JPS6252A - イソプレノイドアミン誘導体および抗潰瘍剤 - Google Patents

イソプレノイドアミン誘導体および抗潰瘍剤

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JPS6252A
JPS6252A JP61057771A JP5777186A JPS6252A JP S6252 A JPS6252 A JP S6252A JP 61057771 A JP61057771 A JP 61057771A JP 5777186 A JP5777186 A JP 5777186A JP S6252 A JPS6252 A JP S6252A
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JP
Japan
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alkyl
substituted
compound
unsubstituted
formula
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JP61057771A
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English (en)
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Saichi Matsumoto
松本　佐市
Masami Tsutsumiuchi
堤内　正美
Takuji Mizui
卓司 水井
Kentaro Hirai
健太郎 平井
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ１１発明目的 Ｌｌ上立五月土１ 本発明の目的はすぐれた抗潰瘍作用を有する新規なイン
プレノイドアミン誘導体を提供することにある。
堡迷！回支末 抗潰瘍作用を有するイソプレノイド誘導体としてゲファ
ルナート（Ｇｅｆａｒｎａｔｅ）　［英国特許第９３８
７１２号明細書］が従来より市販されている他、ゲラニ
ルゲラニルアセトン［特開昭５３−１４５９２２］など
が開発きれてきたが、これらは主として防御因子増強作
用により抗潰瘍作用を発現するものとされている。
また最近、防御因子増強作用と攻撃因子抑制作用を併有
するインブレノイド誘導体の開発も行われており、例え
ばＮ−メチル−Ｎ゛−ゲラニルゲラニルアセチルピペラ
ジン［特開昭５９−１４７４　］などが挙げらる。
明が　決しようとする−　侭 抗潰瘍剤としては攻撃因子抑制作用および／または防御
因子増強作用を有する薬剤が用いられ、また開発きれて
きたが、本発明は主として次のような問題点を解決しよ
うとしている。
（ａ）防御因子増強作用に基づいて抗潰瘍作用を示す場
合、充分な抗潰瘍効果が得られない点（ｂ）投薬中止後
の再発（例えば、ヒスタミンＨ１−受容体拮抗による攻
撃因子抑制に基づいて抗潰瘍作用を示す薬剤などにこの
種の問題が生じている） （ｅ）副作用 口１発明の構成 間　克を解決するための手段 本発明者らは攻撃因子抑制作用（塩酸分泌抑制作用、ペ
プシン分泌抑制作用など）と肪御因子増強作用（粘液分
泌促進、局所粘膜血流増大、組繊細胞の賦活などによる
胃粘膜細胞保護あるいは安定化作用など）の両方を考慮
して抗潰瘍作用を改善し、また副作用の軽減、作用持続
ならびに投薬中止後の潰瘍再発抑制などを達成すべく鋭
意研究した結果、下記一般式（１）で示される新規なイ
ンプレノイドアミン誘導体が上記の目的を達成するのに
好ましいことを見出して本発明を完成した。
（式中、ｎは１から６の整数、Ｒは水素、置換もしくは
非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、
アルカジェニル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換の
複素環基、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ表わ
す、）さらに本発明により一般式（Ｉ〉： （以下余白） （式中、ｎ、ＲおよびＸはそれぞれ前記と同意義である
。） で示移れる化合物またはその酸付加塩を有効成分として
含有することを特徴とする抗潰瘍剤および化合物（Ｉ）
とシクロデキストリンとの包接化合物もまた提供される
。
化合物（Ｉ）のうち好ましい態様として、次の化合物が
挙げられる。
（式中、ｎは１から６の整数、Ｒはい）水素、（ｉ）ハ
ロゲン、シアノ、フエニｘ、　Ｃ、〜Ｃａアルキルフェ
ニル、フェノキシ、ベンズアミド、ジ（Ｃ，〜Ｃ，アル
キル）アミン、Ｃ８〜Ｃ６アルコキシ、および工員もし
くは六員の複素環基から選ばれた少なくとも一種により
置換されていてもよいＣ１ｍ　Ｃｌｌアルキル、（ｉ）
フェニルおよび工員もしくは六員の複素環基から選ばれ
た少なくとも一種により置換されていてもよいＣ８〜Ｃ
，アルケニル、 （〜）０４〜Ｃ１，プルカシェニル、 （ｖ）ハロゲン、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ＣＩ−Ｃ，アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルカノイルオキシ０１〜Ｃ，アル
キル）アミン、Ｃ，〜Ｃ藝アルフキジカルボニル、Ｃ．
−Ｃ．アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃｍアルキルスルフィニル
、ＣＩ＃Ｃ．アルキルスルホニル、ニトロ、およびヒド
ロキシから選ばれた少なくとも一種により置換きれてい
てもよいアリール、 （ｖｉ）ジ（Ｃ．　ＮＣ．アルキル）アミノ−ｃ，〜ｃ
ｍアルキル、フェニル−ＣＩＮＣ．アルキル、ハロゲノ
フェニル−Ｃ，〜Ｃ．アルキル、３．４−メチレンジオ
キシフェニル−Ｃ．−Ｃ．アルキル、モルホリニル−Ｃ
，〜Ｃ．アルキル、ピリジル−ＣＩＮＣ．アルキル、フ
ェニル、ハロゲノフェニル、トリフルオロメチルフェニ
ル、Ｃ　Ｉ””　Ｃ　＊アルコキシフェニル、ピリジル
、およびジ（Ｃ．−Ｃ．アルキル）から選ばれた少なく
とも一種により置換きれていてもよいアミン、 （Ｖｉ）ＣＩ＃Ｃ番アルキル、フェニルアミノ、ハロゲ
ノフェニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノ
％　ＣＩ４ＣＩアルコキシフェニルアミノ、Ｃ，−Ｃ．
アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ．アルコキシカルボニル、フェニ
ル、ピリジル、ハロゲノベンゾイル、ハロゲノベンジル
、および（３．４−メチレンジオキシフェニル）メチル
から選ばれた少なくとも一種により置換きれていてもよ
い複素環基、 Ｘは酸素原子または硫黄原子 をそれぞれ表わす．） 上記定義中の用語について以下に説明する。
（ｉｉ）置換もしくは非置換のアルキルとは置換もしく
は非置換の直鎖状または分枝状のＣ　Ｉ”　Ｃ　＋ａア
ルキルを意味し％　ＣＩＮＣ１．アルキルとしてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等が
挙げられ、置換基としてはハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、シアノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ルフェニル、フェノキシ、ベンズアミド、ジ（０１〜Ｃ
，アルキル）アミン、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ（メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ等
）、工員もしくは六員の複素環基などを例示し得る。な
おこれらの置換基は０１〜ＣＩ８アルキルのうちＣ、−
Ｃ、アルキルに置換するのが好ましい。
（ｉｉｉ）　Ｍｌ換もしくは非置換のアルケニルにおい
てアルケニルとはＣ！〜Ｃ６アルケニルを意味し、例え
ばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロ
ペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル等が挙げられ、置換基としてはフエ二ノ呟工員もしく
は六員の複素環基などが好ましい。
（ｉｖ）アルカジェニルとしては１．３−ブタジェニル
、１，３−ペンタジェニル、イソプレニル、１．３−へ
キサジェニル、４．８−’；メチルー３．７−ノナジェ
ニルなどのＣ４〜ＣＩｌアルカジエニルを例示し得る。
（ｖ）置換もしくは非置換のアリールにおいてアリール
とはフェニル、ナフチルなどを意味し、置換基としては
それぞれ前記のハロゲン％　Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ，
−Ｃ，アルコキシ％　Ｃ１〜Ｃ，アルカノイルオキシ、
ジ（Ｃ＋”Ｃｉアルキル）アミン、Ｃ１〜Ｃ，アルコキ
シカルボニル、のイ也、ＣＩＮＣ。
アルキルチオ％　Ｃ１＃Ｃａアルキルスルフイニル、Ｃ
０〜Ｃ，アルキルスルホニル、ニトロ、ヒドロキシなど
を有していてもよい。
（ｖｉ）置換もしくは非置換のアミノとしてはアミン、
（置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノ、（置換基を有していてもよいフェニル）アミノ、ピ
リジルアミノ、およびジ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）アミノ
などが挙げられる。置換基を有していてもよい０１〜Ｃ
，アルキルにおいてＣ３〜Ｃ，アルキルは前記と同意義
であり、置換基としては、ジ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ア
ミン、フェニル、ハロゲノフェニル、３．４−メチレン
ジオキシフェニル、モルホリニル、ピリジルなどが挙げ
られる。置換基を有していてもよいフェニルの（Ｍｌ　
＋ｔフェニル、ハロゲノフェニル、トリフルオロメチル
フェニル、ＣＩＮＣ，アルコキシフェニルなどであり；
それぞれ置換基はベンゼン環上の任意の位置に１個以上
置換していてもよいものとする。
（ｖｔｉ）置換もしくは非置換の複素環基の複素環基と
してはフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキ
サシリル、インキサゾリル、チアゾリル、インドリルな
どのＮ、Ｏ，Ｓを含有する不飽和複素環基、およびピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、ピラゾリジニルなどの飽和複素環基が挙げられ、置換
基としては０１〜Ｃ，アルキル、（置換基を有していて
もよいフェニル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルフキシ、Ｃ２
〜Ｃ，アルフキシカルポニＪＬ−，フェニル、ピリジル
、ハロゲノベンゾイル、ハロゲノベンジル（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）メチルなどを例示し得る。Ｃ
８〜Ｃ，アルコキシカルボニルとはＣ３〜Ｃ，アルコキ
シの置換したカルボニルを意味する。
（ｉｔ）の置換もしくは非置換のアルキルおよび（ｉｉ
ｉ）の置換もしくは非置換のアルケニルにおける置換基
のうち工員もしくは六員の複素環基は（ｖｉ）に示すイ
ンドリルを除く複素環基であってよいが、好ましくは含
窒素複素環であり、飽和複素環基の場合は、（ｖｉｉ）
に示したのと同様の置換基を有していてもよい。
また、本発明化合物（Ｉ）の構造で特徴的な部分は新規
なプレニルアミド基であり、置換基Ｒは本発明の目的を
