SU1015622A1 - 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени - Google Patents
2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени Download PDFInfo
- Publication number
- SU1015622A1 SU1015622A1 SU813312716A SU3312716A SU1015622A1 SU 1015622 A1 SU1015622 A1 SU 1015622A1 SU 813312716 A SU813312716 A SU 813312716A SU 3312716 A SU3312716 A SU 3312716A SU 1015622 A1 SU1015622 A1 SU 1015622A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- methyl
- ethoxy
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. 2-Замещенные 3-окси-5-метил- -4-тиофенуксусные кислоты формулы Т: нооснаС он ПГ НзС со где R - этокси-, нафтиламино- или незамещенна , или замещенна в параположении хлором,метокси- илиэтоксигруппой анилиногруппа, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью. 2. Способ получени 2-замещенньгх-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусных кислот формулы I ноосн с он где R - этокси-, нафтиламино- или незамещенна , или замещенна в пара-, положении хлором, метокси- или эток- сигруппой анилиногруппа, отличаю щ. ийс тем, что этиловый эфир 3-хлор-2-/карбэтокси- метил)кротоновой кислоты формулы Г Г СН -СООС Нб СНз-С С-СООС2Н5 SS С1 (Л подвергают взаимодействию с производным тиогликолевой кислоты формулы I 1 I HSCH 2COR где R имеет вьшеуказанные значени , в присутствии слабого основани в среде пол рного растворител при кип чении с последующим гидролизом поел лученного при этом этилового эфира 2-замещенной З-окси-5-метил-4-тиоа фенуксусной кислоты формулы ГУ ю 1с Нр,С ООСН2С ОН где R имеет вышеуказанные значени , водно- спиртовым раствором щелочи при кип чении, 3. Способ по п. 2, о-тлича- ю щ и и с тем, что в качестве слабого основани используют углекислый калий или триэтиламин.
Description
Изобретение относитс к новым соединени м - 2- замещенным 3-окси -5 мети:г-4-тиофенуксусным кислота формулы Г НООСН2С ОН зС S COR где R -этокси, нафтиламино- или незамещенна , или- замещенна в па положении хлором, -метокси или это группой аншшногруппа,. .которые про вл ют,; противоврспалительную и анальгетическую актив ность и могут поэтому найти приме нение в медицине, а также к новом способу их получени . . В литературе опис алы. ближайшие структурные аналоги новьк соединв кий формулы 1 из класса тиофенукс ных кислот, например производные й-тиофенуксусной кислоты формулы ROOCCH от Rj где R и R -. каждый водород, метил или этил, RJ- алкил с атомами углерод или незамещенньй, или замещенный метил-, одной или двум метоксигру пами фенил; RJ- окси-, этокси или анилино- группа, , которые могут -быть использованы в синтезе биологически активных веща Описан также способ получени указанных известных веществ формулы Та, з.аключающийс в том, что эфир формулы Па ROOCCHCH COR где R, R, и Rj, имеют вьшеуказанны значени , подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при температуре снача , а затем 50-75 С и образующеес соединение формулы 1 Т Та ROOCCH-C-CHO I II Ri Cl где R, R, и R имеют .вьшеуказанные значени , ... .. обрабатывают производным тиогликолевой кислоты формулы 1Уа: , где Rj - этокси- или анилиногруппа , в присутствии слабого основани с пос.ледую111;им выделением целевого продукта или, в случае необходимости , с последующим.гидролизом спиртовым , раствором щелочи при, кип чении. Однако невозможно было предположить осуществление внутримолекул рной сложноэфирной конденсации по Дикману в присутствии слабого основани , как это имеет место в предложенном новом способе получени новых соединений формулы Г, так как известно , что конденсаци по Дикману протекает только в присутствии сильных оснований.. Целью изобретени вл етс расширение арсенала средств воздействи на живой организм и разработка нового способа- получени новых производных тиофенуксусной кислоты фдрмулы Л. Поставленна цель достигаетс новыми соединени ми формулы Т, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью, и новым способом ух получени , который заключаетс в том, что этиловый эфир 3-хлор-2-(карбэтоксиметил.кротоновой кислоты формуды 11 CH2-COQC2H5 СНз-С С-СООС Н5 Cl подвергают взаимодействию с производным тиогликолевой кислоты формулы m , где R. - имеет вы-/ шеуказанные значени , в присутствии слабого основани в среде пол рного растворител при кип чении с последующим гидролизом полученного при этом этилового эфира 2-замещенной 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты формулы 1У де R - имеет вышеуказанные значени , одно-спиртовым раствором щелочи ри кип чении.
