MXPA05000381A - Compuestos de carboxamida tiofeno sustituido para el tratamiento de inflamacion. - Google Patents

Compuestos de carboxamida tiofeno sustituido para el tratamiento de inflamacion.

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de tiofeno carboxamida sustituidos que tienen la Formula estructural I e isomeros, tautomeros, polimorfos, vehiculos, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones que los comprenden y procedimientos para tratar enfermedades asociadas con la actividad quinasa. De forma mas especifica, la presente invencion proporciona procedimientos de tratamiento de una diversidad de enfermedades asociadas con IKK2 que incluyen el tratamiento de la inflamacion, otros trastornos asociados con inflamacion, tales como un analgesico en el tratamiento de dolor y cefaleas, artritis, incluyendo aunque sin quedar limitada a artritis reumatoide, asma, estados patologicos gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades vasculares, infecciones virales tales como SIDA y cancer.

Description

COMPUESTOS DE CARBOXAMIDA TIOFENO SUSTITUIDO PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención en general pertenece al campo de agentes farmacéuticos antiinflamatorios y especialmente se refiere a los derivados de carboxamida tiofeno sustituido, las composiciones que los comprenden, y los procedimientos para tratar cáncer, inflamación, y trastornos asociados a inflamación, tales como artritis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona para ayudar en el entendimiento de la invención, pero no se admite para que sea o describa la técnica anterior de la invención. NF- ? es un factor de transcripción ubicuo que juega un papel prominente en la activación del sistema inmune y en las respuestas de estrés mediante la regulación de la transcripción de muchos genes tempranos, inducibles que incluyen citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, enzimas, y receptores (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115 - 260; Zandi, E., Karin, M. (1999) Mol. Cell. B/0/.19, 4547 - 4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 -27342). La especificidad de la expresión génica se determina a un nivel celular mediante una serie diversa de estímulos externos como productos bacterianos que incluyen LPS, así como citocinas, de manera más importante el factor a de necrosis tumoral (TNF a) y la interleucina ß (IL1 ß). Mediante la intervención sinérgica con otros factores de transcripción, se puede lograr especificidad adicional mientras se mantiene un enorme potencial para inducir coordinadamente un gran número de genes relacionados funcionalmente. El NF-?? se compone de homo y heterodímeros de la familia de proteínas Reí y está secuestrado en una forma inactiva en el citoplasma por miembros de la familia ??? de proteínas inhibitorias (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115 - 260; Zandi, E., Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547 - 4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 - 27342). El IKBS enmascara la señal de localización nuclear sobre NF-??, previniendo la translocación nuclear y por lo tanto la unión de DNA a las regiones promotoras de los genes responsables. La estimulación de las células con un agonista que activa el NF-?? conduce a una serie de señales bioquímicas, por último dando como resultado la fosforilación, ubiquitinilación, y degradación de los IKB, por lo tanto liberando el NF-?? para translocación nuclear (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115 - 260; Zandi, E., Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547 - 4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 - 27342). Recientemente, dos quinasas de ??? (IKK1 o IKKa e IKK2 o ???ß), que fosforila los IKB y por lo tanto inician su degradación, han sido clonados y caracterizados por numerosos laboratorios (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 15 - 260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. ?/?/.19, 4547 - 4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 - 27342). Las subunidades catalíticas, IKK1 e IKK2, son similares estructuralmente así como enzimáticarnente y existen en forma de un heterodímero en un gran complejo proteico denominado signalsome IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373 - 383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548 - 554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, ?. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 - 866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 - 252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866 - 869). Una tercera proteína, NE O (????, IKKAP1), es una proteína adaptadora reguladora necesaria para la activación de IKK y la actividad de las quinasas (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231 - 1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L, Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M y Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526 - 1538). IKK1 e IKK2 se co - expresan en la mayoría de los tejidos de seres humanos adultos así como en las diferentes fases de desarrollo de embriones de ratón (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373 - 383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548 - 554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 -866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 - 252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866 - 869; Hu, M. C. T., y Wang, Y. (1998) Geno 222, 31 - 40). Este complejo de quinasa parece representar un denominador común, crítico en la activación del el NF- ? en numerosas rutas de transducción de señales estimulada por una diversidad de agonistas que incluyen citocinas, tales como TNFa e ?1_1ß, productos microbianos tales como LPS y proteínas virales tales como TAX, así como ásteres de forbol, agentes oxidantes y serina/tirosina fosfatasas (Ghosh S., May, M. J., y opp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115 - 260; Zandi, E., Karin, M. (1999) Mol. Cell. ß/?/.19, 4547 - 4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 - 27342). La IKK1 (también denominada ???a, Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373 - 383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548 -554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 - 866) se clonó simultáneamente mediante purificación bioquímica habitual y la actividad de la quinasa ? ? a partir de células HeLa S3 estimuladas por TNFa y su interacción con MAP3K, el NF-?? que induce la quinasa (NIK), en un rastreo de dos híbridos de levaduras. La IKK1 se identificó como la serina - treonina quinasa clonada previamente, CHUK (Connelly, M. y Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537 - 549). La IKK1 (también denominada IKKa) es una proteína de 85 kDa, de 745 aminoácidos que contiene un dominio catalítico de la serina/treonina quinasa N-terminal, una hélice antipática de tipo cremallera de leucina, y un dominio de hélice -bucle - hélice C-terminal. La IKK2 (también denominada ???ß) también se clonó mediante purificación bioquímica habitual, copurificando con IKK1 a partir de células HeLa S3 estimuladas por TNFa así como estando identificada en la base de datos pública de un clon EST con homología de secuencias a IKK1 (Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 - 866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 - 252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866 - 869). La IKK2 es una proteína de 87 kDa, de 756 aminoácidos con la misma topología global que la IKK1 excepto por la adición de una extensión de 11 aminoácidos en el extremo C. Las IKK1 e IKK2 son un 52% global idénticas con un 65% de identidad en el dominio quinasa y un 44% de identidad en los dominios de interacción proteicos en el extremo C. Los datos obtenidos usando análisis de expresión de mamíferos transitorios, mediante experimentos de traducción in vitro y mediante coexpresión en un sistema de baculovirus revelan que las IKK1 e IKK2 se asocian preferentemente en forma de un heterodímero a través de sus motivos de cremallera de leucina. Aunque los homodímeros se han descrito también en estos sistemas, el heterodímero se cree que es la forma fisiológica de la quinasa en células de mamíferos (Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 - 252; Li, J., Peet, G. W., Pullen, S. S., Schembri - King, J., Warren, T. C, arcu, K. B., Kehry, M. R., Barton, R. y Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736 - 30741). Finalmente, NEMO (también denominada ????) contiene tres regiones de hélices a que incluyen una cremallera de leucina, ¡nteractúa preferentemente con la IKK2 y se requiere para activación del complejo quinasa heterodimérico quizás llevando otras proteínas en el complejo signalsome (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231 - 1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G. , Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L, Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M y anning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526 - 1538).