達成するのに都合のよい基であれば特に限定する必要は
なく、前記の定義に挙げた置換基Ｒはその好ましい例で
ある。
本発明化合物（Ｉ）は次に示す製法Ａによって製造され
る他、製法Ｂ、製法Ｃ１製法Ｄ１製法Ｅ、製法Ｆ、製法
Ｇ１および製法Ｈによっても製造し得る。
ｋ迭ム （式中、ｎおよびＲは前記と同意義であり、一般式（Ｉ
ＩＩ　）のカルボン酸はその反応性誘導体であってもよ
い、） 本製法はプレニルアミン体（１１）を通常のアミド縮合
生成反応に付して目的のイソプレノイドアミン誘導体（
１１）を得る工程であり、具体的には以下のアミド縮合
生成反応の条件を採用し得る。
（イ）カルボン酸ハライド法 カルボン酸ハライド化合物にプレニルアミン体（ＩＩ）
を適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在下に作用させる
方法である。
カルボン酸ハライドとしてはカルボン酸クロリド、カル
ボン酸プロミドなどを用いればよく、これらはカルボン
酸にハロゲン化剤を反応させて得られるが、必要に応じ
て単離精製する。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、
オキシ塩化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ臭化
リン、トリフ工二ルホスフインーテトラプ口モメタン、
トリフェニルホスフィン−テトラクロルメタンなどが挙
げられる。
反応は約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０〜約
１００℃で行えば数十分から数十時間で完了する。
（ロ）ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法 カルボン酸（ＩＩＩ　）とプレニルアミン体（１１）と
をＤＣＣの存在下に適当な溶媒中で脱水縮合させる方法
である。
（ハ）カルボニルジイミダゾール法 カルボン酸（ＩＩＩ　）にカルボニルジイミダゾールア
ミン体（ＩＩ）を縮合させる方法である。
（幻活性エステル法 カルボン酸（　ＩＩＩ　’）をｐ−ニトロフェニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタル酸イミドエステル、１−メチル−２−ピ
リジニウムエステル等の活性エステルとした後、テトラ
プレニルアミン体（１１）を作用きせる方法である。
反応は適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在下に、約θ
〜約２００℃で、好ましくは室温から溶媒の加熱還流下
の温度で実施すれば数十分から数十時間で完了する。
（＊）カルボン酸エステル法 カルボン酸（　ＩＩＩ　”）に、例えば低級アルコール
類（メタノール、エタノール、プロパノーノ呟インプロ
パツール、ブタノール、インブタノール、ｔｅｒｔ−ブ
タノール等）を反応させて得られるカルホン酸のエステ
ル誘導体にプレニルアミン体（ＩＩ）を高温高圧下に反
応させる方法である。
（へ）オルトエステル縮合法 カルボン酸（　ＩＩＩ　”）のトリアルキルオルトエス
テルまたはジアルキルアミノジアルキルオルトエステル
とプレニルアミン体（１１）を反応させた後、生成物を
酸または塩基で加水分解する方法である。特に目的化合
物（Ｉ，）の置換基Ｒが水素の場合、トリアルキルオル
トギ酸エステルまたはジアルキルアミノジアルキルオル
トギ酸エステルとプレニルアミン体（ＩＩ）を反応させ
ればよい。
本反応は適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在下に室温
から溶媒の加熱還流下の温度で行えば数十分から数時間
で達成きれる。
（ト）混合酸無水物法 カルボン酸（　ＩＩＩ　）に他のカルボン酸ハライドを
作用させ混合酸無水物とし、これにテトラプレニルアミ
ン体（ＩＩ）を作用させる方法である。
用い得るカルボン酸ハライドとしては、クロルギ酸メチ
ル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソプロピル、プロ
ムギ酸メチル、プロムギ酸エチル、塩化ピバロイルなど
が挙げられる。
反応は適当な溶媒中、塩基の存在下に約−５０〜約１０
０℃で行なうのが好ましい。
（チ）カルボン酸無水物法 カルボン酸（ＩＩＩ　）に例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水安息香酸、無水コ／１り酸、無水マレイン
酸、無水グルグル酸、無水フタル酸などの脱水剤を作用
させてカルボン酸無水物とした後、これにプレニルアミ
ン体（１工）を作用きせる方法である。
（ワ）酸化・還元縮合法 カルホン酸（ＩＩＩ　）とプレニルアミン体（ＩＩ　）
とを２−ピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホス
フィン共存下に縮合させる方法である。
上記の各方法においては溶媒としてジクロルメタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジプチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ニトロメ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメデルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミ
ド等の極性溶媒類、水など、およびこれらの混合溶媒な
どから適宜選択したものを用い得る。
また塩基の存在下に反応を行なうのが好ましい場合には
、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）などの無機
塩基またはピリジン、ジメチルアニリン、４−ジメデル
アミノピリジン、ピコリン、２．６−シメチルピリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリエチルアミン
などの有機塩基を使用すればよい。
（以下余白） １逗旦 ［式中、ｎは前記と同意義であり、ｍは１から５の整数
を表わし、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素等）
を表わし、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、Ｃ８〜Ｃ，
アルキルを表わすか、またはＲ１とＲ１が一緒になって
隣接窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニノ呟　ピラゾリジニルなどの飽
和複素環基もしくはピロリル、イミダゾリルなどの不飽
和複素環基を形成してもよく、これら複素環基は０１〜
Ｃ，アルキル等の置換基を有していてもよい、］製法Ａ
に示した方法に基づいて得られる化合物（Ｉａ）とアミ
ン類（ＩＶ）とを適当な溶媒中、室温または加熱下の温
度（例えば約５０〜約１００°Ｃ）で数十分から数時間
反応させて目的化合物（１ｂ）を得る。
溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタ
ノール、インブタノ−ＪＬ、　、ｔＱｒｔ−ブタノール
等のアルフール系溶媒、アセトン、メチルエテルケトン
等のケトン系溶媒を用いることができる。また化合物（
１ａ）の−Ｍａｌはヨウ素である場合が好ましく、ヨウ
素以外のハロゲンであればヨウ化アルカリ金属塩類（例
えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム等）存在下に上記の反応、を行えば、より有利に反応
が進行する。
（以下余白） １抜玉 もしくは非置換のアミンを表わし、Ｙは塩素、臭素、ま
たは１−イミダゾリルを表わす、）本反応には通常の非
対称尿素誘導体合成における反応条件を用い得る。即ち
、プレニルアミン体（ＩＩ）またはアミン類（Ｖ）の一
方と当モル量の化合物（ＶＸ）を冷却下の温度（例えば
約−５０〜約Ｏ″Ｃ）で反応させた後、当モル量ないし
過剰量の上記（１工）または（Ｖ）の他方を冷却下の温
度から加熱下の温度（例えば約−５０〜約１００″Ｃ）
で加えて反応させれば目的化合物（Ｉｃ）が得られる０
反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒
、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒などを例示し得
る。
またトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ
メチルアニリンなどの塩基の存在下において反応が促進
される場合がある。
反応温度はプレニルアミン体（ＩＩ）、アミン類（Ｖ）
、化合物（ＶＩ　）等の性質に応じて適宜決定すればよ
く１反応時間は約１〜約５０時間である。
記の置換もしくは非置換のアミノのうちＲｓとＲ４がそ
れぞれ水素である場合を除く基を表わす、）本製法も製
法Ｃと同じく通常の非対称尿素誘導体合成における反応
条件を用い得る。即ち、プレニルアミン体（ＩＩ）とカ
ルバモイルハライド（Ｖエエ）とを適当な溶媒中、冷却
下の温度（例えば約−ｗ〜約Ｏ″Ｃ）から室温にて約数
十分から約２４時間反応させて目的化合物（Ｉｃ’）を
得る。
溶媒としては水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどおよびそれらの混合溶媒を用い
ればよい、さらに、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
などの塩基を添加すれば反応が促進きれることがある。
１床上 ［式中、ｎおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ１は前記
の置換もしくは非置換のアミンにおける、（置換基を有
していてもよいＣ１〜Ｃ，アルキル）部分または（置換
基を有していてもよいフェニル）部分を表わす、］ 本製法も製法ＣおよびＤと同様に通常の非対称尿素誘導
体合成における反応条件下に実施し得る。即ち、プレニ
ルアミン体（工１）とイソシアネート類（ＶＩＩＩ　）
とを製法りで用い得るのと同様の溶媒中、室温から加熱
下の温度（例えば約４０〜約１００℃）にて数時間から
約２４時間反応させれば目的化合物（Ｉｄ）を得る。
ｋ茎ヱ 非置換のアミノまたはピロリジニル、ピペリジニＡｚ、
　ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリジニルなどの
飽和複素環基を表わす。） プレニルインチオシアナート類（ＩＸ）と化合物（Ｘ）
とを製法りで用い得るのと同様の溶媒中、好ましくは塩
基の存在下に室温から加熱下の温度にて数時間から数十
時間反応許せれば目的化合物（工ｅ）が得られる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基の他、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基などを用い
ればよい。
製法Ｇ （式中、ｎおよびＲは前記と同意義であり、Ｈａｌはハ
ロゲンを表わす、） ハロゲノプレニル体（ａ）と酸アミド類（ｘｌ）とを適
当な溶媒中、塩基の存在下に反応させて、目的化合物（
ＩＩ）を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いれば
よく、塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属を用いればよい、ま
た、酸化アルミニウムと水酸化カリウムを併せて用いれ
ば選択的に化合物（１，）が得られる０本反応において
、四級アルキルアンモニウム塩などの相間移動触媒を添
加すると反応は促進きれ得る。四級アルキルアンモニウ