Предпочтительно в качестве слабого основани используют углекислый калий или триэтиламин.
В качестве пол рного растворител использзтот этиловый спирт, диме- тилформамид или диметилсульфоксид..
Соединени формулы II и 1У также вл ютс новыми соединени ми.
Пример 1. Получение, 2-карб .этокси-3-окси-З-т етил-А-тиофенуксус- ной кислоты (). ,
а) Получение исходного соединени - этилового эфира 3-хлор-2-(кapб эJ oкcимeтил) кротоиовой кислоты IТ.
К 108 г (0,5 моль) диэтилового эфира ацето нтарной кислоты; в 74 мл сухого бензола в течение 2,5 ч добавл ют порци ми при перемешивании 91,3 г (0,44 моль PClj-). Смесь выдерживают 40 мин при комнатной температуре , охлаждают в смеси льда с солью от О до +5с) и прикапывают постепенно 65 мл воды. Верхний слой тдел ют, нижний - экстрагируют бензолом (2x150 мл). Объединенные бензольные экстракты промьшают 4%-ным .раствором NaOH и водой, затем упаривают бензол ч остаток перегон ют.
Получают 48,18 г (41,2%) соединени Л I .в виде бесцветной подвижной мacл ниcтoй жидкости .с ароматршм заnaxoMf смешивающейс с органическими растворител ми, устойчивой при хранении . Т.кип. 135-14lc / 22 мм рт.ст
п л
24
1,4565 ..
Найдено,.%: С 50,75; Н 6,20; С1. 15,20. . .
SV4C1Вычислено , %: С 51,16; Н 6,45;
С1 15,11.
ИК-сп ктр, см : Ло . 740,:. 1630. .,
Уа спектр (спирт) 1„д,-(1ве), нм: 225 (3,87).
б) Получение этилового эфира 2 2-карбэтокси-3-окси-5-метил-4-тио- фенуксусной к слоты (IV, .
Смесь 9,36 .(0,04 моль)этилового эфира 3-хлор 2-(карбэтоксиметш1) кротоновой кислоты, 5,8 г. (О,04 мол этилового эфира тиогликолевЬй кислоты и 8,25 г (0,06 моль) прокаленного углекислого кали в 60 мл абсолютного этилового:спирта кип т т 3 ч, осадок отфильтровывают, .спирт упаривают.
Получают 9jl5 г (84%) этилового эфира 2-карбэтокси-3-Окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты, т.пл. 8586 С (петролейный эфир,40-70 с).
При использовании в качестве конденсирующего агента триэтиламина продукт получают с выходом 50%.
Найдено, %: С 52,90; Н 6,00; S 11,58.
Вычислено, %: С 52,92; Н 5,92;
S 11,76.
ИК-спектр (вазелиновое масло),
см-: он 3240Лоос,Н5 730.
УФ-спектр (спирт), -Д (lg6), нм: 272 (4,22). ЯМР-спектр с (CDC1,),S , м.д.:
166,0 (С-4), 143,2 (С-2), 121,4 (С-4), 97,6 (С-5.)..
в) Получение 2-карбэтоксй-3-окс -. -5-метил-4-тиофенуксусной кислоты; 9,15 г (0,0336 моль) этилового
эфира 2-карбэтоксй-3-окси-5-метил- 4-тиофенуксусной киблоты и 2,69 г (0,067 моль) NaOH в 65 мл 50%-ного метилового спирта кип т т 50 мин. Смесь охлаждают, вьшивают в воду и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой (рН 1-2). Осадок отфильтровывают , промывают водой.
Получают 5,25 г (65%)целевого продукта в виде.кристаллического веществй белого цвета с-розовым оттенком , растворимого в спирте, хлоро форме, ацетоне, диметилформамиде. Т.пл. 156-158 С (вода), М 244.