Las actividades quinasa de las IKK1 e IKK2 están reguladas mediante fosforilación y requieren una cremallera de leucina intacta (LZ) para la dimerización así como un dominio intacto hélice - bucle - hélice (HLH), que puede ejercer un efecto regulador positivo sobre la actividad quinasa incluso cuando se expresa en trans con el resto de la proteína IKK (Regnier, C, Song, H. , Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373 - 383, DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548 - 554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, L¡, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., ann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 - 866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 - 252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, ?., Rothe, M. y Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866 - 869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309 -3 3). Ambas subunidades de IKK contienen un motivo de bucle de activación MAPKK canónico cerca del extremo N que es la diana para la fosforilación y activación de la actividad quinasa mediante las MAP3K tales como NIK y MEKK1, aunque la regulación fisiológica mediante estas dos quinasas cadena arriba está a la espera de una caracterización posterior (Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547 - 4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339 - 27342, Karin, M., y Delhase, M. (1998) Proc. Nati Acad. Sci. USA 95, 9067 - 9067). Finalmente, la fosforilación de serinas en el extremo C de IKK2 da como resultado un descenso de la actividad de IKK y se postula que es responsable de la actividad quinasa transitoria después de la estimulación de las células con un agonista (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309 - 313). La IKK2 muestra una actividad quinasa más potente comparada con la IKK1 usando ? ?ßa o ? ?ß como un sustrato (Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L, Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860 - 866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243 -252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866 - 869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309 - 313). Las mutaciones de los residuos de serina fosfoaceptores dentro del bucle de activación de MAPKK altera la actividad quinasa de IKK2; las sustituciones serina a alanina dan como resultado una disminución de la actividad quinasa mientras que las sustituciones serina a glutámico dan como resultado una quinasa constitutivamente activa. Las mutaciones similares de alanina en IKK1 no dan como resultado un descenso en la estimulación de la actividad total de la IKK en respuesta a TNFa o ??_1ß (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309 -313). La IKK2 que es la actividad quinasa dominante dentro del complejo de IKK está además soportada por el análisis de fibroblastos a partir de ratones deficientes en KK1 o KK2. Los fibroblastos que carecen de IKK1 retienen la actividad completa de IKK en respuesta a las citocinas y podrían activar el NF-KB. Por el contrario, los fibroblastos que carecen de la IKK2 no muestran actividad IKK cuando se estimulan con citocinas ni activan el NF- ?. Además, los fenotipos de cada eliminación genética de IKK son únicos, la deficiencia de IKK1 dando como resultado defectos en la piel y esqueleto y la eliminación genética de IKK2 siendo letal para los embriones debido a apoptosis de los hepatocitos (Li, Q., Antwerp, D. V., Mercurio, F., Lee, K., y Verma, l. M. (1999) Science 284, 321 - 325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S. Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N, y Akira, S. (1999) Science 284, 313 - 316; Hu, Y., Baud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R., y Karin, M., (1999) Science 284, 315 - 320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua - Belmonte, J. C, y Verma, I. M. (1999) Gene and Development 13, 1322 - 1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E., Yamaguchi, K., Durnin, M. H., Dalrymple, S. A., Hardy, K. L., y Goeddel, D. V. (1999) 10, 421 - 429). Se sabe bien que NF-KB juega un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores pro - inflamatorios que incluye citocinas tales como IL - 6 e IL - 8, moléculas de adhesión celulares, tales como ICAM y VCAM, y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Tales mediadores se conoce que juegan un papel en el reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación y en el caso de la iNOS, puede conducir a una destrucción de órganos en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La importancia del ??-?? en trastornos inflamatorios se soporta adicionalmente mediante estudios de la inflamación de las vías aéreas incluyendo asma en las que se ha mostrado que se activa el ??-??. La activación puede ser la base del incremento de la producción de citocinas e infiltración de leucocitos característica de estos trastornos. Además, los esteroides inhalados se sabe que reducen la hipersensibilidad de las vías aéreas y suprimen la respuesta inflamatoria en las vías aéreas asmáticas. A la luz de los hallazgos recientes con respecto a la inhibición de glucocorticoides del ??-??, se puede especular que estos efectos están mediados mediante una inhibición del NK-KB. La posterior evidencia de un papel del ??-?? en trastornos inflamatorios proviene de los estudios de sinovia reumatoide. Aunque NK- ?? está normalmente presente como un complejo citoplásmico inactivo, los recientes estudios inmunohistoquímicos han indicado que el ?-?? está presente en los núcleos, y por lo tanto activos, en las células que comprenden sinovia reumatoide. Además, el ?-?? se ha mostrado que se activa en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con TNF-a. Tal distribución puede ser el mecanismo fundamental del incremento de la producción de citocinas y eicosanoides característico de este tejido. Véase Roshak, A. K., y col., J. Biol. Chem., 271 , 31496 - 31501 (1996). Las proteínas ??-??/Rel e ? ? probablemente también juegan un papel clave en la transformación neoplásica. Los miembros de la familia estás asociados a la transformación celular in vitro e in vivo debido a la sobreexpresión, amplificación génica, trasposiciones génicas, o traslocaciones (Gilmore TD, Trends Genet 7: 318 - 322, 1991; Gillmore TD, Oncogene 18: 6925 - 6937, 1999; Rayert B. y col., Oncogene 18: 6938 - 6947, 1991). Además, la transposición y/o amplificación de los genes que codifican estas proteínas se observan en 20 - 25% de ciertos tumores linfoides humanos. Además, se ha descrito el papel del ??-?? en la regulación de apoptosis, progresión del ciclo celular, invasión, y metástasis (Bours V. y col., Biochemical Pharmacology 60: 1085 - 1090, 2000), reforzando el papel de este factor de transcripción en el control de la proliferación celular. Se ha mostrado que la inhibición del ??-?? potencia el TNF- y la terapia de cáncer mediante incremento de apoptosis (Wang C - Y y col., Science 274: 784 - 787, 1996; Wang C - Y y col., Nat Med 5: 412 - 417, 1999). También se ha mostrado que en las células infectadas por el virus de tipo 1 de leucemia de células T humanas (VLTH 1) (el agente etiológico de una malignidad agresiva de linfocitos CD4+ T activados), las IKKa e ? ?ß se expresan constitutivamente, funcionando normalmente de una manera transitoria (Chu Z - L y col., J of Bilogical Chemistry 273: 15891 - 15894, 1998). La proteína (Tax) de transformación y transactivación del VLTH 1 se ha mostrado que se une a MEKK1 e incrementa la actividad de ???ß para potenciar la fosforilación de los residuos serina en ? ?a lo que conduce a su degradación. El documento de Estados Unidos 4.999.436 describe derivados de tiofeno arilo y heterocíclico sustituidos como inhibidores de la 5-Iipoxigenasa para tratar la inflamación. El documento de Estados Unidos 4.797.414 describe derivados de tiobencenzotiopirano como agentes potenciadotes respiratorios. El documento de Estados Unidos 5.468.750 describe ácidos pirrolo[3,2- C]piridin-2-carboxílicos heterociclos - acoplados sustituidos como inhibidores del efecto biológico de radicales libres oxigenados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende compuestos tricíclicos de fórmula I o los isómeros, tautómeros, polimorfos, vehículos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que; A es (CH2)m o (CH2)m-vV-(CH2)n, en la que A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por sulfamilo, halo, alquilo, alcoxi, hidroxilo, y haloalquilo, CF3, COCF3, CN, N02, hídrido, OR3, OCOOR3, C02H, C02R3, CONH2, CONHR3, CON(R3) 2, COR3, SR3, SOR3, SCOOR3, S02R3, NH2, NHR3, NR3R3, NR3COR3, NR3COR3, NR3CONHR3, NR3S02R3, NR3S02NHR3, S02NHR3, y S02N(R3)2; B es un anillo hidrocarburo aromático de 6 eslabones, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por OR3, SR4, S02N(R )2l NHR4, NHCOR4, NR COR4, NHCO(OR4), NR4CO(OR4), NHCONHR3, NR3CONHR4, NR3S02R4, NHSO2R4, NHS02N(R )2, NHCONR4R4, C02R4, CON(R4)2l arilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, alquiitio, alquiisulfinilo, alquiisulfonüo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, N-monoalquilamido, N-monoarilamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, ?,?-dialquilamido, N-alquil-N-arilamido, haloalquilo, hídrido, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquílo, haloalcoxi, suifamilo, N-alquilsulfamilo, amíno, alquilamino, y nitro; W es S(0)p, O, CH=N, N(0)=CH, CH2=CH2, y NR4; m es o a 3, inclusive; n es 0 a 3, nclusive; p es 0 a 2, ¡nclusive; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, hidroxialquílo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amidina, guanidina, CONHR5, NHR5, y NHCXNHR5, en la que X es O, S, o NR6; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, y heteroalquilo; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilalquilamíno, y heteroarilalquilo, en los que arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y heterocíclico; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquílo, haloalquilo, y acilo; R6 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, ciano, y nitro. Con la condición de que, cuando W es CH=N y m es 0, el átomo de nitrógeno en CH=N tiene que estar unido directamente al anillo B.