ム塩としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ルなどのうち同一または異なった四種のアルキルのアン
モニウムハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物など
）、硫酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙
げられる。具体的にはテトラメチルアンモニウムプロミ
ド、テトラエチルアンモニウムプロミド、テトラプロピ
ルアンモニウムプロミド、テトラブチルアンモニウムプ
ロミド、テトラペンチルアンモニウムプロミド、テトラ
ヘキシルアンモニウムプロミド、テトラヘプチルアンモ
ニウムプロミドなどの他、対応するクロリド、ヨーダイ
トなどおよびＦｉｌｔｅ塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
などを例示し得る。
反応は約−２０〜約１００℃で行えば、数時間で完了す
る。
聚迭上 （式中、ｎおよびＲは前記と同意義である。）化合物（
工、）と五硫化リン／ピリジン、ラウエソンの試薬（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ　Ｒｅａｇａｎｔ　）などを反
応させてイ才つ化して化合物（工、）を得る。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族系溶媒、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン
、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化度化水素
系溶媒などを用い得る。
反応は室温から溶媒の加熱還流下の温度で行えば、数時
間で完了する。
本発明目的化合物（Ｉ）の製造において、原料として用
いたプレニルアミン体（１工）は公知であるかまたは下
記の製法イ、口、およびハに従って製造し得る。
１汰ユ ［式中、ｎおよびＭａｌは前記と同意義であり、Ｍはア
ルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）を表
わす、］ 本製法はガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ　）のアミン合成
法を利用して実施することができる。即ち、プレニルハ
ライド体（ａ）とアルカリ金属フタルイミド（ｂ）とを
適当な溶媒中で反応させてＮ−プレニルフタルイミド体
（Ｃ）とし［第１工程］、次いで適当な溶媒中で色水ヒ
ドラジンを作用させてプレニルアミン体（ＩＩ）を得る
［第２工程］。
第一工程の反応は室温から加熱下の温度（例えば約５０
〜約１００℃）で行えば数十分から数時間で完了する。
用い得る溶媒としてはニトロメタン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の極性溶媒類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル系ｍ媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族系溶媒などが挙げられる。
第２工程の反応は、好ましくは加熱下（例えば約５０〜
約１００°Ｃ）で行えば数十分から数時間で終了する０
本反応にはメタノール、エタノールプロパノール、イン
プロパツール、ブタノール、インブタノール、ｔａｒｔ
　−’；’タノール等のアルコール系溶媒を用い得る。
１告ユ （式中、ｎおよびＨａｌは前記と同意義である。）以下
に第１工程および第２工程について説明する。
第」ニー拐 プレニルハライド体（ａ）をアジド化する工程である。
アジド化の試薬としてアルカリ金属アジド（リチウムア
ジド、ナトリウムアジド、カリウムアジド等）またはト
リメチルシリルアジドなどを用い、適当な溶媒中、アル
カリ金属アジドを用いる場合は好ましくは相間移動触媒
の存在下に反応を行なう。
溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルニー゛
チル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類が好ましいが、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化度化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族系溶媒、ニトロメタン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の極性溶媒類
なども使用できる。相間移動触媒としては四級アルキル
アンモニウム塩（例えばテトラブチルアンモニウムプロ
ミド等）を用いればよい。
反応は室温から加熱下の温度（例えば約５０〜約１００
℃）で行えば、通常約３０分から数時間で終了する。
第２工程 第１工程で得られたプレニルアジド体（ｄ）を還元して
プレニルアミン体（１１）を得る工程である。
本工程における還元反応では、例えば水素化金属類によ
る還元［水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど］；金
属−酸系の還元［亜鉛−酢酸などコ；金属アマルガムに
よる還元［ナトリウム−水銀など］などを行えばよい。
反応はジエデルエーテル、ジイソブロピルエーテｊ呟　
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の脂肪族炭・化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族系［、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツール、ブタノール、イソブタ
ノール、ｔａｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒な
どの中から各還元剤の性質に応じて適宜選択した溶媒を
用い、冷却下の温度から加熱下の温度（例えば約−５０
〜約１００℃）で行えば、通常約１〜数時間で達成され
る。
１里二 （式中、ｎおよびＨａｌは前記と同意義である。）プレ
ニルハライド体（ａ）のアンモニア溶液を冷却下の温度
から室温にて数時間から約４８時間反応させればプレニ
ルアミン体（１１）が得られる。
本反応は通常、封管中でアルカリ金属アミド（ナトリウ
ムアミド、カリウムアミドなど）の存在下に行うのが好
ましい。
なお製法Ｇ１製法４１口、およびハにおいて使用したプ
レニルハライド体（ａ）は下記のアルコールＪｉｇ（ｅ
）または（ｆ）を通常のハロゲン化反応に付して得られ
るものである。
（以下余白） 製法Ｆで用いる原料化合物、インチオシアナート類（Ｉ
Ｘ）はプレニルアミン体（１１）から下記の製法二に従
って製造し得る。
１里三 （式中、ｎは前記と同意義である。） プレニルアミン体（１１）を通常のインチオシアナート
化の反応に付して化合物（ＩＸ）を得る０例えば、プレ
ニルアミン体（１工）と二硫化炭素を適当な塩基の存在
下に反応させ、次いでクロル次酸エステル類を反応させ
るか又は適当な脱水縮合試剤を反応させる方法及びプレ
ニルアミン体（工１）にチオカルボニルジイミダゾール
を反応させる方法などが挙げられる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリーｎ−プロピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンな
どが挙げられる。
脱水剤としては、１−メチル−２−クロロピリジニウム
塩などを用いればよい。
本発明によって得られる一般式（Ｉ）の化合物は、プレ
ニル基の二重結合のそれぞれの立体配置によってＥ、Ｚ
の異性体が存在するが、それらの各異性体およびその混
合物はすべて本発明化合物に含まれるものである。
各々の立体異性体（Ｉ）は、対応する立体配置を有する
原料アルコールＭ　（ｅ）を用いて、プレニルアミン体
（ＩＩ）を経て、合成される。
例えば、テトラプレノール：３，７，１１゜１５−テト
ラメチル−２，６，１０，１４−へキサデカテトラエノ
ールの［Ｅ、Ｅ、Ｅ］体は公知であり、［Ｚ、Ｅ、Ｅ］
、ｒＥ、Ｅ、Ｚ］、および［Ｚ、Ｅ、２１体はソレソれ
［Ｅ、Ｅ、Ｅコ体と同様にＮａｒｕｔａ等、ジャーナル
・才ブ・ザ・オーガニｙり優ケミストリー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈａｍｉｓｔｒ
ｙ）±５　　（２１）、４０９７（１９８０）およびＹ
、　Ｍａｓａｋｉ等、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　）、土０　　（１Ｂ）、３４８１（１９Ｂ４
）に記載の方法に準じて製造される。
また［Ｚ、Ｚ、２１体も公知であり、［Ｚ。
Ｚ、Ｅコ、［Ｅ、Ｚ、Ｚ］、および［Ｅ、Ｚ、Ｅコ体は
［Ｚ、Ｚ、２１体と同様にＳ、　Ｋｉｋｕｍａｓａ等、
ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌａｔ
ｔｅｒｓ　）　。
７２５（１９８３）に記載の方法または参考例に示す方
法によって製造できる。
（以下余白） 本発明化合物はシクロデキストリンとの包接化合物を形
成させることもできる。このシクロデキストリンとして
は、特にβ−シクロデキストリンおよび７−シクロデキ
ストリンが好ましい。
この新規包接化合物は生薬の安定化に役立ち、また製剤
上でも多くの利点をもたらす。例えば、本発明化合物を
含む固体の包接化合物を得、散剤、細粒剤、顆粒剤など
とする場合や、他の抗潰瘍剤と併用する際に、上記の製
剤とする場合に有用である。
本包接化合物は通常の包接化合物の製法に従って製法さ
れる。即ち、本発明化合物のアルカノール溶液とシクロ
デキストリン水溶液を混合し、室温付近の温度で約２０
〜５０時間攪拌し、析出する包接化合物の沈殿を濾取し
て、乾燥させればよい、なお溶媒は、水のみでもよい、
この包接化合物は、本発明化合物１モル比に対してシク
ロデキストリンは１モル以上、好ましくは２〜５モル比
を用いて得られる。ただし、混合比は任意であってよい
。
本発明目的化合物（１）は製薬上許容される酸付加塩に
変換可能であり、これら酸付加塩も有効成分であり、本
発明に包含される。このような塩を形成し得る酸として
は、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸など）、硫酸
、硝酸、リン酸などの無Ｊａ＃および酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルクル酸、アジ
ピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、
安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸などを例示し
得る。
本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）または（
Ｉ＞とシクロデキストリンの包接化合物は錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、また注
射剤などとして非経口的に投与される。これらの製剤は
、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭
剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤などの添加
剤を用いて周知の方法に従って製造される。賦形剤とし
ては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロース、ソルビッ