В услови х, аналогичных примеРУ1 Сстадии (б) ) получают соединени № 2-6 общей формулы I.
Пример 2. б) Получение этилового эфира 2-(4-этоксифенил)-кар- бамОил-3-окси-5 метил-4-тиофенук;сусной кислоты (-Ту, п-этокрианилино- группа).
Смесь 2,34 г (0,01 моль) этилового- эфира 3-хлор-2-(карбэтоксиме- тил) кротоновой кислоты, 2,1- г (0,01 моль) Ы-(4-этоксифенил)-2-меркаптоацетамида и 2,07 г (0,015 моль) прокаленного углекислого кали в 15 мл диметилсуПьфоксида кип т т 1,5 ч.Охлаждают, выпивают в воду и подкисл ют концентрированной с.ол нрй кислотой. Экстрагируют бензолом, бензол упаривают. .
Получают 2,13 г (58,5%) этилоэого эфира 2-(4-этоксифенил)-карбамош1-3-оксиг5гметш1-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета с розовым оттенком . Т.пл. 163-165°С (этанол).
Найдено, %: С 59,46; Н 6,02; S 8,83. .
. .,. .
Вычислено, %: С 59,48; Н 5,83; S В , 82.
ИК-спектр (вазелиновое масло),
. 3340, сои Н 1700.
УФ Спектр (спирт), Ti (ig), нм: 205 (4,28), 285 (4,2б).
Физико симические константы предлагаемых соединений представлены в табл. 1.
Соединени формулы I представл ют собой кристаллические вещества белого цвета со слегка кремовым отт ёнком растворимые в органических растворител х (спирт, ацетон, диметилформамид , хлоруглеводорода), устойчивые при хранении.
Исследование противовоспалительной активности соединений формулы Т провод т на модел х острого экссу- дативного воспалени , в опытах на крысах-самцах (8-10 животных в группе j массой 100-120 г по вли нию на отек лапы, вызванный каррагенином. Онкометрическое измерение объема стопы проводили через 1, 2 и 3 ч после введени каррагенина.
Анальгетическое действие новых со единений изучали на мьшах самцах (8-10 животных в группе) массой 1820 г по вли нию на болевой эффект, вызванный внутрибрюшинньм введением уксусной кислоты и порог болевой чувствительности при тепловом par дражении (м%тод гор чей пласт нки).,
Во всех опытах новые соединени ввод т внутрь за 1 ч до индукции воспалени при нанесении болевого раздражени в дозах, составл ющих 0,1 ЛД(дозы, вызывающей гибель 50% животных), определ емой при том же способе введени на мышах-самцах мае сой 16-18 г. Расчет. ЛД цпровод т по известному методу..
В табл. .2, приведенной ниже, представлены данные о противовоспалительной и анальгетической активности за- вл емых соединений и токсичности (Jlfljjj) при введении внутрь в сравнении с известным противовоспалительным препаратом аспирином.Экспериментальные данные показьшают , что все новые соединени уменьшают выраженность каррагенинового отека , что свидетельствует о наличии у них противовоспалительной активности , котора наиболее выражена у соединений 1,2,5.Новые соединени нар ду с противо- восп 1лительным (антиэкссудативным) действием обладают и аральгетической активностью.. Это свойство подтверждаетс тем, что соедийени I уменьшают выраженность корчей, вызванных уксусной кислотой и увеличивают порог болевой чувствительности при термическом раздражении. На модели корчей все новые соединени про вл ют выраженное ай1альгетическое действие. Наиболее выражена эта способность У соединени 3, уменьшающего число корчей на 43%.
При термическом раздражении новые соединени 1,2,5, в 1,5-2 раза более активны, чем АСК, из них наиболее активным вл етс соединение 2.
Новые соединени относ тс к числу малотоксичных веществ и по токсичности сопоставимы с аспирином.
