JP2012107018A - Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む併用 - Google Patents

Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む併用 Download PDF

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Abstract

【課題】高脂血症、冠動脈心疾患、特にアテローム性動脈硬化症などの循環器障害の治療または予防する併用医薬組成物の提供。
【解決手段】（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートまたはその活性型のプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む併用医薬組成物、パッケージおよびキット、ならびに治療および予防方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、併用、医薬組成物および循環器障害の治療または予防方法に対する。
高濃度の総コレステロールおよび低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）コレステロールに関連する高脂血症の状態は、冠動脈心疾患、特にアテローム性動脈硬化症の主な危険因子である。さらに、数多くの研究は、高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロールの低い血漿濃度はアテローム性動脈硬化症を進行させる強力な危険因子であることを実証している。
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素（すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）は、肝臓においてコレステロール合成に作用する酵素である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（すなわち、「スタチン」）によってＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害すると、コレステロール合成の減少およびコレステロールの取り込み促進によって、血中コレステロール値が低下することが示されている。
コレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）は、血中の様々なリポ蛋白間のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの転送を促進する血漿蛋白質である。ＨＤＬからアポＢ含有リポ蛋白粒子（ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬを含む）へのＣＥＴＰによるコレステリルエステルの転送は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロール増加の効果をきたす。ＣＥＴＰ活性を阻害すると、血漿ＨＤＬコレステロールの増加および血漿ＬＤＬコレステロールの低下により、プラスミドＨＤＬ／ＬＤＬ比が効果的に変化することが示されている。
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０５，２１５９−２１６５（２００２））、およびウサギ（Ｓｈｉｎｋａｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３５６６−３５７２（２０００）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１６２，１３１−１３５（２００２）；およびＯｋａｍｏｔｏら，Ｎａｔｕｒｅ，４０６（１３），２０３−２０７（２０００））においてＣＥＴＰ活性阻害剤であることが示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら，上記参照）およびウサギ（Ｓｈｉｎｋａｉら，上記参照；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，上記参照；Ｏｋａｍｏｔｏら，上記参照）において血漿ＨＤＬコレステロールを増加させることが示されている。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら，上記参照）およびウサギ（Ｏｋａｍｏｔｏら，上記参照）においてＬＤＬコレステロールを減少させることも示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートならびに該化合物の製造方法および使用方法は米国特許第６，４２６，３６５号に記載されている。
同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、該化合物の製造方法および使用方法、該化合物を含む医薬組成物、ならびに循環器障害を治療するための該化合物の使用は、例えば、米国特許第４，３４６，２７７号、４，４４４，７８４号、４，６８１，８９３号、５，０１１，９３０号、５，０３０，４４７号、５，１８０，５８９号、５，２６０，４４０
号、５，２７３，９９５号、５，３５４，７７２号、５，３５６，８９６号、５，６２２，９８５号、５，６８６，１０４号、５，９１６，５９５号、５，９６９，１５６号、６，０８０，７７８号、６，１２６，９７１号、６，２４２，００３号、ＲＥ３６４８１号およびＲＥ３６５２０号に記載されている。
循環器障害の治療または予防のためのこのような化合物の存在および使用にもかかわらず、循環器障害の治療および予防のための組成物および方法には改善が必要とされている。本発明は、循環器障害を治療するための組成物および方法を提供する。
発明の概要
本発明は、（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む併用を提供する。
本発明は、（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｃ）１以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグを含む少なくとも１つの投与量単位、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも１つの他の投与量単位の、別々の投与量単位を含むパッケージも提供する。
本発明は、さらに
（ａ）治療上有効量の（ｉ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよび（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、
（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、
（ｃ）処方情報、ならびに
（ｄ）包装箱
を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報には、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、キットを提供する。
本発明は、さらに（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］
カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して、患者を治療することを含む、患者の循環器障害の治療または予防方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび循環器障害の治療または予防方法に対する。当該併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法は、（ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］
２−メチルプロパンチオエートまたはその活性型のプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）および／または含む（ｉｎｖｏｌｖｅ）。２つの化合物の併用は、どちらか一方の化合物単独での治療に比べて、より一層の効果をもたらす。
循環器障害としては、循環器疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、低アルファリポ蛋白血症（低ＨＤＬコレステロール値）、高ベータリポ蛋白血症（高ＬＤＬコレステロール値）、高コレステロール血症、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。治療または予防できる更なる循環器障害としては、さらに高血圧症、高トリグリセリド血症、高脂蛋白血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血、原発性高コレステロール血症（ホモ接合型ならびにヘテロ接合型家族性および非家族性）、混合異脂肪血症（フレデリクソンＩＩａ種およびＩＩｂ種）、および心筋梗塞が挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用による治療によって、患者におけるアテローム硬化斑の進行が、好ましくは遅くなる、または停止する（例、冠動脈中、頚動脈中および／または末梢動脈系中）。好ましくは、患者におけるアテローム硬化斑は治療後に消失する（例、冠動脈中、頚動脈中および／または末梢動脈系中）。
本明細書中の以下で、用語「患者」はヒトの患者をいう。
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート（本明細書中の以下で、化合物Ｉという）は、以下の構造式：
Figure 2012107018
を有する。
任意の特定の理論に縛られることを望まないが、患者の体内において、化合物Ｉは、血漿、肝臓および／または小腸で加水分解されてＳ−［２（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオール（本明細書中の以下で化合物ＩＩという）を形成すると仮定される。システインおよびグルタチオン等の低分子量のチオール成分（すなわち、Ｒ−ＳＨ）、ならびにペプチドおよび蛋白質（例、酵素および細胞膜）等の高分子量のチオール成分（すなわち、Ｐｒｏｔ−ＳＨ）は、分子間または分子内の酸化によるジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ結合）を含む混合ジスルフィドとして体内に存在することが知られている（例えば、Ｓｈｉｍａｄａら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，６５９，２２７（１９９４）を参照）。従って、患者の体内（すなわち、生体内）において、化合物ＩＩが低分子量または高分子量のチオールと結合して混合ジスルフィドが生じている、または化合物ＩＩの二量体が生じていると仮定される。これらの形態は化合物ＩＩを介して互いに酸化−還元平衡にあるので、これらの形態全ておよび化合物ＩＩは、単独ではなく集団的に、化合物Ｉの活性型であると考えられ、以下化合物Ｉの活性型という。以下のスキームに上記の仮説を表す。
Figure 2012107018
少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用における化合物Ｉの存在および／または投与は、本発明の特に好ましい実施態様であるが、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用において、化合物Ｉの活性型を生じるであろう他の化合物（すなわち、化合物Ｉの活性型の他のプロドラッグ）の投与も意図する。このようなプロドラッ