トなど；結合剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなどがそれぞれ例
示される。
化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療に使用する
場合、１日約１〜５００　ｍｇ／　ｋｇを１回または数
回に分けて経口的または非経口的に投与すればよい。
以下に実施例、参考例、および製剤例を挙げて本発明実
施の態様を明らかにする。
但し、実施例、参考例、および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。
ＭｅＯＨ：メタノール；　ＥｔＯＨニーｒ−タノール；
　ＣＨｓＣ１ｍ＝ジクロルメタン；　ＮａＨ：水素化ナ
トリウム（６０％油性懸濁液）；ＫＯＨ（水酸化カリウ
ム）；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；　ＮａＨＣＯ−：
炭酸水素ナトリウム；ＥｔｓＮニトリエチルアミン；　
Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸エチル；ＥｔｔＯニジエチルエーテ
ル；　１−Ｂｕ　：イソブチル。
実施例Ｉ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）ホルムアミド　ｌ
−１ １ｆ　−１２）　ａｑ−Ｎａ２Ｇｏ３ ３．７，１１．１５−テトラメチル−２，６゜１０．１
４−ヘキサデカテトラエニルアミン（以下、テトラプレ
ニルアミンと略す。）ＩＩ−１５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍ１中にＮ’、　
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール９５３　
ｍｇ（８ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流後、反応液
に１ｏ％ＮａｔＣＯｊ＊溶液１５ｍ１を加えて室温下に
４時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留油状物をＣＨ，
Ｃ１，５０ｍｌに溶解し、水５０ｍ１で２回洗浄する。
無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、　Ａｃ
０Ｅｔにて溶出する画分より標記化合物ｌ−１４１０ｍ
ｇを無色油状物として得る。
収率：６４．７％。
寒鳳亘１ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−ヘキサデカテトラエニル）、アセタミド　ｌ
−２ Ｊ二Ｌ テトラプレニルアミンｎ−１５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）
をＣＨｔＣｌｔ　２０　ｍｌに溶解し、本溶液を１０％
ＮａＯＨ水溶液１０ｍ１中に加える。本混合物中に塩化
アセチル０．５ｍｌを氷水冷却下に添加した後、室温下
にて２時間激しく攪拌する０反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ、
層を分取して飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１で洗浄し
、更に水各２０ｍ１で２回洗浄する。無水芒硝で乾燥後
、溶媒を減圧留去して得られる残留油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔにて溶
出する画分より標記化合物ｌ−２７１２ｍｇを無色油状
物として得る。
収率：８３．３％。
東五±ユニ１ （式中、Ｒは前記と同意義である。） テトラプレニルアミンｌｌ−１５８０ｍｇ（２ｍｍｏ１
）のＣＨ＊Ｃ１を溶液２０ｍ１および１０％ＮａＯＨ水
溶液１０ｍ１の混合物中に氷水冷却下に化合物（■１）
２　、５ｍｍｏｌのＣＨｍＣ１＊溶液５ｍｌを添加した
後、室温下にて２時間攪拌する。反応終了後、ＣＨ＊Ｃ
１，Ｎｊを分取して飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１で
洗浄し、更に水各２０ｍ１で２回洗浄する。無水芒硝で
乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、適当な溶出溶
媒にて溶出する画分より目的化合物（■１）を得る。
表１に実施例３〜６で得た目的化合物（■、）の化合物
番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 実施例７ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−ｎ−ヘキサノイ
ルアミド　ｌ−７ Ｊ二Ｌ テトラプレニルアミンＩＦ−１５８０ｍｇ（２ｍｒｎｏ
ｌ）およびＥｔｓＮ２２２　ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ、Ｃｌ。
溶液２０ｍ１中に氷水冷却下にてｎ−ヘキサノイルクロ
リド２９６ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）のＣＨＩＣｌ、溶液
５ｍｌを添加後、室温にて２４時間放置する。反応液を
飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１で２回、次いで水２０
ｍ１で２回洗浄する。無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留
去する。得られる残留油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、Ｅｔ、Ｏ：ヘキサン（１：１ｖ／
ｖ）にて溶出する画分より標記化合物ｌ−７６１１ｍｇ
を無色油状物として得る。
収率ニア８．８％。
衷五匹エニＪ１ （式中、Ｒは前記と同意義である。） テトラプレニルアミン５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ、Ｎ　２２２ｍｇ（２，２ｍｍｏｌ）のＣＨ，Ｃ１
，溶液２０ｍ１中に氷水冷却下にて化合物（Ｉｆ＞２　
、２ｍｍｏｌのＣＨ＊Ｃ１＊溶液５ｍｌ溶液５後ｌ室温
にて２４時間放置する。反応液を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶
液２０ｍ１で２回、次いで水２０ｍ１で２回洗浄する。
無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残留
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し
て、適当な溶出溶媒にて溶出する画分より目的化合物（
■１）を得る。
表２に実施例８〜１５で得た目的化合物（■、）の化合
物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 火！ＬＬ互 Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）−２，４−へキサ
ジェノイルアミド　■−１６１［−１ テトラプレニルアミンｌｌ−１５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ
　）ソルビン酸２４７ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化
・２−クロル−１−メチルピリジニウム塩５６２ｍｇ（
２、２ｍｍｏｌ）、およびＥｔｓＮ４４４ｍｇ（４、４
ｍｍｏｌ）をＣＨ＊ＣＬ　２０　ｍｌ中に順次加えて、
本混合物を３時間加熱還流する０反応終了後、反応液を
飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１で２回、次いで水２０
ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留
去して得られる残留油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、Ｅｔ、Ｏ：ヘキサン（１：１　　ｖ
／ｖ）にて溶出する画分より標記化合物上二重６６５１
ｍｇを淡黄色油状物として得る。
収率：８４．８％。
Ｋ菖■工二二１１ （式中、Ｒは前記と同意義である。） テトラプレニルアミンＭ　二１　５８０ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ　）　、式（■、）のカルボン酸又はその塩酸塩２　
、２ｍｍｏｌ、ヨウ化−２−クロル−１−メチルピリジ
ニウム塩５６２ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）、およびＥｔｓ
Ｎ４４４ｍｇ（４、４ｍｍｏｌ）　［但し、式（■Ｘ）
ノカルボン酸の塩酸塩を用いる場合はＥｔ、Ｎａ　６６
■（５、６ｍｍｏｌ）を用いる。］をＣＨ＊Ｃ１ｔ　２
０　ｍｌ中に順次加えて、本混合物を３時間加熱還流す
る。反応終了後、反応液を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０
ｍ１で２回、次いで水２０ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝
で乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにイオして、適当
な溶出溶媒にて溶出する両分より、目的化合物（Ｉ、）
を得る。
表３に実施例１７〜４４で得た目的化合物（Ｉ＞の化合
物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 実施例４５ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸アミド　■−４５ イブプロフェン４５４ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）のＣ）１
．ｃＬ溶液２０ｍ１中に、氷水冷却攪拌下、ＥｔｓＮ３
１０μｍおよびクロル炭酸エチル２１０μｍを添加し、
同温度にて、１５分間攪拌後、室温にて更に１５分間攪
拌する。反応液にテトラプレニルアミン■ニュ　５８０
　ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌後、
反応液を飽和１ｉａＨｃＯｓ水溶液２０ｍ１で２回洗浄
し、更に水２０ｍ１で洗浄後、無水芒硝で乾燥する。溶
媒を減圧留去し、得られる残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、Ｅｔ＊Ｏ：ヘキサン（１
：１ｖ／ｖ）にて溶出する画分より、標記化合物１−４
５　８３７ｍｇを無色油状物として得た。
（式中、Ｒは前記と同意義である。） 化合物（ＩＩｌ、＞２　、２ｍｍｏｌのＣＨ，Ｃ１，２
０ｍｌ溶液中に、氷水冷却攪拌下、Ｅｔ、Ｎ３１０μｍ
およびクロル炭酸エチル２１０μｍを添加し、同温度に
て１５分間攪拌し、室温にて更に１５分間攪拌する０反
応液にテトラプレニルアミン１１−１５８０ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌後、反応液を飽和
ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１で２回洗浄し、水２０ｍ１
で洗浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去して得
られる残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにイ寸して、Ｅｔ＊０：ヘキサン（１：　ｌｖ／ｖ）
にて溶出する両分より化合物（Ｉ　、）を得る。
表４に実施例４６〜４７で得た目的化合物（Ｉ。
