch onderzoek 1) Bepaling van de anti-ulcusaktiviteit van de verbindingen van voorbeeld I - IV.
De bepaling sterd uitgevoerd zoals beschreven door 15 Shay et al.in Gastroenterology, 5., ^3 (19^5).
Bij ratten werden maagzweren geïnduceerd door de maagportier af te binden. Na verdoven met ether werden het maagkliergedeelte en het duodenum blootgelegd door onder het borstbeen een longitudinale incisie van ongeveer 1 cm aan te 20 brengen. Enkele millimeters onder de maagportier werd een ligatuur aangelegd. De planus muscularis werd gelaten zoals deze was en de huid werd met twee wondklemmetjes gehecht. Onmiddellijk hierna kregen de dieren respectievelijk de proef verbindingen en alleen het vehiculum oraal toegediend in 25 een hoeveelheid van 0,5 ml/100g. Na ongeveer 16 uren vasten (geen voedsel en geen drinken) liet men de dieren uit de arteria carotis doodbloeden.
Na aanleggen van een ligatuur boven de maagmond werd het maagsap verzameld om daaraan de pH te meten. Hierna 30 werd de maag over de grote bocht geopend, gespoeld in fysiologisch serum en op millimeter papier gelegd voor bestudering met een binoculaire loupe. De ernst van de lesie’s werd macroscopisch vastgesteld en voor elke maag uitgedrukt met cijfers van 0 tot h. Van elke groep ratten werd de gemiddelde intensi-35 teit van de zweren bepaald en de bescherming met de proefver- bindingen werd omgerekend als percentage ten opzichte van de 8201579 s -11- blanco. De resultaten alsook de pH van het maagsap zijn in onderstaande tabel A vermeld.
Tabel A
Verbinding Dosis, pH maagsap Verzwering, van mg/kg behandelde onbehandelde % bescherming voorbeeld dieren dieren ten opzichte van de onbehandelde dieren I 100 2,5 2,3 U3 II 20 U,6 3,2 100 : k 3,6 3,2 72 III 100 3,7 2,7 ^5 IV 20 2,^ 1,8 98 k 3,0 1,2 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Bepaling van de anti-ulcusaktiviteit van de verbindingen van voorbeeld VU en VIH.
De bepaling werd uitgevoerd volgens een modificatie op de onder 1) gevolgde methode, zoals beschreven door 5 P.H.Guth in Gastroenterology, 76, 88 (1976).
Na H8 uren vasten kregen de ratten respectievelijk de proefverbindingen en alleen het vehiculum oraal toegediend in een hoeveelheid van 1 ml/1OOg. Een uur*later werden de dieren met ether verdoofd. Het maagklier gedeelte en het 10 duodenum werden blootgelegd door onder het borstbeen een longitudinale incisie van ongeveer 1 cm aan te brengen.
Enkele millimeter onder de maagportier werd een ligatuur aangelegd. De planus muscularis werd dichtgenaaid en de huid werd gehecht. Een uur later kregen de dieren 200 rag/kg 15 asperine gedispergeerd in een suspensie van \% methylcellulose in water aangevuld met 150 mmol zoutzuur oraal toegediend in een volume van 0,5 ml/1OOg. Twee uren later werden de dieren met kooldioxyde gedood. Na aanleggen van een ligatuur boven de maagmond werd bij de behandelde en onbehandelde dieren het 20 maagsap verzameld om daaraan de pH te meten. De resultaten 8201579 Λ -Ν -12- zijn in onderstaande tabel B vermeld.
Tabel B
Verbinding Dosis, pH maagsap van mg/kg behandelde onbehandelde 5 voorbeeld dieren dieren VII 100 1*,1 2,0 VII 20 2,1* 1 ,8 VII 1* 2 2,3 10 , VIII 100 1*,6 2,3 VIII 20 3 2,1* VIII 1* 2,2 2,1 VIII 0,8 2,3 2,1* 15 3) Bepaling van de acute toxiciteit.
Van de verbindingen van voorbeeld I - IX werd de ID^q bepaald door orale toediening aan muizen. De resultaten zijn vermeld in onderstaande tabel C.