グは、例えば、異なるメルカプト保護基を有するが、患者の体内（すなわち、生体内）において、化合物Ｉの活性型（例、化合物ＩＩ）を形成する化合物であってもよい。用語「メルカプト保護基」は、一般に使用されるメルカプト保護基（例、Ｗｏｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｄ．Ｐａｔａｉ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７４に記載）をいう。生体内で解離することができるいかなる有機残基も特に制限なく使用できる。特に適切なメルカプト保護基の例は、米国特許６，４２６，３６５号に記載されている。本発明は、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用において、化合物Ｉの活性型を生じるような化合物Ｉ’（ここで、Ｒ’はイソプロピル基以外の有機残基を示す）の投与を意図する。
Figure 2012107018
さらに、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶおよび化合物Ｖ（ここで、Ｒは有機残基を示し、Ｐｒｏｔはペプチドまたは蛋白質を示す）は、生体内で化合物ＩＩと平衡状態にあると考えられ、同様にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用において、患者に直接投与することができる。
いかなる適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も、医薬上許容される塩および／または溶媒和物（例、水和物）の形態であってもよく、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）と併用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は塩の形態（例、アトルバスタチンカルシウム）であってもよく、同様に無水形態または水和物等の溶媒和物の形態（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物））であってもよく、あるいはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、溶媒和物（例、水和物）の形態であってもよく、塩の形態であってもよいし、そうでなくてもよい。適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチン（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）；リピトールＴＭ、パークデービスから市販；ソルティスＴＭ、パークデービス社から市販）；プラバスタチン（例、プラバスタチンナトリウム；プラバコールＴＭ、ブリストル・マイヤーズ スクイブより市販；セレクチンＴＭ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社より市販）、フルバスタチン（例、フルバスタチンナトリウム；レスコールＴＭおよびレスコールＸＬＴＭ、ノバルティスより市販）、シンバスタチン（ゾコールＴＭ、メルクより市販）、ロバスタチン（メバコールＴＭ、メルクより市販；アルトコールＴＭ、アンドリックスラボラトリーズ社より市販）、ロスバスタチン（例、ロスバスタチンカルシウム；クレストールＴＭ、アストラゼネカより市販）およびピタバスタチン（例、ピタバスタチンカルシウム）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチンカルシウム（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）として）、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンカルシウムが挙げられる。
本発明の併用は、（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明の併用は、（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む１つの投与量単位を構成することができる。あるいは、本発明の併用は、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）を含む少なくとも１つの投与量単位、および少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも１つの他の投与量単位の、別々の投与量単位（異なる医薬組成物等）を構成することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の併用と１以上の医薬上許容される担体を含む。言いかえると、該医薬組成物は（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｃ）１以上の医薬上許容される担体を含む。本発明のパッケージは、（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）を含む少なくとも１つの投与量単位、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも１つの他の投与量単位の、別々の投与量単位を含む。別々の投与量単位は、それぞれ別々の投与量単位の上記活性成分と１以上の医薬上許容される担体とを含んでいてもよい。「パッケージ」とは、投与量単位を安定して保管するのに有用な任意のパッケージであると理解される。パッケージは、例えば、錠剤の包装および保存に通常使用される、ガラスまたはプラスチック（例、高密度ポリエチレン）の包装箱であってもよい。包装の別の形態にはブリスターパックがある。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、かつ医薬の単位剤形（例、錠剤、カプセル剤等）の包装に幅広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明のプラスチック基材のホイルで覆われた比較的固い基材のシートからなる。包装工程の間に、プラスチックホイル中に凹部が形成される。凹部は包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が凹部に入れられ、比較的固い基材のシートは凹部が形成されている方向とは逆側のプラスチックホイル面に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましいシートの強度は、凹部を手で押すことによって開封部が凹部でシートに形成され、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出せるようなものである。錠剤またはカプセル剤は開封部を介して取り出される。
本発明のキットは、（ａ）治療上有効量の（ｉ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、（ｃ）処方情報、ならびに（ｄ）包装箱を含む。第一および第二の医薬組成物は、同一（すなわち、単一の医薬組成物）または異なって（すなわち、２つの別々の医薬組成物）いてもよい。処方情報は、（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む。従って、処方情報は、望ましくは化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）の投与についての患者へのアドバイスを含む。処方情報は、望ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与についての患者へのアドバイスも含む。処方情報は、望ましくは（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の両方を、２４時間以内（例、１８時間以内、または１２時間以内）に投与することを患者にアドバイスする。
従って、このようなキットは２つの主な実施形態を有する。第一の実施形態は、（ａ）治療上有効量の（ｉ）化合物Ｉまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、（ｉｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｉｉｉ）１以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物、（ｂ）処方情報、ならびに（ｃ）包装箱を含むキットであって、処方情報に、化合物Ｉまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含むキットである。第二の実施形態は、（ａ）治療上有効量の（ｉ）化合物Ｉまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、（ｃ）処方情報、ならびに（ｄ）包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が異なり、かつ処方情報に化合物Ｉまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含むキットである。
第一および第二の医薬組成物は異なっていているものが好ましく、すなわち、好ましくは別々の投与量単位(例、錠剤)で投与される。キットにおける包装箱は、好ましくは、第一および第二の医薬組成物を別々にする手段もまた提供する。例えば、包装箱は、別々のビンまたは別々のホイル小包(例、ブリスターパック)であってもよい。通常、キットは別々の構成成分の投与のための説明書を含む。さらに、意図したそれらの使用の順序で一度に１つの１日投与量を分配するように設計されたディスペンサーを提供する。好ましくは、ディスペンサーは処方計画に従うことをさらに促進するように記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）を備えている。例えば、記憶補助は、分配された１日投与量の数を示す機械的な計数器であってもよい。このような記憶補助の別の例は、液晶表示を備えた電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、１日投与量を最後に取り出した日付を出力する、および/または、次の投与量を取り出すときにそれを合図する可聴式の注意信号である。
本発明の方法は、患者の循環器障害の治療または予防のためのものである。本方法は、（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して患者を治療することを含む。
本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法は、望ましくは（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の治療上有効量での併用を含む。少なくとも１つの化合物が治療上有効量であることが好ましい。（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のそれぞれが治療上有効量であることがより好ましい。
通常患者に投与する化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）の量は、１日当たり約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、好ましくは１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約３００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇ、もっとも好ましくは１日当たり約６００ｍｇであろう。必要ならば、状況に応じて単位剤形で、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）の一日投与量を、１日１回患者に投与することができ、またはかわりに一日を通して適切な間隔で２回、３回、４回もしくはそれ以上の部分投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）に分割して投与することができる。それぞれの部分投与量の投薬は、好ましくは治療上有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）を含む。併用、医薬組成物、パッケージおよびキットは、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）の任意の適切な量を含んでいてもよく、かつ通常患者に一日あたり投与する上記の全量または部分投与量を含むであろう。本発明の方法に従って、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）を、食物の有無にかかわりなく投与してもよい。１日を通して複数回投与する場合、個々の投与量は望ましくは、それぞれ治療上有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）を含む。本発明の好ましい実施態様において、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）は、食物と共に投与される（例、１日１回食物と共に）。以下、用語「食物と共に」は、通常、化合物の投与前約１時間から化合物の投与後約２時間の時間中に食物を摂取する状態を意味するものと定義する。好ましくは、食物は、胃で速やかに溶解および吸収されない、十分な嵩で、脂肪成分を含む固形食物である。より好ましくは、食物は、朝食、昼食、夕食等の食事である。
通常患者に投与するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量は、１日当たり約１ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１ｍｇから約８０ｍｇ（例、１日当たり約５ｍｇから約８０ｍｇ）であろう。必要ならば、状況に応じて単位剤形で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日投与量を、１日１回患者に投与することができ、またはかわりに一日を通して適切な間隔で２回、３回、４回もしくはそれ以上の部分投与量に分割して投与することができる。それぞれの部分投与量は、好ましくは治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。併用、医薬組成物、パッケージおよびキットは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の任意の適切な量を含んでいてもよく、かつ通常患者に一日あたり投与する上記の全量または部分投与量を含むであろう。本発明の方法に従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を食物の有無にかかわりなく投与してもよい。１日を通して複数回投与する場合、個々の投与量は望ましくは、それぞれ治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明の好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は就寝前に１日１回投与される。
化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）、および少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、１つの投与量単位で、または別々の投与量単位（すなわち、異なる医薬組成物）として処方することができる。もし化合物が、別々の投与量単位である場合、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ
（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または１日を通して異なる時間に投与することができる。本発明の一つの実施態様において、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）は、食物と共に投与され、かつＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は晩（例、就寝前）に投与される。
以下、用語「単位剤形」は、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が患者に投与される形態を定義する。具体的には、単位剤形は、例えば丸剤、カプセル剤または錠剤であってもよい。好ましくは、単位剤形は錠剤である。本発明の文脈における単位剤形中の化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）の典型的な量は、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約１００ｍｇから約３００ｍｇ）である。本発明の好ましい実施態様において、単位剤形は、約３００ｍｇの化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）を含み、錠剤の形態である。好ましくは、約３００ｍｇの化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ）をそれぞれ含む、１、２または３個の錠剤が１日１回患者に投与される（すなわち、１日総投与量が、それぞれ約３００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇ）。本発明の文脈における単位剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の典型的な量は、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約８０ｍｇ（例、約５ｍｇから約８０ｍｇ）である。
単位剤形中のアトルバスタチンカルシウム（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）として）の典型的な量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約８０ｍｇである（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００３を参照）。アトルバスタチンカルシウム（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）として）の適切な１日総投与量は、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇである。アトルバスタチンカルシウム（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）として）は、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは食物の有無にかかわらず単回投与される。最も好ましくは、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇのアトルバスタチンカルシウム（例、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）として）を、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
単位剤形中のプラバスタチンナトリウムの典型的な量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇである（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００３参照）。プラバスタチンナトリウムの適切な１日総投与量は、１日当たり約２０ｍｇから約８０ｍｇである。プラバスタチンナトリウムは、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは晩に単回投与される。より好ましくは、１日当たり約２０ｍｇから約８０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。最も好ましくは、１日当たり約３０ｍｇから約５０ｍｇ（例、約４０ｍｇ）のプラバスタチンナトリウムを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと患者に経口投与する。
単位剤形中のフルバスタチンナトリウムの典型的な量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約８０ｍｇである（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００３参照）。フルバスタチンナトリウムの適切な１日総投与量は、１日当たり約２０ｍｇから約８０ｍｇである。フルバスタチンナトリウムは、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは食物の有無にかかわらず単回投与される。最も好ましくは、１日当たり約２０ｍｇから約８０ｍｇのフルバスタチンナトリウムを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
単位剤形中のシンバスタチンの典型的な量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約８０ｍｇである（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００３参照）。シンバスタチンの適切な１日総投与量は、１日当たり約５ｍｇから約８０ｍｇである。シンバスタチンは、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは就寝前に単回投与される。最も好ましくは、１日当たり約５ｍｇから約８０ｍｇのシンバスタチンを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
単位剤形中のロバスタチンの典型的な量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約６０ｍｇである（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００３参照）。ロバスタチンの適切な１日総投与量は、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇである。ロバスタチンは、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは食事と共に晩に単回投与される。最も好ましくは、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇのロバスタチンを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