）の化合物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） Ｔａｂｌｅ　　４ Ｘ及±１１ ２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−Ｎ’−（３゜７．１
１．１５−５−トラメｆルー２，６，１０゜１４−ヘキ
サデカテトラエニル）アセタミド実施例３で得たＮ−（
３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１
４−へキサデカテトラエニル）クロルアセタ、ミドＩ−
３１゜４６ｇ　（４＋ｎｍｏｌ）、ジエチルアミン７３
１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム７４９ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍ１中に順次加えて、本
混合物を３時間加熱還流した後、室温で一夜放置する０
反応液を濾過して、溶媒を減圧留去し、残留物をジエチ
ルエーテル１００ｍ１に溶かし、水１００ｍ１で３回洗
浄後、無水芒硝にて乾燥する。溶媒を減圧留去して得ら
れる残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付してＭａＯＨ：ＡｅＯＥｔ（１：　１０ｖ／ｖ）に
て溶出する画分より標記化合物ｌ−４８１，４８ｇを得
る。
収率：９１．９％。
衷１匡土ユニ互ユ （式中、ｍ、Ｒ’、およびＲ２は前記と同意義である。
） 化合物（Ｉａ）　２　ｍｍｏｌ、アミン類（■）　５　
ｍｍｏｌ、およびヨウ化ナトリウム２　、５ｍｍｏｌを
アセトン２０ｍ１中に順次加えて、本混合物を３時間加
熱還流した後、室温で一夜放置する０反応液を濾過して
、溶媒を減圧留去し、残留物をジエデルエーテル１００
ｍ１に溶かし、水１００ｍ１で３回洗浄後、無水芒硝に
て乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、適当な溶
出溶媒にて溶出する画分より目的化合物（Ｉｂ）を得る
。
表５に実施例４９〜５３で得た目的化合物（Ｉｂ）の化
合物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 衷１■１５工 １−［Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，
６，１０，１４−へキサデカテトラエニル）カルバモイ
ルコイミダゾール テトラプレニルアミンＩｆ−１　　７４６ｍｇ（２．５
ｍｍｏｌ　）のＣＨ＊Ｃ１ｍ溶液３０ｍ溶液３御ルボニ
ルジイミダゾール４　８　６　ｍｇ（　３　ｍｍｏｌ）
を加え、反応液を−２０〜０℃多こて２時間攪拌する。
反応溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにイ寸し、ＡｃＯＥｔにて溶出
する画分より標記化合物Ｉ−５４　　６２０ｍｇを無色
油状物として得る。
収率：６４．７％。
叉１■１Ｌ互 １−［Ｎ−（３，７，１１．１５−テトラメチル−２．
６，１０．１４−ヘキサデカテトラエニル）カルバモイ
ル テトラプレニルアミンＩＩ　二１　　５８０ａ＋ｇ（２
ｍｍｏｌ　）のＣ１ｍＣ１ｍ溶液２０ｍｌ中に一２０℃
にて、カルボニルジイミダゾール３　５　７ｍｇ（　２
　、　２ｍｍｏｌ）を添加する．混液を一２０〜Ｏ″Ｃ
で３０分間攪拌し、更に０℃〜室温にて１時間攪拌する
．次いで、反応液にモルホリン２　１　８ｍｇ（　２　
、　５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間放置する．
反応液を水２０ｍｌで２回洗浄し、無水芒硝で乾燥後、
溶媒を減圧留去する．残留油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ＡｃＯＥｔにて溶出する両分
より標記化合物１−５５　　７６９ｍｇを無色油状物と
して得る。
収率：９４．６％。
衷１１目」辷二り互 （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である。）テト
ラプレニルアミン−に二１　　５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ
　）のＣＨ．Ｃ１．溶液２０ｍｌ中に一２０℃にて、カ
ルボニルジイミダゾール３　５　７ｍｇ（　２　、　２
ｍｍｏｌ）を添加する．混液を−２０〜０℃で３０分間
攪拌し、更にＯ℃〜室温にて１時間攪拌する。次いで、
反応液に化合物（Ｖ）２　、　５ｍｍｏｌを加えて室温
にて２４時間放置する．反応液を水２０ｍｌで２回洗浄
し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去する．残留油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、適
当な溶出溶媒にて溶出する画分より目的化合物（Ｉｃ）
を得る。
表６に実施例５６〜７５で得た目的化合物（Ｉｃ）の化
合物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 叉ｍＭ７旦 Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−Ｎ’−（３−１
−リフルオロメチルフェニル）尿素　　ｌ−７６ テトラプレニルアミンＩＩ　−１５８０ｍｇ（２，２ｍ
ｍｏＬ）のトルエン溶液２０ｍ１中に一２０℃にて、カ
ルボニルジイミダゾール ）を加え、３０分間同温度で攪拌後、反応温度を室温に
戻す。本反応液に３−トリフルオロメチルアニリン４　
０　３ｎ）ｇ（　２　、　５ｍｍｏｌ）およびｐ−トル
エンスルホン酸水和物約１０ｍｇを加え、８時間加熱還
流させる．反応終了後、反応液を５％（　ｖ／ｖ）塩酸
水溶液２０ｍ１で２回、水２０ｍｌで２回、飽和ＮａＨ
ＣＯ．水溶液２０ｍｌで２回、更に水２０ｍ１で１回そ
れぞれ順次洗浄する。次に無水芒硝で乾燥後、溶媒を減
圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに１寸し、Ｅｔ．Ｏ：ヘキサン（２；ｌｖ／
ｖ）にて溶出する画分より標記化合物Ｉ−７６　　２５
４ｍｇを得る。
収率：３８．０％。
（以下余白） ｚ１！ビニしユ１旦 （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である．）テト
ラプレニルアミンＩＩ　−　１　　５　８　０ｍｇ（２
．２ｍｍｏｌ　）のトルエン溶液２０ｍｌ中に一２０℃
にて、カルボニルジイミダゾール ）を加え、３０分間同温度で攪拌後、反応温度を室温に
戻す．本反応液に化合物（Ｖ）２　、　５ｍｍｏｌおよ
びｐ−トルエンスルホン酸水和物約１０ｍｇを加え、８
時間加熱還流きせる。反応終了後、反応液を５％（ｖ／
ｖ）、塩酸水溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍ１で２回、
飽和ＮａＨｃＯｇ水溶液２０ｍｌで２回、更に水２０ｍ
ｌで１回それぞれ順次洗浄する．次に無水芒硝で乾燥後
、溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに１寸して、目的化合物（Ｉｃ）
を得る。
表７に実施例７７〜８０で得た目的化合物（Ｉｃ）の化
合物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 実施例８１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３，７，１１，１５−テト
ラメチル−２，６，１０，１４−へキサデカテトラエニ
ル）深索　ｌ−８１ １［−１ テトラプレニルアミンＩ［−１５８０ｍｇ（２ｍｆｆｌ
ｏｌ）およびＥｔｓＮ３０３　ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ＊Ｃ１ｍ溶液２０ｍ１中に氷水にて冷却、攪拌下Ｎ、
Ｎ−ジメチメチルバモイルクロリド ）を加え、室温下に２４時間放置する．、反応液を水２
０ｍｌで２回洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留
去する．残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＥｔｔＯ’ＡｃＯＥｔ（　１　：　２ｖ／
ｖ　）にて溶出する画分より標記化合物Ｉ−８１７１９
ｍｇを無色油状物として得る。
収率：９９．７％。
寒五皿工ｌ二１１ ト１　　　　　（■，） （式中、Ｒ″は前記と同意義である．）テトラプレニル
アミンＩＩ−１　　５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＣＨ．
Ｃ１．　２　０　ｍｌ溶液中にイソシアネート類（■，
）２　、　２ｍｍｏｌを加え、室温下に２４時間放置す
る．反応液を水２０ｍｌで２回洗浄し、無水芒硝で乾燥
後、溶媒を減圧留去する．残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、適当な溶出溶媒にて溶出
する画分より目的化合物（Ｉｄ）を得る。
表８に実施例８２〜８４で得た目的化合物（１ｄ〉の化
合物番号、構造式、収率、並びにシリカゲルクロマトグ
ラフィーに用いた溶出溶媒を示す。
（以下余白） 実施例８５ Ｎ−（３，７，１１−トリメチル−２，６゜１０−ドデ
カトリエニル）ニコチン酸アミド　に」」− Ｎ−（３，７，１１−トリメチル−２，６゜１０−ドデ
カトリエニル）アミン（以下、ファルネシルアミンと略
す。）２ｍｍｏｌ、ニコチン酸２　、２ｍｍｏｌ、ヨウ
化・２−クロル−１−メチルピリジニウム塩５６２ｍｇ
（２、２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＪ　４４４ｍｇ（４、
４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ，Ｃ１Ｃ１１２Ｏ中で３時
間加熱攪拌する。反応液を飽和ＮａＨＣＯＩ水溶液２０
ｍ１で２回、次いで水２０ｍ１で２回洗浄する。無水芒
硝で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する
画分より標記化合物ｌ−８５４２６ｍｇを得る。
収率：６５．２％。
夾五輿１１ Ｎ−（３，７，１１−トリメチル−２，６゜１０−ドデ
カトリエニル）イソニコチン酸アミドニー８６ イソニコチン酸を実施例７３で用いたニコチン酸のかわ
りに用い、同様の反応条件、仕込量にて標記化合物ｌ−
８６を無色油状物として得る。
収率：６４．５％。
宋ｆｆｉヱ １−［Ｎ−（３、７、１１−トリメチル−２゜６．１０
−ドデカトリエニル）カルレバモイル１モルホリン　ｌ
−８７ ファルネシルアミン４４２　ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＣＨ
，Ｃ１，溶液２０ｍ１中に一２０℃でカルボニルジイミ
ダゾール３５７　ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）を添加する。
混液を一２０〜０℃で３０分間攪拌し、更に０℃〜室温
にて１時間攪拌する。次いでモルホリン２１８ｍｇ（２
、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間放置する。反応
液を水２０ｍ１で２回洗浄後、無水芒硝にて乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残留油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する画分よ
り標記化合物上二重１６５６ｍｇを得る。
収率：９Ｂ、０％。