DEFINICIONES La presente invención incluye el uso de todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualquier compuesto unido covalentemente, que liberan el fármaco precursor activo según la fórmula I in vivo. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, se propone que estén cubiertos en esta memoria descriptiva. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enriquecida enatioméricamente, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual se puede usar solo. En los casos en los que los compuestos tengan dobles enlaces carbono - carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como los trans (E) están dentro del alcance de la presente invención. En los casos en los que los compuestos puedan existir en formas tautómeras, tales como tautómeros ceto -enólicos, cada forma tautómera se contempla por estar incluida dentro de esta invención tanto existiendo en equilibrio o predominantemente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier caso en la fórmula I o cualquier subfórmula de la misma es independiente de su significado, o significando cualquier otro sustituyente, en cualquier otro caso, salvo que se especifique otra cosa. El término "alquilo" se usa, bien solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo"; abarca radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente cinco átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo, y similares. El término "hídrido" designa un solo átomo de hidrógeno (H). Este radial hídrido se puede unir, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-)- El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, y bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquilo se sustituye con halo como se ha definido anteriormente. Especialmente abarcados están los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo, y polihaloalquilo. Un radical monoalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales diablo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo y radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxi cada uno teniendo partes alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tal como un radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen dos o mas radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, que forman radicales monoalcoxiaíquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro, o bromo, para proporcionar "haloalcoxi" o "haloalcoxialquilo". Los ejemplos de radicales "alcoxi" incluyen metoxi, butoxi, y trifluorometoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos, o tres anillos en los que tales anillos pueden estarunir juntos de una manera colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, y bifenilo. El término "heterocíclico" abarca radicales en forma de anillo saturados, parcialmente satuirados, e insaturados, que contienen heteroátomos, donde los heteroátomos se pueden seleccionar entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radiales heterocíclicos saturados incluyen pirrolidiio y morfolinilo. El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos no saturados. Los ejemplos de radicales heterocíclicos no saturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, y tetrazolilo. El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. El término "sulfonilo", bien si se usa solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, designa respectivamente radicales divalente -S02-. "Alquilsulfonilo", abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "arilsulfonilo" abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical arilo. Los términos "sulfamilo" o "sulfonamidilo", bien solos o usados con términos tales como "N- alquílsulfamilo", "N-arilsulfamilo", "N,N-dialquilsulfamilo" y "N-alquil-N- arilsulfmilo", designa un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, que forma una sulfonamida (-S02NH2). Los términos "N-a!quilsulfamilo" y "?,?- dialquilsulfamilo" designan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, un anillo cicloalquilo, o dos radicales alquilo. Los términos "N- arilsulfamilo" y "N-alquil-N-arílsulfamilo" designan radicales sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, y un radical alquilo y uno arilo. Los término "carboxi" o "carboxilo", bien usados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", designan -C02H. El término "carboxialquilo" abarca radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. El término "carbonilo", bien usado solo o con otros términos, tales como "alquilcarbonilo", designa -(C=0)-. El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Un ejemplo de un radical "alquilcarbonilo" es CH3-C(=0). El término "alquilcarbonilalquilo" significa un radical alquilo sustituido con un radical "alquilcarbonilo". El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo (C=0). Los ejemplos de tales radicales "alcoxicarbonilo" incluyen (CH3)3CO-C(=0) y -(0=)C-OCH3. El término "alcoxicarbonilalquilo" abarca radicales que tienen "alcoxicarbonilo", como se ha definido anteriormente sustituido a un radical alquilo. Los ejemplos de tales radicales "alcoxicarbonilalquilo" incluye (CH3)3COC(=0)-(CH2)2- y - (0?2)2(?=)0?0?3. El término "amido" cuando se usa por él mismo o con otros términos tales como "amidoalquilo", "N-monoalquilamido", "N-monoarilamido", "N,N-dialquilamido", "N-alquil-N-arilamido", "N-alquil-N-hidroxiamido" y "N- alquil-N-hidroxiamidoalquilo", abarca un radical carbonilo sustituido con un radical amino. Los términos "N-alquilamido" y "?,?-díalquilamido" designan grupos amido que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los término "N-monoarilamido" y "N-alquil-N- arilamido" designan radicales amido sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, y un alquilo y un radical arilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamido" abarca radicales amido sustituidos con un radical hidroxilo y con un radical alquilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical N-alquil-N-hidroxiamido. El término "amidoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amido. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. El término "amidino" designa un radical -C(=NH)-NH2. El término "cianoamidino" significa un radical -C(=N)-CN)- NH2. El término "heterocicloalquilo" abarca radicales alquilo heterocíclico sustituidos tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo arilo sustituido tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenetilo, y difenetilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como cilopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales no saturados que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metilio, (CH3S-). El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente -S(O)-. Los términos "N-alquilamino" y "?,?-dialquilamino" designan grupos amino que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. El término "acilo", bien usado solo, o dentro de un término tal como "acilamino", designa un radical proporcionado por el residuo después de retirar el hidroxilo de un ácido orgánico. El término "acilamino" abarca un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un radical "acilamino" es acetilamino (CH3C(=0)- NH-). Los compuestos de fórmula I o serían útiles para, pero sin limitación, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos asociados a inflamación, tales como, como un analgésico en el tratamiento de dolor y cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de fiebre. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I serían útiles para tratar artritis, incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, espóndilo -artropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, y artritis juvenil. Tales compuestos de fórmula 1 serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, y afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, y dermatitis. Los compuestos de fórmula I también serían útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad del intestino inflamado, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, y colitis ulcerosa y para la prevención de cáncer colorrectal. Los compuestos de fórmula I serían útiles en el tratamiento de inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, cefaleas de migraña, periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastemia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación que se produce después de una lesión, isquemia miocardial, y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el dolor. Los compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Los compuestos de fórmula I son útiles como agentes para tratar cáncer o agentes anticancerosos. Los compuestos de fórmula I pueden ser proapoptópicos, antiapoptópicos, progresivos de ciclo anticelular, antiinvasivos, antiproliferativos, antiangiogénicos, y antimetastásicos. El cáncer puede ser de colon, de ovarios, de mama, de próstata, gástrico, linfoma de células B, y mieloma múltiple. Los compuestos de fórmula I se pueden usar como un agente antiviral. Los compuestos de esta invención pueden actuar como inhibidores de las proteinquinasas. Los compuestos de esta invención pueden actuar como inhibidores de IKK1 y/o IKK2, heterodímero ???a/???ß, TBK o IKK/. La presente invención preferiblemente incluye los compuestos, que selectivamente inhiben IKK2 sobre IKK1. Preferiblemente, los compuestos tienen una CI50 de IKK2 menor que 1 µ?, y tienen una relación selectividad de inhibición de IKK2 sobre la inhibición de IKK1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los compuestos tienen una CI50 de IKK1 mayor que 10 µ?, y más preferiblemente mayor que 100 µ?. Los compuestos de fórmula I también se pueden usar para tratar trastornos cardiovasculares asociados a angiogénesis, oftalmológicos y de osteoporosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de lesiones de rodilla tales como lesiones deportivas. Cuando es posible que un ingrediente activo se administre solo en forma del compuesto químico bruto, es preferible presentarlo en forma de una formulación farmacéutica. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un vehículo, adyuvante, o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un procedimiento de tratamiento de enfermedades de inflamación o asociados a inflamación, en un sujeto, el procedimiento comprendiendo la administración al sujeto que tiene tal inflamación o trastornos de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. También incluidos en la familia de los compuestos de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales usados comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas, y sulfónicas de ácidos orgánicos, los ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicíclico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, paritoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilamnosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen las sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o las sales orgánicas preparadas a partir ?,?'-dibenciIetilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar mediante medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la presente invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de la presente invención. También abarcadas dentro de esta invención están las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes no tóxicos, y/o diluyentes y/o adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables (colectivamente denominados en esta memoria descriptiva materiales "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. De acuerdo a lo anterior, los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención preparados como de ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente se pueden formular en forma de soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos se pueden reconstituir mediante la adición de un diluyente u otro vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado antes de uso. La formulación líquida puede ser una solución acuosa tamponada, isotónica. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento propuesto. Los compuestos y composición pueden, por ejemplo, administrarse por vía intravascular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, o tópica. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión, o líquido. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición en la que, por ejemplo, se puede usar como un vehículo adecuado una solución isotónica normal, dextrosa al 5% normalizada en agua o solución de acetato de sodio o amonio tamponada. Tal formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero también se puede usar para administración oral o contenida en un inhalador o nebulizador de dosis medidas para insuflación. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, goma arábiga, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico, o citrato sódico. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en la forma de una dosificación unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. La cantidad de un compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y así pues puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener un ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y los más preferiblemente entre aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados a la vía indicada de administración. Si se administra por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después formar comprimidos o cápsulas para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa sola o con una cera. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles para inyección. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que implican molienda, mezclado, granulación, y compresión, cuando sea necesario, para formar comprimidos; o molienda, mezclado y llenado para formas de cápsulas de gelatina duras. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un sirope, elixir, emulsión, o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida se puede administrar por vía oral o llenarse en una cápsula de gelatina blanda. La para la administración rectal, los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina, o polietilenglicol y moldearse en un supositorio. Los procedimientos de la presente invención incluyen administración tópica de los compuestos de la presente invención. Por administración tópica se entiende administración no sistémica, incluyendo la aplicación de un compuesto de la invención por vía externa a la epidermis, a la cavidad bucal e instilación de tal compuesto en el oído, ojo, y nariz, donde el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea. Por administración sistémica se entiende administración oral, intravenosa, intraperitonel, e intramuscular. La cantidad de un compuesto de la presente invención (de aquí en adelante denominado ingrediente activo) requerida para efecto terapéutico o profiláctico tras la administración tópica, por supuesto, variará con el compuesto elegido, la naturaleza y gravedad de la afección que se está tratando y el animal que se somete al tratamiento, y por último está a la discreción del médico. Las formulaciones tópicas de la presente invención, tanto para uso veterinario o médico a seres humanos, comprenden un ingrediente activo junto con uno o más vehículos del mismo, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico. El vehículo debe se "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen las preparaciones líquidas o semi - líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio donde se requiere el tratamiento tales como: linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, por ejemplo, administración, entre 0,01 y 5,0 % en peso de la formulación. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente tensioactivo. La solución resultante se puede después clarificar mediante filtración, transferirse a un recipiente adecuado, que después se sella y se esteriliza mediante autoclave, o manteniéndola a 90 - 100°C durante una hora y media. Como alternativa, la solución se puede esterilizar por filtración y trasferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,00217c), cloruo de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido, y propilenglicol. Las lociones según la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación a la piel a al ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril opcionalmente conteniendo un bactericida y se puede preparar mediante procedimientos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente de secado rápido y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete. Las cremas, pomadas, o pastas según la presente invención son formulaciones semi - sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Éstas se pueden preparar mezclando el ingrediente activo en una forma finamente dividida o en polvo, solas o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogoles. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico, o no iónico tales como los esteres de sorbitán o los derivados de polioxietileno de los mismos. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicosas, y otros ingredientes tales como lanolina. Otros adyuvantes y modos de administración también se conocen ampliamente en la técnica farmacéutica. Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no se construyen como limitaciones.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES Los materiales de partida usados en esta memoria descriptiva están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos rutinarios bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en los libros de referencia habituales, tales como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTH ETIC METHODS, Vol. I - IV (publicado por Wiley Interscience). Los compuestos de la invención se pueden sintetizar según los siguientes procedimientos del esquema I, en el que los sustituyentes R1 - R4 son como se han definido para la fórmula I anteriormente, excepto donde se indica adicionalmente.