単位剤形中のロスバスタチンカルシウムの典型的な量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約８０ｍｇである。ロスバスタチンカルシウムの適切な１日総投与量は、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇである。ロスバスタチンカルシウムは、１日の間のいかなる時に投与してもよく、好ましくは食物の有無にかかわらず単回投与される。最も好ましくは、１日当たり約１０ｍｇから約８０ｍｇ（例、約１０ｍｇから約４０ｍｇ）のロスバスタチンカルシウムを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
単位剤形中のピタバスタチンカルシウムの典型的な量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇまたは約１０ｍｇである。ピタバスタチンカルシウムの適切な１日総投与量は、１日当たり約１ｍｇから約８０ｍｇである。最も好ましくは、１日当たり約１ｍｇから約８０ｍｇ（例、約１ｍｇから約２０ｍｇ）のピタバスタチンを、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇ（例、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇ）の化合物Ｉと併用して患者に経口投与する。
本発明の併用、医薬組成物、パッケージおよびキットにおいて、ならびに本発明の方法で患者に毎日投与する場合において、化合物ＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の考えられるそれぞれの量を表１に示す。表１中の表示「Ｘ」は、表示量の化合物Ｉと併用して、表示量の示されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が存在すること、および／またはその連日投与を示す。表１には示されていないが、化合物ＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の他の量も本発明に包含される。
Figure 2012107018
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（ａ）化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用は、治療または予防のために任意の慣用の方法で患者に投与してもよい。活性成分（すなわち、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、原料のままの薬物として投与することも可能であるが、好ましくは各活性成分は医薬組成物として投与する。このような医薬組成物は、例えば、化合物Ｉまたは化合物Ｉの活性型のプロドラッグ（例、化合物ＩＩのプロドラッグ、特に生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ）、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤ならびに更なる他の治療薬および／または治療成分とを含む。担体または賦形剤は、他の成分と適合するという意味で許容されなければならず、かつその受容するものに有害であってはならない。経口投与のための担体または賦形剤の例としては、コーンスターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、二塩基性リン酸カルシウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）およびラウリ
ル硫酸ナトリウムが挙げられる。
医薬組成物は、薬学における当業者に周知の方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０），特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅに記載されているような方法等のいかなる適切な方法によっても製造できる。このような方法は、１以上の活性化合物（例、化合物Ｉ（または化合物Ｉの活性型のプロドラッグ）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）を、担体または賦形剤および任意の１以上の付属成分と会合するようにする工程を含む。このような付属成分としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、湿潤剤等の当業者に慣用されているものが挙げられる。
医薬組成物は、１以上の活性化合物（例、化合物Ｉ（または化合物Ｉの活性型のプロドラッグ）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）が、設定された時間で徐放または持続放出するようにコントロールすることができる。治療化合物を徐放または持続放出するようにコントロールすることによって、１以上の活性化合物の活性型（例、化合物Ｉの活性型）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の濃度を、患者の血流中で通常の製剤よりも長時間維持することができる。このような医薬組成物は、コーティングされた錠剤、ペレットまたはカプセル剤、ならびに生理的な流体に溶解しない、または機械的、化学的または酵素活性による医薬組成物の分解に続いて活性化合物が放出される媒体中の１以上の活性化合物の分散体であってもよい。
本発明の文脈における医薬組成物は、例えば、１以上の活性化合物（例、化合物Ｉ（または化合物Ｉの活性型のプロドラッグ）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の所定量をそれぞれ含む、丸剤、カプセル剤あるいは錠剤の形態（好ましくは嚥下しやすいようにコートされている）、散剤もしくは顆粒剤の形態、または液剤もしくは懸濁剤の形態であってもよい。好ましくは、医薬組成物は１以上の活性化合物（例、化合物Ｉ（または化合物Ｉの活性型のプロドラッグ）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）ならびに以下の実施例において使用および記載されている錠剤の成分を含む錠剤の形態である。経口投与において、細末または顆粒剤は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含んでいてもよく、例えば、水中あるいはシロップ中、乾燥状態におけるカプセル中あるいは包装袋中、または非水溶液あるいは懸濁剤を含んでいてもよい懸濁液中、または結合剤および滑沢剤を含んでいてもよい錠剤中に存在していてもよい。甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤（例、抗菌保存剤）、懸濁剤、増粘剤および／または乳化剤などの成分も医薬組成物中に存在していてもよい。溶液または懸濁液の形態で投与する場合、製剤は、１以上の活性化合物（例、化合物Ｉ（または化合物Ｉの活性型のプロドラッグ）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および精製水を含んでいてもよい。溶液または懸濁液中の任意の成分としては、適切な、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤（例、抗菌保存剤）、緩衝剤、溶剤およびその混合物が挙げられる。製剤成分は、１より多い機能を果たすものでもよい。例えば、適切な緩衝剤は、矯味矯臭剤および甘味料としての役割を果たしてもよい。
適切な甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、ショ糖およびマンニトールが挙げられる。２以上の甘味剤の混合物を使用してもよい。甘味剤またはその混合物は、通常、全組成物の約０．００１重量％から約７０重量％の量で存在する。適切な矯味矯臭剤は、医薬組成物を患者が容易に摂取できるようにする目的で、さくらんぼ風味、綿菓子風味または他の適切な風味を与えるために医薬組成物中に存在していてもよい。矯味矯臭剤またはその混合物は、通常、全組成物の約０．０００１重量％から約５重量％の量で存在する。
適切な保存剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムが挙げられる。２以上の保存剤の混合物を使用してもよい。保存剤またはその混合物は、通常、全組成物の約０．０００１重量％から約２重量％の量で存在する。
適切な緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウムならびに各種の他の酸および塩が挙げられる。２以上の緩衝剤の混合物を使用してもよい。緩衝剤またはその混合物は、通常、全組成物の約０．００１重量％から約４重量％の量で存在する。
溶液または懸濁液のための適切な溶剤としては、例えば、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールおよび水が挙げられる。２以上の溶剤の混合物を使用してもよい。溶剤または溶剤系は、通常、全組成物の約１重量％から約９０重量％の量で存在する。
経口デリバリー方法は、消化管中でのｐＨの変化、酵素への曝露および消化管の膜の不透過性などの、体によって課せられる化学的および物理的障害によってしばしば制限される。医薬組成物の経口投与は、補助剤の同時投与も含んでいてもよい。例えば、腸壁の透過性を人為的に増加するために、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル等の非イオン性界面活性剤を一緒に投与する、または医薬組成物に組み込むことができる。酵素阻害剤も、一緒に投与する、または医薬組成物に組み込むことができる。
本発明の、併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物は、患者に日常的に投与する場合、望ましくは、以下の患者の状態が１以上生じる（例、治療開始後、２週間、４週間、８週間、１２週間および／または６ヶ月で）：
（ａ）治療前のコレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）活性と比較した、患者のＣＥＴＰ活性の阻害、（ｂ）治療前の高比重リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値と比較した、患者のＨＤＬ−Ｃ値の上昇、（ｃ）治療前の低比重リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値と比較した、患者のＬＤＬ−Ｃ値の減少、（ｄ）治療前の総コレステロールとＨＤＬ−Ｃ値の比（ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ）と比較した、患者のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃの減少、および／または（ｅ）治療前のＬＤＬ−Ｃ値とＨＤＬ−Ｃ値の比（ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ）と比較した、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの減少。用語「治療前」とは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与するよりも前の時期（望ましくは、直前）を意図する。治療前と比較して、患者の上述の状態それぞれにおける望ましい変化の範囲を以下に述べる。好ましくは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与する場合、上記の患者の状態が２以上（例、２、３、４または５）生じる（例、治療開始後、２週間、４週間、８週間、１２週間および／または６ヶ月で）。最も好ましくは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与する場合、上記の患者の状態の５つ全てが生じる（例、治療開始後、２週間、４週間、８週間、１２週間および／または６ヶ月で）。