笈産±互Ｉ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−ヘキサデカテトラエニル）イソニコチン酸ア
ミド　Ｉ−２２ イソニコチン酸アミド３６７　ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン溶液２０ｍ１中に９７％ＮａＯＨ
の粉末２０５　ｍｇ（５ｆｆｌｍｏｌ）およびテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムプロミド２０ｍｇを添加し、氷
水冷却攪拌下にテトラプレニルプロミドａ−１１，０６
ｇ（３ｍｍｏｌ）を滴下する０反応液を室温で３時間攪
拌後、濾過し、濾液を減圧濃縮する。
残渣をＡｃ０Ｅｔ　５０　ｍｌで抽出し、水５０ｍ１で
２回水洗後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を減圧留去する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、　Ａｃ０Ｅｔにて溶出する第一画分より、Ｎ、
Ｎ−ビス（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６
，１０，１４−へキサデカテトラエニル）イソニコチン
酸アミド９０４ｍｇを淡黄色油状物として得る。
収率：４４％ Ｍａｓｓ　　ｍ／ａ　（Ｍ”）　　６６６ＩＲシｍａｘ
　（ｆｉｌｍ）　：　１６３５　ａｍ−’元素分析 計算値（％）　　（ｃ−ｓＨｔ−Ｎｘｏ・ＨｔＯとして
）：　Ｃ，８０，６５；　　Ｈ，１０，５９；　　Ｎ、
４．０９実測値（％）　：　Ｃ，８０，６８ｉ　Ｈ，１
０，４８；　Ｎ、３．８４続いて、第二画分より化合物
ｌ−２２５３２ｍｇを無色〜淡黄色油状物として得る。
（収率：４５％） 夾五久互１ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）イソニコチン酸ア
ミド　！−２２ 中性アルミナおよび８６％ＫＯＨ３、３ｇを混合粉砕し
、ジオキサン４０ｍ１中に懸濁させ、次いでイソニコチ
ン酸アミド１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加える０本反
応液中にテトラプレニルプロミドミニ±　１．７７ｇ（
５ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６゜°Ｃにて４時間攪拌す
る。反応液を濾過し１．減圧濃縮して得られる残留物を
Ａｃ０Ｅｔ　５０　ｍｌで抽出し、水５０ｍ１で２回洗
浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られ
る残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
１寸し、　Ａｃ０Ｅｔにて溶出する両分より、化合物１
−２２　１．０６ｇ（収率：５４％）を得る。
Ｘ友１１ユ １−（Ｎ−３，７，１１，１５−テトラメチル、−２，
６，１０，１４−へキサデカテトラエニル）チオカルバ
モイルモルホリン　ｌ−８８Ｎ−テトラプレニルイソチ
オシアナートＩＸ−１６６４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＣＨ
ｎＣ１＊溶液２０ｍ１中にモルホリン１９２ｍｇ（２、
２ｍｍｏｌ）を添加して、約２時間加熱還流する。反応
液を水２０ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒
を減圧留去して、得られる残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ＥｔｔＯ：ヘキサン（１
０：１ｖ／ｖ）にて溶出する画分より標記化合物！−８
８８１２ｍｇを無色油状物として得る。
収率：９６．９％ （以下余白） 実施例９１ Ｎ−（４−ピリジルメチル）−Ｎ’−（３゜７．１１．
１５−テトラメチル−２，６，１０゜１４−ヘキサデカ
テトラエニル）チオ尿素　にｌ旦 Ｎ−テトラプレニルインチオシアナート　上１　６６４
ｍｇ（２ｍｎｏｌ）および４−アミノメチルピリジン２
３８ｍｇ（２、２ｍｍｏｌ）を実施例９０と同様に反応
させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、Ａｃ０Ｅｔ：　ＭａＯＨ（１５：　１ｖ／ｖ）に
て溶出する画分より、標記化合物−Ｌ二８９　７９１ｍ
ｇを淡黄色油状物として得る。
収率：８９．９％ 衷１■１艶又 Ｎ−４−ピリジル−Ｎ’−（３，７，１１゜１５−テト
ラメチル−２，６，１０，１４−へキサデカテトラエニ
ル）チオ尿素　ｌ−９０４−アミノピリジン３１１ｍｇ
（３、３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液１
０ｍ１中にＮａＨ１３２ｍｇを添加して、室温下にて１
時間攪拌する。反応液にＮ−テトラプレニルインチオシ
アナート■ニュ　９９５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、１
００℃にて１時間攪拌する０反応液を減圧下に濃縮後、
残留物をＡｃ０Ｅセ５０ｍ１で抽出し、水５０ｍ１で２
回洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。溶媒を減圧留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、Ａｃ０Ｅｔ　：　ＭｅＯＨ（２０：　１　ｖ／ｖ
）にて溶出する画分より標記化合物　■−９０８１５ｍ
ｇを無色油状物として得る。
収率：６３．８％ 東鳳至ユＩ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）チオニコチン酸ア
ミド　■−９１ ＣＨ３Ｉ−９１ 化合物Ｉ　−２１７８９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の無水トル
エン溶液２０ｍ１中に、ラウエツソン氏試薬（Ｒａｗｅ
ｓｓｏｎ’ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）　１　、６２　ｇ　（
４ｍａ＋ｏｌ　）を添加して１時間加熱還流する０反応
液に飽和ＮａＨＣＯｍ水溶液２０ｍ１を加え、室温下に
１時間攪拌後、ＣＨ，Ｃ１，層を分取し、水２０ｍ１で
２回水洗し、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに１
寸し、Ａｃ０Ｅｔ：　Ｅｔ、Ｏ（１：　２　ｖ／ｖ）に
て溶出する画分より、標記化合物ｌ−９１５６９ｍｇを
淡黄色油状物として得る。
収率：６９．３％ 東五透１１ Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）チオイソニコチン
酸アミド　ｌ−９２ （以下余白） 化合物ｌ−２２７３７ｍｇ（１，８７ｍｍｏｌ）および
ラウエツソン氏試薬１．５４ｇ（３，８ｍｍｏｌ）を無
水トルエン２０ｍ１中で、実施例９３と同様に反応させ
る。生成物をシリカゲルカラムクロマドグラフイーに付
し、Ｅｔ、０：ヘキサン（２：１ｖ／ｖ　）にて溶出す
る画分より、標記化合物　１二９２　５Ｂ５ｍｇを淡黄
色油状物として得る。
収率ニア６．２％ 実施例で得られた化合物（Ｉ）の物性を表９および１０
に示す。
衷Ｗ Ｎ−［Ｅ、Ｅ、Ｅｌ−テトラプレニルイソニコチン酸ア
ミド　ｌ−２２−１ Ｌ）　ＮＨ，ＮＨ２・Ｈ２０／ＥｔＯＨ［Ｅ、Ｅ、Ｅｌ
−テトラプレノール２．９０ｇ（１０ｎ＋ｎ＋ｏｌ）の
無水ＥｔｔＯ溶液５０ｍ１中にピリジンを１滴添加し、
窒素気流中、−２０〜−２５°Ｃに冷却攪拌下、三臭化
リン５ｍｌＴｌ０１の無水Ｅｔ＊Ｏ溶液１０ｍ１を約５
分間で滴下する１滴下終了後、同温度下で３０分間攪拌
し、冷却浴を除去し、室温に至るまで攪拌を続行する。
約１時間後に、反応液を氷水冷却し、水５０ｍ１を徐々
に滴下し、反応生成物をヘキサン１００ｍ１で抽出し、
水１００ｍ１で２回洗浄して、無水芒硝にて乾燥する。
溶媒を減圧留去して、得られる残留油状物を無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍ１に溶解する０本溶液をフタルイミ
ドカリウム１．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムプロミド５０ｍｇの無水テトラ
ヒドロフラン１００ｍ１懸濁液中に、攪拌しながら、室
温下に加え、次いで３時間加熱還流する６反応液を濾過
して、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに１寸して、Ｅｔ、Ｏ：へ　　゛キサン（１：２ｖ／
ｖ）にて溶出する画分より、［Ｅ、Ｅ、Ｅコーチトラプ
レニルフタルイミド　旦二１３．５８ｇ（収率：８５．
３％）を淡黄色油状物として得る。
本化合物を無水エタノール１００ｍ１に溶解し、本溶液
に１００％包水ヒ色水ジン１　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を
加え、３時間加熱還流する。反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮して、得られる残渣をＥｔ、ＯＨヘキサン（１：
１　ｖ／ｖ）１００ｍｌで抽出し、抽出液を５％ＮａＯ
Ｈ水溶液１００ｍ１で２回、次いで水１００ｍ１で２回
洗浄後、無水芒硝で乾燥する。
溶媒を減圧留去して、粗テトラプレニルアミン２．４６
ｇを得る。
イソニコチン酸１　、０９　ｇ　（９ｍｍｏｌ）（７）
無水ＣＨ＊Ｃ１を溶液５０ｍ１中に氷水冷却下、Ｅｔ、
Ｎ１　、０１・ｇ　（１０ｍａ＋ｏｌ）を添加し、次い
でクロル炭酸エチル９７７　ｍｇ（９ｍｍｏｌ）を滴下
後、同温度にて、２時間攪拌する０反応液中に上記で得
た［Ｅ。
Ｅ、Ｅｌ−テトラプレニルアミン２．４６ｇの無水ＣＨ
，Ｃ１，溶液１０ｍ１を添加し、室温下にて２時間攪拌
する０反応液を水５０ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝で乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られる残留油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅｔにて
溶出する両分より、標記化合物ｌ−２２−１２，６５ｇ
を淡黄色油状物とじて得る。
収率：６７．２％ 高速液体クロマトグラフィーにて立体化学的純度を９３
．１％と決定した。
構造はｌ５Ｃ−間Ｒにて確認した。
東五匹主互二１１１ 実施例９５と同様にして得られた立体異性体！−２２−
２〜ｌ−２２−８を表１１にまとめる。
表　　１１ 化合物ｌ−２２−１〜ｌ−２２−８０＞”Ｃ−Ｎ３デー
タを表１２にまとめる。
（以下余白） 実施例１０３ Ｎ−テトラプレニルニコチン酸アミド　ｌ−２１とβ−
シクロデキストリンの複合体Ｘｌｌ−１化合物ｌ−２１
１９７ｍｇ（０，５ｍｍｏｌ）のアルコール溶液３０ｍ
１をβ−シクロデキストリン１　、７０ｇ（１、５ｍｍ
ｏｌ）の水溶液５０ｍ１中に室温にて攪拌下に滴下する
。室温にて２４時間攪拌を続け、析出する自沈を吸引濾
過し、アルコール５０ｍ１で洗浄して得られる白色粉末
を室温下、五酸化リンを用いたデシケータ−中で３日間
乾燥し、標記化合物　Ｘｌｌ−１１、７９ｇを白色粉末
として得る。
一施例１０４〜１０６ 実施例１０３と同様にして、化合物■−２２、■−４２
、およびｌ−９１とβ−シクロデキストリンの複合体を
それぞれ得る。
実施例１０７ 化合物ｌ−２２と７−シクロデキストリンの複合体　Ｘ
ｌｌ−５ 化合物ｌ−２２１９７ｍｇ（０，５ｍｍｏｌ）のアルコ
ール溶液３０ｍ１を７−シクロデキストリン１　、９５
ｇ（１、５ｍｍｏｌ）の水溶液３０ｍ１中に室温攪拌下
に滴下する０反応液を２４時間、室温下に攪拌し続け、
析出する自沈を吸引濾過し、アルコール５０ｍ１で洗浄