Esquema I a) POCI3, DMF 5°C - TA, 16 horas b) NH2OH x HCI, NaOAc, EtOH (90%) reflujo 2 horas c) anhídrido acético, piridina, reflujo d) 2-mercaptoacetamida, NaOMe, reflujo Esquema II R3 = CONH2 o CN, R4 = CH3 o NH2 a) azufre, base amina, EtOH, reflujo, b) cianato sódico en AcOH El contenido completo de todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes en esta descripción se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia como si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual, se indicara específica e individualmente que se incorporan como referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad y entendimiento, será fácilmente evidente por los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer cambios y modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ejemplificación solamente y no tienen la intención de limitar el alcance de la invención, que se ha descrito anteriormente en sentido amplio.
EJEMPLOS Ejemplos 1 3-amino-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida 1-cloro-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído la: en un matraz de 3 bocas equipado con un tubo de entrada de N2, termómetro, y embudo de adición, se colocó DMF (8,4 g) y CH2CI2 (40 mi). Después de enfriar en un baño de hielo hasta 0 - 5°C, se añadió POCI3 (14 g) gota a gota. Después de completarse la adición se agitó a TA durante 2 horas. Después la mezcla se enfrió hasta 0 -5°C y se añadió una solución de a-tetralona (8,76 g, 60 mmoles) en CH2CI2 (50 mi). Después de completarse la reacción se dejó en agitación a TA durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en hielo y NaHC03 (saturado, 200 mi), se añadió CH2CI2 adicional y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (250 mi). Los extractos de CH2CI2 se combinaron, se lavaron con agua y se secaron (Na2S04), y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título en forma de un líquido rojo (1 ,7 g., 96% de rendimiento), oxima de 1-cloro-3,4-dihídronaftaleno-2-carbaldehído Ib: una mezcla de 1 (11 ,0 g), clorhidrato de hidroxilamina (5,2 g) y acetato sódico (11,75 g) en etanol (90 mi, 90%) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta TA, después se vertió en agua de hielo (90 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (12 g, 100% de rendimiento). 1-cloro-3,4-dihidronaftaleno-2-carbonitrilo 1c: una mezcla de 2 (2,08 g) y piridina (0,4 mi) en anhídrido acético se calentó a reflujo durante 10 horas. La solución de reacción se enfrió y se vertió en agua de hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración para producir el compuesto de título en forma de un sólido de color tostado (1,28 g, 68% de rendimiento). 3-amino-4,5-d¡hidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida 1^ 2-mercaptoacetamida (480 mg, 5,27 mmoles) se añadió a una solución recientemente preparada de metóxido de sodio (5,27 mmoles) en metanol (20 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 3 (1,0 g, 5,27 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante toda una noche. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 mi) y HCI (1 N, 50 mi). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se recristalizó con metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (358 mg, 32%). El compuesto del título 3-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue > 10 < 20 µ?.
Ejemplo 2 3-amino-8-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida 1-cloro-7-metoxi-3,4-dih¡dronaftaIeno-2-carbaldehído 2a: este material se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1a a partir de 7-metoxi-a-tetralona (5 g) para producir el compuesto del título en forma de un líquido rojo. Este material se usó directamente en la siguiente etapa, oxima de 1-cloro-7-metoxi-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaIdehído 2b: una mezcla de 2a (6,2 g), clorhidrato de hidroxilamina (2,78 g) y acetato sódico (6,15 g) en etanol (50 mi, 90%) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta TA, después se vertió en agua de hielo (90 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (5,8 g, 86% de rendimiento de 7-metoxi-a-tetralona). 1-cloro-7-metoxi-3,4-dihidronaftaleno-2-carbon¡trilo 2c: una mezcla de 2b (5,8 g) y piridina (0,5 mi) en anhídrido acético (50 mi) se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución de reacción se enfrió y se vertió en agua de hielo (250 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (5,7 g, 68% de rendimiento). 3-amino-8-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxam¡da 2: 2-mercaptoacetamida (2,09 g) se añadió a una solución recientemente preparada de metóxido de sodio (23 mmoles) en metanol (50 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 2c (5,0 g). La solución resultante se calentó a reflujo durante toda una noche. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 mi) y HCI (1 N, 50 mi). El sólido resultante (6,0 g) se recogió mediante filtración y se recristalizó con metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,1 g, 17%). El compuesto del título 3-amino-8-metoxi-4,5- dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue > 1 < 10 µ?.
Ejemplo 3 HBr bromhidrato de 3-[(2-aminoetil)amino]-4,5-i dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2- carboxamida Una solución de ? (732 mg) y bromhidrato de 2-bromoetilamina (1 ,89 g) en DMF se calentó a 80°C durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título. El compuesto del título bromhidrato de 3-[(2-aminoetil)amino]-4,5-d¡h¡dronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue > 1 < 10 µ?.
Ejemplo 4 HCI clorhidrato de 3-[(3-aminopropil)amino]-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]t¡ofeno-2- carboxamida Una solución de i (732 mg) de bromhidrato de 2-bromopropilamina (2,0 g) en DMF se calentó a 80°C durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El residuo se liofilizó con HCI 1 N para producir el compuesto del título. El compuesto del título clorhidrato de 3-[(3-aminopropil)amino]- ,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la CI50 fue > 10 < 20 µ?.
Ejemplo 5 3-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida A una solución agitada de 1 (512 mg) en ácido acético (35 mi) y agua (7 mi) se añadió cianato sódico. La solución resultante se agitó durante 16 horas. El sólido resultante se retiró por filtración. El sólido se suspendió en etanol (95%, 50 mi) y se filtró y se secó para producir el compuesto del título. El compuesto del título 3-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la CI50 fue = 10 < 20 µ?.