ＣＥＴＰ活性は、基本的にはＴｏｌｌｅｆｓｏｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１２９，７９７−８１６（１９８６）およびＫａｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，４０８２−４０８７（１９８９）に記載されているように測定される。好ましくは、治療開始後２週間（または４週間、８週間、１２週間もしくは６ヶ月）でのＣＥＴＰ活性が、治療前のＣＥＴＰ活性と比較して、約５％以上（例、約７．５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上または約６５％以上）減少する。
ＨＤＬ−Ｃ値は、当該技術分野において公知の標準的な手法を用いて測定される。好ましくは、治療開始後２週間（または４週間、８週間、１２週間もしくは６ヶ月）でのＨＤＬ−Ｃ値が、治療前のＨＤＬ−Ｃ値と比較して約５％以上（例、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、約５０％以上、約５２．５％以上、約５５％以上、約５７．５％以上または約６０％以上）増加する。
ＬＤＬ−Ｃ値は、当該技術分野において公知の標準的な手法を用いて測定される。好ましくは、治療開始後２週間（または４週間、８週間、１２週間もしくは６ヶ月）でのＬＤＬ−Ｃ値が、治療前のＬＤＬ−Ｃ値と比較して約５％以上（例、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、約５０％以上、約５２．５％以上、約５５％以上、約５７．５％以上または約６０％以上）減少する。
総コレステロール（ＴＣ）は、当該技術分野において公知の標準的な手法を用いて測定される。好ましくは、治療開始後２週間（または４週間、８週間、１２週間もしくは６ヶ月）でのＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比が、治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比と比較して約５％以上（例、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上または約３５％以上）減少する。
ＬＤＬ−Ｃ値とＨＤＬ−Ｃ値の比（ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ）について、治療開始後２週間（または４週間、８週間、１２週間もしくは６ヶ月）でのＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃは、好ましくは、治療前のＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃと比較して約５％以上（例、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上または約３５％以上）減少する。
化合物ＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用して投与される患者は、循環器障害の治療または予防を必要としているいかなる患者でもよい。例えば、患者は、併用による治療または予防の開始前のＨＤＬ−Ｃ値が約６０ｍｇ／ｄＬ以下（例、約５０ｍｇ／ｄＬ以下または約４０ｍｇ／ｄＬ以下）を示していてもよい。
代わりにまたは更に、患者は、冠動脈心疾患または以下に定義する少なくとも１つと等しい冠動脈心疾患リスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されていてもよい：アテローム硬化性疾患（例、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤または無症候性頚動脈疾患）；ＩＩ型糖尿病（高コレステロール血症および／または高ベータリポ蛋白血症の治療のために脂質降下剤（ｌｉｐｉｄ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を必要とする患者）；およびフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクが約２０％以上。
代わりにまたは更に、患者は、少なくとも１つの以下の危険因子を示していてもよい：喫煙、高血圧症（血圧（ＢＰ）１４０／９０ｍｍＨｇ以上または高血圧症薬物治療中）；早発性冠動脈心疾患の家族歴（男性の一親等血縁者（親、兄弟または子）の年齢５５歳未満での冠動脈心疾患；女性の一親等血縁者の年齢６５歳未満での冠動脈心疾患）；および
年齢（男性４５歳以上；女性５５歳以上）。
代わりにまたは更に、患者は約１０％以下のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有していてもよい。より好ましくは、患者は約１０％から約２０％のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有する。最も好ましくは、患者は約２０％以上のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有する。当業者には、フラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスク値をどのように決定するかはよく知られている。
患者は、好ましくは、併用による治療または予防開始前に、上記の危険カテゴリーの少なくとも１つからの１以上の危険因子を示す。好ましくは患者は上記危険カテゴリーの少なくとも２つからの１以上の危険因子を示し、より好ましくは患者は上記危険カテゴリーの少なくとも３つからの１以上の危険因子を示す。望ましくは、患者は、上記の４つの危険カテゴリーのそれぞれからの１以上の危険因子を示す。
以下の実施例で更に本発明を説明するが、勿論、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈すべきではない。
実施例1
本実施例では、高脂血症患者における、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート(化合
物I)およびプラバスタチンナトリウムの併用の治療効果を評価することを目的とする、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
試験終了時に約１５０人の患者（治療群当たり約５０人の患者）を確保するために、約２００人のＩＩ型高脂血症の患者を試験に登録した。患者は以下のクライテリアを満たした：
（ｉ） ＬＤＬ−Ｃ＞４．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１６０ｍｇ／ｄＬ）、
（ｉｉ） ＨＤＬ−Ｃ＜１．６ｍｍｏｌ／Ｌ（６０ｍｇ／ｄＬ）、
（ｉｉｉ）トリグリセリド＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（４００ｍｇ／ｄＬ）、および
（ｉｖ） 年齢１８から６５歳。
全試験期間は１６週間であり、３つの期間からなった。期間１（試験の最初の８週間）の間、全ての登録患者に４０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを１日１回就寝前に服用させた。次いで、期間２（次の４週間）は、患者は無作為に分けられてプラセボまたは３００ｍｇもしくは６００ｍｇの化合物Ｉを１日１回朝食に続いて服用し、さらにプラバスタチンナトリウム処置を継続した。期間３（試験の最後の４週間）の間、プラバスタチンナトリウムのみを投与した。
それぞれのプラバスタチンナトリウムの錠剤は、４０ｍｇのプラバスタチンナトリウムを含み、商標のついた市販品（セレクチンＴＭ，ブリストル−マイヤーズ スクイブ社）として供給されているものである。それぞれの化合物Ｉの錠剤は、３００ｍｇの化合物Ｉを含み、プラセボ錠剤と外観においてまったく同一の白色楕円型の錠剤として提供された。化合物Ｉを含むコーティングされていない白色錠剤は、標準的な打錠方法を使用して製造した。錠剤は、３００ｍｇの化合物Ｉ、結合剤として１８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、滑沢剤として１８ｍｇのタルクおよび１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに崩壊剤として１１９．８ｍｇのクロスポビドンおよび９０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んだ。
期間２の間、各患者が（ａ）３００ｍｇの化合物Ｉの錠剤を１錠およびプラセボ錠剤を
１錠、（ｂ）３００ｍｇの化合物Ｉの錠剤を２錠、または（ｃ）プラセボ錠剤を２錠のいずれかを受けるように、全ての患者は２錠のコーティングされていない白色錠剤を受けた。
血液サンプルを、適格性を判断するために来診１（化合物Ｉまたはプラセボ処置の開始から−１０週間）で、ならびに来診２（−８週間；プラバスタチンナトリウム処置の開始）、来診３（−２週間）、来診４（化合物Ｉまたはプラセボ処置の開始）、来診５（化合物Ｉまたはプラセボ処置の開始後＋２週間）、来診６（＋４週間；化合物Ｉまたはプラセボ処置の終了）および来診７（＋８週間；プラバスタチンナトリウム処置の終了）で採取した。各血液サンプルは、脂質パラメーター値（例、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ）、ＣＥＴＰ活性および質量、化合物Ｉの血漿濃度（トラフレベル）ならびに実験室安全パラメーター（例、尿検査、生化学および血液学）を試験した。
ＣＥＴＰ活性を測定する方法は、Ｔｏｌｌｅｆｓｏｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１２９，７９７−８１６（１９８６）およびＫａｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，４０８２−４０８７（１９８９）の記載の方法と実質的に同様であった。
化合物Ｉの活性型の血漿濃度は、以下のアッセイによって測定した。血漿サンプルを化合物Ｉで処置された患者から単離した。血漿サンプルを水酸化ナトリウムで処理し、血漿中の化合物Ｉの活性型をチオール形（すなわち、化合物ＩＩ）に変換した。次に、チオール基の酸化を防ぐために（すなわち、還元状態でチオール基を維持するために）、血漿サンプルをジチオスレイトール（ＤＴＴ）で処理した。Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）を、チオール形（すなわち、化合物ＩＩ）を安定化するために添加し、ＮＥＭ−付加体に誘導することによって遊離スルフヒドリル基をブロックするものと考えられる。次いで、サンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。最後に、血漿サンプルのＨＰＬＣ分析結果を既知の標準と比較し、化合物Ｉの活性型の血漿濃度を測定した。既知濃度の標準は、化合物Ｉで処置されていないヒトからヒト血漿を単離することを除いては、基本的に上記のようにして調製した。これらの「ブランク血漿」サンプルを既知量の化合物Ｉと混合した。