して、得られる白色粉末を室温下に五酸化リンを用いた
デシケータ−中で３日間乾燥し、標記化合物Ｘｌｌ−５
１，７８ｇを白色粉末として得る。
施　　１０８〜１０９ 実施例１０７と同様にして、化合物ｌ−２１およびｌ−
４２と７−シクロデキストリンの複合体をそれぞれ得る
。
（以下余白） 奎２日ｉ上 （１）　　Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−
２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）ブタル
イミド　Ｃ−１ ゲラニルリナロール１４．５ｇ（５Ｑ＠ｍｏｌ）の無水
ＥｔｍＯ溶液１００ｍ１中にピリジン０．５＋ｎｌを加
え、−２０±５°Ｃに冷却攪拌下、三臭化リン５．２ｇ
　（１９、２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔｔＯ溶液２０ｍ１を
１０分間で滴下する。滴下終了後、同温度にて３０分間
攪拌後、０°Ｃで２時間、更に室温で３０分間攪拌する
１反応液を氷水にて冷却下にヘキサン２００ｍ１および
水２ＱＱｍｌを順次添加する。有機溶媒層を分取して、
水２００ｍ１で２回洗浄後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を
減圧留去し、淡黄色油状物としてテトラプレニルプロミ
ド１７．５ｇ（収率：９９．０％）を得る。
本油状物を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
１に溶解し、無水フタルイミドカリウム９．２６匹（５
０關ｏ１）を加え、５０〜６０℃で３時間加熱撹拌する
０反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣にヘキサ
ン２００ｍ１を加え、１０％酢酸水溶液１００ｍ１で２
回洗浄し、更に水２００Ｉ１１１で２回洗浄後、無水芒
硝で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物と
して標記化合物且二工１９．９ｇ（収率：９５．０％）
を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ
寸しへキサン、　Ｈｔ、ｏ（ｚ　：　１ｖ／ｖ）にて溶
出する画分より純品を無色油状物として得る。１４．７
ｇ（７０ゴ％）。
ＭＪＩＳＳ　：　ｍ／ｅ　　（Ｍ”＞　４１９　ａＩＲ
νｍａｘ（ｆｉｌｍ）　：　１７０５　、１７６２ｃｒ
ｎ−’。
（り　３，７，１１．１５−テトラメチル−２゜６．１
０．１４−へキサデカテトラエニルアミン：（テトラプ
レニルアミン）　　ｎ−１（１）で得た化合物ｃ−１１
４，２ｇ（３３，８ｍｍｏｌ　）を無水ＥｔＯＨ２００
ｍｌに溶解し、１００％包水ヒ色水ジン３．４ｇ（６８
ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流する０反応液を濾過
し、濾液を減圧濃縮後、残留油状物を減圧蒸留して標記
化合物ｌ二１　７．３５ｇ（収率ニア５．０％）を無色
油状物として得る。
沸点（０，７５ｍｍＨｇ）：１４ｉ〜１４２℃。
Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　　（Ｍ　’″）２８９゜ＩＲν
ｍａｘ（ｆｉｌｎ＋）　：　３２５０　、３３４０ｃｍ
−’。
（以下余白） 龜土ヱ１ （υ　３，７，１１．１５−テトラメチル−２゜６．１
０．１４−へキサデカテトラエニルアジド　ｄ−１ 参考例１に準じて得られるテトラプレニルプロミド１９
．９ｇの無水テトラヒドロフラン１００１１溶液にナト
リウムアジド３−９ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびテトラ−
（ｎ−ブチル）アンモニウムプロミド２５０ａ＋ｇを加
え、５時間加熱還流する０反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮して残留物をＥ６０：ヘキサン（に１　ｖ／ｖ）２
００ｍｌに溶解して水１００ｍ１で３回洗浄する。有機
層を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物圭ニュ
の粗製物１５．７ｇ（収率：９９．５％）を淡黄色〜黄
色油状物として得る。
ＩＲＶ　ｍａｘ（ｆｉｌｍ）　：　２０９０　ａｍ−’
。
■　テトラプレニルアミン　ＩＦ−１ （１）で得たアジド体３．１５ｇ（１０關ｏ１）の無水
Ｅｔ＊０溶液２０ｍ１を水素化アルミニウムリチウム、
４１７　ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ＊Ｏ懸濁液２
００ｍ１中に−１０〜−１５℃に冷却攪拌下、約１０分
間で滴下する６滴下終了後、−５℃にて２時間攪拌し、
更に室温で１時間攪拌する０反応液に１０％ＮａＯＨ水
溶液１００ｍ１を攪拌下に滴下し、ＥｔｌＯ層を分取し
、水１００ｍ１で２回洗浄する。無水芒硝で乾燥し、溶
媒を減圧留去して得られる残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにイ寸し、ＮＨ，Ｏ））：ＭｅＯ
Ｈ（５：　９５　ｖ／ｖ）にて溶出する画分より標記化
合物ｌｌ−１２，２１ｇ（収率：　７６．７％）を得る
。
氷晶は参考例１の■で得たテトラプレニルアミンと一致
した。
蔓生±１ 参考例１で得たテトラプレニルプロミドａ−１３，５３
ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムアミド７８０ｍｇ
（２０ｍａ＋ｏｌ）の混合物を液体アンモニア１０ｍ１
に溶解して封管中、室温で２日間放置する１反応終了後
、開封し、アンモニアを蒸散きせて、残渣をヘキサン１
００ｍ１にて洗浄する。ヘキサン可溶部を水１００ｍ１
で２回洗浄後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を減圧留去する
。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
イ寸し、ＮＨ，ＯＨ：ＭｅＯＨ（５：　９５　ｖ／ｖ）
にて溶出する画分よりテトラプレニルアミンｌ−１１，
０７ｇ（収率：３７％）を得る。
氷晶は参考例１の■で得たテトラプレニルアミンと一致
した。
参考例４ （１）　　Ｎ−（ａ、７．１１−トリメチル−２，６゜
１０−、Ｆデカトリエニル）フタノリイミド旦二１ ファルネシルアミドａ−２１１，４１ｇ（４０ｍｍｏｌ
）、フタルイミドカリウム７．４１ｇ（４０ｍｍｏｌ）
の混合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１中、
５０〜６０℃にて３時間加熱攪拌後、反応液を濾過し、
濾液を減圧濃縮する。残渣にヘキサン２００ｍ１を加え
、１０％酢酸水溶液１００ｍ１で２回洗浄し、更に水１
００ｍ１で２回洗浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して標記化合物旦二２　９．５６ｇ（収率：
６８．０％）を無色油状物として得る。
Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（Ｍ”＞　３５１６ＩＲシＩＩ
Ｉａｘ（ｆｉｌｍ）　：　１７０５　、１７６２ｃｍ−
’。
■　Ｎ−（３，７，１１−トリメチル−２，６゜１０−
ドデカトリエニル）アミン：（ファルネシルアミン）Ｉ
［二」− （１）テ得た化合物ｃ　二２　９．５６ｇ（２７ｍｍｏ
ｌ）を無水ＥｔＯＨ２００ｍｌに溶かし、１００％包水
ヒ色水ジン２．７ｇ（５４ｍｍｏｌ）を加えて４時間加
熱還流する０反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、残留
油状物を減圧蒸留して標記化合物ｌ−２４，７２ｇ（収
率ニアＢ、９％）を無色油状物として得る。
沸点（０，８ｍｍＨｇ）：１０Ｂ〜１０９℃。
釡２０」旦 Ｎ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１
０，１４−へキサデカテトラエニル）イソデオシアナー
トＩＸ二」２ テトラプレニルアミンｌｌ−１８，６９ｇ（３０ｍｍｏ
１）の無水ＣＨＩＣ１，，溶液３００ｍ１にＥｔｌＮ１
２．６ｍｌを添加する。混液に氷水冷却攪拌下、二硫化
炭素１５ｍ１を添加し、室温で２時間攪拌する。反応液
を氷水冷却し、攪拌下にクロル炭酸エチル３　、１５ｍ
１（３３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度下にて、１時間攪
拌し、次いで室温で１時間攪拌する。
得られる反応液を水３００ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｅｔ、Ｏ：ヘキサ
ン（１：１０ｖ／ｖ）にて溶出する画分より、標記化合
物■ニュ　９．３７ｇを淡黄色液体として得る。
収率、９４．２％ クロル炭酸エチルの代わりにヨウ化・１−メチル−２−
クロロピリジニウム塩３３ｍｍｏｌを同いて、上記と同
様に反応を行い、化合物ｌＸ−１を９７．７％の収率で
得る。
ＩＲｌ／ｍａｘ（ｆｉｌｍ）　：　２０１２　、２０８
０ｃｍ−’ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　（Ｍ”）　３３１元
素分析 計算値（％）　＜ｃ＊ｒＨ−ａＮｓとして）Ｃ，７６、
０７フｌ（，１０，０３Ｆ　Ｎ、４．２２　ｉＳ、　９
．６７ 実測値（％）　　Ｃ，７５，９９ｉ　１（，１０，１５
；　Ｎ、４．３５　；Ｓ、９．５０ 釡２」１且 ３．７−シメチルー１−（４−メチルジフェニル）スル
ホニル−２（Ｅ）、６−オクタジエン４．８５ｇを無水
テトラヒドロフラン５０ｍ１および無水へキサメチルホ
スホリックトリアミド１０ｍ１の混合溶媒に溶かし、−
７０〜−６０℃に冷却攪拌下、窒素気流下に、１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１１ｍ１を５分間で
添加する。
同温度にて、３０分間攪拌し、１−ベンジルオキシ−８
−ブロモ−３，７−シメチルー２（Ｅ）。
６（Ｅ）−才クタジエン６．１４ｇ（１９ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン溶液１０ｍ１を滴下する。同温
度下に３０分間攪拌後、冷却浴を除去して、室温に至る
まで、約１時間攪拌し、水１０ｍ１を滴下する。反応液
をＥｔ！０：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）　１００ｍｌに
て抽出し、水１００ｍ１で２回洗浄し、無水芒硝にて乾
燥後、溶媒を減圧留去する。
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、Ｅｔ、Ｏ：ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）にて溶出する
両分より、１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルフェ
ニル）スルホニル−３゜７．１１．１５−テトラメチル
−２（Ｅ）、６（Ｅ）、７（Ｅ）、１４−へキサデカテ
トラエン６．０ｇ（収率：６６．３％）を無色油状物と
して得る。
上記化合物６．０ｇの無水テトラヒドロフラン溶液１０
ｍ１をエチルアミン５０ｍ１中に一３０℃で冷却下に滴
下し、窒素気流下、攪拌しながら金属リチウム小片を約
３０分間にわたり、合計１．２８ｇを加える。添加終了
後、同温度下に、約２時間攪拌し、反応液が深青色から
淡黄色に変化した後、塩化アンモニウム塩５ｇを反応液
中に徐々に添加し、３０分間攪拌する。
反応液中に水１５０ｍ１を加え、ＥｔｔＯ：ヘキサン（
１：１　　ｖ／ｖ）１００ｍｌで抽出し、水１００ｍ１