Tabel C
20 Verbinding van voorbeeld LD,_q, I 1000 II 600 III 1000 iv 600 25 V 200 vil > 1*00 VIII > 1*00 ’ IX > 1*00 8201579
Claims (10)
1. Alifatische fenylcarbonzuurderivaten, gekenmerkt door de formule 1 waarin A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen of A en B samen een dubbele binding 5 vormen, R een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 5 kool-stofatomen voorstelt, en de drie methoxygroepen op de 3Λ,5-, 2,^,6-, 2,U,5-, 2,3,5- of 2,3,6-plaatsen aanwezig zijn, in de verschillende mogelijke stereoisomere5vormen, alsmede in de vorm van alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal-10 zouten of aminozouten wanneer R een waterstofatoom voorstelt.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat, in de formule 1 A en B samen een dubbele binding vormen, in de vorm van E of Z isomeren, alsook in de vorm van alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminozouten 15 wanneer R een waterstofatoom voorstelt.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A en B samen een dubbele binding vormen, in de vorm van Ξ isomeren, alsook in de vorm van alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminozouten wanneer 20 R een waterstofatoom voorstelt. k. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 de drie methoxygroepen op de 3,^,5— of 2,k,5-plaatsen aanwezig zijn, in de vorm van E isomeren, alsook in de vorm van alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal-25 zouten of aminozouten wanneer· R een waterstofatoom voorstelt.
5. Verbinding volgens conclusie 1+, met het kenmerk, dat de verbinding (E) k-(3Λ,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2— buteenzuur is.
6. Verbinding volgens conclusie k, met het kenmerk, 30 dat de verbinding (E) U-(2,U,5-trimethoxyfenyl)-^-oxo-2- buteenzuur is.
7. Werkwijze voor het bereiden van alifatische fenylcarbonzuurderivaten, met het kenmerk, dat verbindingen met de formule 1 zoals omschreven in conclusie 1 worden 35 bereid door reaktie van glyoxylzuur of een ester daarvan met 8201579 -1U- de formule 2 waarin R een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen voorstelt, en een acetofenon met de formule 3 waarin de drie methoxygroepen op de in conclusie 1 aangegeven plaatsen aanwezig zijn, om een verbinding a) met 5 de formule 1 te verkrijgen waarin A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen, of een verbinding b) met de formule 1 waarin A en B samen een dubbele binding in de E-configuratie vormen, en dat, al naar gelang, een verbinding a) wordt gedehydrateerd tot een verbinding b) met de E- 10 configuratie, en dat desgewenst een verbinding met de formule a) in zijn optische isomeren wordt gesplitst, een verbinding b) met de E-configuratie wordt geïsomeriseerd tot een verbinding b) met de Z-configuratie, en een gevormde verbinding met de formule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt, 15 wordt omgezet in een zout of ester.
8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding volgens conclusie 1-U in de verschillende mogelijke stereoiso— mere vormen alsook in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare 20 alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminozouten wanneer R een waterstofatoom voorstelt, bevat.
9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het preparaat een verbinding volgens conclusie 3 bevat.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het preparaat de verbinding volgens conclusie 6 bevat.
11. Verbindingen, preparaten en werkwijzen voor het verkrijgen c.q. vervaardigen daarvan zoals beschreven in de 30 beschrijving en voorbeelden. 8201579
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107801A FR2504127B1 (fr) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR8107801 | 1981-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201579A true NL8201579A (nl) | 1982-11-16 |
Family
ID=9257553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201579A NL8201579A (nl) | 1981-04-17 | 1982-04-15 | Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderivaten. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450292A (nl) |
| JP (2) | JPS57183736A (nl) |
| KR (1) | KR870001537B1 (nl) |
| AT (1) | AT390054B (nl) |
| AU (1) | AU550822B2 (nl) |
| BE (1) | BE892886A (nl) |
| CA (1) | CA1168255A (nl) |
| CH (1) | CH652387A5 (nl) |
| DE (1) | DE3214082A1 (nl) |
| DK (1) | DK157673C (nl) |
| ES (1) | ES511489A0 (nl) |
| FI (1) | FI73965C (nl) |
| FR (1) | FR2504127B1 (nl) |
| GB (1) | GB2096999B (nl) |
| GR (1) | GR75457B (nl) |
| HU (1) | HU186857B (nl) |
| IE (1) | IE52444B1 (nl) |
| IL (1) | IL65445A (nl) |
| IT (1) | IT1147846B (nl) |
| LU (1) | LU84090A1 (nl) |
| MA (1) | MA19444A1 (nl) |
| NL (1) | NL8201579A (nl) |
| OA (1) | OA07539A (nl) |
| PT (1) | PT74767B (nl) |
| SE (1) | SE453493B (nl) |
| SU (1) | SU1264836A3 (nl) |
| ZA (1) | ZA822571B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515037A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant |
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
| HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| DE3881770T2 (de) * | 1987-07-20 | 1993-10-07 | Cometec Srl | Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums. |
| HU198446B (en) * | 1987-09-25 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
| US5837227A (en) * | 1995-12-26 | 1998-11-17 | Hershey Foods Corporation | Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds |
| US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| DE69925918T2 (de) | 1998-07-27 | 2006-05-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen |
| GB9816358D0 (en) | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
| RU2771565C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-05-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые соединения |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE708617A (nl) * | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| NL6717403A (nl) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| US3857949A (en) * | 1970-06-26 | 1974-12-31 | Inst Chemioterapico Italiano S | Prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
| US3803222A (en) * | 1970-06-26 | 1974-04-09 | Istituto Chem It Spa | Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| AT319215B (de) * | 1972-09-13 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107801A patent/FR2504127B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-23 SE SE8201840A patent/SE453493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65445A patent/IL65445A/xx unknown
- 1982-04-12 GR GR67892A patent/GR75457B/el unknown
- 1982-04-13 MA MA19649A patent/MA19444A1/fr unknown
- 1982-04-14 FI FI821305A patent/FI73965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 AT AT0144682A patent/AT390054B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 US US06/368,208 patent/US4450292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-15 ZA ZA822571A patent/ZA822571B/xx unknown
- 1982-04-15 NL NL8201579A patent/NL8201579A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 IT IT48240/82A patent/IT1147846B/it active
- 1982-04-16 AU AU82690/82A patent/AU550822B2/en not_active Ceased
- 1982-04-16 CA CA000401128A patent/CA1168255A/fr not_active Expired
- 1982-04-16 SU SU823423751A patent/SU1264836A3/ru active
- 1982-04-16 ES ES511489A patent/ES511489A0/es active Granted
- 1982-04-16 KR KR8201678A patent/KR870001537B1/ko active
- 1982-04-16 BE BE0/207859A patent/BE892886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 IE IE896/82A patent/IE52444B1/en unknown
- 1982-04-16 LU LU84090A patent/LU84090A1/fr unknown
- 1982-04-16 CH CH2342/82A patent/CH652387A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 DE DE19823214082 patent/DE3214082A1/de not_active Ceased
- 1982-04-16 DK DK170382A patent/DK157673C/da active IP Right Grant
- 1982-04-16 HU HU821177A patent/HU186857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 JP JP57062641A patent/JPS57183736A/ja active Granted
- 1982-04-16 PT PT74767A patent/PT74767B/pt unknown
- 1982-04-19 GB GB8211278A patent/GB2096999B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58109A patent/OA07539A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62014322A patent/JPS62174012A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| NL8201579A (nl) | Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderivaten. | |
| EP0465358A1 (fr) | Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse | |
| US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
| CA1231949A (en) | Nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof | |
| NL8204062A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander. | |
| CH464172A (fr) | Procédé de préparation d'acides carboxyliques -substitués | |
| JPH0585550B2 (nl) | ||
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| SU470960A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-2-пиразолина | |
| NL8201580A (nl) | Medicinale alifatische fenylcarbonzuurderviaten. | |
| EP1212292A1 (en) | (-)-verbenone derivatives | |
| US2701250A (en) | Process of producing indole-3-acetic acids | |
| US4432984A (en) | Anti-hypertensive benzodioxan derivatives | |
| EP0659175B1 (fr) | Derives d'(amino-3 phenyl)-1 ethanesulfonate d'alkylammonium optiquement actifs, leur preparation et leur utilisation | |
| Wachs et al. | Preparation and Cyclization of Certain Insecticidally Active α-Acetyl-δ-keto Esters | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US3632819A (en) | Benzoylation of indoles | |
| CH385217A (fr) | Procédé pour la préparation d'un nouveau dérivé de la pyridazinone | |
| CH313377A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine | |
| Bhatnagar et al. | A SINGLE-STEP SYNTHESIS OF 5-AND 7-SUBSTITUTED 2-(p-BROMOBENZOYL)-3-METHYL-4H-1, 4-BENZOTHIAZINES | |
| JPH0246023B2 (ja) | 33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizoho | |
| CH315583A (fr) | Procédé de préparation de lactones non saturées | |
| CH484057A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés benzéniques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |