JP2013505920A - ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法 - Google Patents

ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法 Download PDF

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Abstract

式１のベンゾキセピン化合物であって、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物及び薬学的に許容可能な塩を含み、Ｚ１がＣＲ１又はＮ；Ｚ２がＣＲ２又はＮ；Ｚ３がＣＲ３又はＮ；Ｚ４がＣＲ４又はＮであり；及び（ｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＳ、（ｉｉ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＮ、（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＳ、（ｉｖ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＣＲ７；（ｖ）Ｘ１がＮＲ８及びＸ２がＮ、（ｖｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＮＲ８、（ｖｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＯ、（ｖｉｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＣＲ７、（ｉｘ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＣ（Ｒ７）２、（ｘ）Ｘ１がＣ（Ｒ７）２及びＸ２がＣＲ７；（ｘｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＯ、又は（ｘｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＮである化合物であり、ｐ１１０アルファ及びＰＩ３Ｋの他のアイソフォームを含む脂質キナーゼの阻害、及び脂質キナーゼにより媒介される癌等の疾患の治療に有用である。哺乳動物細胞におけるかかる疾患、又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断、予防又は治療のための式Ｉの化合物の使用方法を開示する。

Description

本発明は、一般に抗癌作用を有する化合物に関し、より詳細には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のための該化合物の使用方法にも関する。
ホスファチジルイノシトール（以下「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に見られる多くのリン脂質の一つである。近年ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになった。３’-リン酸化ホスホイノシチドを経た細胞伝達は、例えば悪性形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、及び免疫等の様々な細胞プロセスに関与した(Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350)。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成に関与する酵素、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３-キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも称される）はもともと、イノシトール環の３’-ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルス性オンコプロテイン及び増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として同定された(Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の３’-ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Whitman et al (1988) Nature, 332:664)。ＰＩ３-キナーゼによって生成される３-リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３ｓ）は、脂質結合ドメイン（プレクストリン（ＰＨ）相同領域）を有するキナーゼ、例えばＡｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ１等を動員するセカンドメッセンジャーとして働く。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合は、Ａｋｔの形質膜へのトランスロケーションを導き、ＡｋｔをＡｋｔの活性化に関与するＰＤＫ１との接触に導く。腫瘍抑制ホスファターゼ、ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、従ってＡｋｔ活性の負の制御因子として働く。ＰＩ３-キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞プロセスの調節において重要であり、また例えば癌、糖尿病及び免疫性炎症等の疾患の細胞メカニズムの重要な要素である(Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41)。
癌における主なＰＩ３-キナーゼアイソフォームはクラスＩＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０α (アルファ)である（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームは、心血管及び免疫性炎症疾患に関与する(Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press)。ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、癌薬の開発の魅力的な標的であり、これはかかる薬剤が癌細胞において、増殖を阻害、アポトーシスの抑制を逆転、また細胞傷害性薬物への抵抗性を克服することが期待されるからである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は報告されている(Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532; Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）、ｐ１１０アルファ結合活性を含む（ＵＳ２００８／０２０７６１１；ＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＷＯ２００８／０７３７８５；ＷＯ２００８／０７０７４０）。
本発明は、一般に抗癌作用を有する式Ｉのベンゾキセピン化合物に関し、より詳細には、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。ある過剰増殖性疾患は、ＰＩ３キナーゼ機能の修飾よって、例えば変異又はタンパク質の過剰発現によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用でありうる。化合物は、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者を治療するのに有用であり得る。
本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のための式Ｉのベンゾキセピン化合物使用方法に関する。
式Ｉ化合物は
Figure 2013505920
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩を含み、Ｚ１はＣＲ１又はＮ；Ｚ２はＣＲ２又はＮ；Ｚ３はＣＲ３又はＮ；Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；また、（ｉ）Ｘ１はＮ及びＸ２はＳ、（ｉｉ）Ｘ１はＳ及びＸ２はＮ、（ｉｉｉ）Ｘ１はＣＲ７及びＸ２はＳ、（ｉｖ）Ｘ１はＳ及びＸ２はＣＲ７；（ｖ）Ｘ１はＮＲ８及びＸ２はＮ、（ｖｉ）Ｘ１はＮ及びＸ２はＮＲ８、（ｖｉｉ）Ｘ１はＣＲ７及びＸ２はＯ、（ｖｉｉｉ）Ｘ１はＯ及びＸ２はＣＲ７、（ｉｘ）Ｘ１はＣＲ７及びＸ２はＣ（Ｒ７）２、又は（ｘ）Ｘ１はＣ（Ｒ７）２及びＸ２はＣＲ７である。様々な置換はここに定義されている。
本発明の別の態様は、式Ｉのベンゾキセピン化合物及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は一又は複数の更なる治療剤を更に含有しうる。
本発明の別の態様は、ＰＩ３ ナーゼ活性を阻害する方法を提供し、ＰＩ３キナーゼを有効阻害量の式Ｉと接触することを含んでなる。
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼによる過剰増殖性疾患又は障害を防止又は治療する方法を提供し、かかる治療を必要とるす哺乳動物に有効量の式Ｉの組成物を投与することを含んでなる。かかる過剰増殖性疾患又は障害は、限定するものではないが癌を含む。
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を防止又は治療する方法を提供し、かかる治療を必要としている哺乳動物に有効量の式Ｉの組成物を、単独で又は抗過剰増殖特性を有する一又は複数の更なる化合物と組み合わせて投与することを含んでなる。
本発明の更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼにより変更された過剰増殖性疾患又は状態を治療するための本発明の組成物の使用方法を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼにより変更された癌を治療するための本発明の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、容器、及び場合によっては治療を説明するパッケージ挿入物又はラベルを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法、分離方法、及び精製方法を含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規の中間体を含む。
は２-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５への合成経路を示す。 は８-アミノ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-９-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-クロロ-フェニル)-アミド１５及びアミド中間体１６への合成経路を示す。 は８-クロロ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１,９-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２１への合成経路を示す。 は８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５から８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７への合成経路を示す。 は８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３５、及びスルホンアミド３２、４４５、４５５への合成経路を示す。 は８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-1-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３５から、３６及び３８への合成経路を示す。 は８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３５から、３９、４０、及び４１への合成経路を示す。 は２４から４７への合成経路を示す。 は２７から５１への合成経路を示す。 は５３及び２７から５６への合成経路を示す。 は５８及び２７から６２への合成経路を示す。 は６３から６６ａ及び６６ｂへの合成経路を示す。 は６４から６９、７０、及び７１への合成経路を示す。 は７５への合成経路を示す。 は７６及び７７への合成経路を示す。
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
定義
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等を含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)等を含む。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはでありうる。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されてもよい。
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から２０の環原子の飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］、又はビシクロ［６，６］系）でありうる。複素環は、 Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic化合物, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。この発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
「癌」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡＲ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥＲ，Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５−９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７、９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）-２-［４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ］-Ｎ，Ｎ−ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、
レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、イリノテカン(ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ−１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、 シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ，Ｗｙｅｔｈ）である。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「薬学的に許容可能」なる用語は、物質又は組成物が、製剤を含んでなる他の成分、及び／又はそれらで治療される哺乳類と化学的に及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
ベンゾキセピン化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって修飾される疾患、状態及び／又は障害の治療において潜在的に有用であるベンゾキセピン化合物、及びその薬学的製剤を提供する。より詳細には、本発明は、式Ｉ
Figure 2013505920
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；
（ｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＳ、（ｉｉ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＮ、（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＳ、（ｉｖ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＣＲ７；（ｖ）Ｘ１がＮＲ８及びＸ２がＮ、（ｖｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＮＲ８、（ｖｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＯ、（ｖｉｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＣＲ７、（ｉｘ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＣ（Ｒ７）２、（ｘ）Ｘ１がＣ（Ｒ７）２及びＸ２がＣＲ７；（ｘｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＯ、又は（ｘｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＮであって；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、及びＣ１-Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ａが、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル及びＨから選択され；
Ｒ６が、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６-Ｃ２０アリールから選択され、その各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル、１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-ＣｏＣＲ１３、-ＣＨ=ＣＨＲ１３、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ピリジン-２-イル、６-メチル-ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、ピラジン-２-イル、テトラヒドロ-フラン-カルボニル、２-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラ-フラン-２-イル)メチル、２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-１-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、２,４-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-２-イルメチル、モルホリン-４-イル、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＣＯＣＦ３、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８がＨ及びＣ１-Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ(オキソ)、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン-１-イル、２-オキソピロリジン-１-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；及び
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される。
例示的実施態様は、式Ｉｉ及びＩｉｉを含む
Figure 2013505920
例示的実施態様は、式Ｉｉｉｉ及びＩｉｖを含む
Figure 2013505920
.
例示的実施態様は、式Ｉｖ及びＩｖｉを含む
Figure 2013505920
例示的実施態様は、式Ｉｖｉｉ及びＩｖｉｉｉを含む
Figure 2013505920
例示的実施態様は、式Ｉｉｘ及びＩｘを含む：
Figure 2013505920
例示的実施態様は、式Ｉｘｉ及びＩｘｉｉを含む：
Figure 2013505920
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４である。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＮ；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４である。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＮ；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４である。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＮ；及びＺ４がＣＲ４である。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＮである。
例示的実施態様は、Ａが-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である。
例示的実施態様は、Ｒ５がＣＨ３である。
例示的実施態様は、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-ＣｏＣＲ１３、及び-ＣＨ=ＣＨＲ１３から独立して選択される一又は複数の基と置換されるフェニルであることを含む。
例示的実施態様は、Ｒ５ 及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド[１,２-ａ]ピラジン-２-イル、[１,４]ジアゼパン-１-イル、又はインドリニルを形成することを含む。
例示的実施態様は、Ａが、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、(４-メチルピペラジン-１イル)カルボキサミド、-ＣＨ２(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はシクロブチルと置換されるＣ２-Ｃ２０ ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであることを含む。
例示的実施態様は、Ａが、ピリドイル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１,３,４-オキサゾリル-２(３Ｈ)-オン、フラニル、チエニル、１,２,３-トリアゾリル、１，２，４-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン、４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６(１Ｈ)-オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３-ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３,４-ジヒドロキノリニル、及びベンゾ[ｄ]チアゾールから選択されるＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであることを含む。
例示的実施態様は、Ａが構造：
Figure 2013505920
から選択されるものを含み、ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、-ＣＨ２Ｃ（=Ｏ）ＮＨＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ）ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、モルホリン-４-イル-エチル、ベンジル、及びフェニルから独立して選択され、ここでベンジル及びフェニルが、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから選択される一又は複数の基で置換され；ここで波線は結合部位を示し、例えばＲ８が-ＣＨ(ＣＨ３)２である化合物等である。
例示的実施態様は、Ａが構造：
Figure 2013505920
Figure 2013505920
Figure 2013505920
から選択され、波線は結合部位を示す。
生物学的評価
式Ｉ化合物のＰＩ３キナーゼ活性の測定は多くの直接的な及び間接的な検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、そのｐ１１０α（アルファ）、及び他のアイソフォーム、ＰＩ３Ｋ結合活性（実施例６０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例６０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋδ阻害ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は１００ｎＭ未満の腫瘍細胞ベースの活性ＩＣ５０値を有していた。
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を樹立し、式Ｉの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって測定した（実施例６０２）。細胞ベースのインビトロアッセイを、生存率、つまり増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、及びアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用した。
式Ｉの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから商業的に入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例６０２）。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定する（Crouch等(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適応したものにした９６又は３８４ウェルの構成で実施した（Cree 等(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404）。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に単一の試薬(ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標))を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後１０分で３８４ウェル構成においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
均一な「添加混合法」構成は細胞溶解と存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に５時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産される「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生存細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）で反映される。基質甲虫ルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とＡＭＰへのＡＴＰの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば９６又は３８４ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位（ＲＬＵ）として提示される。
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果は、数種の腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって測定した（実施例６０２）。効力ＥＣ５０値を試験した化合物に対して樹立した。インビトロ細胞能活性の範囲は約１００ｎＭから約１０μＭであった。所定の試験化合物が、所定の腫瘍細胞株の増殖停止に１マイクロモル（１μＭ）未満のＥＣ５０値を有していた。
ある種のＡＤＭＥ特性は、Ｃａｃｏ-２透過性（実施例６０３）、肝細胞クリアランス（実施例６０４）、チトクロムＰ４５０阻害（実施例６０５）、チトクロムＰ４５０誘導（実施例６０６）、血漿タンパク質結合（実施例６０７）、及びｈＥＲＧチャネル封鎖（実施例６０８）を含むアッセイによって所定の例示的化合物について測定した。
所定の例示的化合物を腫瘍異種移植片タコニックヌードマウスモデルへの投与により用量漸増実験によって効果を試験した（実施例６０９）。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスモデルにビヒクル（ＭＣＴ、ネガティブコントロール)と共に、所定の例示的な式Ｉの化合物を投与した。腫瘍増殖の遅延を５０及び１００ｍｇ／ｋｇで２１日間経口投与したときに測定した。治療中の体重変化を安全性の指標として測定した。所定の例示的な式Ｉの化合物を用いたＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスモデルの治療は、２１日間経口投与した場合、腫瘍増殖の静止、阻害、又は退縮を生じた。
表１の例示的式Ｉ化合物番号１０１−５１２及び表２の化合物番号５１３−５４８、を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰＩ３Ｋαの阻害（１マイクロモルμＭ未満のＩＣ５０ｐ１１０α）及び選択性について試験したが、次の構造と対応する化合物名を有している（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。化合物１０１は０．０３１マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０２は０．００５１マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０３は０．００１８マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０６は０．００５７マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０９は０．００１３マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１２７は０．００００５マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１４７は０．０２１マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１５１は０．０００２０マイクロモルのＩＣ５０を有しており；また化合物１５３は０．０５８マイクロモルのＩＣ５０を有していた。
表１
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表２
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式Ｉ化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
式Ｉ化合物を用いた治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、限定しないが脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む過剰増殖疾疾患、症状及び／又は障害を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の他の態様は、ここに記載される疾患又は状態を患っている哺乳類、例えばヒトにおいて、かかる疾患又は状態の治療において有用なこの発明の化合物を提供する。また、かかる障害を患う温血動物、例えばヒト等の哺乳動物等における、ここに記載の疾患及び状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用も提供する。
製剤製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の式Ｉの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
投与のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック又はガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
式Ｉの化合物を含有する本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences １６版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物を含む丸薬、カプセル剤(capsules)、カプセル(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えば癌）のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
式Ｉの化合物代謝産物
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
式Ｉ化合物の調製
式Ｉのベンゾキセピン化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路によって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に記載された方法によって調製される）。
ある実施態様では、式Ｉの化合物はベンゾキセピン化合物（Sekhar 等(1989) Sulfur Letters 9(6):271-277；Katsura 等(2000 J. Med. Chem. 43:3315-3321；Rueeger 等(2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457；Reiter 等(2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17:5447-5454；Banaszak 等(2006)tetrahedron Letters 47:6235-6238;）及び、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば、3巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載される他の複素環の調製のためのよく知られた手順を用いて容易に調製されうる。
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
例示を目的として、一般手順は、式Ｉ化合物並びに重要な中間体の調製に適用されうる一般的方法を示す。スキーム及び実施例セクションは、個々の反応工程のより詳細な記載を含む。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。所定の出発物質及び経路がスキーム、一般手順及び実施例に示されるが、他の同様の出発物質及び経路も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために代用しうる。加えて、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護（例えば、第一級又は第二級アミン）が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
分離方法
この発明の化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製（以下、分離とする）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる("キラル液体クロマトグラフィー（“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
基本調製手順
基本手順Ａ
Figure 2013505920
ベンゾキセピン中間体、４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２,３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸エステル、Ａ-１は、ＤＭＦにおいてＮ-ブロモサクシニミド(ＮＢＳ)で選択的に臭素化され、９-ブロモ-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２,３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸エステルＡ-２が得られる。
基本手順Ｂ
Figure 2013505920
ベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ-１は、酸塩化物Ｂ-２に変換され、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、及びジクロロメタン等の溶媒と共に一級又は二級アミンと反応される。一級アミンとの反応は、例えばヨウ化メチル及び水素化ナトリウム等とのＮ-アルキル化が続いて４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２,３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミドＢ-３が生成されてもよい。
例えば、無水ジクロロメタン中のカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７ｍｍｏｌ）及び一滴のジメチルホルムアミドを加える。３０分後、真空中で濃縮する。残留物をアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（０．９ｍｍｏｌ）及びアミン、例えばアニリン（０．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌してから、水及び酢酸エチルで希釈する。有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮する。
あるいは、ベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ-１の他の活性エステルを、アミンと反応する無水物、アシルイミダゾリド、アシルアジド、及びＮＨＳエステルとして形成することができる。また、ベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ-１は、多岐にわたる既知のペプチドカップリング試薬及び方法論の下、活性エステル中間体のインサイツ形成によって、アミンとカップリングすることができる。
例えば、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のカルボン酸（１ｅｑ）の溶液に、アミン（１．３等量）、ＨＡＴＵ（１．３等量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３等量＋１．３等量アミンの各ＨＣｌ塩に対して)を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を酢酸エチル及び水間で分配する。有機物層をブラインで洗浄し（３ｘ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で還元し、シリカで精製して最終アミドを得る。
基本手順Ｃ
Figure 2013505920
９-ブロモ-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２,３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド中間体Ｃ-１を、パラジウム触媒、例えばＰｄ(ＯＡｃ)２、及びアルコール、例えばメタノールを用いて、高圧下で一酸化炭素でカルボニル化してカルボキサミド中間体Ｃ-２を得る。８-カルボン酸中間体への、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は他の水性塩基でのけん化し、続く、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ又はＤＣＣ等での一級又は二級アミンのカップリングにより９-カルボキサミド中間体Ｃ-３を得る。
あるいは、中間体Ｃ-３は、Wannberg et al (2003) J. Org. Chem. 68:5750-5753の手順に従って、ブロモ中間体Ｃ-１からアミノカルボニル化によって直接調製してもよい。
基本手順Ｄ
Figure 2013505920
９-ブロモ-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２,３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド中間体Ｄ-１を、トルエン又はジオキサンにおいて、一級又は二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）又はアミド（Ｈ２ＮＣ(=Ｏ)Ｒ１０）、パラジウム錯体、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３、触媒、例えばキサントホス及びＢＩＮＡＰ、アルコキシド、例えばＮａＯｔ-Ｂｕ又は炭酸塩、例えば炭酸セシウムでアミノ化し、加熱してアミノ化産物Ｄ-２を得る。
基本手順Ｅ
Figure 2013505920
８-ブロモ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]クロメン-２-カルボキサミド中間体Ｅ-１を、ブチルリチウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でホルミル化してＥ-２を得て、これを水素化物、例えばアセトキシホウ化水素ナトリウム及び一級又は二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）等で還元的にアミノ化する。
図１-１５は、式Ｉベンゾキセピン化合物及び中間体の調製の一般的方法を示す。
実施例
実施例に記載された化学反応は本発明の多くの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製するために直ぐに適合化させることができ、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明に係る非例証化合物の合成は当業者には明らかな変更、例えば妨害基を適当に保護し、記載されたもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件を常套的に変更することによって、成功裏に実施することができる。あるいは、ここに開示され又は当該技術分野で知られた他の反応が本発明の他の化合物の調製に応用できることが認識されるであろう。
以下に記載される実施例において、別段の表記がない限り、全ての温度は摂氏で記載する。試薬はシグマ・アルドリッチ・ケミカル社のような商業的サプライヤーから購入し、別段の表記がない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載の反応は、窒素又はアルゴンの正圧下で又は無水溶媒中での乾燥管（別段の表記がない場合）を用いて一般的に実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジを介しての基質及び試薬の導入のためにゴム膜を装着した。ガラス製品はオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造メーカー：Ｄｙａｘ社）又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）中で、クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して得られた。ピーク多重度が報告される場合、次の略語が使用される：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｍ(多重線)、ｂｒ(広幅化)、ｄｄ(二重線の二重線)、ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられる場合は、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。化学構造は、売り主の命名法；ＩＵＰＡＣ法；ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ；又はＡｕｔｏｎｏｍ２０００名，ＭＤＬ社に従って名前を付した。化合物は異なる命名法によって一つを超える名前を有している場合があることは当業者には理解される。
実施例１ ４,８-ジブロモ-３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
Figure 2013505920
工程１：４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル
固体の３-ブロモフェノール(１０．０ｇ，５８ｍｍｏｌ)をアセトン(１００ｍＬ)中の撹拌懸濁液に室温で少しずつ加えた。ヨウ化ナトリウム(ＮａＩ、１．０ｇ)を加え、続いてエチル-４-ブロモブチレート(９．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチルを得た。
工程２：４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸
４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチルを１００ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬ水中に取り上げ、水酸化リチウムＬｉＯＨ(水和物、４．９ｇ)で処理した。全体を５０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、２ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化させた。酢酸エチルで水性物を抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗４-(３‐ブロモフェノキシ)ブタン酸を粘着性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ)７．２４(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｍ，１Ｈ)，７．１１(ｍ，１Ｈ)，６．９５(ｍ，１Ｈ)，３．９９(ｍ，２Ｈ)，２．３７(ｍ，２Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)。
工程３：８-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
１００ｍＬのトルエン中のポリリン酸(ＰＰＡ、約６０ｇ)及びセライト(登録商標)(約４０ｇ)の撹拌懸濁液に粗４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸７(約５８ｍｍｏｌ)を一度に加え、１０ｍＬのトルエンですすいだ。得られた懸濁液を１１０℃で５時間加熱した。トルエンをセライト(登録商標)のプラグを通してデカントし、残存するスラリーをトルエンと酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶離液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(４：１のｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ)で精製して８-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(７ｇ，約５０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ)７．５５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．２４(ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．７９(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．１４(ｍ，２Ｈ)。
工程４：４，８-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
０°Ｃで、Ｅｔ２Ｏ中の８-ブロモ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン(３．１０ｇ；１２．８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｂｒ２(６２５μｌ；１２．２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を２時間以上ＲＴに温めた。揮発性物を蒸発させ、残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して４，８-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オンを無色固形物として得た(４．０ｇ，９６％収率)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．１８−７．２１(ｍ，２Ｈ)，７．５５(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)，４．８７(ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)，４．３３−４．３９(ｍ，１Ｈ)，４．０９−４．１６(ｍ，１Ｈ)，２．７８−２．９１(ｍ，１Ｈ)，２．４０−２．４９(ｍ，１Ｈ)．
実施例２ ８-ブロモ-２-エチニル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
工程１：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(７０ｍｌ)中の４，８-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(２．１７ｇ；６．８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、チオオキサム酸エチル(２．７２ｇ；２０．４ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を還流温度で４日以上加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得た(１．０８ｇ、４５％収率)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．３６(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．１６−７，２２(ｍ，２Ｈ)，４．４２(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)，４．３１(ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)，３．３２(ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)，１．３８(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。
工程２：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
ＴＨＦ(１０ｍｌ)及びＭｅＯＨ(５ｍｌ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステルの攪拌溶液に、水(２ｍｌ)中のＮａＯＨ(１１７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、この間２ＭのＨＣｌで酸性化した。水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物を(ＭｇＳＯ４)で乾燥し、濃縮して８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸を無色固形物として得た(３９６ｍｇ；８３％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．２２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．１９−７．２４(ｍ，２Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)，３．３６(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)。
工程３：(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-メタノール
テトラヒドロアルミン酸リチウム(０．３６３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)に懸濁し０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(１ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ)の溶液を１０分間にわたり分けて加えた。得られた反応混合物を１２時間、攪拌する一方室温まで加温した。ＬＣＭＳは、少量の性質不明不純物の存在(＜５％)と共に、反応が完全に転換されたことを示した。反応を、飽和ロッシェル塩及びＥｔＯＡｃ(１：１，２００ｍＬ)により希釈することによってクエンチした。混合物を、相が分離するまで非常に勢いよく攪拌した。次に層を分け、水層をＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。組み合わせた有機物部分をＭｇＳＯ４乾燥させ、濾過し濃縮した。粗残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇカラム、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製し、０．６３ｇ(収率６３％)の(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３１３．２(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルバルデヒド
塩化オキサリル(０．２４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ)を乾燥ジクロロメタン(５ｍＬ)中のメチルスルホキシド(０．２０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ)の水溶液に滴下し、得られた混合物を５分間攪拌した。ジクロロメタン(５ｍＬ)中の(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-メタノール(０．６０ｇ，１．９ｍｍｏｌ)の溶液を混合物に分けて加え、その後すぐにトリエチルアミン(０．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を攪拌し、開始アルコールの消失によってモニタした。反応を水及びＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残存物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製し８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルバルデヒド(０．４１ｇ、収率６９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ９．９７(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８，１Ｈ)，７．３７−７．１５(ｍ，２Ｈ)，４．３８(ｍ，２Ｈ)，４．１２(ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ)。
工程５：８-ブロモ-２-エチニル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルバルデヒド(０．６８８ｇ，２．２ｍｍｏｌ)をメタノール(８ｍＬ)に溶解し、２-ジアゾ-２-(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(０．９２３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ)、次に炭酸カリウム(０．６１３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、５分間攪拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)を用いて水層を抽出し組み合わせた有機物部分をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残存物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(２４ｇカラム、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製し、８-ブロモ-２-エチニル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを油(０．２６ｇ、収率３８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，７．３１−７．１８(ｍ，２Ｈ)，４．３７(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)，３．４９(ｓ，１Ｈ)，３．３３(ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ)。
実施例３ ９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
Figure 2013505920
工程１：１-(５-ブロモ-２-(２-ブロモエトキシ)フェニル)エタノン
メチルエチルケトン(１００ｍＬ)中の５’-ブロモ-２’-ヒドロキシアセトフェノン(１０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３．５ｇ，９７．７ｍｍｏｌ)、次に１，２-ジブロモエタン(２０ｍＬ，２３２．５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を軽還流温度(約８０℃)で１６時間加熱し、その時点で反応フラスコを室温まで冷却した。得られた固形物を濾過し、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。残存物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ(４：１，５００ｍＬ)に溶解し、沈殿固体(アルキル化二量体)を濾過により除去した。濾過物を２ＮのＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄し、有機物部分をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、真空中で濃縮して１-(５-ブロモ-２-(２-ブロモエトキシ)フェニル)エタノン(８．０７ｇ，５５％)を得た。
工程２：７-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
室温で、ＴＨＦ(〜５０ｍＬ)中のＮａＨのスラリー(ミネラルオイル中６０％の分散)(１．４８ｇ，３７．１ｍｍｏｌ)に１-(５-ブロモ-２-(２-ブロモエトキシ)フェニル)エタノン(８．０７ｇ，２５．１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物をゆっくり還流まで加熱し、２０時間攪拌させた。溶媒を真空圧下で除去し、濃縮残存物をシリカゲル上に吸収させカラムクロマトグラフィー(４：１の酢酸エチル／石油エーテル)によって精製した。生成物を溶媒の除去後、黄色油として得て、４．２２ｇ(７０％)の７-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)？？７．８７(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．９７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．２４(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．８９(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．１５−２．２９(ｍ，２Ｈ)．
工程３：４，７-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
エーテル(１１０ｍＬ)中の７-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(３ｇ，１２ｍｍｏｌ)に臭素(０．７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ)を加え、室温で一晩攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４５分にわたりＥｔＯＡｃ中ヘキサンから２０％ヘキサン)により精製した。収集した画分及び濃縮から４，７-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(３．５３ｇ，８９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．８６(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)，７．５２(ｄｔ，Ｊ＝２８．５，１４．２，１Ｈ)，６．９７(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)，４．９５(ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８，１Ｈ)，４．５３−４．３６(ｍ，１Ｈ)，４．１７(ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．９，４．４，１Ｈ)，３．０４−２．８４(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．８，４．５，１Ｈ)。
工程４：９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル
４，７-ジブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(３．４ｇ，１１ｍｍｏｌ)及びチオアミドシュウ酸エチル(４．２ｇ，３２ｍｍｏｌ)にエタノール(８１ｍＬ)を加え、還流で(８０°Ｃで)４日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴で冷却した。沈殿物を濾過により収集して９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル(２．５９ｇ，６９％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３５５(Ｍ＋Ｈ)。
工程５：９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル(２．５２ｇ，７．１１ｍｍｏｌ)及びＬｉＯＨ(１．５３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ)にＴＨＦ(６．５ｍＬ)及び水(６．５ｍＬ)を加え、室温で一晩攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌで希釈し、固形物を可溶化するために水浴中で温めた。層を分離し、抽出有機物を水及びブラインで順次洗浄した。組み合わせた有機物抽出をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２７(Ｍ＋Ｈ)。
実施例４ ９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド
Figure 2013505920
９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，５０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ)に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウランヘキサフルオロホスフェイト(３．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ)を加え、１０分間攪拌させた。２-(イソプロピルアミノ)エタノール(１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ)を加え、反応物を２時間攪拌させた。更なるＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェイトを反応物に加え(２．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ)、反応物を更に３時間攪拌させた。反応はＬＣＭＳによって完了した。真空中で濃縮し、２回、ＩＳＣＯ、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルでフラッシュ精製して９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(２．０５ｇ、収率６８％)を得た。
実施例５ ９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド
Figure 2013505920
ＴＨＦ(２２ｍＬ)中の９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２．１３ｇ，６．５３ｍｍｏｌ)に塩化アンモニウム(１．４０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(２．２７ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ)、及びＨＡＴＵ(２．７３ｇ，７．１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、濾過物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド(２．１２、定量的収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２７(Ｍ＋Ｈ)。
実施例６ ９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
トルエン(３５ｍＬ)中の９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド(２．１２ｇ，６．５２ｍｍｏｌ)に１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン(７．３ｍＬ，５４．８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を３時間、攪拌及び９５°Ｃに加熱させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残存物を、酢酸(１８．５ｍＬ)及び水(２．３５ｍＬ)中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩(０．８６５ｇ，７．８２ｍｍｏｌ)の懸濁液を用いて処理した。混合物を９５°Ｃで一晩密閉バイアル内で加熱した。反応混合物を氷、炭酸水素ナトリウム、及び酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。気泡が鎮まった後、混合物を酢酸エチルを用いて慎重に抽出した。層を分離し、抽出有機物を水及びブラインで順次洗浄した。組み合わせた抽出有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残存物を最小量の酢酸エチル内に溶解させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(４５分にわたりＥｔＯＡｃ中ヘキサンから２０％ヘキサン)により精製した。画分を収集し、濃縮して９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．８９７ｇ，３５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．５１(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．３４(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，１Ｈ)，６．９６(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．６６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例７ (Ｚ)-８-ブロモ-５-クロロ-２，３-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-４-カルバルデヒド
Figure 2013505920
リン酸塩化物、ＰＯＣｌ３(１．８８ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＤＭＦ(５ｍＬ)に滴下した。３０分後、８ｍＬのＤＭＦ中の８-ブロモ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(２．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし２時間攪拌し、次いで急速に攪拌された氷水にゆっくり注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(Ｚ)-８-ブロモ-５-クロロ-２，３-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-４-カルバルデヒドを得た。
実施例８ メチル８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸
Figure 2013505920
(Ｚ)-８-ブロモ-５-クロロ-２，３-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-４-カルバルデヒド９を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、炭酸カリウム(２．２０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ)及びチオグリコール酸メチル(０．８３ｍＬ)で順次処理した。全体を５０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合された有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中２０-５０％酢酸エチル)で精製して２．２０ｇ(収率７８％)１０を無色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，５００ＭＨｚ)７．７０(ｓ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３１-７．２８(ｍ，２Ｈ)，４．３２(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．８４(ｓ，３Ｈ)，３．２１(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例９ ８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸１１
Figure 2013505920
８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸メチル１０を、水及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)においてリチウム水酸化物で処理して１１を得た。
実施例１０ １０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸
Figure 2013505920
工程１：２-ヨード-３-(２-チオフェン-３イル-エトキシ)-ピリジン
テトラヒドロフラン(４６．２ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ)中の２-ヨード-３-ヒドロキシピリジン(１．８５ｇ，８．３７ｍｍｏｌ)、２-(３-チエニル)エタノール(１．２０ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ)、及びトリフェニルホスフィン(２．８５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ)を有する溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(２．１４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３０％で溶出されたフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０-１００％)によって精製して２-ヨード-３-(２-チオフェン-３イル-エトキシ)-ピリジン(収率９０％)を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)３３２．２
工程２：１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(６０．９ｍＬ，７８７ｍｍｏｌ)中の２-ヨード-３-(２-チオフェン-３イル-エトキシ)-ピリジン(１．１５ｇ，４．０５ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２．８０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(２１２ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ)、塩化テトラエチルアンモニウムクロライド(４．０５ｍｍｏｌ)及びパラジウム酢酸(９０．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を９０°Ｃで８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでセライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０-１００％)で精製し、生成物は３０％で溶出され、１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン(収率６０％)を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)２０４．３
工程３：２-ブロモ-(１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン)
１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン(１．７３ｇ，８．５１ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ)及び酢酸(２０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ)に溶解し０℃まで冷却した。Ｎ-ブロモサクシンイミド(１．６７ｇ，９．３６ｍｍｏｌ)を混合物に分けて加えた。反応物を１８時間攪拌した。溶媒を回転蒸発させ、残存物を酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機物層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発の後、粗生成物をＩｓｃｏ(ヘキサン-ＥｔＯＡｃ勾配，０-１００％)２０％ＥｔＯＡｃ溶出でクロマトグラフィーを行い、２-ブロモ-(１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン)を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)２８３．２
工程４：１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸
テトラヒドロフラン(２５．０ｍＬ，３０８ｍｍｏｌ)中の２-ブロモ-(１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン)(０．７００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ)の溶液に、ヘキサン(１．１９ｍＬ)中２．５０Ｍのｎ-ブチルリチウムを-７８°Ｃで滴下した。反応混合物を-７８°Ｃで１時間攪拌した。混合物をＴＨＦ(１５ｍｌ)中のドライアイスのスラリーに加え、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでわずかに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。水層をｐＨ２まで酸性化し、次いでＤＣＭ(２ｘ)で抽出した。有機物層を組合せ濃縮し１０-アザ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸(収率６２％)を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)２４８．３
実施例１１ ９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド
Figure 2013505920
工程１：６-クロロ-２-ヨードピリジン-３-オール
ＴＨＦ(８００ｍＬ)／水(８００ｍＬ)中の６-クロロ-ピリジン-３-オール(１１２ｇ，８６８ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム(９２．０ｇ，１．７３６ｍｏｌ)及びヨウ素(２４４．２ｇ，１．０４ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。生成物を有する水性層を分離し、ヘキサン(４００ｍＬｘ２)で洗浄した。水性層をＨＣｌを用いてｐＨ＝７まで中和し、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬｘ４)で抽出した。組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃで洗浄して１６３ｇの６-クロロ-２-ヨードピリジン-３-オール、収率：７５％を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ１１．１３(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７．３１(ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ)．
工程２：２-(チオフェン-３-イル)エタノール
テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)をＬｉＡｌＨ４(４．５６ｇ，０．１２ｍｏｌ)に加え、混合物を０ｏＣで攪拌した。ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の２-(チオフェン-３-イル)酢酸(１４．２ｇ，０．１ｍｏｌ)をこの温度で滴下した。添加後、反応混合物を０ｏＣで更に２時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)をゆっくり加え、次いで５ｍＬの水を加えた。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾過物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮させ２-(チオフェン-３-イル)エタノール(１２．４４ｇ、収率：９９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ)：δ５．９２-５．８７(ｍ，１Ｈ)，５．６９-５．６６(ｍ，１Ｈ)，５．５７(ｓ，１Ｈ)２．９０(ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．３８(ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ)，１．５５-１．４２(ｍ，２Ｈ)
工程３：６-クロロ-２-ヨード-３-(２-(チオフェン-３-イル)エトキシ)ピリジン
テトラヒドロフラン(１４０ｍＬ)中の６-クロロ-２-ヨードピリジン-３-オール(６．７５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ)、２-(３-チエニル)エタノール(３．７９ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ)、及びトリフェニルホスフィン(９．０１ｇ，３４．４ｍｍｏｌ)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸(６．７６ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムで精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０で抽出)、５．５ｇの６-クロロ-２-ヨード-３-(２-(チオフェン-３-イル)エトキシ)ピリジンを得た。収率：５８％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．５０-７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２９(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．１０(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３６６[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
アセトニトリル(１５０ｍＬ)における６-クロロ-２-ヨード-３-(２-(チオフェン-３-イル)エトキシ)ピリジン(９．１４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ)の溶液に塩化テトラエチルアンモニウム(４．１４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(６．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(１．３１ｇ，５．００ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を脱気し、次いでＮ２で３回で満たした。酢酸パラジウム(０．５６１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ)を反応混合物に加えた。反応混合物をＮ２下で８０ｏＣで３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでセライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し粗生成物を得て、シリカゲルのカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０)により精製して５４．６ｇの９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(収率：８９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．６０(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．２６(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．３２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．２０(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５：２-ブロモ-９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４．３３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(４０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ)／酢酸(４０ｍＬ，７００ｍｍｏｌ)に溶解した。溶液を０-５ｏＣまで冷却し、１０ｍＬのＤＣＭ中のＮ-ブロモサクシンイミド(３．５７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒の除去後、残存物を酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機物層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾過物を濃縮して２-ブロモ-９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．４８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７．１８(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．３２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．１７(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)．
工程６：９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
テトラヒドロフラン(２４．０ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ)における２-ブロモ-９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．４４０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ)の溶液に、ヘキサン(０．７４８ｍＬ)中２．５０Ｍのｎ-ブチルリチウムを-７８ｏＣで滴下した。反応混合物を-７８ｏＣで１時間攪拌した。混合物を乾燥ＣＯ２ガスで０．５〜１時間泡立てた。反応混合物を水でクエンチし、次いでわずかに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。水層をｐＨ＝２まで酸性化し、ＤＣＭ(２ｘ)で抽出し、０．３４ｇの９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(収率：７６％)得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ１３．２８(ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)，７．６４-７．３５(ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．２４(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)。
工程７：９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド
Ｎ，Ｎ-ジメチル-ホルムアミド(２００ｍＬ)中の９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２４．６ｇ，８７．５ｍｍｏｌ)、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６８ｇ，５２５ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(１８．７ｇ，３５０ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(６６．５ｇ，１７５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに加えた。濾過後、濾過物を濃縮して２３ｇの９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド(収率：９４％)を得た。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．９６(ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．５６(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．４３(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２８１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２ ９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
乾燥トルエン(２５０ｍＬ)に中の９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド(２２ｇ，７６．８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＤＭＡ-ＤＭＦ(５６．１ｇ，４７１．４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を９０ｏＣに２時間加熱した。溶媒及び過剰ＤＭＡ-ＤＭＦの除去後、残存物(１３．６ｇ，９４．３ｍｍｏｌ)を酢酸(２５０ｍＬ)に溶解し、混合物に(２，４-ジフルオロフェニル)ヒドラジン(１６．６ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を９０ｏＣで２時間攪拌した。溶媒の除去後、残存物をＥｔＯＡｃ-水(５００ｍＬ，５：１(ｖ／ｖ))で処理した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで中和した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で洗浄した。組み合わせた有機物層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(３００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３)で精製して９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２１．４ｇ、収率：６７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．９８-７．４８(ｍ，４Ｈ)，７．３９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．０５(ｓ，１Ｈ)，４．３８(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４１７[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１３ ８-ブロモ-２-[１，３，４]オキサゾリル-２-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
ＴＨＦ(３６０ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２２．２ｇ，６８．１ｍｍｏｌ)の溶液に、(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(２０．６ｇ，６８．１ｍｍｏｌ)を１時間にわたり分けて加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、真空中で濃縮し、１：１のＤＣＭ／シクロヘキサン(２００ｍＬ)で粉末化した。表題化合物を濾過により黄色固形物として収集した(１４．５ｇ，６１％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５０／３５２。
実施例１４ ２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸
Figure 2013505920
工程１：８-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ピリジン(１２ｍＬ)中の８-ブロモ-２-[１，３，４]オキサゾリル-２-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４．３８ｇ，１２．５１ｍｍｏｌ)の溶液に、イソプロピルアミン塩酸塩(１．３８ｇ，１２．５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、真空中で濃縮する前に、マイクロ波照射を使用して１６０°Ｃで３０分加熱した。残存物をＤＣＭに採り、次いで１ＭのＨＣｌ次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ＳｉＯ２、ＤＣＭ中勾配０-３％メタノール、次いで更に精製した、ＥｔＯＡｃ中勾配０-４％ＭｅＯＨ)、表題化合物を橙色固形物として得た(１．９７ｇ，４０％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９１／３９３。
工程２：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステル
マイクロ波用バイアルを８-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ)、モリブデンヘキサカルボニル(３３８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ)、ヘルマン触媒[トランス-ビス(アセタト)ビス[ｏ-(ジ-ｏ-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)](１２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)、トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸(７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)、ＤＢＵ(０．３８ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ)、１，４-ジオキサン(６ｍＬ)及びＭｅＯＨ(６ｍＬ)で満たし、窒素で流し、次いで密封した。混合物をマイクロ波照射を使用して１５０ｏＣで４５分間加熱し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨでパッドを洗浄した。濾過物を真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ中０-５％ＭｅＯＨ)により精製して表題化合物を黄色固形物として得た(０．５１ｇ，５４％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７１
工程３：[２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メタノール
０°ＣでＴＨＦ(１２ｍＬ)中の２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステル(６２０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１５２ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌してＨ２Ｏ(０．１５ｍＬ)，１５％ＮａＯＨ(ａｑ)(０．１５ｍＬ)及びＨ２Ｏ(０．４５ｍＬ)でクエンチした。沈殿物を濾過により除去し、メタノール／ＤＣＭで洗浄し、次いで濾過物を真空中で濃縮し、表題化合物を橙色固形物として得た(５６３ｍｇ，９８％)。ＣＭＳ：ＲＴ＝３．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３
工程４：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド
ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の[２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メタノール(５６５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(１，１，１-トリアセトキシ-１，１-ジヒドロ-１，２-ベンズヨードオキソール-３(１Ｈ)-オン、７６３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌して真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ中勾配０-３％ＭｅＯＨ)で精製して表題化合物を白色固形物(５４７ｍｇ，９８％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．００分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４１
工程５：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸
ＴＨＦ(６ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)中の２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステルの懸濁液に、水性の１Ｎのリチウム水酸化物溶液(１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６５時間攪拌し、次いで水性の１ＮのＨＣｌ溶液(２ｍＬ)を加え、混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。少量のＭｅＯＨを得られた混合物に加え、固体を濾過により収集して表題化合物をオフホワイト固形物として得た(２２６ｍｇ，９５％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７
実施例１５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、８-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの代わりに、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を用いて２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステルと類似の手順で調製した。表題化合物をベージュ固形物として単離した(０．６１ｇ，６４％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７１
実施例１６ [２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メタノール
Figure 2013505920
窒素下、-７８ｏＣで、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸メチルエステル(７７８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物(１．５Ｍ／トルエン，４．２ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ)を滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)を慎重に加え、次いで水性１Ｍの酒石酸カリウムナトリウム溶液(７ｍＬ)を室温で加えた。混合物を真空中で濃縮して有機物溶媒を除去し、水相をＤＣＭ(ｘ３)で抽出した。組み合わせた有機物抽出を(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物をオフホワイト固形物として得た(７１３ｍｇ，９９％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３
実施例１７ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド
Figure 2013505920
ＤＣＭ(２５ｍＬ)中の[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メタノール(７１３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(１，１，１-トリアセトキシ-１，１-ジヒドロ-１，２-ベンズヨードオキソール-３(１Ｈ)-オン，９７１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ)を分けて加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次いでＤＣＭ(５０ｍＬ)を用いて希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(ｘ３)で洗浄した。有機物層を(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-１０％ＥｔＯＡｃ)で精製して表題化合物をオフホワイト固形物として得た(７３６ｍｇ，定量的)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４１
実施例１８ １-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2013505920
無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の４-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(２．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ)の溶液に炭酸セシウム(４．０３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。２-(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン(１．８７ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ)を２回にわけて加え、混合物を７０°Ｃに加熱した。１８時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、組み合わせた有機物層を水(３ｘ１００ｍＬ)その後ブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，シクロヘキサン中勾配０-１００％ＥｔＯＡｃ)によって精製して表題化合物(２．１５ｇ，６５％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７分，[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３４５
実施例１９ ２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
工程１：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニトリル
-３０°Ｃで、ピリジン(１１５ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５(１１．４４ｇ，３５．２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、オキシ塩化リン(８．４ｍＬ，９１ｍｍｏｌ)を１０分にわたり滴下した。混合物を-３０°Ｃで１時間攪拌し、室温まで加温させ２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、１０分間攪拌し、固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸銅溶液で洗浄した。有機物層をシリカパッドを通過させＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を真空中で除去して８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニトリル(７．７８ｇ，７２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ)，７．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．２３Ｈｚ)，７．３２-７．３０(１Ｈ，ｍ)，４．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，３．５０-３．４４(２Ｈ，ｍ)
工程２：８-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
１．０ｍｌのメタノール中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニトリル(０．１００ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ)の溶液に、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド(０．０２０ｍＬ，０．０８７ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を１時間室温で攪拌した。反応混合物にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(０．０３９０ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ)を加え、次いで酢酸(０．０３７０ｍＬ，０．６５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。メタノール(０．６５０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ)及び水(０．１６３ｍＬ)中６．００Ｍの塩化水素を加え、反応物を１２時間１００に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。組み合わせた有機物層を濃縮して８-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３４９．１
工程３：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
ＩＭＳ(４５ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニトリル(４．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ)及びナトリウムエトキシド(１３６ｇ，２０ｍｍｏｌ)の混合物を８５℃に加熱した。２４時間の加熱後、混合物を室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残存物をＭｅＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌに溶解し、室温で２０分攪拌し、得られた固体を濾過により収集し、表題化合物(４．４６ｇ，７６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．１２(１Ｈ，ｓ)，８．４５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．９８Ｈｚ)，７．３５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．１０Ｈｚ)，７．２７-７．２４(１Ｈ，ｍ)，４．３８-４．３２(４Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，１．３８-１．２９(３Ｈ，ｍ)
工程４：８-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボキシアミジン
ＩＭＳ(３ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボキシミド酸エチルエステルハイドロクロライド(２００ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ)及びイソプロピル-アミン(４３７μＬ，５．１３ｍｍｏｌ)の混合物をマイクロ波照射を使用して１４０°Ｃで９０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させた。抽出有機物を真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製して表題化合物(８７８ｍｇ，４６％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６６／３６８
工程５：８-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボキシアミジン(８７８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)の溶液に、室温でクロロアセトアルデヒド溶液(〜５０ｗｔ．％／Ｈ２Ｏ，７．５３ｍＬ，４７．９ｍｍｏｌ)及び水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(６ｍＬ)を加えた。混合物を急速攪拌と共に８０°Ｃに加熱した。２０時間の加熱後、混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭ(１５０ｍＬ)を用いて抽出した。有機物層を水、その後ブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)により精製して表題化合物(９００ｍｇ，９６％)を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．９０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０／３９２
工程６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