Из представленных результатов видно, что как по противовоспалительной , так и по анальгетической активности новые соединени приближаютс к действию лекарственногр препарата, что вл етс положительным эффектом дл НОВЫХ соединений, так как впервые в р ду окситиофенуксусных кислот найдены соединени , обладающие биологической активностью, а именно противовоспалительной и анальгетической
Этоксигруп
па
Анилино группа
Нафтилами ногруппа
П Хлорани-
линогруп
па
п-Метокси анилино группа
п Этокси анилиногруппа
Препарат
аспирин
(АСК)
дозе, составл ющей 0,1 ДП.,.,, мг/кг
1500
52
22
800
28
58
14
43
850
1500
10
27
1000
53
35
1500
50
31
1500
30
60
Claims (3)
1. 2-Замещенные З-окси-5-метил—4—тиофенуксусные кислоты формулы Т: .
Н00СН2С он
НзС^^СОВ где R — этокси—, нафтиламино— или незамещенная, или замещенная в параположении хлором,метокси- или этоксигруппой анилиногруппа, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.
2. Способ получения 2—замещенных— —3—окси—5—метил—4—тиофенуксусных кислот формулы I
НООСНоС он
ΊΤΊί
H3CX S^COR где R — этокси—, нафтиламино— или незамещенная, или замещенная в пара—.
положении хлором, метокси— или этоксигруппой анилиногруппа, отличающийся тем, что этиловый эфир 3—хлор—2—{карбэтокси— метил)кротоновой кислоты формулы И
СН2-СООС2Н5
СН3-С=С-СООС2Н5 подвергают взаимодействию с производным тиогликолевой кислоты формулы I 1 I
HSCH ZCOR где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии слабого основания в среде полярного растворителя при кипячении с последующим гидролизом полученного при этом этилового эфира
2-замещенной З-окси-5—метил—4—тиофенуксусной кислоты формулы 1У н5с2оосн2с он ТтГ HjC^s^COB
SU „„1015622 где R имеет вышеуказанные значения, водно-*спиртовым раствором щелочи при кипячении.
3. Способ поп. 2, отличающийся тем, что в качестве слабого основания используют углекислый калий или триэтиламин.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU813312716A SU1015622A1 (ru) | 1981-07-02 | 1981-07-02 | 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU813312716A SU1015622A1 (ru) | 1981-07-02 | 1981-07-02 | 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1015622A1 true SU1015622A1 (ru) | 1985-11-30 |
Family
ID=20967373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813312716A SU1015622A1 (ru) | 1981-07-02 | 1981-07-02 | 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU1015622A1 (ru) |
-
1981
- 1981-07-02 SU SU813312716A patent/SU1015622A1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Авторское свидетельство СССР № 753091, кл. С 07 D 333/.16, 29.09.79. К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко Именные реакции в органической химии, М., изд. Хими , 1976, с. 175-176. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
JP5479857B2 (ja) | カルボン酸及びその誘導体及びそれらを含む薬剤組成物 | |
US4008323A (en) | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids | |
IL228630A (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds | |
LU84660A1 (fr) | Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique | |
EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
CA1179601A (fr) | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique | |
US5648381A (en) | Derivatives of indan-1,3-dione and indan-1,2,3-trione, methods of preparing them and therapeutic use thereof | |
DE3035086A1 (de) | Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
US4450292A (en) | Derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids, and use thereof in treating gastric and gastro-duodenal ailments | |
CA1223012A (en) | Methylflavone derivatives | |
SU1053743A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей | |
SU1015622A1 (ru) | 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени | |
JPS6252A (ja) | イソプレノイドアミン誘導体および抗潰瘍剤 | |
DD299423A5 (de) | Verfahren zur herstellung von naphthalen-derivaten | |
EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
DE2855064A1 (de) | 2-aminomethyl-phenol-derivat und verfahren zu dessen herstellung | |
US4420482A (en) | 1,4-Bis(acetylsalicyloyloxy)piperizine derivatives | |
Holland et al. | Cinnoline-3-propionic acids, a new series of orally active antiallergic substances | |
US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
SU1579462A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов | |
US4097582A (en) | 6',2-(2'-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
JPS6033373B2 (ja) | 1−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに1−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
RU704083C (ru) | Производные D-гомо-8-азагонана, обладающие противовоспалительной, мембраностабилизирующей и антикоагул ционной активностью | |
US3984565A (en) | Acetophenone derivatives |