効果の分析は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）または共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）等の記述概要（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ）および統計学的モデリングの両方を含んだ。記述概要は全ての変数における有用な知見の数、平均値、中央値、標準偏差、最小値および最大値等のような、カテゴリー変数および統計のための度数および割合を含んだ。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤治療を受けている患者における化合物Ｉの投与の効果を調べるために、化合物Ｉの投与前（来診３および４における平均値）および化合物Ｉの投与後（来診５または６）のＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比およびＣＥＴＰ活性の平均値を比較した。治療効果および施設効果を含むＡＮＯＶＡモデルを使用した。優越性の推測試験を以下のステップダウン（ｓｔｅｐ ｄｏｗｎ）法を用いて有意性２．５％値（片側）において行った：
１．高投与量群（６００ｍｇの化合物Ｉを投与）対プラセボの優越性試験、引き続いて
２．高投与量群の優越性が工程１で確立されたもののみ、低投与量群（３００ｍｇの化合物Ｉを投与）対プラセボの優越性試験；そうでないものは更なる試験を行っていない。
有効性のプライマリーエンドポイントの更なる分析には、分散分析モードにおける治療−施設相互作用効果の算入、治療効果およびＡＮＣＯＶＡモデルにおける共変動としてのそれぞれのベースライン値の算入、およびＡＮＣＯＶＡモデルへの治療−共変動相互作用効果の追加を含んだ。相互作用効果が定性的で（治療の差が全て同じ方向におけるもので
はない）、かつ有意性値０．２（両側）において有意であれば、サブグループの分析を実施した。１次分析は変化率の代わりに絶対的変化データに基づき計算した。もしＡＮＯＶＡ／ＡＮＣＯＶＡの仮説に反する場合、プライマリーエンドポイントはログスケールで分析した。
表２に、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者の値（来診３および４の値の平均）から化合物Ｉまたはプラセボおよびプラバスタチンナトリウム（来診５または６）の投与後の値までの、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比およびＣＥＴＰ活性の変化率を記載する。従属変数として変化率、および固定効果（ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）として治療および施設を用いるＡＮＯＶＡモデルを使用して、ｐ値を化合物Ｉ投与群をプラセボ群と比較することによって決定した。表２のデータは、プロトコルによる治療が終了した患者からのものである。
Figure 2012107018
表２に示すように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤治療を受けた患者への化合物Ｉの投与は、患者のＨＤＬ−Ｃ値、ＣＥＴＰ活性、ならびにＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比およびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比に有意に影響を及ぼした。予想通り、化合物Ｉではなくプラセボを受けた患者群におけるこれらのパラメーターのいずれにも有意な変化は見られなかった。
表２に示されるデータは、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者への化合物Ｉの連日投与は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、ＨＤＬ−Ｃ値の少なくとも約５％の増加が達成できることを実証する。例えば、化合物Ｉの投与後、ＨＤＬ−Ｃ値は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、３００ｍｇおよび６００ｍｇ治療群においてそれぞれ約１３％および約２８％増加した。
表２に示されるデータは、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者への化合物Ｉの連日投与後に、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、ＴＣ／
ＨＤＬ−Ｃ比が少なくとも約５％減少し得ることを明らかにする。例えば、化合物Ｉの投与後、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、３００ｍｇおよび６００ｍｇ治療群においてそれぞれ約８％および約１９％減少した。
表２に示されるデータは、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者への化合物Ｉの連日投与後に、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比が少なくとも約５％減少することも明らかにする。例えば、化合物Ｉの投与後、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、３００ｍｇおよび６００ｍｇ治療群においてそれぞれ約１０％および約２６％減少した。
さらに、表２に示されるデータは、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者への化合物Ｉの投与で、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、ＣＥＴＰ活性の少なくとも約５％の減少が達成できることを明らかにした。例えば、化合物Ｉの投与後、ＣＥＴＰ活性は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、３００ｍｇおよび６００ｍｇ治療群においてそれぞれ約１８％および約３２％減少した。
また、表２の前記データセットから明らかなように、プラバスタチンナトリウム治療を受けた患者への化合物Ｉの投与で、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、ＬＤＬ−Ｃ値の少なくとも５％の減少が達成できる。例えば、化合物Ｉの投与後、ＬＤＬ−Ｃ値は、プラバスタチンナトリウム単独投与によって達した値と比較して、６００ｍｇ治療群において約８％減少した。
実施例2
本実施例では、低ＨＤＬ値の患者における、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート（化合物Ｉ）およびアトルバスタチンカルシウム（三水和物）の併用の治療効果を評価することを目的とする多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
以下のクライテリアを満たす約８０人の患者を試験に登録する：
（ｉ）低ＨＤＬ値（ＨＤＬ−Ｃ値１．０ｍｍｏｌ（４０ｍｇ／ｄＬ）以下およびトリグリセリド（ＴＧ）４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（４００ｍｇ／ｄＬ）以下を示す）、
（ｉｉ）年齢１８から７０歳、および
（ｉｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、または以下の少なくとも１つによる定義と同等のＣＨＤリスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている：アテローム硬化性疾患（末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤または無症候性頚動脈疾患）；ＩＩ型糖尿病（脂質降下剤を必要とする）；およびフラミンガムの１０年ＣＨＤリスクが約２０％以上。
全試験期間は１６週間であり、これは３つの期間からなる。期間１（試験の最初の８週間）の間、全ての登録患者に２０ｍｇのアトルバスタチン（アトルバスタチンカルシウム三水和物として）を１日１回朝食直後に服用させる。次いで、期間２（次の４週間）は、患者は無作為に分けられてプラセボまたは６００ｍｇの化合物Ｉ（２群それぞれに約４０人の患者）を１日１回朝食に続いて服用し、さらにアトルバスタチンカルシウム（三水和物）処置を継続する。期間３（試験の最後の４週間）の間、アトルバスタチンカルシウム（三水和物）のみを投与する。
それぞれのアトルバスタチン錠剤は、２０ｍｇのアトルバスタチン（アトルバスタチン
カルシウム三水和物として）を含み、商標が付された市販品（ソルティスＴＭ、パークデービス社）として供給されているものである。化合物Ｉを含む錠剤およびその製剤は実施例１に記載されている。期間２の間、各患者が（ａ）３００ｍｇの化合物Ｉの錠剤を２錠または（ｂ）プラセボ錠剤を２錠のいずれかを受けるように、全ての患者は２錠のコーティングされていない白色錠剤を受ける。
サンプリングスケジュールおよび分析パラメーターは、実施例１に記載したものと同じである。
実施例3
本実施例では、低ＨＤＬ値の患者における、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート（化合物Ｉ）およびシンバスタチンの併用の治療効果を評価することを目的とする、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
以下のクライテリアを満たす約８０人の患者を試験に登録する：
（ｉ）低ＨＤＬ値（ＨＤＬ−Ｃ値１．０ｍｍｏｌ（４０ｍｇ／ｄＬ）以下およびトリグリセリド（ＴＧ）４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（４００ｍｇ／ｄＬ）以下を示す）、
（ｉｉ）年齢１８から７０歳、および
（ｉｉｉ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、または以下の少なくとも１つによる定義と同等のＣＨＤリスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている：アテローム硬化性疾患（末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤または無症候性頚動脈疾患）；ＩＩ型糖尿病（脂質降下剤を必要とする）；およびフラミンガムの１０年ＣＨＤリスクが約２０％以上。
全試験期間は１６週間であり、３つの期間からなる。期間１（試験の最初の８週間）の間、全ての登録患者に４０ｍｇのシンバスタチンを１日１回朝食直後に服用させる。次いで、期間２（次の４週間）は、患者は無作為に分けられてプラセボまたは６００ｍｇの化合物Ｉ（２群それぞれに約４０人の患者）を１日１回朝食に続いて服用し、さらにシンバスタチン処置を継続する。期間３（試験の最後の４週間）の間、シンバスタチンのみを投与する。
それぞれのシンバスタチン錠剤は、４０ｍｇのシンバスタチンを含み、商標が付された市販品（ゾコールＴＭ、メルク・シャープ＆ドーム社）として供給されているものである。化合物Ｉを含む錠剤およびその製剤は実施例１に記載されている。期間２の間、各患者が（ａ）化合物Ｉ３００ｍｇの錠剤を２錠または（ｂ）プラセボ錠剤を２錠のいずれかを受けるように、全ての患者は２錠のコーティングされていない白色錠剤を受ける。
サンプリングスケジュールおよび分析パラメーターは、実施例１に記載したものと同じである。
実施例４
本実施例では、高コレステロール食餌を受けた日本白色ウサギにおける、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート（化合物Ｉ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用の投与効果を評価する試験について述べる。
試験開始前、雄日本白色ウサギ（北山ラベス株式会社）に、標準食餌（ＲＣ−４，株式会社オリエンタルバイオサービス製）（期間１）および水を自由に摂取させた。予備摂食のために、雄日本白色ウサギは、１匹当たり１００ｇ／日の０．２％コレステロールを含むＲＣ−４（株式会社オリエンタルバイオサービス製）からなる高コレステロール食餌を