８-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応させて２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０６
実施例２０ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
表題化合物を、２-ブロモアセトアミドの代わりに２-(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用して、２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミドと類似の方法によって調製し、６０℃で反応を実施した。表題化合物をアンバーガムとして単離した(１０４ｍｇ，２９％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２４，３．３５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９６
実施例２１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
表題化合物(１１０ｍｇ，４５％)を、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５の代わりに９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを使用して、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと類似の方法によって調製し、反応混合物にヨウ化カリウム(０．２等量)を加えた。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９６
実施例２２ ３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド
Figure 2013505920
密封フラスコに亜鉛末(１．７６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ)及びＣｅｌｐｕｒｅ Ｐ６５濾過剤(３８０ｍｇ)を入れ、混合物を５分間ヒートガンを用いて真空下で加熱した。フラスコをアルゴンを用いてパージし、室温まで冷却させた。混合物に無水ＤＭＡ(１２ｍＬ)を加え、その後ＴＭＳＣｌ及び１，２-ジブロモエタン(０．５４ｍＬ，７：５ｖ：ｖ)を加え、大きく発熱させ活発に発泡させた。反応混合物を１５分にわたり室温まで冷却させて無水ＤＭＡ(８．５ｍＬ)中の溶液として３-ヨード-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６．１６ｇ，２１．８ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌して濾過し、表題化合物をＤＭＡ中の無色溶液として得た。
実施例２３ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
無水ＤＭＡ(６４ｍＬ)中の、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７(５．６７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ)、ジクロロメタンとの[１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ)及びヨウ化銅(Ｉ)(０．３６ｇ，１．９ｍｍｏｌ)の溶液を、真空パージング、次いで混合物を通るアルゴン(ｘ３)のバブリングによって脱気した。暗赤色混合物にＤＭＡ(２０．５ｍＬ)中の溶液として３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド(７．５７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を８５℃で１．７５時間加熱した。反応の間、混合物は緑、次いで茶に変わった。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水性飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。水を加え大部分の固体を溶解させ、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾過物の有機物層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(ｘ２)で抽出した。組み合わせた抽出有機物をブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，５-４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)で精製して表題化合物をピンク固形物として得た(４．９６ｇ，７３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８
実施例２４ ４-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド
Figure 2013505920
表題化合物を、３-ヨード-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに４-ヨード-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを使用して、３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドと類似の手順によって調製した。
実施例２５ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドの代わりに４-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドを使用して３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと類似の手順によって調製した。表題化合物を茶色固形物として単離した(４８０ｍｇ，７６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．２４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９６
実施例２６ ３-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド
Figure 2013505920
表題化合物を３-ヨード-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに３-ヨード-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを使用して３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドと類似の手順によって調製した。
実施例２７ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドの代わりに３-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドを使用して３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと類似の手順によって調製した。表題化合物を赤茶粘着性固形物として単離した(２２ｍｇ，６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．２０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２
実施例２８ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７の代わりに実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドの代わりに４-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドを使用して、３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと類似の手順によって調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９６
実施例２９ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩
Figure 2013505920
表題化合物を、３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを使用して８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５と類似の手順によって調製した。表題化合物をベージュ固形物として単離した(１．７５ｇ，９３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９６
実施例３０ ８-[１-((Ｓ)-２，２-ジメチル-[１，３]ジオキソラン-４-イルメチル)-アゼチジン-３-イル]-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
表題化合物を、アセトンの代わりに(Ｒ)-(＋)-２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-カルボキシアルデヒドを使用して８-(１-イソプロピル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと類似の手順によって調製し、反応混合物に１．０等量ジイソプロピルエチルアミンを加えた。生成物を無色油として単離した(１２７ｍｇ，３２％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２
実施例３１ (１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボニル｝-シクロプロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、１-(Ｂｏｃ-アミノ)シクロプロパンカルボン酸及びＤＭＦを使用して(Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オンと類似の手順によって調製し、(１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボニル｝-シクロプロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として単離した(２２８ｍｇ，６６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５１
実施例３２ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、炭酸カリウム及びＤＭＦの代わりに２-ブロモイソブタン酸メチル、カルボン酸セシウムを使用して２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミドと類似の手順によって調製した。反応を８０度で実施して２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルを白色固形物として単離した(１４７ｍｇ，６０％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８
実施例３３ ８-(１-エテンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
乾燥ＤＣＭ(２ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)の混合物にトリエチルアミン(６０μＬ，０．４ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を水、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、次いでトリエチルアミン(３０μＬ，０．２ｍｍｏｌ)、次いでＤＣＭ(１ｍＬ)中の２-クロロエタン-スルホニルクロライド(４２μＬ，０．４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して８-(１-エテンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを薄茶油として得た(７５ｍｇ，８２％)。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ)，７．９３(１Ｈ，ｓ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．９８Ｈｚ)，７．０２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ)，６．６１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５０，９．９５Ｈｚ)，６．３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６６Ｈｚ)，６．１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ)，５．９３-５．８７(１Ｈ，ｍ)，４．４５-４．３９(２Ｈ，ｍ)，４．２８-４．２２(２Ｈ，ｍ)，４．０７-３．９７(２Ｈ，ｍ)，３．８１(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ)，３．４６-３．４０(２Ｈ，ｍ)，１．６４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)
実施例３４ ８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
Figure 2013505920
８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル(３．３２ｇ，９．３８ｍｍｏｌ)、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)及び水(５０ｍＬ)の混合物を室温で水酸化ナトリウム(５６２ｍｇ，１４．０６ｍｍｏｌ)を用いて処理した。９０分後、溶解を支援するためにＴＨＦ(２０ｍＬ)を加えた。６０分後、混合物を真空中で濃縮し、水(２００ｍＬ)に溶解させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで注意深く酸性化させた。得られた固体を濾過により収集し、真空下で水及びブラインで洗浄して８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．８６ｇ，６１％)を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．９１分，ｎｏ[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２６／３２８
実施例３５ [５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013505920
無水ＴＨＦ(７５ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．８６ｇ，５．７０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、室温でジイソプロピルエチルアミン(２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２．３９ｇ，６．２７ｍｍｏｌ)及び１-ベンジルオキシカルボニル-２-メチル-イソチオ尿素(１．４７ｇ，６．５６ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間の攪拌後、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ溶液(ｘ２)を用いて抽出した。有機物層を組合せ、ブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をＤＭＦ(５０ｍＬ)に加え、ジイソプロピルエチルアミン(４ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ)及びイソプロピルヒドラジンハイドロクロライド(９４１ｍｇ，８．５５ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を９５°Ｃに加熱し、１ＮのＮａＯＨ溶液及びＮａＯＣｌ溶液で洗浄した。２時間後、混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)で精製して[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(１．７５ｇ，５７％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４０／５４２
実施例３６ ３-[２-(５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]-トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用して３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと類似した手順に従い、３-[２-(５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]-トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを調製した(３９４ｍｇ，３６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．９８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝６１７
実施例３７ [５-(８-アゼチジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
Figure 2013505920
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の３-[２-(５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]-トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５０４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ)の溶液に、室温でジオキサン(２ｍＬ)中の４ＮのＨＣｌを加えた。２時間の攪拌後、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)及びジオキサン(３ｍＬ)中の４ＮのＨＣｌを混合物に加えた。６０分の攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をエーテルで処理し、濾過によって収集し、真空下で乾燥させて[５-(８-アゼチジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(３７９ｍｇ，８４％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１７
実施例３８ (１-イソプロピル-５-｛８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013505920
表題化合物を、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３５ＨＣｌ塩及びジイソプロピルエチルアミンを使用して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと類似した手順により調製した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して(１-イソプロピル-５-｛８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１５７ｍｇ，７３％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝６２３
実施例３９ (２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
Ｂｏｃ-Ａｉｂ-ＯＨを使用してＮ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミドに類似の方法に従い、(２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色油として単離した(２０３ｍｇ，５９％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５３
実施例４０ ｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 2013505920
ｔｅｒｔ-ブチルブロモ酢酸を使用して２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミドに類似の手順に従い、｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色油として単離した(９７ｍｇ，３３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２
実施例４１ ｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ＴＦＡ塩
Figure 2013505920
｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及びＴＦＡ：ＤＣＭ(１：２)を使用して８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５に類似の手順に従い、｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ＴＦＡ塩を白色固形物として単離した(７５ｍｇ，９０％)。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ)，７．２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ)，７．２１(１Ｈ，ｓ)，５．８５-５．７７(１Ｈ，ｍ)，４．４８-４．３９(２Ｈ，ｍ)，４．４１-４．３５(２Ｈ，ｍ)，４．３６-４．２２(３Ｈ，ｍ)，３．４８-３．４２(２Ｈ，ｍ)，１．５５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)。２のプロトンは水ピークにより不明瞭。２つの交換可能なプロトンは見られず。
実施例４２ ２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール
Figure 2013505920
２，２-ジメチル-オキシラン(３ｍＬ)中の４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(５００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ)の溶液に炭酸セシウム(１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応物をマイクロ波照射を使用して１２０°Ｃで３０分加熱した。反応物を冷却し、次いで原綿のプラグを通して濾過し、ＤＣＭで流した。濾過物を真空中で濃縮して２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールをベージュ固形物(６２０ｍｇ，９０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：７．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６５Ｈｚ)，７．６９(１Ｈ，ｓ)，４．０７(２Ｈ，ｓ)，１．３２(１２Ｈ，ｓ)，１．１５(６Ｈ，ｓ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例４３ ８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イルアミン
Figure 2013505920
ｔｅｒｔ-ブタノール(２５０ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１２．５ｇ，３８．３ｍｍｏｌ)の溶液にトリエチルアミン(５．５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ)及びジフェニルホスホリル-アジド(８．６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を９５°Ｃで１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、その後ブラインで連続的に洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をＤＣＭ(１５０ｍＬ)に溶解し、ＴＦＡ(５０ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残存物を２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いて粉末化し、濾過して８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イルアミンをオフホワイト固形物として得た(７．９４ｇ，７０％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７／２９９
実施例４４ ２，８-ジブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
ＭｅＣＮ(６０ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イルアミン(１．６９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＣｕＢｒ２(２．５４ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応物をアルゴンでパージし、０℃まで冷却して２-メチル-２-ニトロソオキシ-プロパン(１．３５ｍＬ，１１．３６ｍＬ)を滴下した。反応物を室温まで温め、２０時間攪拌し、次いで水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(３０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３ｘ５０ｍＬ)を用いて抽出した。組み合わせた有機相をブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ真空中で濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-１０％ＤＣＭ／シクロヘキサン)に課して２，８-ジブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを白色固形物として得た(１．４５ｇ，７０％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６０／３６２／３６４。
実施例４５ ４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(〜１：１)の混合物
Figure 2013505920
マイクロウェーブ用バイアルを２，８-ジブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４２９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(１８８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ)、トランス-１，２-ジメチルアミノ-シクロヘキサン(１８７μＬ，１．２ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(５４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ)及び１，４-ジオキサン(２０ｍＬ)で満たし、密封した。バイアルを真空にしアルゴン(ｘ３)でパージし、次いで反応混合物を１００ｏＣで１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(〜１：１)の混合物をオフホワイト固形物として得た(４１ｍｇ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９，４．４４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３／３９５及び４４１
実施例４６ ２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン
Figure 2013505920
トルエン(１５ｍＬ)中の[１-エトキシ-エタ-(Ｚ)-イリデン]-カルバミン酸エチルエステル(８３４ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ)の溶液に、イソプロピルヒドラジンハイドロクロライド(６３７ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ)、その後トリエチルアミン(８０３μＬ，５．７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封し４５℃で４５分間攪拌してトリエチルアミン(８０３μＬ，５．７６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を９０°Ｃまで加熱し、１７時間攪拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０％から８％２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンをオフホワイト固形物として得た(３２９ｍｇ，４４％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１６分，[Ｍ＋Ｎａ]＋＝１６４
実施例４７ ４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(〜１：１)の混合物
Figure 2013505920
２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを使用して、４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンの混合物と類似した手順に従い、４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(〜１：１)の混合物をオフホワイト固形物(４９ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２１／４２３及び４６９
実施例４８ ４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-５-イソプロピル-２-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン
Figure 2013505920
表題化合物を、５-イソプロピル-２-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び炭酸カリウム使用して４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンの混合物と類似の方法によって調製した。４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-５-イソプロピル-２-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを黄色固形物として得た(１１ｍｇ，１７％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２１／４２３
実施例４９ ５-イソプロピル-２-メチル-４-(８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン
Figure 2013505920
表題化合物を、１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを使用して４-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンと類似の手順によって調製した。５-イソプロピル-２-メチル-４-(８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを白色固形物(９ｍｇ，６５％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．８４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３７
実施例５０ １-エテンスルホニル-３，３-ジフルオロ-アゼチジン
Figure 2013505920
表題化合物を、３，３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して８-(１-エテンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンに類似の手順によって調製した。１-エテンスルホニル-３，３-ジフルオロ-アゼチジンをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ)(１７１ｍｇ，６１％)後、薄茶油として単離した。１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：６．５６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５６，９．８３Ｈｚ)，６．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５９Ｈｚ)，６．２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８３Ｈｚ)，４．３２-４．１７(４Ｈ，ｍ)
実施例５１ ８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
トルエン(２００ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５(１０．７６ｇ，０．０３３０８ｍｏｌ)の溶液に、メタンアミン、１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチル-(１９．６８３ｇ，０．１６４０ｍｏｌｅｓ)を加えた。反応物を３時間９５℃に加熱した。トルエンを真空中で除去してベージュ粉末を得た。粗物(１２．５８ｇ，０．０３３０８ｍｏｌ)を酢酸(１２０ｍＬ)に再溶解し、トリフルオロエチルヒドラジン(６．２６９ｍＬ，０．０４９６２ｍｏｌ)を加えた。反応物を９５℃に４時間加熱した。ＡｃＯＨを真空中で除去した。生成物を固体としてシリカに搭載し、フラッシュクロマトグラフィー(５-７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製した。適切な画分を組合せ、濃縮して８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(６．１７６ｇ)をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３１．０／４３３．０。
実施例５２ ８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-１-メチル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を(２，２，２-トリフルオロ-１-メチル-エチル)-ヒドラジンと反応させて８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-１-メチル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４５．０／４４７．０。
実施例５３ ８-ブロモ-２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５をピリジン-４-イルメチル-ヒドラジンと反応させて８-ブロモ-２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。
実施例５４ ８-ブロモ-２-(２-ピリジン-２-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５をピリジン-２-イルメチル-ヒドラジンと反応させて８-ブロモ-２-(２-ピリジン-２-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンとを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４０．０／４４２．０。
実施例５５ ８-ブロモ-２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-ヒドラジンと反応させて、８-ブロモ-２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。
実施例５６ ２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-エタノール
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を２-ヒドラジノ-エタノールと反応させて２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-エタノールを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３９３．０／３９５．０。
実施例５７ １-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロパン-２-オール
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を１-ヒドラジノ-プロパン-２-オールと反応させて、１-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロパン-２-オールを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４０７．０／４０９．０。
実施例５８ 酢酸２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロピルエステル
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を１-ヒドラジノ-プロパン-１-オールと反応させて、酢酸２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロピルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４９．０／４５１．０。
実施例５９ ８-ブロモ-２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの手順に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド２５を(２-モルホリン-４-イル-エチル)-ヒドラジンと反応させて、８-ブロモ-２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６２．１／４６４．１。
実施例６０ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリル
Figure 2013505920
８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(０．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ)を水(２．５ｍＬ)中に懸濁させ、シアン化ナトリウム(５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)で処理した。水(０．２５ｍＬ)中のアセトン(６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ)の溶液、次いでＴＨＦ(〜２ｍＬ)を加えて溶解を支援した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭ(ｘ２)で抽出した。組み合わせた抽出有機物をブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリル(０．２６ｇ，ｑｕａｎｔ．)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３５
実施例６１ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリル
Figure 2013505920
表題化合物を、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩を使用して、２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリルと類似の手順によって調製して、２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリルを２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンとのおよそ１：１の混合物として橙油(３４６ｍｇ)として単離し、更なる精製をすることなく使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６３
実施例６２ ４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリル
Figure 2013505920
１０ｍｌのＤＭＦ中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．５００ｇｒａｍｓ，１．７７ｍｍｏｌ)及びシアン化銅(０．４８ｇｒａｍｓ，５．３０ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウェーブでフラッシュ加熱した。反応混合物を、大用量のＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を真空濾過によりセライトを通して濾過した。濾過物をシリカ／セライトの１／１混合物へプレートし、乾燥搭載物を、１０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する１４グラムシリカカラムにおけるＭＰＬＣによって精製して、ＬＣ／ＭＳによって決定される５００ｍｇ(１２３％)の４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリルを得た。
実施例６３ ２-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリル
Figure 2013505920
３ｍｌのＤＭＦ中の４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリル(２４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ)の溶液を、１５時間室温で、ＮＢＳ(２０６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を大量のＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水及び生理食塩水で洗浄し、真空中で固体まで濃縮した。この残存物をセライトにおいて濾過し、１４グラムシリカカラムのＭＰＬＣによって精製し、２０-８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して２００ｍｇ(６２％)の２-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリルをＬＣ／ＭＳによって決定される高い純度における白粉末として得た。
実施例６４ ２-(２-メチルピリジン-４-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリル
Figure 2013505920
２ｍｌのマイクロ波用バイアルに、０．８００ｍｌの水性２Ｍ炭酸ナトリウム及び１．２ｍｌのＡＣＮ中の２-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボニトリル(１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ)及びピリジン-２-アミノボロン酸ピナコールエステル(１３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ)のスラリーを搭載した。反応混合物を、数分間、窒素を溶液を通しバブリングすることによって脱気した。次に、パラジウムテトラキス(５１ｍｇ，２ｍｍｏｌ)を反応混合物に加え、バイアルをきつく蓋をし、１０分間１８０℃でＢｉｏｔａｇｅマイクロウェーブでフラッシュ加熱した。冷却した反応混合物を大量のＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水及び生理食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残存物をＤＭＦに採り、分取用ＲＰ-ＨＰＬＣで精製して、３２ｍｇ(１７％)の２-(２-メチルピリジン-４-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボニトリルを得た。
実施例６５ ９-クロロ-２-[５-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-３Ｈ-イミダゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
Figure 2013505920
１．２ｍｌの酢酸中の１-(９-クロロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-エタン-１，２-ジオン(２００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ)の溶液に、パラホルムアルデヒド(１４．８ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ)及びアンモニウム酢酸(３８０ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロウェーブでフラッシュ加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、生理食塩水で洗浄し、有機物を固体まで真空中で濃縮した。粗物を、１０-７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する１４グラムシリカカラムにおけるＭＰＬＣによって精製して、９-クロロ-２-[５-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-３Ｈ-イミダゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，７３％)を黄色粉末として得た。
実施例１０１ ((Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１０１
塩化メチレン(０．５ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ)の氷水で冷却されたスラリーに、無水ＤＭＦを２滴加え、次いで塩化オキサリルを滴下した(０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ)。混合物を１時間攪拌し、真空中で濃縮し、対応する酸塩化物、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルクロライドを精製無しで使用した。
室温で、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミン(０．７５８ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．４９ｍＬ，５８．０ｍｍｏｌ)中のＤ-(-)-プロリノール(０．２０５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ)の溶液に、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルクロライド(０．５００ｇ，１．４５ｍｍｏｌ)を分けて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-((Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-メタノンを得て、更なる精製はしなかった。
(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-((Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル)-メタノン(０．２９７ｇ，０．７２６ｍｍｏｌ)、４，４，５，５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１，３，２-ジオキサボロラン(０．２１１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ)、水中(１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ)２Ｍの炭酸水素ナトリウム及びアセトニトリル(２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ)をマイクロウェーブ用バイアル内で組合せ、窒素で十分にパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０８３８ｇ，０．０７２６ｍｍｏｌ)を加え、１５０°Ｃで１０分間Ｅｍｒｙｓマイクロウェーブで加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、有機物層を真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによって精製して１０１(４８ｍｇ、収率１７％，Ｍ＋１ ３９７．１)を得た。
実施例１０２ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド１０２
室温で、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミン(０．７５８ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．４９ｍＬ，５８．０ｍｍｏｌ)中のＮ-メチルプロパン-２-アミン(０．２６５ｇ，３．６３ｍｍｏｌ)の溶液に、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルクロライド(０．５００ｇ，１．４５ｍｍｏｌ)を分けて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド得て、更には精製しなかった。
８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド(０．２９２ｇ，０．７６６ｍｍｏｌ)、４，４，５，５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピロゾール-４-イル)-１，３，２-ジオキサボロラン(０．２０８ｇ，１．０７ｍｍｏｌ)、水中(１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ)２Ｍの炭酸水素ナトリウム及びアセトニトリル(２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ)をマイクロウェーブ用バイアル中で組合せ、窒素で十分にパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０８２４ｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ)を加え、１５０°Ｃで１０分間Ｅｍｒｙｓマイクロウェーブで加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、有機物層を真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによって精製して１０２(５０ｍｇ、収率１８％，Ｍ＋１３６９．０)を得た。
実施例１０３ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド１０３
マイクロウェーブ用バイアルにおける、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．４０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ)、４，４，５，５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１，３，２-ジオキサボロラン(１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ)、水(６．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ)中２Ｍの炭酸水素ナトリウム及びアセトニトリル(８．０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ)の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(０．４９９ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを１５０°Ｃで２０分間Ｅｍｒｙｓマイクロウェーブで加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル及び水で洗浄し、真空下で乾燥させて８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１．４ｇ、収率１０３％)を得た。
Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミン(１．５等量)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(３９-６０等量)における８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(３６３．８ｍｇ，１．１６１ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(イソプロピルアミノ)エタノール(１３３．１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸(１．１等量)を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳによる完了に依存し２時間から２４時間５０°Ｃで加熱した。反応混合物をｇｅｎｅｖａｃで濃縮し、ＨＰＬＣで精製又は酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空中で濃縮してＨＰＬＣで精製して１０３(７０ｍｇ、収率１５％，Ｍ＋１３９９．１)を得た。