Ejemplo 6 2-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carbonitrilo A una suspensión de ß-tetralona (22,6 g, 0,154 moles), malonitrilo (20 mi, 0,16 moles) y azufre (7,2 g, 0,22 moles) en etanol (160 mi) se añadió morfolina (5 mi) gota agota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos y después se añadieron otros 150 mi de etanol. La suspensión caliente se filtró y el sólido se trató con una mezcla de acetona y éter. El azufre residual se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 13,3 g del producto deseado en forma de un sólido de color tostado (33% de rendimiento). El compuesto del título 2-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3- carbonitrilo se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue > 10 < 20 µ?.
Ejemplo 7 2-(acetilamino)-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida A una suspensión de ß-tetralona (11,3 g, 0,077 moles), cianoacetamida (5,34 g, 0,08 moles) y azufre (3,6 g, 0, 1 moles) en etanol (40 mi) se anadió dietilamina (2,5 mi) gota agota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió. El precipitado se recogió por filtració2-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo claro (8% de rendimiento). A una solución de este compuesto (0,13 g, 0,00053 moles) en AcOH (5 mi) se añadió una solución de cianato sódico (0,07 g, 0,0011 moles) en agua (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Este sólido bruto se aisló mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,01 g del producto deseado en forma de un sólido blanco. El compuesto del título 2-(acetilamino)-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue = 10 = 20 µ?.
Ejemplo 8 2-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida A una solución de 2-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida (0,5 g, 0,002 moles) en AcOH (10 mi) se anadió una solución de cianato sódico (0,135 g, 0,004 moles) en agua (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadieron otros 4 eq. de cianato sódico y la solución se agitó durante otras 18 horas. El precipitado se recogió por filtración, y se purificó mediante HPLC para proporcionar 0,19 g del producto deseado en forma de un sólido de color tostado. El compuesto del título 2- [(aminocarbonil)amino]-4,5-d¡hidronafto[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida se evaluó en el ensayo de la resina IKK-2 y la Cl50 fue < 1 µ?. Los siguientes compuestos de la invención se pueden sintetizar según el esquema III y un procedimiento similar al descrito en la preparación del ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Esquema III a) cianoacetamida, azufre, dietilamina b) cianato sódico, AcOH.
Número de Estructura Nombre ejemplo 9 NH2 2-[(aminocarbonil)amino]-7- NH metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 10 2-[(aminocarbonil)amino]-6- metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 19 2-[(aminocarbonil)amino]-8- metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 20 2-[(aminocarbonil)amino]~9- metoxi-4,5-dihidronafto-[ ,2- b]tiofeno-3-carboxam¡da 21 2-[(aminocarbonil)amino]-7- metoxi-5,5-dimet¡l-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 22 NH2 2-[(aminocarboniI)amino]-9- etoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- 1 NH b]tiofeno-3-carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 34 2-[(aminocarbonil)amino]-7- propil-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 35 2-[(aminocarbonil)amino]-6- etox¡-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 36 2-[(aminocarbonil)amino]-7- butil-4,5-dih¡dronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 37 2-[(aminocarbon¡I)amino]-9- propoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 73 2-[(aminocarbonil)amino]-6- cIoro-7-metoxi-4,5-dihidronafto- [1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida 74 2-[(aminocarbonil)amino]-8- (h id roximetil)-7-metoxi-4 , 5- d¡hidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 75 NH2 2-[(aminocarbonil)amino]-6- NH bromo-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida Br Número de Estructura Nombre ejemplo 76 2-[(aminocarbonil)amino]-6- yodo-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 77 2-[(aminocarbonil)amino]-8- bromo-4,5-d¡hidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 78 2-[(aminocarbonil)amino]-8- yodo-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida 79 2-[(aminocarbonil)amino]-6,8- dimetil-4,5-d¡hidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 135 2-(acetiIamino)-7-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- NH carboxamida 136 2-(acetilamino)-6-metoxi-4,5- NH dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 137 2- (acetilam¡no)-6,7-dimetoxi- NH 4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno- 3- carboxamida 138 2-(acetilamino)-7-isopropil-8- metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3- carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 159 2-(acetilamino)-7-terc-butil-4,5- NH d¡hidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 160 2-(acetilamino)-7-propil-4,5- NH d¡h¡dronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 161 2-(acetiIamino)-6-etoxi-4,5- NH dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 162 2-(acetilamino)-7-butil-4,5- NH dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida Nombre 2-(acetilamino)-6-(metiltio)-4,5 dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida 2- (acetilamino)-6-(metilsuIfoniI)-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno- 3- carboxamida 2-(acetilamino)-8-etinil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo Til 2-(acetilamino)-9-fluoro-5,6- dihidro-4H-benzo [6,7]c¡clohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 278 2-(acetilamino)-9-metil-5,6- u NH dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 279 2-(acetilamino)-9-amino-5,6- dihidro-4H-benzo [6,7]cicIohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida 280 2-(acetilamino)-9-nitro-5,6- NH dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida Número de Estructura Nombre ejemplo 297 2-[(aminocarboniI)amino]-6- metil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida 298 NH2 2-[(aminocarbonil)am¡no]-9- cIoro-6-metiI-5,6-dihidro-4H- benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2- b]tiofeno-3- carboxamida 299 2-[(aminocarbon¡l)amino]-9- fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida 300 2-[(aminocarbonil)amino]-9- met¡l-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]cicIohepta[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida EVALUACIÓN BIOLÓGICA Materiales Placas de captura SAM2 ™ 96 Biotin eran de Promega. Resina de afinidad Anti - FLAG, FLAG-peptide, NP-40 (Nonidet P-40), BSA, ATP, ADP, AMP, LPS, (E. coli serotipo 0111 :B4), y ditiotreitol se obtuvieron de Sigma Chemicals. Anticuerpos específicos para NEMO (????) (FL-419), IKK 1 (H- 744), IKK2 (H-470) e ???a (C-21) se compraron a Santa Cruz Biotechnology. La resina Ni-NTA se compró a Qiagen. Los péptidos se compraron a American Peptide Company; Los comprimidos de cóctel de los inhibidores de la proteasa eran de Boehringer Mannheim. La columna Sephacryl S-300 era de Pharmacia LKB Biotechnology. Los concentradores Centriprep-10 con un límite de peso molecular de 10 kDa y las membranas con límite de peso molecular de 30 kDa se obtuvieron de Amicon. [Y-33P] ATP (2500 Ci/mmol) y [Y-32P] ATP (6000 Ci/mmol) se compraron a Amersham. Los otros reactivos se usaron de las calidades más altas comercialmente disponibles. Clonación y expresión Los cDNA de IKK1 e IKK2 humanas se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa a partir de RNA de placenta humana (Clonetech). hlKK1 se subclonó en pFastBac HTa (Life Technologies) y se expresó en forma de proteína de fusión dirigida por His6 N-terminal. El cDNA de hIKK2 se amplificó usando un cebador de oligonucleótidos inverso que incorporaba la secuencia de péptidos para una diana del epitope FLAG en el extremo C de la región codificadora de IKK2 (DYKDDDDKD). El cDNA de hlKK2:FLAG se subclonó en el vector de baculovirus pFastBac. El muíante rhlKK2 (S177S, E177E) se construyó en el mismo vector usado para el tipo rhlKK2 de tipo salvaje usando un kit de mutagénesis QuikChange ™ (Stratagene). Las existencias virales de cada construcción se usaron para infectar células de insecto crecidas en 40 I de cultivo de suspensión. Las células se lisaron en el momento que se demostraron la expresión máxima y actividad de rhIKK. Los lisados de células se almacenaron a -80°C hasta que se emprendió la purificación de las proteínas recombinantes como se describe más adelante. Aislamiento de enzimas Todos los procedimientos de purificación se llevaron a cabo a 4°C salvo que se indique otra cosa. Los tampones usados son: tampón A: Tris - HCI 20 mM, pH 7,6, conteniendo NaCI 50 mM, NaF 20 mM, ß-glicerofosfato 20 mM, vanadato ortosódico 500 mM, metabisulfito 2,5 mM, benzamidina 5 mM, EDTA 1 mM, EGTA 0,5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, inhibidores de la proteasa 1X Complete ™; tampón B: el mismo que el tampón A, excepto NaC1 150 mM, y tampón C: el mismo que el tampón A, excepto NaCI 500 mM. Aislamiento del homod mero rhIKKI Las células de una fermentación de 8 litros de IKK1 expresado en baculovirus dirigido con péptido de His se centrifugó y el sedimento celular (MOI 0,1 , 1 = 72 horas) se resuspendió en 100 mi de tampón C. Las células se microfluidificaron y se centrifugaron a 100.000 X g durante 45 minutos. El sobrenadante se recogió, se añadió imidazol hasta la concentración final de 10 mM y se incubó con 25 mi de resina Ni - NTA durante 2 horas. La suspensión se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi de tampón C y después con 125 mi de imidazol 50 mM en tampón C. El homodimero rhKK1 se eluyó usando imidazol 30 mM y tampón C. Se añadieron BSA y NP-40 a las fracciones de enzima hasta la concentración final de 0,1%. La enzima se dializó contra tampón B, se formaron alícuotas y se almacenaron a - 80°C. Aislamiento del homodimero rhlKK2 Un cultivo de 10 litros de IKK2 expresado en baculovirus dirigido con péptido FLAG se centrifugó y el sedimento celular (MOI 0,1 , l = 72 horas) se resuspendió en tampón A. Estas células se microfluidificaron y se centrifugaron a 100.000 X g durante 45 minutos. El sobrenadante se pasó a través de una columna G-25 equilibrada con tampón A. El pico de proteínas se recogió y se incubó con una resina de afinidad anti - FLAG en un equipo rotatorio durante toda una noche en tampón B. La resina se lavó en un lote con 10 - 15 volúmenes de lecho del tampón C. La resina lavada se vertió en una columna y el homodímero rhKK2 se eluyó usando 5 volúmenes de lecho del tampón B conteniendo el péptido FLAG. DTT 5 M, NP - 40 al 0,1 % y BSA (concentrado hasta 0,1% de cantidad final) se añadió a la enzima eluida antes de concentrar usando una membrana Amicon con un límite de peso molecular de 30 kDa. Se formaron alícuotas de la enzima y se almacenaron a - 80°C. Aislamiento del heterodímero rhlKK1/rhlKK2 La enzima heterodímera se produjo mediante coinfección en un sistema de baculovirus (FLAG IKK2/IKK1 His; MOI = 0,1 e I = 72 horas). Las células infectadas se centrifugaron y el sedimento celular (10,0 g) se suspendió en 50 mi de tampón. La