４週間（期間２）にわたって与えられた。
期間２の予備摂食最終日の翌日の食餌前に、耳介動脈から血液サンプルを採取した。１２週齢の雄日本ウサギを、血漿パラメーター（ＨＤＬコレステロール量、総コレステロール量、トリグリセリド量）および体重に基づき、血漿パラメーターまたは体重の有意な差がグループ間に生じないように、各群６匹ずつ、対照群および７試験群にグループ分けした。７日間（期間３）にわたって各群に１匹当たり１００ｇ／日の０．２％コレステロールを含むＲＣ−４からなる高コレステロール食餌および以下の１つを投与した：
（１）対照（追加成分なし）
（２）化合物Ｉ（０．５％）
（３）シンバスタチン（リポバスＴＭ錠−５，萬有製薬株式会社から抽出および精製）（０．０７５％）
（４）アトルバスタチンカルシウム三水和物（リピトールＴＭ錠−１０，ファイザー社から抽出および精製）（０．０７５％）
（５）ロスバスタチンカルシウム（クレストールＴＭ錠，アストラゼネカから抽出および精製）（０．０２５％）
（６）化合物Ｉ（０．５％）＋シンバスタチン（０．０７５％）
（７）化合物Ｉ（０．５％）＋アトルバスタチンカルシウム三水和物（０．０７５％）
（８）化合物Ｉ（０．５％）＋ロスバスタチンカルシウム（０．０２５％）。
期間３の７日目の食餌後８時間において、耳介動脈から血液サンプルを採取し、血漿中のＨＤＬコレステロール量および総コレステロール量を標準方法によって測定した。動脈硬化指数を以下のようにして計算した：
［（総コレステロール量-ＨＤＬコレステロール量）／ＨＤＬコレステロール量］。
表３に、各試験群の動脈硬化指数の割合を対照群の値を１００％として計算した、各試験群の動脈硬化指数の割合を示す。
Figure 2012107018
高コレステロール食餌を受けた１２週齢雄日本白色ウサギにおける、化合物Ｉおよびプラバスタチンナトリウム（Ｘｉａｍｅｎ Ｍｃｈｅｍ Ｌｔｄ．）の投与の効果を評価するために、同様の試験を行った。各群の動物に１匹当たり１００ｇ／日の０．２％コレステロールを含むＲＣ−４からなる高コレステロール食餌および以下の１つを投与したこと以外は、試験パラメーターは上記記載の通りである：
（１）対照（追加成分なし）
（２）化合物Ｉ（０．５％）
（３）プラバスタチンナトリウム（０．０７５％）
（４）化合物Ｉ（０．５％）およびプラバスタチンナトリウム（０．０７５％）。
表４に、動脈硬化指数を対照群の値を１００％として示した各群の動脈硬化指数を示す。
Figure 2012107018
表３および４のデータによって明らかにされるように、化合物Ｉおよび高脂血症治療薬（例、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の併用により、高コレステロール食餌を受けた１２週齢雄日本ウサギの動脈硬化指数は対照動物と比較して減少する。さらに、化合物ＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用の投与は、化合物ＩまたはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独投与した動物と比較して、アテローム生成プロファイル（動脈硬化指数によって測定）の改善における有意な相乗効果を示す。このように、化合物Ｉは、他の医薬品、特に高脂血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満、糖尿病または高血圧症の他の治療薬と併用して投与することができ、治療におけるそのような薬剤の実用性を高める。
本明細書で引用した刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が引用により含まれるように個々にかつ具体的に示され、本明細書にその全体が記載されているかのような程度まで、引用により本明細書に含まれるものである。
本発明の説明の文脈において（特に、以下のクレームの文脈において）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の指示語の使用は、本明細書に違うように記載されていなければ、または、文脈によって明確に否定されなければ、単数と複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、違うように記載されていなければ、許容範囲が制約のない用語（即ち、「・・を含むが、これらに限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書に違うように記載されていなければ、その範囲内のそれぞれの個々の値へ独立して言及する略記方法として役割を与えようとしていることが単に意図され、それぞれの個々の値は、それが本明細書に独立して記載されているかのように本明細書に含まれるものである。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に違うように記載されていなければ、または、文脈によって明確に否定されなければ、どんな適切な順序でも行うことができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例または例示的言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより明確にすることが単に意図され、違うようにクレームされていなければ、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる言葉も、本発明の実施に必須なものとしてクレームされていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本発明を実施するための本発明者らが知っている最良の形態を含む、本発明の好適な実
施態様を本明細書に記載する。上記説明を読むと、それらの好適な実施態様のバリエーションが当業者に明白となろう。本発明者らは、当業者が適宜このようなバリエーションを用いることを期待し、本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されたものとは異なるように実施されることを意図する。それ故、本発明は、適用法によって許されるように、本明細書に添付したクレームに記載された主題の全ての改変および均等物を含むものである。更に、違うように記載されていなければ、または、文脈によって明確に否定されなければ、その全ての可能なバリエーション中の上記構成要素のどんな組合わせも本発明に包含される。

Claims (72)

  1. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む併用。
  2. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、請求項１の併用。
  3. （ａ）生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、請求項１の併用。
  4. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれかの併用。
  5. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項４の併用。
  6. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１〜３のいずれかの併用。
  7. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｃ）１以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  8. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート、（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および（ｃ）１以上の医薬上許容される担体を含む、請求項７の医薬組成物。
  9. （ａ）生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｃ）１以上の医薬上許容される担体を含む、請求項７の医薬組成物。
  10. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項７〜９のいずれかの医薬組成物。
  11. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１０の医薬組成物。
  12. アトルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約１０ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項１０の医薬組成物。
  13. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１０の医薬組成物。
  14. プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約１０ｍｇから約４０ｍｇの量で存在する、請求項１３の医薬組成物。
  15. プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約４０ｍｇの量で存在する、請求項１４の医薬組成物。
  16. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１０の医薬組成物。
  17. フルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約２０ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項１６の医薬組成物。
  18. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である請求項１０の医薬組成物。
  19. シンバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約５ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項１８の医薬組成物。
  20. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１０の医薬組成物。
  21. ロバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約１０ｍｇから約６０ｍｇの量で存在する、請求項２０の医薬組成物。
  22. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である請求項１０の医薬組成物。
  23. ロスバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約１０ｍｇから約４０ｍｇの量で存在する、請求項２２の医薬組成物。
  24. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項７〜９のいずれかの医薬組成物。
  25. ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物が、約１ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項２４の医薬組成物。
  26. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが、約１００ｍｇから約３００ｍｇの量で存在する、請求項７、８および１０〜２５のいずれかの医薬組成物。