実施例１０４ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸(２-メトキシ-エチル)-アミド１０４
基本手順Ｆの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を２-メトキシエチルアミンと反応させて１０４を逆相ＨＰＬＣ(３６８ｍｇ)による精製の後得た。ＬＣＭＳ：４１４．１
実施例１０５ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール１０５
基本手順Ｃの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７をエチル２-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸と反応させて｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-酢酸エチルエステルを無色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４６６。
ＴＨＦ(２００ｍＬ)中の｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-酢酸エチルエステルの溶液を０ｏＣまで冷却し、１ＭのＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中，２３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ)の溶液で滴下処理した。１時間後、ＬＣＭＳは、開始材料の消費を示した。飽和硫酸ナトリウムの溶液を、Ｈ２放出が停止するまでゆっくり加えた。〜３０ｇの硫酸マグネシウムを加え、全体を２０分間攪拌した。セライト(ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ)での濾過、続く濾過物の濃縮から粗残存物を得て、逆相ＨＰＬＣによる精製から１．４ｇの１０５(４３％)を得た。ＬＣＭＳ：４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．９１(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．７７(ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)。
別法では、３７６の手順に従い、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び溶媒としてＭｅＯＨを使用して、１０５を固体として得た(１３４ｍｇ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．２０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２２．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ)，８．１７(１Ｈ，ｓ)，７．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ)，７．８１(１Ｈ，ｓ)，７．３９-７．３５(２Ｈ，ｍ)，７．２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，５．６６-５．５６(１Ｈ，ｍ)，４．３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，４．１１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ)，３．７２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ)，３．４１-３．３２(２Ｈ，ｍ)，１．５１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例１０６ １Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル｝-アミド１０６
テトラヒドロフラン中の｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-メチルアミンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、次いで１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸及びＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を加えた。反応物を約３時間室温で攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチル間に分配し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣで精製して１０６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７６．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１３．０３(ｂｒ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，１Ｈ)，８．３２-８．２２(ｍ，２Ｈ)，８．０７(ｓ，２Ｈ)，７．１５(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．３，１Ｈ)，７．００(ｓ，１Ｈ)，５．８４(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４３(ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１０７ ２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロピル)-アミド１０７
窒素雰囲気下で、脱気トルエン(２．３２ｍＬ)中の(Ｓ)-１-アミノ-プロパン-２-オールの溶液に、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、４，５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９，９-ジメチルキサンテン及び炭酸ナトリウムを加えた。混合物を一酸化炭素でパージし、２４時間一酸化炭素バルーン下で９０℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して１０７を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４５４．０
実施例１０８ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸[２-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミド１０８
基本手順Ｆの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を３-(２-アミノエトキシ)プロパン-１-オールと反応させて１０８を逆相ＨＰＬＣ(１４０ｍｇ)による精製後に得た。ＬＣＭＳ：４４４．１。
実施例１０９ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-[２-(１，１-ジオキソ-１Ｓ-チオモルホリン-４-イル)-エチル]-アミン１０９
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-(１，１-ジオキソ-１ｌ６-チオモルホリン-４-イル)-エチルアミン(２１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(２３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)及びジオキサン(４ｍＬ)を、１０ｍＬの密封管に加え、混合物をマイクロ波によりＮ２下で７分間１１２ｏＣで加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)により抽出した。組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して１０９(４７ｍｇ、収率：８．４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２５(ｓ，１Ｈ)，７．９１-７．８５(ｍ，１Ｈ)，７．７２(ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．０７-７．０３(ｍ，２Ｈ)，６．４０(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１３(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．５２-３．３４(ｍ，２Ｈ)，３．２８-３．１１(ｍ，６Ｈ)，３．０１-３．９６(ｍ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例１１０ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１１０
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、モルホリン(１３０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２をバブリングさせ、マイクロ波照射下で１２０ｏＣで１時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して１１５ｍｇの１１０(収率＝３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．１２-８．１０(ｍ，１Ｈ)，７．５８-７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．１５-７．０５(ｍ，４Ｈ)，６．５５(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５-４．２３(ｍ，２Ｈ)，３．７５-３．６３(ｍ，５Ｈ)，３．１２-３．１０(ｍ，２Ｈ)，２．９３-２．９１(ｍ，４Ｈ)，２．６２-２．５７(ｍ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-アミド１１１
実施例６(０．３５０ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ)からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、エタノールアミン(０．１６２ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ)、４，５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９，９-ジメチルキサンテン(０．０５４ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)、及び炭酸ナトリウム(０．５６９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ)を窒素を流したフラスコに加えた。混合物にトルエン(２０ｍＬ)を加え、窒素を２分間、反応混合物中をバブリングさせた。反応混合物にＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０２１ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)を加え、次いで１分間反応混合物中にＣＯをバブリングさせ、反応物をＣＯバルーン下に置き、攪拌し、８５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、開始材料から生成物への非常にわずかな転換を示した。反応混合物にエタノールアミン(０．１６２ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ)、４，５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９，９-ジメチルキサンテン(０．０５４ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(０．５６９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０２１ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)、を加え、１分間反応混合物中をＣＯでバブリングさせ、反応物をＣＯバルーン下に置き、攪拌し８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、ブラインでで連続的に洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗材料をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して１１１(３ｍｇ，８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９２(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)，８．３７(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝２１．９，１Ｈ)，７．７５(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，１Ｈ)，７．１２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８３(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６，１Ｈ)，４．７０(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．５６-３．４４(ｍ，４Ｈ)，３．３８３．３３(ｍ，２Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４００．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例１１２ ２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-アミド１１２
１０７の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをエタノールアミンと反応させ１１２を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４０．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４７(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，８．３７(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，１Ｈ)，７．５７(ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ)，５．８５(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．７１(ｂｒ，１Ｈ)，４．４１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．５８-３．４４(ｍ，４Ｈ)，３．３６-３．３０(ｍ，２Ｈ)。
実施例１１３ ２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸(２，２-ジフルオロ-エチル)-アミド１１３
１０７の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２，２-ジフルオロ-エチルアミンと反応させ１１３を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６０．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９０(ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，８．４０(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，６．１２(ｔｔ，Ｊ＝５５．９，３．９，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．７７-３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．５１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１１４ ８-[１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１１４
マイクロウェーブ用バイアルに、アセトニトリル及び水中の８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び酢酸カリウムを加えた。溶液を５分間窒素を用いて十分にパージさせ脱気させた。４-｛２-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-エチル｝-モルホリン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムをバイアルに加え、直ちに密封した。反応物をマイクロ波において１４０℃で約２０分間加熱した。
混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して１１４を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３２．２．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３０-８．２５(ｍ，３Ｈ)，７．９６(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．２４(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，３．６１-３．５１(ｍ，４Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．７５(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，２．４６-２．３５(ｍ，４Ｈ)
実施例１１５ ９-[１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１１５
８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-(２-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エチル)モルホリンを、パラジウムＳｕｚｕｋｉ条件下で反応させて１１５(１７％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ５３２(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４８(ｄ，Ｊ＝２．１，０Ｈ)，８．３０(ｓ，０Ｈ)，８．０７(ｓ，０Ｈ)，７．７６(ｓ，０Ｈ)，７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，０Ｈ)，７．０９(ｄ，Ｊ＝８．３，０Ｈ)，５．８９(ｑ，Ｊ＝８．６，０Ｈ)，４．３８(ｔ，Ｊ＝４．９，０Ｈ)，４．２５(ｔ，Ｊ＝６．６，０Ｈ)，３．６１-３．５１(ｍ，１Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝４．９，０Ｈ)，２．７５(ｔ，Ｊ＝６．６，０Ｈ)，２．４５-２．３５(ｍ，１Ｈ)
実施例１１６ (２-モルホリン-４-イル-エチル)-(５-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン−８-イル}-ピリジン-２-イル)-アミン１１６
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを(２-モルホリン-４-イル-エチル)-[５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-アミンと反応させて１１６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５５８．２．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４１(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，８．２９(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ)，６．５９(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，２Ｈ)，５．８７(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．６４-３．５４(ｍ，４Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４２(ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４，２Ｈ)，２．５０-２．４７，(ｍ，２Ｈ)，２．４０-２．４４(ｍ，４Ｈ)。
実施例１１７ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(１-メチル-ピロリジン-３-イルメチル)-アミン１１７
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、Ｃ-(１-メチル-ピロリジン-３-イル)-メチルアミン(１６４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波の照射下で１２０℃で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して１２０ｍｇの１１７(収率＝３４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．６７-８．５２(ｍ，１Ｈ)，８．１１-８．０６(ｍ，１Ｈ)，７．５８-７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．１６-７．０２(ｍ，３Ｈ)，６．９６-６．９０(ｍ，１Ｈ)，６．４２-６．３１(ｍ，１Ｈ)，４．２８-４．２１(ｍ，２Ｈ)，３．５０-２．８４(ｍ，８Ｈ)，２．７２-２．６４(ｍ，３Ｈ)，２．３８-２．２２(ｍ，１Ｈ)，１．９４-１．８２(ｍ，１Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１８ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメチル)-アミン１１８
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、Ｃ-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-メチルアミン(１８４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波の照射下で１２０℃で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して１３５ｍｇの１１８(収率＝３７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ：８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．４８-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．０８-６．９８(ｍ，３Ｈ)，６．８８(ｓ，１Ｈ)，６．２４-６．００(ｍ，１Ｈ)，４．１６-４．１２(ｍ，２Ｈ)，３．４２-２．８４(ｍ，４Ｈ)，３．０２-２．９６(ｍ，２Ｈ)，２．５５(ｓ，３Ｈ)，２．３８-２．３２(ｍ，２Ｈ)，１．８２-１．８０(ｍ，１Ｈ)，１．７６-１．７０(ｍ，２Ｈ)，１．６８-１．５９(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５０９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１９ [２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-アミン１１９
ＤＣＥ(７ｍＬ＋５％ＡｃＯＨ)中の２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド(１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロエチルアミン(４６μＬ，０．５８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ)を加え、溶液を窒素下で６５時間攪拌した。反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＤＣＭで希釈し、相を分離した。有機物層をブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮し。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-５％２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ)で精製して無色油を得た。油をエーテル／シクロヘキサンで粉末化して１１９を灰色固形物(１３８ｍｇ，６１％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．５２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．９１(１Ｈ，ｓ)，８．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ)，７．０９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．６８Ｈｚ)，７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ)，５．４９-５．３９(１Ｈ，ｍ)，４．３３-４．２７(２Ｈ，ｍ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．４０-３．３２(２Ｈ，ｍ)，３．２１-３．０９(２Ｈ，ｍ)，２．９２(１Ｈ，ｓ)，１．５２(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ)
実施例１２０ [２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-アミン１２０
１１９の手順に従い、２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド及び２-メトキシエチルアミンを反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、得られた油をエーテルに溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌで処理し固体を得て、これを濾過し乾燥させて１２０を黄色固形物として得た(１２９ｍｇ，５６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．１１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４００．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．１７(２Ｈ，ｓ)，８．９３-８．９０(１Ｈ，ｍ)，８．２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ)，７．２８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．８１Ｈｚ)，７．２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，５．４７-５．３８(１Ｈ，ｍ)，４．３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ)，４．１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ)，３．５６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ)，３．４３-３．３０(２Ｈ，ｍ)，３．２５(３Ｈ，ｓ)，３．０２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ)，１．５６-１．４９(６Ｈ，ｍ)
実施例１２１ ジメチル-[３-(５-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピリジン-２-イルオキシ)-プロピル]-アミン１２１
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをジメチル-｛３-[５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルオキシ]-プロピル｝-アミンと反応させて１２１を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３１．２．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５６(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．３８(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ)，７．５４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．４１(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，６．８９(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)，５．８７(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．３７(ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ)，２．１６(ｓ，６Ｈ)，１．８７(ｐ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)
実施例１２２ １-ｔｅｒｔ-ブチル-５-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミン１２２
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル)-２-メチル-Ｎ-Ｂｏｃ-イソチオ尿素(１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解させ、ＤＩＰＥＡ(１．０７ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ)で処理した。次に、ｔ-ブチルヒドラジンハイドロクロライド(０．３２ｇ，２．６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。室温まで冷却しＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。固体残存物をセライトに吸収させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー(８０ｇカラム、０-１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９４０ｍｇ、収率９０％)を得た。
[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．９４ｇ，１．８ｍｍｏｌ)をＭｅＣＮ(２０ｍＬ)及びＨ２Ｏ(２０ｍＬ)に溶解させ、酢酸カリウム(６０１ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応フラスコを５分間Ｎ２でバブリングすることによって脱気させた。４，４，５，５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１，３，２-ジオキサボロラン(４５６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)で満たした。反応物を２０分間１４０℃でマイクロ波照射に課した。反応物を室温まで冷却しセライトのプラグを通して濾過し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、組み合わせた有機物部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗残存物をＤＣＭ(１０ｍＬ)に採り、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)で処理した。室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。得られた残存物を最小量のＤＭＦ／ＤＭＳＯ(１：１)に採り、逆相ＨＰＬＣによって精製して５８ｍｇ(収率１０％)の１２２を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４０８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１２．９６(ｂｓ，１Ｈ)，８．３１(ｍ，２Ｈ)，７．９９(ｂｓ，１Ｈ)，７．５０-７．３９(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝１．５，２Ｈ)，５．４７(ｓ，２Ｈ)，４．４７-４．２４(ｍ，４Ｈ)，３．３９(ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０．７，４Ｈ)，１．７８(ｓ，Ｊ＝１８．７，９Ｈ)。
実施例１２３ シクロペンチルメチル-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-アミン１２３
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)、シクロペンチル-メチルアミンＨＣｌ塩(２３６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(２５６ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１３０ｏＣで５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)により精製して５１ｍｇの１２３を得た。(収率＝１３％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ：８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．０４-６．９８(ｍ，４Ｈ)，６．１８-６．１５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１６-４．１４(ｍ，２Ｈ)，３．１２-３．０３(ｍ，４Ｈ)，２．０９-２．０２(ｍ，１Ｈ)，１．７７-１．７０(ｍ，２Ｈ)，１．６０-１．４７(ｍ，４Ｈ)，１．２４-１．１８(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２４ １-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペリジン-４-オール１２４
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、４-トリ-メチルシラニルオキシ-ピペリジン(１８６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０ｏＣで６分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して１３０ｍｇの１２４(収率＝３８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ)：δ８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．６８-７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．３３-７．２３(ｍ，３Ｈ)，７．１０-７．０８(ｍ，１Ｈ)，６．５４-６．５２(ｍ，１Ｈ)，４．１６-４．１３(ｍ，２Ｈ)，３．９０-３．８６(ｍ，２Ｈ)，３．７６-３．７２(ｍ，２Ｈ)，３．０７-３．０４(ｍ，２Ｈ)，２．９５-２．８９(ｍ，２Ｈ)，１．８６-１．８２(ｍ，２Ｈ)，１．４４-１．４１(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２５ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(１，１-ジオキソ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１２５
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、チオモルホリン１，１-ジオキシド(１９４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で１時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)によって精製して８５ｍｇの１２５を得た。(収率＝２４％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．５２-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．１８-７．１６(ｍ，１Ｈ)，７．０８-６．９５(ｍ，３Ｈ)，４．２１-４．１９(ｍ，２Ｈ)，４．０５-３．９８(ｍ，４Ｈ)，３．０７-３．０５(ｍ，２Ｈ)，２．９９-２．９７(ｍ，４Ｈ)ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５１６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２６ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-フェネチル-アミン１２６
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、フェネチルアミン(１７４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０ｏＣで１時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して９０ｍｇの１２６(収率＝２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．４７-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．４０-７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．２０-７．１２(ｍ，２Ｈ)，７．０９(ｓ，１Ｈ)，７．００-７．９０(ｍ，３Ｈ)，６．１１(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８-４．１６(ｍ，２Ｈ)，３．５３-３．４７(ｍ，２Ｈ)，３．０７-３．０３(ｍ，２Ｈ)，２．８７-２．８２(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２７ ２-(３-アミノ-１-(２，４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボキサミド１２７
基本手順Ｄの記載と類似して、２-[５-アミノ-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸をメチルアミンハイドロクロライドと反応させて、１２７を逆相ＨＰＬＣ(１４０ｍｇ)後に無色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４５４．１
実施例１２８ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１２８
実施例６(０．３８８ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ)からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、２-メチルピリジン-３-イルボロン酸(０．１７６ｇ，１．２９ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(０．３８９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(２０ｍＬ)及び水(１ｍＬ)を加えた。窒素を５分間、反応混合物中をバブリングさせた。反応混合物を１０５°Ｃで２４時間攪拌させて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水及びブラインで順次に洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗材料をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して１２８(１１５ｍｇ，２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４４(ｄｄ，Ｊ＝２４．８，２．７，２Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．６９(ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．３５(ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９，３．６，２Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，５．７４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７，１Ｈ)，４．４４(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．５３(ｓ，３Ｈ)，１．４８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０４．１(Ｍ＋Ｈ)。
実施例１２９ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(２-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１２９
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-メトキシピリジン-３-イルボロン酸を反応させた。粗材料をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２９(２００ｍｇ，６０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６６(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．１９(ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．２１-７．０９(ｍ，２Ｈ)，５．７５(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７，１Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．９１(ｓ，３Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)。
実施例１３０ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１３０
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペラジン-１-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ(１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)を加えた。メタンスルホニルクロライド(４１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)を溶液に滴下し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して１３０(４２．０ｍｇ、収率：２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(アセトン，４００ＭＨｚ)：δ８．００(ｓ，１Ｈ)，７．７３-７．７１(ｍ，１Ｈ)，７．３６-７．１０(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｓ，２Ｈ)，６．６９(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．１４(ｓ，１Ｈ)，３．４９(ｓ，４Ｈ)，３．２２(ｓ，４Ｈ)，３．００(ｓ，２Ｈ)，２．７９(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例１３１ ２-｛[２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-アミノ｝-エタノール１３１
１１９の手順に従い、２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド及びエタノールアミンを反応させた。水系ワークアップ後、得られたガムをＤＣＭ／エーテル／ペンタンで粉末化して固体を得て、これを濾過し乾燥させて１３１をオフホワイト固形物(５５ｍｇ，２７％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．５４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８６．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３７(１Ｈ，ｓ)，８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ)，７．１３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．７２Ｈｚ)，７．０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ)，５．７０-５．６３(１Ｈ，ｍ)，４．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ)，３．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ)，２．８５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ)，１．６５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ)。２の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例１３２ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン１３２
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、２-モルホリン-４-イル-エチルアミン(２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０ｏＣで６分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して４７ｍｇの１３２を得た。(収率＝１３％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．０５-６．９７(ｍ，４Ｈ)，６．２３-６．２１(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．７６-４．７４(ｍ，１Ｈ)，４．１７-４．１４(ｍ，２Ｈ)，３．６８-３．６６(ｍ，４Ｈ)，３．３０-３．２６(ｍ，２Ｈ)，３．０４-３．０２(ｍ，２Ｈ)，２．５５-２．５２(ｍ，２Ｈ)，２．４８-２．４２(ｍ，４Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５１１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１３４ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミン１３４
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．２３ｇ，３．０ｍｍｏｌ)、４-メトキシ-ベンジルアミン(４９３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(１４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(５７６ｍｇ，６ｍｍｏｌ)及びジオキサン(６ｍＬ)を、１０ｍＬの密封管に加え、反応混合物をＮ２下でマイクロ波によって１１２ｏＣで７分間加熱した。反応混合物を濾過し溶液を集めた。次いで水を溶液に加え、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)によって抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、ＴＬＣ(ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝４：１)によって分離させて｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(４-メトキシ-ベンジル)-アミン(１．２ｇ、収率：７７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｓ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，２Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，６．９７-６．９０(ｍ，３Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３４(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．２０(ｓ，２Ｈ)，３．７７(ｓ，３Ｈ)，３．１２(ｓ，２Ｈ，)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５１８[Ｍ＋Ｈ]＋
｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(４-メトキシ-ベンジル)-アミン(１．２ｇ，２．３ｍｍｏｌ)をＴＦＡ(２０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を８０ｏＣで２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ(３０ｍＬ)に溶解した。有機物層を水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１)で分離させて１３４(８００ｍｇ、収率：８７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ)：δ８．０５(ｓ，２Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，６．９９-６．９７(ｍ，３Ｈ)，６．５１(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１３５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１３５
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び６-メチルピリジン-３-イルボロン酸を反応させた。粗材料をＤＭＦで希釈し、固体を濾過によって収集して１３５(５８ｍｇ，２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７３(ｄｄ，Ｊ＝３２．７，２．１，２Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１Ｈ)，７．６５(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．３８(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．２０(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．７８(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５，１Ｈ)，４．５２-４．３２(ｍ，２Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０４．１(Ｍ＋Ｈ)。
実施例１３６ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボニトリル１３６
実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおけるＤＭＦ(１．６ｍＬ)に溶解した。Ｎ２でパージし、シアン化亜鉛(３６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを密封し、真空化し、Ｎ２で２回リサイクルした。容器を１７５ｏＣで１０分間の攪拌と共にマイクロ波に課した。次いで容器を室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を分離し、有機物層を水で一度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残存物をＩＳＣＯクロマトグラフィー(４０ｇカラム、０-１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して７６ｍｇ(収率７３％)の１３６を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３３８(Ｍ＋Ｈ)
実施例１３７ (Ｓ)-１-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピロリジン-２-カルボニトリル１３７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-ピロリジン-２-カルボニトリル(１．２等量)と反応させ１３７(１４．２ｍｇ，Ｍ＋１３９２．１)を得た。
実施例１３８ ((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１３８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-３-メチルモルホリン(１．２等量)と反応させ１３８(１４．９ｍｇ，Ｍ＋１３９７．１)を得た。