suspensión de proteínas se microfluidificó a 100.000 X g durante 45 minutos. Se añadió imidazol al sobrenadante hasta una concentración final de 10 mM. Se dejó que la proteína se uniera a 25 mi de resina Ni - NTA mezclando durante dos horas. La suspensión de proteína -resina se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi de tampón A conteniendo imidazol 10 mM seguido de 125 mi de tampón A conteniendo imidazol 50 mM. El tampón A conteniendo imidazol 300 mM, se usó después para eluir la proteína. Se recogió un conjunto de 75 mi y se añadió NP - 40 hasta una concentración final de 0,1%. Después la solución de proteínas se dializó contra tampón B. La enzima heterodímera dializada después se dejó que se uniera a 25 mi de gel de agarosa anti - FLAG M2 durante toda una noche con agitación constante. Después la suspensión proteína - resina se centrifugó durante 5 minutos a 2.000 rpm. Se recogió el sobrenadante y la resina se resuspendió en 100 mi de tampón C conteniendo NP - 40 al 0,1%. La resina se lavó con 375 mi de tampón C conteniendo NP - 40 al 0,1%. La proteína - resina se vertió en una columna de 25 mi y la enzima se usando tampón B conteniendo péptido FLAG. Las fracciones de enzima (100 mi) se recogieron y se concentraron hasta 20 mi usando una membrana Amicon con límite de peso molecular de 30 kDa. Se añadió albúmina sérica boviria a la enzima concentrada hasta una concentración final de 0,1%. Después se formaron alícuotas de la enzima y se almacenaron a - 80°C. Cultivo celular La línea celular pre - B humana de tipo salvaje (wt), 70Z/3, y su muíante, 1.3E2, los proporcionó generosamente el Dr. Carol Sibley. Las células wt 70273 y 1.3E2 se desarrollaron en RPMI 1640 (Gibco) suplementado con suero bovino definido al 7% (Hyclone) y 2-mercaptoetanoI 50 µ . Células ???-1 de leucemia monocítica humana, obtenidas de ATCC, se cultivaron en RPMI 1640 suplementado con suero bovino definido al 10%, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1,0 mM y 2-mercaptoetanol 50 µ?. Para experimentos, las células se sembraron en placas de 6 pocilios a 1 x 106 células/ml en medio reciente. Las células B preparadas se estimularon mediante la adición de 10 pg/ml de LPS durante períodos variables de tiempo entre 0 - 4 horas. Las células THP-1 se estimularon mediante la adición de 1 pg/ml de LPS durante 45 minutos. Las células se centrifugaron, se lavaron con tampón fosfato sódico 50 mM, pH 7,4 conteniendo NaCl 0,15 M y se lisaron a 4°C en tampón Hepes 20 mM, pH 7,6 conteniendo NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato sódico 1 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, NaF 1 mM, PMSF 1 mM, DTT 1 mM y NP40 al 0,5% (tampón de lisis). Las fracciones citosólicas obtenidas después de la centrifugación a 10.000 x g se almacenaron a - 80°C hasta uso. Inmunoprecipitación y transferencia de Western La pasta de células SF9 conteniendo las rhIKK se centrifugaron (100.000 x g, 10 minutos) para retirar los desechos. Las rhIKK se inmunoprecipitaron (100 pg de pasta de células) a partir del sobrenadante de células usando 3 pg de anticuerpo anti - NEMO (FL-419), seguido de acoplamiento a perlas de proteína A sefarosa. Las rhKK también se inmunopercipitaron a partir de preparaciones de proteínas purificadas cromatografías de afinidad (1 pg) usando anticuerpos anti - FLAG, anti - His o anti - NEMO (1 - 4 pg) seguido de acoplamiento en proteína A sefarosa. El complejo IKK nativa, humana se inmunoprecipitó a partir de homogenatos de células THP- (300 pg/condición) usando el anticuerpo anti - NEMO. Los complejos inmunes se centrifugaron y se lavaron 3 veces con 1 mi de tampón de lisis frío. Las rhIKK inmunoprecipitadas se cromatografiaron mediante SDS - PAGE (Tris - glina al 8%) y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Novex) y se detectaron mediante quimioluminiscencia (SuperSignal) usando anticuerpos anti - IKK específicos (IKK2 H-470, IKK1 H-744). Las proteínas nativas IKK2, ? ?a y NEMO de los lisados citosólicos (20 - 80 pg) se separaron mediante SDS PAGE y se visualizaron mediante quimioluminiscencia usando anticuerpos específicos. Tratamiento con fostasa Las rhIKK inmunoprecipiadas se lavaron 2 veces en Tris - HCI 50 mM, pH 8,2 conteniendo EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM y MnCI2 2 mM y se resuspendieron en 50 pl. Se prediluyó la fosfatasa (APPasa, 1000 U) en el mismo tampón y se añadió a las muestras de IKK. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos con mezcla intermitente, se añadió tampón de lisis frío a los tubos para detener la reacción. Después de varios lavados, se retiró el 10% de las perlas para análisis de Western, y el material restante se centrifugó y se resuspendió en 100 pl del tampón usado para el ensayo de quinasa in vitro. Ensayo de enzimas IKKctSAM La actividad de la quinasa IKKa se midió usando el péptido ? ?a (Gly -Leu - Lys - Lys - Glu - Arg - Leu - Leu - Asp - Asp - Arg - His - Asp - Ser32 - Gly - Leu - Asp - Ser3e - Met - Lys - Asp - Glu - Glu), una placa de captura SAM2 ™ 96 Biotin, y un sistema de vacío. La mezcla de reacción normalizada contenía péptido ? ?a biotinilado 5 µ?, [D-33P] ATP 1 µ? (aproximadamente 1 x 105 cpm), DTT 1 mM, KCI 50mM, MnCfe 2 mM, MnCI2 2 mM, NaF 10 mM, tampón Hepes 25 mM, pH 7,6 y solución de enzimas (1 - 10 µ?) en un volumen final de 50 pl. Después de la incubación a 25°C durante 30 minutos, se retiraron 25 pl de la mezcla de reacción y se añadieron a una placa de capturade 96 pocilios SAM2 ™ 96 Biotin. Después cada pocilio se lavó sucesivamente con 800 µ? de NaCI 2 M, 1,2 mi de NaCI conteniendo H3P04 al 1%, 400 µ? de H20, y 200 µ? de etanol al 95%. La placa se dejó secar en una campana a 25°C durante 1 hora y después se añadieron 25 µ? de líquido de centelleo (Microscint 20) a cada pocilio. La incorporación de [D-33P] ATP se midió usando un Top - Count NXT (Packard). En cada condición de ensayo, el grado de fosforilación del sustrato del péptido ???a era lineal con el tiempo y concentración para todas las enzimas purificadas. Los resultados de cada ensayo de péptido biotinilado se confirmaron mediante análisis de SDS - PAGE de reacción de quinasa utilizando GST - ???a?-54 y [D-33P] ATP. El sustrato radiomarcado resultante se cuantificó mediante Phosphoimager (Molecuklar Dynamics). También se empleó un ensayo de intercambio iónico usando [D-33P] ATP y la proteína de fusión GST - ? ?a?-54 como sustratos. Cada sistema de ensayo produjo resultados consistentes con respecto a Km y las actividades específicas para cada una de las isoformas de quinasas purificadas. Una unidad de la actividad enzimática se definió como la cantidad requerida para catalizar la transferencia de 1 nmol de fosfato de ATP a péptido ? ?a por minuto. La actividad específica se expresó como unidades por mg de proteína. Para los experimentos relacionados con la determinación de Km de enzimas purificadas, se usaron diversas concentraciones de ATP o péptido ? ?a en el ensayo a cualquier concentración fijada de ???a o ATP. Para la Km del péptido ? ?a, se llevaron a cabo ensayos con 0,1 µg de enzimas, ATP 5 µ? y péptido ???a entre 0,5 y 20 µ?. Para la Km de ATP, se llevaron a cabo ensayos con 0,1 pg de enzimas, péptido ???a 10 µ? y ATP entre 0,1 y 10 µ?. Para la determinación de la Km del homodímero rhKK , debido a su baja actividad y alta Km para el péptido ? ?a, se ensayó rhIKKI (0,3 pg) con ???a 125 µ? y una actividad específica 5 veces mayor de ATP (entre 0,1 y 10 µ?) para los experimentos de la Km de ATP y una actividad específica 5 veces mayor de ATP 5 µ? y el péptido ? ?a (entre 5 y 200 µ?) para los experimentos de Km del péptido ???a. Ensayo de enzimas en resina de ???ß La actividad de la quinasa ???ß se midió usando un péptido ???a biotinilado (Gly - Leu - Lys - Lys - Glu - Arg - Leu - Leu - Asp - Asp - Arg - His -Asp - Ser32 - Gly - Leu - Asp - Ser36 - Met - Lys - Asp - Glu - Glu) (American Peptide Co.). 20 µ? de la mezcla de reacción patrón contenía péptido ? ?a biotinilado 5 µ?, 0,1 pCi/reacción de [D-33P] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 x 105 cpm), ATP 1 µ? (Sigma), DTT 1 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), NaF 10 mM (Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 µ? de solución de enzimas y 10 pl de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de la incubación a 25°C durante 30 minutos, se añadieron a cada pocilio 150 µ? de resina (resina de intercambio aniónico AG1X8 de Dowex de malla 200 - 400) en formiato 900 mM, pH 3,0 para detener la reacción. Se dejó sedimentar la resina durante una hora y se retiraron 50 µ? de sobrenadante a una placa de fondo plano MicoIite-2 (Dynex). Se añadieron 50 µ? de líquido de centelleo (Microscint 40) (Packard) a cada pocilio. La incorporación de [d- P] ATP se midió usando un Top - Count NXT (Packard). Ensayo de enzimas en resina del heterodímero de IKK La actividad de la quinasa del heterodímero de IKK se midió usando un péptido ? ?a biotinilado (Gly - Leu - Lys - Lys - Glu - Arg - Leu - Leu - Asp -Asp - Arg - His - Asp - Ser32 - Gly - Leu - Asp - Ser36 - Met - Lys - Asp - Glu -Glu) (American Peptide Co.). 20 µ? de la mezcla de reacción patrón contenía péptido ? ?a biotinilado 5 µ?, 0,1 pCi/reacción de [D-33P] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 x 105 cpm), ATP 1 µ? (Sigma), DTT 1 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), NaF 10 mM (Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 µ? de solución de enzimas y 10 µ? de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de la incubación a 25°C durante 30 minutos, se añadieron a cada pocilio 150 µ? de resina (resina de intercambio aniónico AG1X8 de Dowex de malla 200 - 400) en formiato 900 mM, pH 3,0 para detener la reacción. Se dejó sedimentar la resina durante una hora y se retiraron 50 µ? de sobrenadante a una placa de fondo plano Micolite-2 (Dynex). Se añadieron 150 µ? de líquido de centelleo (Microscint 40) (Packard) a cada pocilio. La incorporación de [D-33P] ATP se midió usando un Top - Count NXT (Packard).

Claims (22)

  1. o los isómeros, tautómeros, polimorfos, vehículos, profármacós, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que; A es (CH2)m o (CH2)m-W-(CH2)n, en la que A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por sulfamilo, halo, alquilo, alcoxi, hidroxilo, y haloalquilo, CF3, COCF3, CN, N02, hídrido, OR3, OCOOR3, C02H, C02R3, CONH2, CONHR3, CON(R3) 2> COR3, SR3, SOR3, SCOOR3, S02R3, NH2, NHR3, NR3R3, NR3COR3, NR3COR3, NR3CONHR3, NR3S02R3, NR3S02NHR3, S02NHR3, y S02N(R3)2; B es un anillo hidrocarburo aromático de 6 eslabones, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por OR3, SR4, S02N(R4)2, NHR4, NHCOR4 NR4COR4, NHCOÍOR4), NR C0(0R4), NHCONHR3, NR3C0NHR4, NR3S02R4, NHS02R4, NHS02N(R4)2, NHC0NR4R4, C02R4, CON(R4)2l arilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, N-monoalquilamido, N-monoarilamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, ?,?-dialquilamido, N-alquil-N-arilamido, haloalquilo, hídrido, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi, sulfamilo, N-alquilsulfamilo, amino, alquilamino, y nitro; W es S(0)p, O, CH=N, N(0)=CH, CH2=CH2, y N 4; m es o a 3, inclusive; n es 0 a 3, nclusive; p es 0 a 2, inclusive; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aicoxi, haloalcoxi, amidina, guanidina, CONHR5, NHR5, y NHCXNHR5, en la que X es O, S, o NR6; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, y heteroalquilo; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilalquílamino, y heteroarilalquilo, en los que arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, aicoxi, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquiiaminoalquiloxi, y heterocíclico; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, y acilo; R6 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, ciano, y nitro. Con la condición de que, cuando W es CH=N y m es 0, el átomo de nitrógeno en CH=N tiene que estar unido directamente al anillo B.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es (CH2)2-
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es (CH2)3-
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, en el que R1 es NHR5.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es NHCOCH3.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es NHCONHR5.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R1 es NHCONH2-
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, en el que R2 es CONHR5.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que R2 es CONH2.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 8 en el que R1 es NHCOCH3 o NHCONH2.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por: 3-amino-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida, 3-amino-8-metoxi-4,5- dihidronafto[ ,2-b]tiofeno-2-carboxamida, bromhidrato de 3-[(2-aminoetiI)amino]-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida, clorhidrato de 3-[(3-aminopropiI)amino]-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-2-carboxamida, 3-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto[1,2-b]tiofeno-2-carboxamida, 2-amino-4,5-dihidronafto[ ,2-b]tiofeno-3-carbonitrilo, 2-amino-4,5-dihidronafto[1 ,2- b]tiofeno-2- carbonitrilo, 2-(acetilamino)-4,5-dihidronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, y 2-[(am¡nocarbonil)amino]-4,5-di idronafto[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxarnida
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por: 2-[(aminocarbonil)amino]-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)am¡no]-6,7-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)am¡no]-7-isopropil-8-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-4,4-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)amino]-4-met¡l-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-7-fluoro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8- fIuoro-4,5-d¡hidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-4-etil-4-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-4,4-dietil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9- metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)arnino]-7-metoxi-5,5-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,8- dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,9- dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metil-4,5-dihidronafto-[i,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,9-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,7- dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-etil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-7-propil-4,5-dih¡dronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-butil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-propoxi-4,5-d¡hidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-isopropoxi-4,5-dih¡dronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)am¡no]-9-butoxi-4,5-dih¡dronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9- isobutoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-sec-butoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-metoxi-6-rnetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]t¡ofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metox¡-9-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-isopropil-8-metoxi-9-metil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-7-¡sopropil-6-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-isopropil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)amino]-7-bromo-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-5,5,8-trimetil-4,5-dihidronafto- [1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-cloro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-cloro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-cloro-4,5-dihidronafto-[1,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,8-dicloro-4)5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,8- dicloro-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5,5- dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]- 4,5,5-trimetil-4,5-dihidronafto- [1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-hexi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 6-(acetilamino)-2-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-bromo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-fIuoro-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-4-etil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6l9-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-propoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-hidroxi-8-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-nitro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,8-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-fluoro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-fluoro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-metoxi-4-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metoxi-4-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-cloro-7-metoxi-4I5-dihidronafto-[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-(hidroximetil)-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ^ b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-bromo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)amino]-6-yodo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)amino]-8-bromo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-yodo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)amino]-6,8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)am¡no]-6-(metiltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]t¡ofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)am¡no]-6-(metilsulfonil)-4,5-d¡hidronafto-[1J2-b]t¡ofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-etinil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]t¡ofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-cloro-5-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-8-(met¡ltio)-4,5-di idronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-8-(metilsulfon¡l)-4,5-diriidronafto-[1I2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)arnino]-7-cloro-5-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-(et¡ltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)am!no]-8-(etilsulfoniI)-4,5-dihidronafto-[1,2-b3tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-cloro-5-metil-4,5-d¡hidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)amino]-6-(etiltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon¡l)am¡no]-6-(etilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarboni!)amino]-9-cloro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metoxi-4,4-dimeti!-4,5-dihidronafto-[ ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metox¡-7-met¡l-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-metoxi-8-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-[(am¡nocarboníI)amino]-6-metoxi-7-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metoxi-4-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,7-dietoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbon'[l)amino]-8-etil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-isopropil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,9-dimetiI-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,8-difluoro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-isopropoxi-4,5-dihidronafto-[1I2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-cloro-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,9-dicloro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metoxi-6-(metiltio)-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarboniI)amino]-9-metoxi-6-(metilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1 !2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-etoxi-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno- 3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,9-dietoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8,9-dimetil-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7,8-dinitro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-nitro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(am¡nocarbonil)am¡no]-8-metoxi-4,7-dimetiI-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-metoxi-5-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno- 3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)aminol-7-yodo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-cloro-8-nitro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5,8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2- [(aminocarbonil)amino]-5-etil-8-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 3- [(aminocarbonil)-2-aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tien-8- ilcarbamato de bencilo, 8-amino-2-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 8-(acetilamino)-2-[(aminocarbonil)amino]-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-isopropil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,9-dicloro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(aminocarbonil)amino]-9-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5l5,7-trimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-butil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-butil-7-metil-4,5-dihidronafto-[1,2- bjtiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-butil-7-fIuoro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-butiI-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5-butil-7,8-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-4,5- d¡hidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-7-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,7-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-isopropil-8-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(aceti!amino)-4,4-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-4-metil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-fluoro-4,5- dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-fluoro-4,5- dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-4-etil-4-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-4,4-dietil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-metoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,24)]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-metoxi-5,5-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7,8-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,9-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetiIam¡no)-9-metiI-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-metil-4,5-dih¡dronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxam¡da, 