  27. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグを含む少なくとも一つの投与量単位、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも１つの他の投与量単位の、別々の投与量単位を含むパッケージ。
  28. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートを含む少なくとも一つの投与量単位、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも一つの他の投与量単位の、請求項２７のパッケージ。
  29. （ａ）生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグを含む少なくとも１つの投与量単位、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む少なくとも一つの他の投与量単位の、請求項２７のパッケージ。
  30. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項２７〜２９のいずれかのパッケージ。
  31. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項３０のパッケージ。
  32. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、その投与量単位中に約５ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項２７〜３１のいずれかのパッケージ。
  33. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項２７〜２９のいずれかのパッケージ。
  34. ピタバスタチンが、その投与量単位中に約１ｍｇから約８０ｍｇの量で存在する、請求項３３のパッケージ。
  35. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが、その投与量単位中に約１００ｍｇから約３００ｍｇの量で存在する、請求項２７、２８および３０〜３４のいずれかのパッケージ。
  36. （ａ）治療上有効量の（ｉ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、（ｃ）処方情報、ならびに（ｄ）包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、キット。
  37. （ａ）治療上有効量の（ｉ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートおよび（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−Ｃ
    ｏＡ還元酵素阻害剤および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、（ｃ）処方情報、ならびに（ｄ）包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与についての患者へのアドバイスを含む、請求項３６のキット。
  38. （ａ）治療上有効量の（ｉ）生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよび（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、（ｂ）（ｉ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、（ｃ）処方情報、ならびに（ｄ）包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、請求項３６のキット。
  39. 第一および第二の医薬組成物が異なる、請求項３６〜３８のいずれかのキット。
  40. 治療上有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが、約１００ｍｇから約３００ｍｇである、請求項３６、３７および３９のいずれかのキット。
  41. 第一および第二の医薬組成物が錠剤形態である、請求項３６から４０のいずれかのキット。
  42. 少なくとも１つの錠剤が約１００ｍｇから約３００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートを含む、請求項４１のキット。
  43. 少なくとも１つの錠剤が約１ｍｇから約８０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、請求項４１または４２のキット。
  44. 少なくとも１つの錠剤が約５ｍｇから約８０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、請求項４３のキット。
  45. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートまたは生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して、患者を治療することを含む、該患者の循環器障害の治療または予防方法。
  46. （ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートおよび（ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して患者を治療することを含む、請求項４５の方法。
  47. （ａ）生体内でＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］チオールを形成するプロドラッグおよび（ｂ）少なくとも１つの
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して患者を治療することを含む請求項４５の方法。
  48. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群からなる群より選ばれる、請求項４５〜４７のいずれかの方法。
  49. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項４８の方法。
  50. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、１日当たり約５ｍｇから約８０ｍｇの量で患者に投与される、請求項４５〜４９のいずれかの方法。
  51. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および／もしくは水和物である、請求項４５〜４７のいずれかの方法。
  52. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、１日当たり約１ｍｇから約８０ｍｇの量で患者に投与される、請求項５１の方法。
  53. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが、１日当たり約３００ｍｇから約９００ｍｇの量で患者に投与される、請求項４５、４６および４８〜５２のいずれかの方法。
  54. 循環器障害が、循環器疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症からなる群より選ばれる、請求項４６〜５３のいずれかの方法。
  55. 循環器障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項４６〜５３のいずれかの方法。
  56. 循環器障害が低アルファリポ蛋白血症または高ベータリポ蛋白血症である、請求項４６〜５３のいずれかの方法。
  57. 循環器障害が高脂血症である、請求項４６〜５３のいずれかの方法。
  58. 循環器障害が原発性高コレステロール血症および／または混合異脂肪血症である、請求項４６〜５３のいずれかの方法。
  59. コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）活性が、治療前のＣＥＴＰ活性と比較して治療後に阻害されている、請求項４６〜５８のいずれかの方法。
  60. 高比重リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値が、治療前のＨＤＬ−Ｃ値と比較して治療後に増加している、請求項４６〜５９のいずれかの方法。
  61. 低比重リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値が、治療前のＬＤＬ−Ｃ値と比較して治療後に減少している、請求項４６〜６０のいずれかの方法。
  62. 総コレステロールとＨＤＬ−Ｃ値との比（ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ）が、治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃと比較して治療後に減少している、請求項４６〜６１のいずれかの方法。
  63. ＬＤＬ−Ｃ値とＨＤＬ−Ｃ値との比（ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ）が、治療前のＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃと比較して治療後に減少している、請求項４６〜６２のいずれかの方法。
  64. 患者のＨＤＬ−Ｃ値が、治療または予防開始前には約６０ｍｇ／ｄＬ以下である、請求項４５〜６３のいずれかの方法。
  65. 患者のＨＤＬ−Ｃ値が、治療または予防開始前には約５０ｍｇ／ｄＬ以下である、請求項６４の方法。
  66. 患者のＨＤＬ−Ｃ値が、治療または予防開始前には約４０ｍｇ／ｄＬ以下である、請求項６５の方法。
  67. 患者が、冠動脈心疾患、または以下の少なくとも１つによる定義と同等の冠動脈心疾患リスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている、請求項４５〜６６のいずれかの方法：
    アテローム硬化性疾患；
    患者が高コレステロール血症および/または高ベータリポ蛋白血症を示すＩＩ型糖尿病；
    および
    約２０％以上のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスク。
  68. 患者が以下の少なくとも１つの危険因子を有する、請求項４５〜６６のいずれかの方法：
    喫煙；
    血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上であるか、または患者が高血圧の薬物治療を受けている高血圧症；
    早発性冠動脈心疾患の家族歴；および
    男性４５歳以上または女性５５歳以上。
  69. 患者が、約２０％以上のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項６８の方法。
  70. 患者が、約１０％から約２０％のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項６８の方法。
  71. 患者が、約１０％以下のフラミンガムの１０年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項６８の方法。
  72. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが食物と共に投与される、請求項４５、４６および４８〜７１のいずれかの方法。
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