実施例１３９ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(４-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１３９
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-メチルピリジン-３-イルボロン酸を反応させた。粗材料をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して１３９(８９ｍｇ，３５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５７-８．２９(ｍ，３Ｈ)，８．１２(ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，２Ｈ)，７．２０(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，５．７３(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．３７(ｓ，３Ｈ)，１．４８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０４．１(Ｍ＋Ｈ)。
実施例１４０ ２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸イソキサゾール-３-イルアミド１４０
０ｏＣで、ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸(２２６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＤＭＦ(４滴、触媒作用的)を加え、次いで塩化オキサリル(１１５μＬ，１．３２ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。３-アミノ-イソキサゾール(２３３μＬ，３．１５ｍｍｏｌ)、次いでトリエチルアミン(１７６μＬ，１．２６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を４時間攪拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでエーテルを加え、混合物を濾過した。濾過物を真空中で濃縮して有機物を除去し、得られた水相をＤＣＭ(ｘ３)で抽出した。組み合わせた有機物抽出を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ中０-５％ＭｅＯＨ)によって精製し、次いでＥｔＯＡｃで粉末化して１４０をオフホワイト固形物(１２６ｍｇ，４７％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．８６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２３．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１１．３９(１Ｈ，ｓ)，８．９４(１Ｈ，ｓ)，８．８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，８．３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ)，７．７９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．９０Ｈｚ)，７．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ)，７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，５．５１-５．４１(１Ｈ，ｍ)，４．４１-４．３５(２Ｈ，ｍ)，３．４７-３．４１(２Ｈ，ｍ)，１．５４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ)
実施例１４１ ((Ｒ)-３-メチル-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１４１
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-３-メチルピロリジン(１．２等量)と反応させて１４１(２．４ｍｇ，Ｍ＋１ ３８１．１)を得た。
実施例１４２ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-シアノ-エチル)-シクロペンチル-アミド１４２
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をＮ-(ブタ-３-イニル)シクロペンタンアミン(１．２等量)と反応させて１４２(２．４ｍｇ，Ｍ＋１ ４３４．１)を得た。
実施例１４３ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-((Ｅ)-２-メタンスルホニル-ビニル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１４３
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ)、ビニルメチルスルホン(０．２４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド(６４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．６４ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ)の混合物を、１６時間アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム、０-１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製して２８０ｍｇ(収率７３％)の１４３を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４１７(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５９(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，１Ｈ)，７．５９-７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８８-５．６７(ｍ，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４８(ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．５，２Ｈ)，３．１２(ｓ，１Ｈ)，１．５８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例１４４ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１４４
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させて１４４を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４９．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１２．９６(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．９０-７．８３(ｍ，１Ｈ)，７．７４-７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．４５-７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，７．１６(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１４５ ２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール１４５
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１．８ｍＬ，０．０２３ｍｏｌ)中の１-イソプロピル-５-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール(０．２３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０．４０ｇ，０．００１２ｍｏｌ)の溶液を、室温で５分間攪拌した。２-ブロモエタノール(０．０８６ｍＬ，０．００１２ｍｏｌ)を加え、反応物を一晩１１０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルを用いて３ｘ抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して１０１．８ｍｇの１４５を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２２．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２１(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．５２(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ)，７．２７(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．１０-４．９５(ｍ，１Ｈ)，４．９０(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．３４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．１５(ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．７７(ｑ，Ｊ＝５．５，２Ｈ)，３．２９-３．２４(ｍ，２Ｈ)，１．４８(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)
実施例１４６ １-イソプロピル-５-(８-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-イル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール１４６
１１４の手順に従い、５ ５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾールを３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させて１４６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６６．１。
実施例１４７ ３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-イル)安息香酸１４７
１１４の手順に従い、５ ５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾールを３-カルボキシフェニルボロン酸と反応させて１４７を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３２．１
実施例１４８ ８-(３-メタンスルホニル-フェニル)-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１４８
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させて１４８を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０７．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４４(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)，７．９３(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，７．７５(ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，７．６７(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．５５(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８８(ｑ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．５２(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．３２(ｓ，３Ｈ)
実施例１４９ ３-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-安息香酸１４９
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを３-カルボキシフェニルボロン酸と反応させて１４９を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７３．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１３．０５(ｂｒ，１Ｈ)，８．４２(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，７．９６(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，７．６５-７．５４(ｍ，２Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ)，５．８８(ｑ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．５１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１５０ ２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノール１５０
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１．５ｍＬ，０．０１９ｍｏｌ)中の８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３０ｇ，０．０００７２ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０．２８ｇ，０．０００８６ｍｏｌ)の溶液を室温で５分間攪拌した。２-ブロモエタノール(０．０６１ｍＬ，０．０００８６ｍｏｌ)を加え、反応物を７０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を反応物に加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣで精製して１５０(４８．４ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６３．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．９１(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．７７(ｑ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１５１ ２-(３-アミノ-１-(２，４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-カルボキサミド１５１
基本手順Ｄの記載と類似して、２-[５-アミノ-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸をエタノールアミンと反応させて１５１を逆相ＨＰＬＣの後、無色固形物として得た(８５ｍｇ)。ＬＣＭＳ：４８４．１
実施例１５２ (４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-酢酸１５２
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-酢酸エチルエステルと反応させて１５２を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７７．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１３．６１-１２．６９(ｂｒ，１Ｈ)，８．３１-８．２６(ｍ，２Ｈ)，８．２５(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．９５(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例１５３ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-シアノ-エチル)-メチル-アミド１５３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を３-(メチルアミノ)プロパンニトリル(１．２等量)と反応させて１５３を得た(３２．２ｍｇ，Ｍ＋１ ３８０．１)。
実施例１５４ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド１５４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(メチルアミノ)エタノール(１．２等量)と反応させて１５４を得た(１０．４ｍｇ，Ｍ＋１ ３７１．１)。
実施例１５５ アゾカン-１-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１５５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をアゾカン(１．２等量)と反応させて１５５を得た(１２．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４０９．１)。
実施例１５６ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル)-メチル-アミド１５６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-２-(メチルアミノ)-１-フェニルエタノール(１．２等量)と反応させて１５６(１９．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４４７．１)を得た。
実施例１５７ アゼチジン-１-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１５７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をアゼチジン(１．２等量)と反応させて１５７(１５．９ｍｇ，Ｍ＋１ ３５３．０)を得た。
実施例１５８ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-ピロリジン-１-イル-メタノン１５８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピロリジン(１．２等量)と反応させて１５８(１７．７ｍｇ，Ｍ＋１ ３６７．１)を得た。
実施例１５９ (４-メチル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１５９
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-メチルピペラジン(１．２等量)と反応させて１５９(１７．７ｍｇ，Ｍ＋１ ３９６．０)を得た。
実施例１６０ [４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６０
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(ピペラジン-１-イル)エタノール(１．２等量)と反応させて１６０(２０．９ｍｇ，Ｍ＋１ ４２６．１)を得た。
実施例１６１ ピペリジン-１-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６１
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピペリジン(１．２等量)と反応させて１６１(１７．９ｍｇ，Ｍ＋１ ３８１．２)を得た。
実施例１６２ ((Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６２
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-ピペリジン-２イルメタノール(１．２等量)と反応させて１６２(１２．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４１１．１)得た。
実施例１６３ ((Ｒ)-３-メチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-３-メチルピペリジン(１．２等量)と反応させて１６３(１３．８ｍｇ，Ｍ＋１ ３９５．１)を得た。
実施例１６４ (３，３-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を３，３-ジメチルピペリジン(１．２等量)と反応させて１６４(１２．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４０９．１)を得た。
実施例１６５ ((Ｒ)-３-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-ピペリジン-３-イルメタノール(１．２等量)と反応させて１６５(１８．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４１１．１)を得た。
実施例１６６ (４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピペリジン-４-オール(１．２等量)と反応させて１６６(１６．４ｍｇ，Ｍ＋１ ３９７．１)を得た。
実施例１６７ (４-メチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１６７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を４-メチルピペリジン(１．２等量)と反応させて１６７(１５．８ｍｇ，Ｍ＋１ ３９５．１)を得た。
実施例１６８ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-メタノン１６８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(ピリジン-２-イル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて１６８(１９．８ｍｇ，Ｍ＋１ ４５９．１)を得た。
実施例１６９ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-(２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド１６９
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をＮ-メチル-２-(ピリジン-２-イル)エタンアミン(１．２等量)と反応させて１６９(１４．４ｍｇ，Ｍ＋１ ４３２．１)を得た。
実施例１７０ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド１７０
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をＮ-メチル-２-フェニルエタンアミン(１．２等量)と反応させて１７０(１４．５ｍｇ，Ｍ＋１ ４３１．１)を得た。
実施例１７１ ((Ｒ)-２-メチル-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１７１
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-２-メチルピロリジン(１．２等量)と反応させて１７１(１４．８ｍｇ，Ｍ＋１ ３８１．１)を得た。
実施例１７２ ((Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１７２
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-ピペリジン-３-オール(１．２等量)と反応させて１７２(１４．１ｍｇ，Ｍ＋１ ３９７．１)を得た。
実施例１７３ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸シクロヘキシル-(２-ヒドロキシ-エチル)-アミド１７３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(シクロヘキシルアミノ)エタノール(１．２等量)と反応させて１７３(１４．１ｍｇ，Ｍ＋１ ４３９．１)を得た。
実施例１７４ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-[(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)メチル]-アミド１７４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-Ｎ-メチル-１(テトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン(１．２等量)と反応させて１７４(１８．４ｍｇ，Ｍ＋１ ４１１．１)を得た。
実施例１７５ (４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１７５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-アミン(１．２等量)と反応させて１７５(１７．９ｍｇ，Ｍ＋１ ４２４．１)を得た。
実施例１７６ ((Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１７６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-ピロリジン-３-オール(１．２等量)と反応させて１７６(１６．８ｍｇ，Ｍ＋１ ３８３．１)を得た。
実施例１７７ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル)-メタノン１７７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(ピペラジン-１-イル)ピリミジン(１．２等量)と反応させて１７７(８．７ｍｇ，Ｍ＋１ ４６０．１)を得た。
実施例１７８ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(２，３，５，６-テトラヒドロ-[１，２’]ｂｉピラジニル-４-イル)-メタノン１７８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(ピペラジン-１-イル)ピラジン(１．２等量)と反応させて１７８(８．７ｍｇ，Ｍ＋１ ４６０．１)を得た。
実施例１７９ １-｛４-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-エタノン１７９
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(ピペラジン-１-イル)エタノン(１．２等量)と反応させて１７９(１３．５ｍｇ，Ｍ＋１ ４２４．１)を得た。
実施例１８０ Ｎ-メチル-Ｎ-｛(Ｒ)-１-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピロリジン-３-イル｝-アセトアミド１８０
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-(ピロリジン-３-イル)アセトアミド(１．２等量)と反応させて１８０(２４．３ｍｇ，Ｍ＋１ ４３８．１)を得た。
実施例１８１ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミド １８１
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-３-(メチルアミノ)プロパン-１，２-ジオール(１．２等量)と反応させて１８１(１４．９ｍｇ，Ｍ＋１ ４０１．１)を得た。
実施例１８２ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミド１８２
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-メトキシ-Ｎ-メチルエタンアミン(１．２等量)と反応させて１８２(１５．１ｍｇ，Ｍ＋１ ３８５．１)を得た。
実施例１８３ (４-ヒドロキシメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１８３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピペリジン-４-イルメタノール(１．２等量)と反応させて１８３(１５．９ｍｇ，Ｍ＋１ ４１１．１)を得た。
実施例１８４ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-[４-((Ｒ)-テトラヒドロ-フラン-２-カルボニル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン１８４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピペラジン-１-イル(テトラヒドロフラン-２-イル)メタノン(１．２等量)と反応させて１８４(１９．３ｍｇ，Ｍ＋１ ４８０．１)を得た。
実施例１８５ [４-(２-メトキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１８５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(２-メトキシエチル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて１８５(２１．８ｍｇ，Ｍ＋１ ４４０．１)を得た。
実施例１８６ [４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１８６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン(１．２等量)と反応させて１８６(１７．９ｍｇ，Ｍ＋１ ４８７．１)を得た。
実施例１８７ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２，３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル)メチル]-メチル-アミド１８７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-１-(２，３-ジヒドロベンゾフラン-２-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(１．２等量)と反応させて１８７(１６．８ｍｇ，Ｍ＋１ ４５９．１)を得た。
実施例１８８ ２-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-エタノール１８８
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、トリメチルシラニルオキシ-エチルアミン(１９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０度で６分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して６４．８ｍｇの１８８を得た。(収率＝２１％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５１-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．０８-７．００(ｍ，４Ｈ)，６．２４-６．２２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１７-４．１５(ｍ，２Ｈ)，３．７６-３．７４(ｍ，２Ｈ)，３．４５-３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．０６-３．０４(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４４２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１９０ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１９０
アセトニトリル／水(３ｍＬ，３：１)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１５６．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ)及び１-メチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(６５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の混合物を２分間Ｎ２で脱気し、次いでマイクロ波照射下で１５０℃で１５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して２３ｍｇの１９０(収率＝２１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ)：δ８．１９(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．８５(ｓ，１Ｈ)，７．６８-７．６２(ｍ，２Ｈ)，７．４４-７．２４(ｍ，５Ｈ)，４．３１-４．２８(ｍ，２Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，３．１６-３．１４(ｍ，２Ｈ)ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４６３[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１９１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１９１
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び５-メチルピリジン-３-イルボロン酸を反応させて１９１(０．０２７ｇ，１７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７３(ｄ，Ｊ＝２．４，２Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｓ，１Ｈ)，７．６９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．２０(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．５６-３．３９(ｍ，２Ｈ)，２．３９(ｓ，３Ｈ)，１．５８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０４．０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１９２ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ベンゼンスルホンアミド１９２
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-スルファモイルフェニルボロン酸を反応させて１９２(０．０３４ｇ，１９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．７５(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０２(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｔ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ)，７．５１(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８６(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７，１Ｈ)，４．８２(ｓ，２Ｈ)，４．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．６５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例１９３ ２-メチル-１-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール１９３
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールを反応させて１９３を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９１．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１８(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)。
実施例１９４ (４-ベンゾイル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１９４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をフェニル(ピペラジン-１-イル)メタノン(１．２等量)と反応させて１９４(Ｍ＋１ ４８６．０)を得た。
実施例１９５ (４-シクロプロピルメチル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１９５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて１９５(Ｍ＋１ ４３６．０)を得た。
実施例１９６ ４-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミド１９６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド(１．２等量)と反応させて１９６(Ｍ＋１ ４５３．０)を得た。
実施例１９７ (Ｒ)-オクタヒドロ-ピリド[１，２-ａ]ピラジン-２-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１９７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-オクタヒドロ-１Ｈ-ピリド[１，２-ａ]ピラジン(１．２等量)と反応させて１９７(Ｍ＋１ ４３６．０)を得た。
実施例１９８ [４-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-ピペラジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン１９８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(６-メチルピリジン-２-イル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて１９８(Ｍ＋１ ４７３．０)を得た。
実施例１９９ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-｛４-[(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)メチル]-ピペラジン-１-イル｝-メタノン１９９
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-１-((テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて１９９(Ｍ＋１ ４６６．０)を得た。
実施例２００ (４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２００
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(メチルスルホニル)ピペラジン(１．２等量)と反応させて２００(Ｍ＋１ ４６０．０)を得た。
実施例２０１ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-((Ｒ)-３-トリフルオロメチル-ピペリジン-１-イル)-メタノン２０１
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン(１．２等量)と反応させて２０１(Ｍ＋１ ４４９．０)を得た。
実施例２０２ ((Ｒ)-３-ジエチルアミノ-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２０２
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-Ｎ，Ｎ-ジエチルピロリジン-３-アミン(１．２等量)と反応させて２０２(Ｍ＋１ ４３８．０)を得た。
実施例２０３ (４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２０３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を４，４-ジフルオロピペリジン(１．２等量)と反応させて２０３(Ｍ＋１ ４１７．０)を得た。
実施例２０４ [４-((２Ｒ，６Ｒ)-２，６-ジメチル-モルホリン-４-イル)-ピペリジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２０４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(３Ｓ，５Ｓ-３，５-ジメチル-４-(ピペリジン-４-イル)モルホリン(１．２等量)と反応させて２０４(Ｍ＋１ ４９４．０)を得た。
実施例２０５ [４-(４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル)-ピペリジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２０５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(４-メチルピペラジン-１-イル)(ピペリジン-４-イル)メタノン(１．２等量)と反応させて２０５(Ｍ＋１ ５０７．０)を得た。
実施例２０６ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-[４-(ピロリジン-１-カルボニル)-ピペリジン-１-イル]-メタノン２０６
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をピペリジン-４-イル(ピロリジン-１-イル)メタノン(１．２等量)と反応させて２０６(Ｍ＋１ ４７８．０)を得た。
実施例２０７ (４-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２０７
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をシクロプロピル(ピペリジン-４-イル)メタノン(１．２等量)と反応させて２０７(Ｍ＋１ ４５０．０)を得た。
実施例２０８ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(４-ピリジン-４-イル-[１，４]ジアゼパン-１-イル)-メタノン２０８
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１-(ピリジン-４-イル)-１，４-ジアゼパン(１．２等量)と反応させて２０８(Ｍ＋１ ４７３．０)を得た。
実施例２０９ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２０９
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を２-(イソプロピルアミノ)エタノール(１．２等量)と反応させて２０９(１０．８ｍｇ，Ｍ＋１ ３９９．１)を得た。
実施例２１０ ((Ｒ)-３-ジメチルアミノ-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２１０
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｒ)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３アミン(１．２等量)と反応させて２１０(Ｍ＋１ ４１０．０)を得た。
実施例２１１ ２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロピオン酸２１１
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-２-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステルと反応させて２１１を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０５．１
実施例２１２ ２-｛[２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-アミノ｝-アセトアミド２１２
ＭｅＯＨ(４ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド(８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)の懸濁液にグリシンアミド塩酸塩(１４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を３０分間攪拌した。ＡｃＯＨ(２滴)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を６５時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(１０ｍｇ)を加え、反応物を更に２０時間攪拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１５ｍＬ)を加え、ＭｅＯＨを真空中で除去した。水相をＤＣＭ(ｘ３)を用いて抽出し、組み合わせた有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ中０-６％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中０-５％２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ)によって精製して２１２を黄色固形物(３０ｍｇ，３０％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．４３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９９．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．９３(１Ｈ，ｓ)，８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ)，７．２５(１Ｈ，ｓ)，７．１１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．７０Ｈｚ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ)，５．５２-５．４０(１Ｈ，ｍ)，４．３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．６５(２Ｈ，ｓ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ)，３．０１(２Ｈ，ｓ)，１．５４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ)
実施例２１３ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-((Ｒ)-３-トリフルオロメチル-ピロリジン-１-イル)-メタノン２１３
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を(Ｓ)-３-(トリフルオロメチル)ピロリジン(１．２等量)と反応させて２１３(１５．８ｍｇ，Ｍ＋１ ４３５．１)を得た。
実施例２１４ [４-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２１４
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を４-(２，４-ジフルオロフェニル)ピペリジン(１．２等量)と反応させて２１４(１１．８ｍｇ，Ｍ＋１ ４９３．１)を得た。
実施例２１５ (４-メトキシ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２１５
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を４-メトキシピペリジン(１．２等量)と反応させて２１５(１９．６ｍｇ，Ｍ＋１ ４１１．１)を得た。
実施例２１６ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-((Ｒ)-２-ピリジン-２-イルメチル-ピロリジン-１-イル)-メタノン２１６
実施例１０３に従い、室温で、ＤＭＦ中のよく攪拌された８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)の溶液に、(Ｒ)-２-(ピロリジン-２-イルメチル)ピリジン(０．２４ｍｍｏｌ)を加え、次いでＤＩＰＥＡ(０．０５６ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ)を加えた。最後にＨＡＴＵ(０．０６７ｇｒａｍｓ，０．１８ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を５０℃で４時間スラリーとして加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、大量のＥｔＯＡｃに採り、有機相を希釈水性重炭酸塩、水、及び次いで生理食塩水で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、次いで残存物に濃縮した。粗材料を分取用ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して２１６を凍結乾燥固形物として得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５８．５
実施例２１７ ４-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミド２１７
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-スルホンアミドの溶液を反応させて２１７を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４８９．１。
実施例２１８ ２-メチル-１-｛４-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-プロパン-１-オン２１８
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミドの溶液を反応させて２１８を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５２．１
実施例２１９ ((Ｒ)-３-メトキシ-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２１９
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び(Ｒ)-２-メトキシピペリジンの溶液を反応させて２１９を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４１１．１
実施例２２０ １-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペリジン-４-カルボニトリル２２０
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びピペリジン-４-カルボニトリルの溶液を反応させて２２０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４０６．０
実施例２２１ (３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２２１
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び３，３-ジフルオロアゼチジンの溶液を反応させて２２１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３８９．０
実施例２２２ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸((Ｓ)-１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル)-メチル-アミド２２２
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び(Ｓ)-１-(１-イソプロピルピロリジン-３-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンの溶液を反応させて２２２を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５２．２
実施例２２３ ((Ｒ)-３-メトキシメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２２３
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び(Ｓ)-３-(メトキシメチル)ピペリジンの溶液を反応させて２２３を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４２５．１
実施例２２４ (４-メトキシメチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２２４
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び４-(メトキシメチル)ピペリジンの溶液を反応させて２２４を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４２５．１
実施例２２５ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-アミド２２５
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び２-(メチルアミノ)-１-モルホリンｏエタノンの溶液を反応させて２２５を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５４．１
実施例２２６ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(４-ピリジン-３-イル-ピペラジン-１-イル)-メタノン２２６
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び１-(ピリジン-２-イル)ピペラジンの溶液を反応させて２２６を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５９．２
実施例２２７ [８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-(４-ピリジン-２-イル-[１，４]ジアゼパン-１-イル)-メタノン２２７
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び１-(ピリジン-２-イル)-１，４-ジアゼパンの溶液を反応させて２２７を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４７３．１
実施例２２８ ((Ｒ)-３-モルホリン-４-イル-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２２８
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び(Ｒ)-４-(ピロリジン-３-イル)モルホリンの溶液を反応させて２２８を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４５３．１
実施例２２９ ２，２，２-トリフルオロ-１-｛４-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-エタノン２２９
実施例２１６に従い、良く攪拌した８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び２，２，２-トリフルオロ-１-(ピペラジン-１-イル)エタノンの溶液を反応させて２２９を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４７８．１
実施例２３０ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(４-メタンスルホニル-フェニル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３０
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を反応させて２３０(０．０７２ｇ，４０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．７７(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ)，７．５９-７．４８(ｍ，１Ｈ)，７．２０(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．９４-５．７９(ｍ，１Ｈ)，４．４８(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４６(ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８，２Ｈ)，３．１２(ｓ，３Ｈ)，１．６５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６７．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３１ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-アミン２３１
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エタンアミン(１２１ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で５分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して１８０ｍｇの２３１を得た。(収率＝４８％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．４１(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｍ，１Ｈ)，７．５０-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．０６-６．９９(ｍ，３Ｈ)，６．８８(ｓ，１Ｈ)，６．２４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１６-４．１４(ｍ，２Ｈ)，３．４２-３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．０２-３．００(ｍ，２Ｈ)，２．８２-２．７０(ｍ，１０Ｈ)，２．４２(ｓ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５２４[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２３２ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(３，４，５，６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１，２’]ｂｉピリジニル-５’-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３２
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、ピペリジン(１０２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０ｏＣで１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２３２(４６．２ｍｇ、収率：８．５％)を得た。１ＨＮＭ Ｒ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１-７．８７(ｍ，１Ｈ)，７．７８-７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．５０-７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．９３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，４Ｈ)，３．１６(ｓ，２Ｈ)，１．６３-１．５７(ｍ，４Ｈ)ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２３３ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３３
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(２８２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬ密封管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２３３(８７．２ｍｇ、収率：１７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．２３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．８５-７．７８(ｍ，２Ｈ)，７．４９(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ)，７．２１(ｓ，１Ｈ)，６．９７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２７(ｓ，２Ｈ)，３．９３(ｓ，３Ｈ)，３．１７(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２３４ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(２-メトキシ-フェニル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３４
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-メトキシフェニルボロン酸を反応させて２３４(０．０８７ｇ，５４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝３１．７，７．５，３Ｈ)，７．０９(ｄｔ，Ｊ＝１４．７，９．８，３Ｈ)，５．８２-５．６９(ｍ，１Ｈ)，４．４１(ｓ，２Ｈ)，３．７９(ｓ，３Ｈ)，３．４７(ｓ，２Ｈ)，１．５１(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４１９．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３５ ８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３５
ＤＣＭ(６．５ｍＬ)中の３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ)の溶液をＴＦＡ(６．５ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物をＤＣＭと共沸混合させ、次いでＤＣＭに溶解し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(ｘ２)、次いでブラインで洗浄した。混合物を相分離カートリッジを通過させ、真空中で濃縮して２３５を薄橙色ガム(３９７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６８．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．３４(１Ｈ，ｓ)，９．０５(１Ｈ，ｓ)，８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５８Ｈｚ)，７．２３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８９Ｈｚ)，７．１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．３６-４．３０(２Ｈ，ｍ)，４．２５-４．１７(２Ｈ，ｍ)，４．１３-３．９７(３Ｈ，ｍ)，３．４３-３．３７(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)。
実施例２３６ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル２３６
亜鉛(１５１ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ)をアルゴンの雰囲気下でＤＭＡ(０．４ｍＬ)中において攪拌した。クロロトリメチルシラン(２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ)及び１，２-ジブロモエタン(２０μＬ，０．２ｍｍｏｌ)を加え(軽発熱性)、混合物を室温で１５分間攪拌した。ＤＭＡ(１ｍＬ)中の３-ヨードアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)の溶液を導入し、反応物を更に３０分間室温で攪拌させた。一方、ジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(６８ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(３２ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ)及び実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．６５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ)をＤＭＡ(２．５ｍＬ)中において混合し、１０分間アルゴン下で攪拌した。その後、有機亜鉛試薬溶液をシリンジによってこの混合物に移した。得られた緑色反応混合物を８０℃で攪拌し、この再これは黄色に変わった。攪拌を２０時間続けた。この時点で、ＬＣＭＳは表題化合物へのおよそ３３％の転換を示した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)及び１ＮのＨＣｌ(２５ｍＬ)で希釈し、層を分割した。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた有機物部分をブラインで一度洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ真空中で濃縮した。残存物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２３６(３５ｍｇ、収率５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４６８．２(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１．２２８．４７(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．３５(ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．５Ｈｚ，４Ｈ)，３．８２(ｓ，３Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．５８(ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ)，１．４１(ｓ，９Ｈ)。
実施例２３７ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(５-メタンスルホニル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３７
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び５-(メチルスルホニル)ピリジン-３-イルボロン酸を反応させて２３７(０．０５３ｇ，３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．２８(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)，９．０７(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，８．８２(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．２７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８７(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．５０(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４１(ｓ，３Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３８ ８-(１-メタンスルホニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３８
塩化メチレン(３ｍＬ，０．０５ｍｏｌ)及びクロロホルム(２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ)中の８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２００ｇ，０．０００４７８ｍｏｌ)を有する丸底フラスコに、トリエチルアミン(０．０８０ｍＬ，０．０００５７ｍｏｌ)及びメタンスルホニルクロライド(０．０８８ｍＬ，０．００１１４ｍｏｌ)を加えた。反応物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗物をシリカゲル上に固体として搭載し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中１-１０％ＭｅＯＨ)、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して２３８(１６．５ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９７．０．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．５５(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈ)，３．５８(ｓ，３Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例２３９ ９-(２-イソプロポキシ-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２３９
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-イソプロポキシ-３-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンを反応させて２３９(０．１０２ｇ，５９％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５３(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．２３-８．０３(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，１Ｈ)，７．２０-７．００(ｍ，２Ｈ)，５．７２(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ)，５．３５(ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５０(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)，１．２９(ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４４８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４０ ２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-アセトアミド２４０
テトラヒドロフラン(２．０ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ)中の(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-酢酸(０．１５０ｇ，０．０００３１５ｍｏｌ)を有する丸底フラスコにＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．３３ｍＬ，０．００１９ｍｏｌ)、塩化アンモニウム(０．１０ｇ，０．００１９ｍｏｌ)及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＡＴＵ)(０．２４ｇ，０．０００６３ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチル間で分配した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮させた。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２４０(３１．５ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７６．１。
実施例２４１ Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-アセトアミド２４１
２４０の手順に従い、(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-酢酸をジメチルアミンと反応させて２４１を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０４．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３１-８．２６(ｍ，２Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ)，５．８７(ｑＪ＝８．７，２Ｈ)，５．１２(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．０５(ｓ，３Ｈ)，２．８７(ｓ，３Ｈ)。
実施例２４２ ２-(｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-メチル-アミノ)-エタノール２４２
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、メチル-(２-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-アミン(２１１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２５℃で７分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１)によって精製して８５ｍｇの２４２を得た。(収率＝２６％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０１-８．００(ｍ，１Ｈ)，７．５０-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．１３-７．００(ｍ，４Ｈ)，６．３６(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．１７-４．１５(ｍ，２Ｈ)，３．７８-３．７５(ｍ，１Ｈ)，３．６３-３．５９(ｍ，２Ｈ)，３．０７-３．０５(ｍ，２Ｈ)，２．９８(ｓ，３Ｈ)，２．３０-２．２６(ｍ，１Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２４３ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２４３
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、１-イソプロピル-ピペラジン(１６４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で２．５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して８０ｍｇの２４３を得た。(収率＝２２％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．９９(ｍ，４Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８-４．１２(ｍ，２Ｈ)，３．４２-３．４０(ｍ，３Ｈ)，３．０５-３．０３(ｍ，２Ｈ)，２．１２-２．０６(ｍ，２Ｈ)，１．５６-１．５０(ｍ，３Ｈ)，１．１０-１．０４(ｍ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５０９[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２４４ ４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ブタン-２-オール２４４
２４６の手順に従い、４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ブタ-３-イン-２-オールを９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びブタ-３-イン-２-オールから調製し(収率：９３％。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ６， ４００ＭＨｚ)：δ８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．７４-７．６９(ｍ，１Ｈ)，７．４５-７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．９５(ｓ，１Ｈ)，５．５９(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．６４(ｑ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３２(ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．１３(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．４２(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)，ＥＳＩ-ＭＳ：(ｍ／ｚ)＝４５１[Ｍ＋Ｈ]＋)、水素化して２４４を得た。収率：３８％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．８９-７．８４(ｍ，１Ｈ)，７．７０-７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．００(ｓ，１Ｈ)，４．４４(ｓ，１Ｈ)，４．２３(ｔ，＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．５８-３．５６(ｍ，１Ｈ)，３．１３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．７１-２．６３(ｍ，２Ｈ)，１．６９-１．６１(ｍ，２Ｈ)，１．０５(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２４５ ４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ブタン-１-オール２４５
２４６の手順に従い、９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びブタ-３-イン-１-オールをパラジウム触媒作用下で反応させて４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ブタ-３-イン-１-オールを得て(収率：８１％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．９４-７．８８(ｍ，１Ｈ)，７．７４-７．６８(ｍ，１Ｈ)，７．４３-７．３８(ｍ，２Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．９２(ｓ，１Ｈ)，４．９５(ｓ，１Ｈ)，４．３１(ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．６２(ｍ，２Ｈ)，３．１２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５１[Ｍ＋Ｈ]＋)、これを水素化して２４５を得た。収率：４３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．９０-７．８４(ｍ，１Ｈ)，７．７０-７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．４１-７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，４．３７(ｓ，１Ｈ)，４．２３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．４０(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．０９(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．６４-２．６０(ｍ，２Ｈ)，１．６５-１．５９(ｍ，１Ｈ)，１．４４-１．３８(ｍ，１Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２４６ (３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-プロピル)-ジメチル-アミン２４６
窒素下、乾燥ＤＭＦ(３ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、及びジメチル-プロパ-２-イニル-アミン(１５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ)の混合物にＫ２ＣＯ３(４９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ)、１，３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(９９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＯＡｃ)２(２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却し、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)によって精製して、(３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-プロパ-２-イニル)-ジメチル-アミンを黄色固形物として得た(５３０ｍｇ、収率９５％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３-７．６８(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０７(ｓ，１Ｈ)，４．３１(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．５０(ｓ，２Ｈ)，３．１４(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．２７(ｓ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：(ｍ／ｚ)＝４６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中の(３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-プロパ-２-イニル)-ジメチル-アミン(２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０ｍｇ)の混合物を、一晩室温で、Ｈ２雰囲気(５０ｐｓｉ)下で攪拌した。濾過し、濃縮して２４６(２６ｍｇ、収率：１３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．５８-７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．１５-７．０７(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．９０(ｓ，１Ｈ)，４．２９(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．１２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．８２-２．７７(ｍ，４Ｈ)，２．５７(ｓ，６Ｈ)，２．１５-２．０８(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：(ｍ／ｚ)＝４６８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２４７ Ｎ-(５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-アセトアミド２４７
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｎ-[５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-アセトアミド(３１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封された管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合せた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２４７(７７ｍｇ、収率：１５％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ１０．６２(ｓ，１Ｈ)，８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，２Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．８９-７．８１(ｍ，３Ｈ)，７．４７(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，４．２７(ｓ，２Ｈ)，３．１(ｓ，２Ｈ)，２．０８(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２４８ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２４８
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４．１６ｍｇ，１０ｍｍｏｌ)、４-[５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-モルホリン(３５０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を５０ｍＬの密封管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で８０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して２４８(９８．１ｍｇ、収率：１８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３-７．７１(ｍ，１Ｈ)，７．４５-７．４１(ｍ，２Ｈ)，７．４１-７．３８(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，６．９３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２７(ｓ，２Ｈ)，３．７４(ｓ，４Ｈ)，３．５３(ｓ，４Ｈ)，３．１１(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２４９ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-[６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ピリジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２４９
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(２．６７ｇ，１２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４０ｍＬ)を５０ｍＬの密封管に加え、混合物をＮ２下で８０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ×３)によって抽出した。組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４．０ｇ、収率：８４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，８．１２-８．０１(ｍ，１Ｈ)，８．００-７．９２(ｍ，１Ｈ)，７．８４(ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５８-７．５０(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｓ，２Ｈ)，４．３９(ｓ，２Ｈ)，３．２４(ｓ，２Ｈ)，２．２３(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８[Ｍ＋Ｈ＋]
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、１-メチル-ピペラジン(１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２４９(３１５ｍｇ、収率：５７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，７．９０-７．８８(ｍ，１Ｈ)，７．７６-７．７８(ｍ，２Ｈ)，７．４６-７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．３８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．１４(ｍ，１Ｈ)，６．９１(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２６(ｓ，２Ｈ)，３．５０(ｓ，３Ｈ)，３．１０(ｓ，２Ｈ)，２．３８(ｓ，４Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８[Ｍ＋Ｈ＋]。
実施例２５０ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミン２５０
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミン(１４５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で２．５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して８０ｍｇの２５０を得た。(収率＝２９％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．９９(ｍ，４Ｈ)，６．１８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．０６-４．０２(ｍ，１Ｈ)，３．９６-３．９０(ｍ，２Ｈ)，３．８４-３．７６(ｍ，１Ｈ)，３．５０-３．４１(ｍ，２Ｈ)，３．０６-３．０３(ｍ，２Ｈ)，１．４８-１．４０(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２５１ ９-シクロペンチル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２５１
ＤＣＭとの１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(８．４５ｍｇ，０．０１０４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(３．９４ｍｇ，０．０２０７ｍｍｏｌ)及び実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．０８１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ)をＤＭＡ(２．５ｍＬ)において混合し、アルゴン下で１０分間攪拌し、シクロペンチルブロモ亜鉛(ＴＨＦ中０．５Ｍ，０．４２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ)をシリンジによってこの混合物に移した。反応を８０°Ｃで実行した。その後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌで希釈し、ワークアップした。逆相ＨＰＬＣによって精製して２５１(８ｍｇ、収率１０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２７(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ)，７．１６(ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１Ｈ)，６．９８(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，５．８３(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７，１Ｈ)，４．３４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．０５(ｐ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，２．１９-１．９８(ｍ，２Ｈ)，１．７３(ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９，３．８，４Ｈ)，１．６１-１．４８(ｍ，８Ｈ)。
実施例２５２ (４-ｔｅｒｔ-ブチル-ピペリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２５２
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び４-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジンの溶液を良く攪拌させて２５２を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４２７．１
実施例２５３ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸ジエチルアミド２５３
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びジエチルアミンの溶液を良く攪拌させて２５３を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３６９．１
実施例２５４ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド２５４
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ，２-ジメチルプロパン-１-アミンの溶液を良く攪拌させて２５４を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３６９．１
実施例２５５ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-(３-メチル-ブチル)-アミド２５５
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ，３-ジメチルブタン-１-アミンの溶液を良く攪拌させて２５５を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３９７．１
実施例２５６ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１，１-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-３-イル)-メチル-アミド２５６
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ-(１，１-ジオキシドテトラヒドロチエン-３-イル)-Ｎ-メチルアミンの溶液を良く攪拌させて２５６を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４４５．１
実施例２５７ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチル-(１-メチル-ピロリジン-３-イル)-アミド２５７
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び１-メチルピロリジン-３-アミンの溶液を良く攪拌させて２５７を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４１０．１
実施例２５８ ２-(４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノール２５８
マイクロウェーブ用バイアルに、アセトニトリル(１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ)及び水(２ｍＬ，０．１ｍｏｌ)中の８-ブロモ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３００ｇ，０．０００６５０ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．１９１５ｇ，０．００１９５１ｍｏｌ)を加えた。反応物を十分に脱気し、Ｎ２を５分間パージした。アセトニトリル(１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ)中の１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．２７２４ｇ，０．０００８４５５ｍｏｌ)の溶液、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０７５１５ｇ，６．５０４Ｅ-５ｍｏｌ；)を加え、バイアルを直ちに密封した。反応物をマイクロ波で１４０℃で２０分間加熱した。混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗物を塩化メチレン(７ｍＬ，０．１ｍｏｌ)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中４Ｎ，０．３８ｍＬ，０．００１５１７ｍｏｌ)を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。
混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレン間で分配し、塩化メチレンを用いて３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２５８(１５６．６ｍｇ)を固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９３．１．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．８９-７．８３(ｍ，１Ｈ)，７．７６-７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．４４-７．３６(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，７．１２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ)，４．８９(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，４．１５(ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．７６(ｑ，Ｊ＝５．５，２Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)
実施例２５９ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２５９
３９５の手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩及びメタンスルホニルクロライドを反応させた。反応混合物を、水系ワークアップを行わず、シリカカラムに直接搭載して、２５９を白色固形物(６７ｍｇ，８４％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．９７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４６．１Ｈ ＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８８Ｈｚ)，７．０２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．４２-４．３６(２Ｈ，ｍ)，４．３０-４．２２(２Ｈ，ｍ)，４．１０-４．０３(２Ｈ，ｍ)，３．８３-３．７３(１Ｈ，ｍ)，３．４３-３．３７(２Ｈ，ｍ)，２．９０(３Ｈ，ｓ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例２６０ (３-メチルアミノ-ピロリジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２６０
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びＮ-メチルピロリジン-３-アミンを良く攪拌させて２６０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３９６．１
実施例２６１ [１，４]ジアゼパン-１-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２６１
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び１，４-ジアゼパンを良く攪拌させて２６１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３８２．１
実施例２６２ ピペラジン-１-イル-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２６２
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びピペラジンを良く攪拌させて２６２を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３８２．１
実施例２６３ １-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル]-ピペリジン-３-カルボン酸２６３
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及びピペリジン-３-カルボン酸を良く攪拌させて２６３を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３９６．１
実施例２６４ (３-メチル-ピペラジン-１-イル)-[８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル]-メタノン２６４
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び２-メチルピペラジンを良く攪拌させて２６４を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３９６．１
実施例２６５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(２-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２６５
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-(トリフルオロメチル)ピリジン-３-イルボロン酸を反応させて２６５(０．０５８ｇ，２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．３０(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．２８(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)，８．１９(ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ)，７．８２(ｔ，Ｊ＝１７．９，１Ｈ)，７．２３(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，５．９３(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．５０(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４５８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６６ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(４-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２６６
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-メトキシピリジン-３-イルボロン酸を反応させて２６６(０．０４５ｇ，２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．６１(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．４６(ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１Ｈ)，７．１５(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．９３(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ)，４．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．９１(ｓ，３Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６７ ８-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド２６７
マイクロウェーブ用バイアルに、２Ｍの炭酸ナトリウム(０．５００ｍＬ)及びＡＣＮ(０．６３６ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド(０．１００ｇｒａｍｓ，０．２４３ｍｍｏｌ)を加え、次いで４-(２-(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)エチル)モルホリン(０．２９２ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、数分間溶液中を窒素をバブリングすることによって脱気した。最後にパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を加えて、バイアルに堅く蓋をした。次いで反応混合物を１４０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウェーブでフラッシュ加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、次いで生理食塩水で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させて固体に濃縮した。粗材料を分取用ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して２６７を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４９５．１
実施例２６８ ８-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２６８
実施例２６７に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド及び１-メチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを反応させて２６８を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４１３．１
実施例２６９ ８-[１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２６９