2-(acet¡Iamino)-7,9-dímetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,7-dímetil-4,5-d¡h¡dronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-et¡l-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acet¡lamino)-7,8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-propil-4,5-dih¡dronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acet¡lamino)-6-etox¡-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-butiI-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-propoxi-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-isopropoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-9-butoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-isobutoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-sec-butoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-metoxi-6-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metoxi-9-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-isopropil-8-metoxi-9-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-7-isopropil-6-metoxi-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida 2-(acetiIamino)-7-isopropil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-bromo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5,5I8-trimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-cloro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-cloro-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-cloro-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,8-dicloro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7,8-dicloro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5,5-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-4I5,5-trimetil-4,5-dih¡dronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-hexil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2,6-bis(acetilamino)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-9-bromo-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-fluoro-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]íiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-4-etil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6,9-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-propoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-etoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-5-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-7-hidroxi-8-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-nitro-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6,8-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-fluoro-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-fluoro-4,5- dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-metoxi-4-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metoxi-4-metil-4, 5-dihid ronafto-[ 1 ,2-b]tiofeno~3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-cloro-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilam¡no)-8-(hidroximetil)-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-bromo-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-yodo-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-8-bromo-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-8-yodo-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6,8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-(metiltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-(metilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-etinil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-cloro-5-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno- 3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-(metiltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-(metilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-(etiltio)-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetiIamino)-8-(etilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-cloro-5-metil-4,5-dih¡dronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-(etiltio)-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-(etilsulfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -9-cloro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino^ -9-metoxi-4,4-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiof8no-3-carboxamida, 2-(acetilamino -8-metoxi-7-metil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -7-metoxi-8-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino; -6-metoxi-7-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -9-metoxi-4-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -6,7-dietoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino; -8-etil-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -8-isopropil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino' 7,9-dimetil-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -8-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino 7-metoxi-9-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino -6,8-difluoro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino 7-isopropoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-cloro-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7,9-dicloro-4I5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-metoxi-6-(metiltio)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-metoxi-6-(metilsuIfonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-etoxi-9-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetiIamino)-6,9-dietoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8,9-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7,8-dinitro-4,5-dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-nitro-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metoxi-4,7-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6-metoxi-5-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-yodo-4,5- dihidronafto-[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-cloro-8-nitro-4,5-di idronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5I8-dimetil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-etil-8-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-3-(aminocarbonil)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carbamato de bencilo, 2-(acetilamino)-8-amino-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2,8-bis(acetilamino)-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-5-isopropil-4,5-dihidronafto-[1J2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,9-dicloro-4,5-dihidronafto-[1I2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-terc-butil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5,5,7-trimetil-4,5-dihidronafto-[1>2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-butil-4J5- dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-butil-7-metil-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-butil-7-fIuoro-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-butil-7-metoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5-butil-7,8-dimetoxi-4,5-dihidronafto-[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-cloro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8,9-dicloro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-bltiofeno-3-carboxamlda, 2-(acetilamino)-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metoxi-6,6-dimetil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]cicIohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8, 10-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-metil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]cicIohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-8-fluoro-9-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-6,9-dimeti!-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]cicIohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-10-metoxi-5,6-dihidro-4l-l-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-bromo-6-metil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]cicIohepta[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6)7]ciclohepta[1 ,2- b]tiofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-6-metil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-cloro-6-metil- 5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-metil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno- 3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9-amino-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tíofeno-3- carboxamida, 2-(acetilamino)-9-nitro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-bjtiofeno- 3-carboxamida, 2-(acetilamino)-9, 10-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-5,6-dihidro-4H-benzo-[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-cloro-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8,9-dicIoro-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]cicIohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metoxi-6,6-dimetil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarboniI)amino]-8, 10-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-metil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiQfeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarboniI)amino]-8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]ticrfeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-8-fluoro-9-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6,9-dimetil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-10-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-bromo-6-metil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ,2- b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-7 ,8-dimetoxi-5 ,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-6-metil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-cloro-6-metil-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-fIuoro-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-metil-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 9-amino-2-[(aminocarbonil)amino]-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9-nitro-5,6-dihidro-4H-benzo [6,7]ciclohepta[1,2-b]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(aminocarbonil)amino]-9,10-dimetoxi-5,6-dihidro-4i-l-benzo [6,7]ciclohepta[1 ,2-b]tiofeno-3-carboxamida.
  13. 13. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un procedimiento de tratamiento de cáncer, inflamación o trastorno asociado a inflamación en un sujeto, dicho procedimiento comprendiendo la administración al sujeto que tiene o susceptible a tal cáncer, inflamación o trastorno asociado a inflamación, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12.
  15. 15. El procedimiento de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de cáncer.
  16. 16. El procedimiento de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de inflamación.
  17. 17. El procedimiento de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de un trastorno asociado a inflamación.
  18. 18. El procedimiento de la reivindicación 17 donde el trastorno asociado a inflamación es artritis.
  19. 19. El procedimiento de la reivindicación 17 donde el trastorno asociado a inflamación es dolor.
  20. 20. El procedimiento de la reivindicación 17 donde el trastorno asociado a inflamación es fiebre.
  21. 21. El procedimiento de la reivindicación 17 donde el trastorno asociado a inflamación es asma.
  22. 22. El procedimiento de la reivindicación 17 donde el trastorno asociado a inflamación es enfermedad de intestino inflamado.
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