で２回洗浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ＥｔｎＯ：ヘキサン（１：２　ｖ／ｖ）
にて溶出する画分より［Ｅ、Ｅ、Ｅｌ−テトラプレノー
ル１．９６ｇ（収率、５８．８％）を得る。
１１久エニユ　　・ 参考例６と同様にして［ｚ、Ｅ、Ｅｌ−テトラプレノー
ル、［Ｅ、Ｅ、Ｚｌ−テトラプレノール、および［Ｚ、
Ｅ、Ｚｌ−テトラプレノールを得る。
艶土メユ１ ［Ｚ、Ｚ、Ｚｌ−テトラプレノール。
ヨウ化・６−ベンジルオキシ−４−メチル−４（Ｚ）−
ヘキセン−１−イル−トリフェニルホスホニウム塩５．
９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液
５０ｍ１中に氷水冷却、攪拌下、窒素気流中にて、ｔ−
ブトキシカリウム（純度：９７％）１．３９ｇ（１２市
０１）を加え、２０±２℃にて２時間攪拌する１反応液
にネリルアセトン１．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒトｏ７ラン溶液５ｃａｌを氷水冷却下に滴下し、
同温度下にて、１時間、さらに室温下にて３時間攪拌す
る。
反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をＥｔ＊Ｏ
：ヘキサン（１：１　ｖ／ｖ）１００ｍｌで抽出し、水
１００ｍ１で２回洗浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、Ｅｔ＊Ｏ：ヘキサン（１：　２　ｖ／ｖ）に
て溶出する画分より［Ｚ、Ｚ。
Ｚｌ−ゲラニルゲラニオール−〇−ベメチルエーテル２
．７１ｇ（収率ニア１．２％）を無色液体として得る。
上記化合物２．７１ｇの無水テトラヒドロフラン溶液５
ｍｌをエチルアミン３０ｍ１中に一３０℃で冷却下に滴
下し参考例１０と同様条件下にて金属リチウム６００ｍ
ｇを反応させる。得られる生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイ寸し、Ｅｔ＊Ｏ：ヘキサン（１：
　２Ｖ／Ｖ）にて、溶出する画分より［Ｚ、２．２１−
テトラプレノール１．８４ｇＣ収率８８．９％］を無色
液体として得る。
１１匹上１ニュユ 参考例１０と同様にして、［Ｚ、Ｚ、Ｅｌ−テトラプレ
ノール、［Ｅ、Ｚ、Ｚｌ−テトラプレノール、および［
Ｅ、Ｚ、Ｅｌ−テトラプレノールを得る。
参考例１０〜１３においてｔ−ブトキシカリウムに代っ
て、　ＮａＨ／ジメチルスルホキシドを用いることもで
きる。
表１５にテトラプレノールの立体異性体のｌ＄（ニーＮ
ＭＲのデータを示す。
（以下余白） １五り 化合物ｌ−４７または化合物Ｘｌｌ−５１１０１１Ｔ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ微品質セ
ルロース　　　　　　　　　　　３０■ゼラチン　　　
　　　　　　　　　　　　５ｆｆ＠ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　５計１５　（１ｇ 以上、錠剤−錠に製錠する。
ハ０発明の効果 １群５匹のＳＤ系雌雄性ラット体重２５０〜３００ｇ）
を２４時間絶食して用いた。所定量の被験化合物を５％
アラビアゴム溶液に懸濁させ、腹腔的投与または経口投
与し、それぞれ１時間後に１５０ｍＭ塩酸を含む６０％
エタノールを経口投与し、さらに１時間後にエーテル麻
酔下に胃を摘出し、火消に沿って切開し、胃体部に発生
した潰瘍の長ｔ（ｍｍ）を測定した。対照群のラットに
は５％アラビアゴム溶液のみを投与し、以下同様に処理
し、潰瘍の長さを測定した。被験化合物を投与した場合
と５％アラビアゴム溶液のみを投与した場合とを比較し
て、潰瘍発生抑制率（％〉を算出した。
麩 被験化合物は実施例中で用いた化合物番号で示す、対照
化合物としてはゲラニルゲラニルアセトン（以下、ＧＧ
Ａと略す、）を用いた。
（以下余白） （腹腔的投与〕 （経口投与） （以下余白） 廖１乳又 延ｊＬＬ法 体重的３００ｇのＪＣＬ−３Ｄ雄性ラツトを２４時時間
量させた後、ウレタン麻酔し、気管および頚静脈にカニ
ユーレを挿入した。腹部を正中線に沿って切開し、幽門
部と食道カニユーレを挿入して固定した。食道カニユー
レを通して３７°Ｃの生理食塩水で潅流しく１ｍｌ／分
）、幽門カニユーレより潅流液を集め、一定時間毎に０
．０１Ｎ水酸化ナトリウムで滴定して酸分泌量を測定し
た。ヒスタミン・二塩酸塩３　ｍｇ／　ｋｇ／時間を連
続的に頚静脈カニユーレより注入し、９０分後に被験化
合物を十二指腸内投与し、さらに９０分間潅流液中の酸
分泌量を前記と同様にして測定し、被験化合物により最
大に抑制された場合の酸分泌量を知り、酸分泌抑制率（
％）を算出した。
■ 被験化合物は実施例中で用いた化合物番号で示す。
以上の実験結果から明らかなように、本発明目的化合物
（Ｉ＞はすぐれた抗潰瘍作用を示し、抗潰瘍剤として潰
瘍の予防、治療、投与中止後の再発肪止に有用である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１から６の整数、Ｒは水素、置換もしくは
    非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、
    アルカジエニル、置換もしくは非置換のアリール、置換
    もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換の
    複素環基、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ表わ
    す。） で示される化合物またはその酸付加塩。
  2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１から６の整数、Ｒは（ｉ）水素、（ｉｉ
    ）ハロゲン、シアノ、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキ
    ルフェニル、フェノキシ、ベンズアミド、ジ（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿５アルキル）アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキシ、
    および五員もしくは六員の複素環基から選ばれた少なく
    とも一種により置換されてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１＿５ア
    ルキル、 （ｉｉｉ）フェニルおよび五員もしくは六員の複素環基
    から選ばれた少なくとも一種により置換されていてもよ
    いＣ＿２〜Ｃ＿３アルケニル、 （ｉｖ）Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿２アルカジエニル、（ｖ）ハ
    ロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
    コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルカノイルオキシ、ジ（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６アルキル）アミノ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルコキ
    シカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
    スルホニル、ニトロ、およびヒドロキシから選ばれた少
    なくとも一種により置換されていてもよいアリール、 （ｖｉ）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）アミノ−Ｃ＿１
    〜Ｃ＿５アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル
    、ハロゲノフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、３，４
    −メチレンジオキシフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
    、モルホリニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、ピリジル−
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルフェニル、ハロゲノフェニル、
    トリフルオロメチルフェニル、 Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキシフェニル、ピリジル、および
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルから選ばれた少なくとも一種に
    より置換されていてもよいアミノ、（ｖｉｉ）Ｃ＿１−
    Ｃ＿５アルキル、フェニルアミノ、ハロゲノフェニルア
    ミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿５アルコキシフェニルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコ
    キシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、フェニル
    、ピリジル、ハロゲノベンゾイル、ハロゲノベンジルお
    よび、（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチルか
    ら選ばれた少なくとも一種により置換されていてもよい
    複素環基、 Ｘは酸素原子または硫黄原子 をそれぞれ表わす。） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
    の酸付加塩。
  3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１から６の、整数、Ｒは水素、置換もしく
    は非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル
    、アルカジエニル、置換もしくは非置換のアリール、置
    換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換
    の複素環基、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ表
    わす。） で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分として
    含有することを特徴とする抗潰瘍剤。
  4. （４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１から６の整数、Ｒは水素、置換もしくは
    非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、
    アルカジエニル、置換もしくは非置換のアリール、置換
    もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換の
    複素環基、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ表わ
    す。） で示される化合物およびシクロデキストリンにより構成
    される包接化合物。
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