実施例２６７に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド及び４-(２-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エチル)モルホリンを反応させて２６９を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５１２．２
実施例２７０ ８-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ピリミジン-５-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２７０
実施例２６７に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド及び２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジンから２７０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５０９．２。
実施例２７１ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(２-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７１
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メトキシ-３-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(２８２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封された管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２７１(２７０ｍｇ、収率：４６％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３０-８．２６(ｍ，２Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，７．９２(ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．２９-７．１８(ｍ，２Ｈ)，４．３３(ｓ，２Ｈ)，３．９６(ｓ，３Ｈ)，３．１６(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０[Ｍ＋Ｈ＋]。
実施例２７２ ４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２-メチル-ブタン-２-オール２７２
２４６の手順に従い、９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-メチルブタ-３-イン-２-オールから４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２-メチル-ブタ-３-イン-２-オールを調製し(収率：６９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．９３-７．８７７(ｍ，１Ｈ)，７．７４-７．６８(ｍ，１Ｈ)，７．４３-７．３７(ｍ，２Ｈ)，７．２９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，５．６０(ｓ，１Ｈ)，４．３０(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．１２(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．２１(ｓ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：(ｍ／ｚ)＝４６５[Ｍ＋Ｈ]＋)、水素化して２７２を得た(収率：３７％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．９０-７．８４(ｍ，１Ｈ)，７．６９-７．６３(ｍ，１Ｈ)，７．３９-７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６-７．０３(ｍ，２Ｈ)，４．２２(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．０８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．６８-２．６３(ｍ，２Ｈ)，１．６９-１．６４(ｍ，２Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４６９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２７３ (５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン２７３
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、(２-モルホリン-４-イル-エチル)-[５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-アミン(４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して２７３(９７．５ｍｇ、収率：１７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．９１-７．８７(ｍ，２Ｈ)，７．６７-７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．３７-７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．１６(ｓ，２Ｈ)，７．２１(ｓ，１Ｈ)，６．８５(ｓ，１Ｈ)，６．６０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．２７(ｓ，２Ｈ)，３．２８(ｓ，６Ｈ)，３．３２(ｓ，４Ｈ)，３．１１(ｓ，４Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２７４ (５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-アミン２７４
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メタンスルホニルエチルアミン(１４７，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２７４(２３．７ｍｇ、収率：４．１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，８．０４-８．００(ｍ，２Ｈ)，７．８４-７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．２９(ｓ，２Ｈ)，６．７７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３７(ｓ，２Ｈ)，３．８８-３．８１(ｍ，２Ｈ)，３．５０-３．４７(ｍ，２Ｈ)，３．２３-３．２１(ｍ，２Ｈ)，３．１０(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２７５ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(２-メトキシ-エチル)-アミン２７５
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、２-メトキシ-エチルアミン(１４７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で２．５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して１１０ｍｇの２７５を得た。(収率＝３４％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．６１-７．５４(ｍ，１Ｈ)，７．１４-７．０６(ｍ，４Ｈ)，６．３０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．６２-４．５８(ｍ，１Ｈ)，４．２５-４．２４(ｍ，２Ｈ)，３．６０-３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．５２-３．４８(ｍ，２Ｈ)，３．４１(ｓ，３Ｈ)，３．１３-３．１０(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２７６ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-イソプロピル-アミン２７６
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、イソプロピルアミン(８０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で５分間攪拌した。混合物をセライト上で濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して８０ｍｇの２７６(収率＝２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ：８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．１８-７．１５(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．９９(ｍ，３Ｈ)，６．１３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１９-４．１４(ｍ，２Ｈ)，３．９６-３．８０(ｍ，２Ｈ)，３．４５-３．４１(ｍ，１Ｈ)，３．０６-３．０４(ｍ，２Ｈ)，３．１８-３．１２(ｍ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４３９[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２７７ ９-[１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２７７
９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ)、１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２イルオキシ)エチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(６７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１６ｍｇ，０．０１３８ｍｍｏｌ)、水中１．５ｍＬの１Ｍの酢酸カリウム、及び１．５ｍＬアセトニトリルをマイクロウェーブ用バイアルにおいて組合せ、１４０℃で２０分間ＣＥＭマイクロウェーブに置いた。ＬＣＭＳによって反応を完了した。２ＭのＨＣｌを用いて反応物を希釈し、酢酸エチルによって生成物を抽出した。ワークアップの間、幾つかのＴＨＰ基が落ちた。最終中間体は酢酸エチル相にあり、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨでフラッシュ精製し、真空中で再び濃縮した。ＴＨＰ中間体をジオキサン中１ＭのＨＣｌで脱保護した(７２時間にわたり５ｍＬ０)。ＬＣＭＳにより脱保護を完了した。真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して２７７(３．８ｍｇ、収率６％，Ｍ＋１ ４４３．１)を得た。
実施例２７８ ９-(２-アミノ-４-メチル-ピリミジン-５-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２７８
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５２．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ)及び４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(３５．８ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ)を反応させて２７８(０．６ｍｇ、収率１％Ｍ＋１ ４４０．１)を得た。
実施例２７９ ９-(６-アミノ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２７９
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５２．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ)及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(３３．７ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ)を反応させて２７９(７．２ｍｇ、収率１３％，Ｍ＋１ ４２５．１)を得た。
実施例２８０ ９-(４-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２８０
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５２．３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ)及び４-メチルピリジン-３-イルボロン酸(２１．０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ)を反応させて２８０(４．３ｍｇ、収率８％，Ｍ＋１ ４２４．１)を得た。
実施例２８１ ９-(２-アミノ-ピリミジン-５-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２８１
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５３．４ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ)及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(３４．４ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ)を反応させて２８１(６．６ｍｇ、収率１２％，Ｍ＋１ ４２６．１)を得た。
実施例２８２ ９-(６-メチルアミノ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２８２
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５２．９ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチルメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバメート(５１．６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)を反応させて２８２を得て、ＨＰＬＣによって精製した(１．４ｍｇ、収率２．５％，Ｍ＋１ ４３９．１)。
実施例２８３ ９-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２８３
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-エトキシピリジン-３-イルボロン酸を反応させて２８３(０．０４５ｇ，２７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．６２(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．１５(ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，１Ｈ)，７．５５(ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６，１Ｈ)，７．１３(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．０２-６．９３(ｍ，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．５５-４．３９(ｍ，４Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)，１．３８(ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４３４．１(Ｍ＋Ｈ)。
実施例２８４ [２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-イソキサゾール-３-イル-アミン２８４
１１９に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド及び３-アミノ-イソキサゾールを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の０-２０％ＥｔＯＡｃ)によって精製して２８４を白色固形物(１５４ｍｇ，５２％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．７９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０９．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ)，８．０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，７．０６(１Ｈ，ｓ)，５．９３-５．８４(１Ｈ，ｍ)，５．８５-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．４２(２Ｈ，ｓ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．４２-３．３６(２Ｈ，ｍ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例２８５ ２-｛[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-アミノ｝-エタノール２８５
２１２に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド及びエタノールアミンを反応させて２８５を黄色固形物として単離した(１３１ｍｇ，４７％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．８５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８６．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，７．０２(１Ｈ，ｓ)，５．９３-５．８２(１Ｈ，ｍ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．８１(２Ｈ，ｓ)，３．６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ)，３．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，２．８１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)。２の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例２８６ １-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エタン-１，２-ジオール２８６
アセトン、ＴＨＦ及び水(１５ｍＬ，１：１：１)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ビニル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．２８ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド(２９９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ)、次いでオスミウム酸カリウム二水和物(１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体亜硫酸ナトリウムを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２８６を無色固形物(２２２ｍｇ，４６％)として得た。ＬＣＭＳ：３７３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．１６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．０４(ｓ，１Ｈ)，５．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．２６(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．７０(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．５４(ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．５３-３．３５(ｍ，４Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)。
実施例２８７ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール２８７
基本手順Ｃの記載と類似：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させた。Ｓｕｚｕｋｉカップリングの後に、テトラヒドロピラニルエーテルの脱保護を、粗反応混合物に２ＮのＨＣｌを加えることによって達成した。逆相ＨＰＬＣによって精製して２８７を無色固形物(５３ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：４３７．１。
実施例２８８ ２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-イソブチルアミド２８８
２４０の手順に従い、２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロピオン酸を塩化アンモニウムと反応させて２８８を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．３-８．２５(ｍ，２Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５，１Ｈ)，７．４０(ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ)，７．１６(ｂｒ，１Ｈ)，６．７７(ｂｒ，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．７４(ｓ，６Ｈ)
実施例２８９ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸シクロペンチル-(２-ヒドロキシ-エチル)-アミド２８９
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び２-(シクロペンチルアミノ)エタノールの良く攪拌させた溶液から２８９を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４２５．１
実施例２９０ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(３-ヒドロキシ-プロピル)-イソプロピル-アミド２９０
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び３-(イソプロピルアミノ)プロパン-１-オールの良く攪拌させた溶液から２９０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４１３．１
実施例２９１ ８-(３，５-ジメチル-イソキサゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２９１
実施例２６７に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド及び３，５-ジメチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)イソキサゾールの良く攪拌させた溶液から２９１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４２８．１
実施例２９２ １-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-エタノール２９２
エタノール(２．５ｍＬ，０．０４３ｍｏｌ)中の１-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-エタノン(０．２３５７ｇ，０．０００５９７６ｍｏｌ)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(０．０２７１３ｇ，０．０００７１７２ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、水で希釈した。酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルを用いて３ｘ抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２９２(７４．８ｍｇ)を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３９７．０．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．１６(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１，１Ｈ)，７．０５(ｍ，１Ｈ)，５．８５(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，５．１９(ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ)，４．７９-４．６３(ｍ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．３４(ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ)
実施例２９３ １-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-プロパン-２-オール２９３
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、２-トリメチルシラニルオキシ-プロピルアミン(２１１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)，Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２５℃で７分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１)によって精製して１１０ｍｇの２９３を得た。(収率＝３４％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．０６-６．９８(ｍ，４Ｈ)，６．２３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．５４-４．５０(ｍ，１Ｈ)，４．１７-４．１５(ｍ，２Ｈ)，３．９８-３．９４(ｍ，１Ｈ)，３．４４-３．４０(ｍ，１Ｈ)，３．１５-３．００(ｍ，３Ｈ)，１．２１-１．１７(ｍ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例２９４ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-ピロリジン-１-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２９４
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、ピロリジン(８５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２９４(３１．３ｍｇ、収率：５．９％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９８-７．９７(ｍ，１Ｈ)，７．７８-７．７７(ｍ，１Ｈ)，７．７６-７．７８(ｍ，２Ｈ)，７．４６-７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．３８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．５１(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４８(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．２６(ｓ，１Ｈ)，６．６０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３８(ｓ，２Ｈ)，３．５４(ｓ，３Ｈ)，３．２２(ｓ，２Ｈ)，２．０７(ｓ，４Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２９５ ５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-オール２９５
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５-トリメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-オール(２６８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２９５(３４．７ｍｇ、収率：７．１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．９８-７．９２(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２０(ｓ，１Ｈ)，６．４３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２９(ｓ，２Ｈ)，３．１４(ｓ，２Ｈ)，ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２９６ Ｎ’-(５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチル-エタン-１，２-ジアミン２９６
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-(Ｎ，Ｎ-ジメチル)-エチルアミン(９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して２９６(６９ｍｇ、収率：１３％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．５０(ｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．９７-７．９１(ｍ，２Ｈ)，７．７７-７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．４８-７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．７２(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．８６(ｓ，２Ｈ)，３．３３(ｓ，２Ｈ)，３．３３(ｓ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)，２．７５(ｓ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例２９７ ２-[５-アミノ-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸オキセタン-３-イルアミド２９７
基本手順Ｄの記載と類似して、２-[５-アミノ-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸を３-アミノオキセタンハイドロクロライドと反応させて２９７を逆相ＨＰＬＣ後、無色固形物として得た(１４６ｍｇ)。ＬＣＭＳ：４９６．１
実施例２９８ ９-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２９８
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５３．４ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ)及び２-メチルピリジン-３-イルボロン酸(２１．３ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ)と反応させて２９８を得た(９．２ｍｇ，１７％収率，Ｍ＋１４２４．１)。
実施例２９９ ９-(２-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド２９９
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(５２．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ)及び２-メトキシピリジン-３-イルボロン酸(２３．３ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ)を反応させて２９９(４．０ｍｇ，７％収率、Ｍ＋１４４０．１)を得た。
実施例３００ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド３００
実施例２１６に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸及び(Ｓ)-３-アミノ-５-メチルヘキサン-１-オールのよく攪拌させた溶液から３００を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４１３．１
実施例３０１ ９-(１-Ｂｅｎｚｅｎｅスルホニル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０１
実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び１-(フェニルスルホニル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを、パラジウムＳｕｚｕｋｉ条件下で反応させて３０１(３９％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ５１９(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．６２(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ)，７．８１(ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ)，７．７５-７．６０(ｍ，３Ｈ)，７．１２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例３０２ ２-｛４-[２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール３０２
基本手順Ｃの記載と類似：８-ブロモ-２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチルと反応させた。粗エステルを、２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノールに関する記載のように、水素化アルミニウムリチウムで還元した。生成物をＨＰＬＣによって精製して３０２を無色固形物(３２ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：４７２．１。
実施例３０３ ２-(４-｛２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノール３０３
基本手順Ｃの記載と類似：８-ブロモ-２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチルと反応させた。粗エステルを、２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノールに記載のように、水素化アルミニウムリチウムで還元した。生成物をＨＰＬＣによって精製して３０３を無色固形物(２７ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：４７８．２。
実施例３０４ ２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-９-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０４
アセトニトリル(２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ)及び水(２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ)中の９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(６０．２ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ)、２-メチルピリジン-３-ボロン酸、(３２．２ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ)の溶液に対して脱気した。反応物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。組合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して３０４を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４０３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５５-８．４７(ｍ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０-７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，１Ｈ)，７．００(ｓ，１Ｈ)，４．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．６５(ｓ，３Ｈ)，１．４４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)。
実施例３０５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０５
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び６-メトキシピリジン-３-イルボロン酸を反応させて３０５(０．０２７ｇ，１７％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６２(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．４８(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．９６(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)，５．７７(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８，１Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．９１(ｓ，３Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３０６ ９-(２-フルオロ-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０６
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸を反応させて３０６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０８．１(Ｍ＋Ｈ)．
実施例３０７ ４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２，８-ジカルボン酸２-｛[２-クロロ-５-(４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル]-メチル-アミド｝８-メチルアミド３０７
２００ｍＬのＳＯＣｌ２中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２５ｇ，０．０７７ｍｏｌ)の溶液を８０℃で３時間加熱した。濃縮によって粗酸塩化物を得た。０℃で、１０００ｍＬのＴＨＦ中の上記からの粗酸塩化物(約０．０７７ｍｏｌ)の懸濁液を、１００ｍＬのＴＨＦ中の３-アミノ-４-クロロ-安息香酸メチルエステル(１５．７ｇ，１．１ｅｑ)／ピリジン(３０ｍＬ)の溶液で処理した。混合物を一晩室温に到達させた。反応溶液を１／２体積に濃縮し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキを真空下で一定重量に乾燥させてメチル３-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３２．９ｇ、収率８７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝４９４[Ｍ＋１]＋
ＤＭＦ(５００ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸メチル(３２ｇ，６５ｍｍｏｌ)及びＣｓ２ＣＯ３(４２．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ)の溶液にＣＨ３Ｉ(１２ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それを濃縮してＤＭＦを除去し、混合物に水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水によって洗浄し、乾燥させて３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸メチル(３１ｇ，９４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０７-７．０８(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．８１(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．２２(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９４(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３)，３．４０(ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３)，３．０１(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)
ＴＨＦ(２００ｍＬ)及びＨ２Ｏ(１００ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸メチル(３１ｇ，６１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６．４２ｇ，１５３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをｐＨ２-３まで２ＮのＨＣｌを酸性化し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させてカルボン酸，３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(２７．３ｇ，９１％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝４９４[Ｍ＋１]＋
ＴＨＦ(６０ｍＬ)中の１-メチル-ピペラジン(１．２２ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３ｍＬ)、ＨＡＴＵ(２．７８ｇ，７．３１ｍｍｏｌ)の混合物に、室温で窒素雰囲気下で、３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(３．３ｇ、収率９４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ７．７４-７．２１(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．６７(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．１８(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．３１-２．１２(ｍ，１６Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)
トルエン(１０ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ)、キサントホス(５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(８８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２７７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩、バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって(溶離溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１-２０：１)精製して３０７(１４８．６ｍｇ、収率３１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ７．６０-６．９４(ｍ，７Ｈ，ＮＨ，ＡｒＨ)，６．２３(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．２３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７９-２．０９(ｍ，１９Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５５３[Ｍ＋１]＋
実施例３０８ ４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２，８-ジカルボン酸２-｛[２-クロロ-５-(４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル)-フェニル]-メチル-アミド｝８-[(２-メタンスルホニル-エチル)-アミド]３０８
トルエン(１０ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ)、キサントホス(５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(２０７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２７７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩、バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって(溶離溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１-２０：１)精製して３０８(２８９．２ｍｇ、収率５２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ７．６０-６．９７(ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ)，４．２３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．０１-２．１７(ｍ，２３Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６４５[Ｍ＋１]＋
実施例３０９ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-[４-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-４，５-ジヒドロ- ６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０９
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、１-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン(１７５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(７０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２５℃で９分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して１１０ｍｇの３０９。(収率＝２８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．５７-７．５１(ｍ，１Ｈ)，７．１６-７．０６(ｍ，４Ｈ)，６．５２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５-４．２３(ｍ，２Ｈ)，３．４７-３．４４(ｍ，４Ｈ)，３．１２-３．０２(ｍ，４Ｈ)，２．８０-２．７７(ｍ，４Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５４９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３１０ ９-(２，５-ジアザ-ビシクロ[２．２．１]ｈｅｐｔ-２-イル)-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３１０
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２２．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、２，５-ジアザ-ビシクロ[２．２．１]ヘプタン(１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｘ-ｐｈｏｓ(４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブトキシド(２００ｍｇ，２０ｍｍｏｌ)を１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で６分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３１０を得た。(６１．４ｍｇ、収率＝１３％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．８９-７．８８(ｍ，１Ｈ)，７．７２-７．９９(ｍ，１Ｈ)，７．４１-７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２８-７．１６(ｍ，２Ｈ)，６．３９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．４１(ｓ，１Ｈ)，４．１６(ｓ，２Ｈ)，３．４６-３．４１(ｍ，６Ｈ)，２．７４(ｓ，２Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４７９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３１１ １-(５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２，５-ジアザ-ビシクロ[２．２．１]ヘプタ-２-イル)-エタノン３１１
化合物３１０(４７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、アセチルクロライド(１００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳが反応が完了したことを示した。反応混合物に２０ｍＬの水を加え、混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗物を分取用ＨＰＬＣによって精製して３１１(７８．１ｍｇ、収率：１５％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．９１-７．９０(ｍ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，１Ｈ)，７．４３-７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２３-７．２０(ｍ，２Ｈ)，６．４８(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．７７(ｓ，２Ｈ)，３．５３(ｓ，２Ｈ)，３．５３-３．３２(ｍ，４Ｈ)，３．１９(ｓ，２Ｈ)，１．９６(ｓ，３Ｈ)，１．２３(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３１２ １-((２Ｒ，６Ｓ)-４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-エタノン３１２
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)の混合物に、-１５ｏＣで無水酢酸(０．３ｍＬ)を加えた。混合物をゆっくり室温まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物に３０ｍＬの水に加えた。固体を収集して１００ｍｇの３１２を得た。収率＝６２％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．５１-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．１９-７．００(ｍ，４Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１９(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．６６-３．６５(ｍ，２Ｈ)，３．０７(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，０．９３-２．８９(ｍ，２Ｈ)，２．１３(ｓ，３Ｈ)，２．０３(ｓ，２Ｈ)，１．２９-１．２４(ｍ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３１３ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，４，５-トリメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３１３
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１３１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)の混合物に、ＣＨ３Ｉ(０．０２５ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ)を-１５ｏＣで加えた。混合物を徐々に室温まで温め、約３０分間攪拌した。反応混合物に３０ｍＬの水を加えた。固体を収集して７０ｍｇの３１３を得た。収率＝６０％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５１-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．１１-６．９７(ｍ，４Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．８５(ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．０８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．５９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．２６-２．１９(ｍ，４Ｈ)，１．１４(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３１４ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-４-エチル-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３１４
Ｎ，Ｎ-ジメチル-ホルムアミド(２ｍＬ)中の２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-フルオロ-エタン(６５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、分取用ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)によって精製して３１４を得た。収率＝５６％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．４９-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．１１-６．９７(ｍ，４Ｈ)，６．４５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．８６(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．０７(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．９６(ｑ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．６４-２．５１(ｍ，４Ｈ)，１．１３(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ)，０．８８-０．８１(ｍ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３１５ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-[(３Ｒ，５Ｓ)-４-(２-フルオロ-エチル)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３１５
Ｎ，Ｎ-ジメチル-ホルムアミド(２ｍＬ)中の２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-フルオロ-エタン(６５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、分取用ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)によって精製して４５ｍｇの３１５(収率：２８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．２３(ｓ，１Ｈ)，７．５１-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．１０-６．９３(ｍ，４Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．５２(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．１８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．８５-３．８２(ｍ，２Ｈ)，３．０７-２．９４(ｍ，４Ｈ)，２．７０(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．５５-２．４９(ｍ，２Ｈ)，１．２２-１．３４(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５４１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３１６ １-((２Ｒ，６Ｓ)-４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-２，２，２-トリフルオロ-エタノン３１６
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、(２Ｓ，６Ｒ)-２，６-ジメチルピペラジン(１６４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)，ｔＢｕＯＮａ(４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)及び２，８，９-トリブチル-２，５，８，９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン(９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２０℃で１時間攪拌した。混合物をセライトによって濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)によって精製して２２０ｍｇの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。(収率：６２％)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｓ，１Ｈ)，７．９４-７．８８(ｍ，１Ｈ)，７．７２-７．６７(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．２４(ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．７９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２０(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．９９(ｑ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．１２(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．８７-２．８２(ｍ，２Ｈ)，１．１０(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]＋
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に懸濁させた。混合物を-１５ｏＣで１０分間攪拌し、２，２，２-トリフルオロ酢酸無水物を滴下した。混合物をを室温まで徐々に温め、３０分間攪拌した。反応混合物に３０ｍｌの水を加えた。固体を収集して１４２ｍｇの３１６を得た。(ＨＰＬＣ純度：９５％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．５２-７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．１９-７．００(ｍ，４Ｈ)，６．５０(ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．６２(ｓ，１Ｈ)，４．２３-３．８８(ｍ，５Ｈ)，３．０７-２．８９(ｍ，４Ｈ)，１．３６-１．３１(ｍ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５９１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３１８ (Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３１８
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(０．２２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ)及びＤ-(-)-乳酸(４１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残存物をＤＣＭ及び水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配し、有機物層を水、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-５％ＭｅＯＨ)によって精製してクリーム状固体を得て、これをメタノール及び水から凍結乾燥させて３１８を白色固形物(５９ｍｇ，３２％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．１８(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２４，４．１４，１．８４Ｈｚ)，７．０１(１Ｈ，ｓ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，５．０４(１Ｈ，ｓ)，４．６５-４．５５(１Ｈ，ｍ)，４．３５-４．２９(２Ｈ，ｍ)，４．２８-４．１７(２Ｈ，ｍ)，４．１１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，６．６９Ｈｚ)，３．８６-３．７５(２Ｈ，ｍ)，３．４２-３．３６(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．１６(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ)
実施例３１９ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミド３１９
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)懸濁液に炭酸カリウム(１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ)及び２-ブロモアセトアミド(６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物を真空中で蒸発させ、残存物をＤＣＭ及び水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。有機物層を水、次いでブラインで洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-５％ＭｅＯＨ)によって精製して３１９をメタノール及び水からの凍結乾燥後、クリーム状固形物として単離した(４０ｍｇ，２２％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２５．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．２０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８３Ｈｚ)，７．０８(１Ｈ，ｓ)，７．００(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ)，５．８３-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．３４-４．２８(２Ｈ，ｍ)，３．６９-３．６２(２Ｈ，ｍ)，３．６３-３．５２(１Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３５(２Ｈ，ｍ)，３．２１-３．１４(２Ｈ，ｍ)，２．９９(２Ｈ，ｓ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例３２０ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３２０
ＩＭＳ(工業用変性アルコール，３ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０．２０ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ)及びメチルビニルスルホン(０．０９ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-５％ＭｅＯＨ)によって精製した。メタノール及び水からの凍結乾燥により３２０を薄黄色固形物(１３５ｍｇ，６８％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．１１(１Ｈ，ｓ)，７．２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ)，７．２０(１Ｈ，ｓ)，５．８５-５．７６(１Ｈ，ｍ)，４．４１-４．３５(３Ｈ，ｍ)，４．１４(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５９．９８Ｈｚ)，３．６８(２Ｈ，ｓ)，３．５３-３．４１(３Ｈ，ｍ)，３．１３(３Ｈ，ｓ)，１．５５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ)。２のプロトンは水ピークにより不明瞭。
実施例３２１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(プロパン-２-スルホニル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３２１
３９５の手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン遊離塩基２３５、ジイソプロピルエチルアミン及びイソプロピルスルホニルクロライドを反応させた。反応混合物を、水系ワークアップ無しで、シリカカラム上に直接搭載して３２１を固体として単離した(５７ｍｇ，２５％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１２．２０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，７．９３(１Ｈ，ｓ)，７．２１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ)，７．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ)，５．９６-５．８８(１Ｈ，ｍ)，４．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ)，４．２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ)，４．１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ)，３．８４-３．７８(１Ｈ，ｍ)，３．４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，３．１６(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ)，１．６４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ)，１．４０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ)
実施例３２２ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタノール３２２
３７６に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを、溶媒としてＭｅＯＨと反応させ、反応混合物を３０℃まで加温した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化して３２２を黄色固形物(９２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．６５(１Ｈ，ｓ)，８．３４-８．２５(１Ｈ，ｍ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．２７-７．２０(１Ｈ，ｍ)，７．１５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９０，１．７１Ｈｚ)，５．８０-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．４１-４．２１(５Ｈ，ｍ)，４．２０-４．０８(１Ｈ，ｍ)，３．６７-３．５６(２Ｈ，ｍ)，３．４５-３．３０(２Ｈ，ｍ)，３．２６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１２，５．０６Ｈｚ)，１．５１-１．４６(６Ｈ，ｍ)。２のプロトンは水ピークにより不明瞭。１の交換可能なものが観察されず。
実施例３２３ (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３２３
３１８に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン遊離塩基２３５をＬ-(＋)-乳酸と反応させて３２３を凍結乾燥後オフホワイト固形物として単離した(４２ｍｇ，２９％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．４０-８．３３(１Ｈ，ｍ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ)，６．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ)，５．９１-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．６２-４．３６(５Ｈ，ｍ)，４．２１(３Ｈ，ｍ)，４．１８-４．０８(１Ｈ，ｍ)，３．９３-３．８４(１Ｈ，ｍ)，３．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ)，１．３４(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ)
実施例３２４ Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-イソブチルアミド３２４
４５３に対する手順に従い、２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロピオン酸をエタノールアミンと反応させて３２４を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５４８．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．３０-８．２５(ｍ，２Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５，１Ｈ)，７．４１(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，７．２０(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．５９(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．３６(ｑ，Ｊ＝６．０，２Ｈ)，３．１２(ｑ，Ｊ＝６．０，２Ｈ)，１．７５(ｓ，６Ｈ)
実施例３２５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３２５
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び４-(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)モルホリンを反応させて３２５(０．１０６ｇ，５８％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．６２(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)，８．４９(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ)，７．４２(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，１Ｈ)，７．１４(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，６．７３(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，５．８８(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．９５-３．７６(ｍ，４Ｈ)，３．６８-３．５２(ｍ，４Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．６５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４７５．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例３２６ ８-[１-(１，１-ジオキソ-テトラヒドロ-１Ｓ-チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３２６
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-(１，１-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-３-イル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させて３２６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３７．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４５(ｓ，１Ｈ)，８．３２-８．２６(ｍ，２Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．４６(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３，１Ｈ)，７．３５(ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，５．２５(ｐ，Ｊ＝７．４，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．７６(ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１，１Ｈ)，３．６０-３．３９(ｍ，４Ｈ)，３．３５-３．２５(ｍ，１Ｈ)，２．７６-２．５３(ｍ，２Ｈ)
実施例３２７ ２-(２-オキソ-１，２-ジヒドロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸アミド３２７
工程１：９-(２-フルオロピリジン-３-イル)-６，７-ジヒドロチエノ[２，３-ｄ]ピリド[３，２-ｂ]オキセピン-３-カルボン酸メチル
Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、メチル９-ブロモ-６，７-ジヒドロチエノ[２，３-ｄ]ピリド[３，２-ｂ]オキセピン-３-カルボン酸を２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸とカップリングさせて９-(２-フルオロピリジン-３-イル)-６，７-ジヒドロチエノ[２，３-ｄ]ピリド[３，２-ｂ]オキセピン-３-カルボン酸メチルを得た。収率６１％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３５７．１
工程２：２-(２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロベンゾオキセピン[４，５-ｄ]チオフェン-８-カルボン酸
５ｍｌの酢酸及び２ｍｌの４Ｎの含水塩化水素中の１２０ｍｇ(０．３３７ｍｍｏｌ)のメチル９-(２-フルオロピリジン-３-イル)-６，７-ジヒドロチエノ[２，３-ｄ]ピリド[３，２-ｂ]オキセピン-３-カルボン酸の混合物を、密封されたバイアルにおいて１１０℃で３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残存物を５ｍｌの水で粉末化した。沈殿物を収集し、２４時間、高真空において乾燥させた。収量１０２ｍｇ(５４％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３４１．１
工程３：
２-(２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロベンゾオキセピン[４，５-ｄ]チオフェン-８-カルボン酸を塩化アンモニウム、及びＨＡＴＵとカップリングさせて３２７を得た。収率４０％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３４０．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)１２．０７(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，８．１６８．０３(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，７．６８(ｓ，１Ｈ)，７．５２(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，６．３６(ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ)，４．３６(ｓ，２Ｈ)
実施例３２９ ２，２，２-トリフルオロ-１-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-エタノール３２９
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボニトリル１３６(０．３５３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２．５ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(１Ｍ，１．５７ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、混合物を２時間にわたり攪拌すると共に徐々に室温まで温めた。次いで、反応混合物をロッシェル塩溶液及びＥｔ２Ｏを有する混合物に注いだ。混合物全体を一晩勢いよく攪拌して、相の分割を支援した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃを用いて３ｘ抽出した。組合わせた有機物層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させて３５４ｍｇ(９９％)の粗アルデヒド、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒドを得た。
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒド(０．３５４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(７ｍＬ)に溶解し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(０．１５４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ)、次いでＴＢＡＦ(１Ｍ，０．０２ｍＬ，０．０２ｍｍｏｌ)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。真空中で濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して２５．６ｍｇ(６％収率)の３２９を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４１１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．４１(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．１０(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，６．８０(ｓ，１Ｈ)，５．８０(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，５．２１(ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)
実施例３３０ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン３３０
ＤＭＥ(５ｍＬ)中の３０６(０．２７５ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％ａｑＨＣｌ(５ｍＬ)を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌及び加熱して冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、及びブラインで順次洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに減圧下で濃縮し、固体を濾過して３３０(２４４ｍｇ，８９％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．７９(ｓ，１Ｈ)，９．００(ｔ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．６７(ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，５．２，２Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３１(ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ)，５．８８(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．５８-４．２０(ｍ，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０６．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３３１ ９-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド３３１
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(２２５ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ)及び２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール(１７４．７ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ)を反応させて３３１(２０．０ｍｇ，８％収率，Ｍ＋１４７１．２)を得た。
実施例３３２ ２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-１-オール３３２
乾燥テトラヒドロフラン(１．０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ)中の２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロピオン酸(０．２５０ｇ，０．０００４９６ｍｏｌ)を０℃まで冷却した。テトラヒドロアルミン酸リチウム(ＴＨＦ中１Ｍの溶液，１．０ｍＬ，０．００１０ｍｏｌ)を０℃で滴下し、混合物を室温まで温め２時間攪拌した。反応物を、水素放出が観察されなくなるまで飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、溶液を濾過し、大量の塩化メチレンですすいだ。溶媒を真空中で除去し、粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して３３２(３５．４ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９１．１。
実施例３３３ Ｎ２-(２-クロロ-５-(ピペラジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３３３
ＴＨＦ(６０ｍＬ)中のピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３ｍＬ)、ＨＡＴＵ(２．７８ｇ，７．３１ｍｍｏｌ)の混合物に、室温で窒素雰囲気下で３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して４-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３．９ｇ、収率：９７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６８２[Ｍ＋Ｎａ]＋
トルエン(１０ｍＬ)中の４-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ)、キサントホス(４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(７７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２４２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、一晩、バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過し、濃縮し、粗生成物を分取用ＴＬＣ(溶離溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して４-(４-クロロ-３-(Ｎ-メチル-８-(メチルカルバモイル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３９０ｍｇ、収率：８０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．５９-７．２６(ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ，ＮＨ)，４．２６(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．５７-２．８０(ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３)，１．４７(ｓ，９Ｈ，ＣＨ３)
ＥｔＯＡｃ(４Ｍ，２０ｍＬ)中のＨＣｌの溶液を、０ｏＣで、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)中の４-(４-クロロ-３-(Ｎ-メチル-８-(メチルカルバモイル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ)の溶液にゆっくり加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて３３３(２５０ｍｇ、収率７１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ)：δ７．７６-７．４２(ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ，ＮＨ)，６．９０(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．２３-２．８９(ｍ，１９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５３９[Ｍ＋Ｈ]＋，５６１[Ｍ＋Ｎａ]＋
実施例３３４ Ｎ２-(２-クロロ-５-(ピペラジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３３４
トルエン(１０ｍＬ)中の４-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ)、キサントホス(４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(１８２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２４２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、一晩バルーンからのＣＯの雰囲気したで８０℃で加熱した。次いで、それを濾過して濃縮し、粗生成物を分取用ＴＬＣ(溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して４-(４-クロロ-３-(Ｎ-メチル-８-(２-(メチルスルホニル)エチルカルバモイル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３５０ｍｇ、収率６３％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ７．６０-７．３４(ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ，ＮＨ)，４．２６-２．８０(ｍ，２２Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ３)，１．４８(ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３)。
ＥｔＯＡｃ(４Ｍ，２０ｍＬ)中のＨＣｌの溶液を、０ｏＣでＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)中の４-(４-クロロ-３-(Ｎ-メチル-８-(２-(メチルスルホニル)エチルカルバモイル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)ベンゾイル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)の溶液にゆっくり加えた。
混合物を一晩室温で攪拌した。固体を濾過してＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて３３４(１７６．６ｍｇ、収率：５５％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ)：δ７．７７-７．４４(ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ，ＮＨ)，６．９３(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．２４-３．０４(ｍ，２３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６３１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３３５ ５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イルアミン３３５
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミン(２６８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で２０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３３５(１７９．７ｍｇ、収率：３８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．５４(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．９２-７．８７(ｍ，２Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３-７．７２(ｍ，１Ｈ)，７．６６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４３(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｓ，１Ｈ)，６．５４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．２８(ｓ，１Ｈ)，４．２６(ｓ，２Ｈ)，３．１１(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３３６ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３３６
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(２６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、３３６(１６８．７ｍｇ、収率：３６％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．０４(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１-７．８７(ｍ，２Ｈ)，７．７６-７．７１(ｍ，１Ｈ)，７．４８-７．４５(ｍ，２Ｈ)，７．３６-７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，４．３０(ｓ，２Ｈ)，３．１４(ｓ，２Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３３７ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-メトキシ-４-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３３７
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メトキシ-４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン(２９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によって下で１２０℃で２０分間加熱してた。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３３７(１２０．８ｍｇ、収率：２４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．９２-７．８１(ｍ，１Ｈ)，７．７０(ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．５１-７．４１(ｍ，３Ｈ)，７．２４(ｓ，２Ｈ)，６．７５(ｓ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．８９(ｓ，３Ｈ)，３．１９(ｓ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３３８ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(５-メチル-６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３３８
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、４-[４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-モルホリン(３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ(１：１，４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３３８(２１１ｍｇ、収率：３８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，７．９６-７．９０(ｍ，１Ｈ)，７．８５-７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．５２-７．４１(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｓ，２Ｈ)，３．７５-３．７２(ｍ，４Ｈ)，３．１３(ｓ，６Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３３９ (５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-ジメチル-アミン３３９
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、ジメチル-アミン(９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３３９(６１．４ｍｇ、収率：１２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１-７．８７(ｍ，１Ｈ)，７．７３-７．７１(ｍ，２Ｈ)，７．４２-７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．７７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．１６-３．１１(ｍ，８Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３４０ ２-(５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イルアミノ)-エタノール３４０
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メタンスルホニル-エチルアミン(１４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３４０(６８．９ｍｇ、収率：１４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．９０-７．８５(ｍ，２Ｈ)，７．７０-７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．４１-７．３８(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｓ，２Ｈ)，６．９０-６．８８(ｍ，１Ｈ)，６．６３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．７５(ｓ，１Ｈ)，４．２９(ｓ，２Ｈ)，３．５６-３．５５(ｍ，２Ｈ)，３．４０-３．３８(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３４１ (５-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピリジン-２-イル)-(２-メトキシ-エチル)-アミン３４１
２４９に対する手順からの２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、２-メトキシ-エチルアミン(９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ)及びＮＭＰ(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１５０℃で１２０分加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して３４１(１０５．５ｍｇ、収率：２０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．９４-７．８８(ｍ，２Ｈ)，７．７６-７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．４６-７．３８(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｓ，２Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．６３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．４９(ｓ，４Ｈ)，３．２９(ｓ，３Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３４２ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-ピリジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３４２
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びピリジン-３-イルボロン酸を反応させて３４２(０．１２０ｇ，２２％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．９１(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，８．７２(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．５７(ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)，７．６９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．５３(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，１Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．７９(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４４(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ３９０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３４３ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３４３
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び３-メトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンを反応させて３４３(０．０６２ｇ，６０％)を得た。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７２(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，８．２９(ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ)，７．６４(ｄｄ，Ｊ＝２．６，２．０，１Ｈ)，７．２１(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８２(ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．９２(ｓ，３Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３４４ ２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチルアミン３４４
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-｛２-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-エチル｝-イソインドール-１，３-ジオンと反応させてＮ-[２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-フタルアミド酸を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)６１０．１
エタノール(３ｍＬ，０．０５ｍｏｌ)中のＮ-[２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-フタルアミド酸(０．２０００ｇ，０．０００３２８１ｍｏｌ)の溶液に、ヒドラジン(０．０１１３３ｍＬ，０．０００３６０９ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、室温まで冷却して真空中で濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して３４４(１３．６ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６２．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３１-８．２５(ｍ，３Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，５．８７(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．１１(ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．９８(ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ)
実施例３４５ ２-ヒドロキシ-１-(３-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オン３４５
基本手順Ｃの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を３-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて３-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得て、これを精製することなく使用した。
３-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．２ｍｍｏｌ)を５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。２時間後、水系ワークアップ及び有機物の濃縮により粗脱保護アゼチジンを無色固形物として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。粗８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１９０ｍｇ)を３ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ(０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ)、乳酸(０．１０Ｌ，１．３ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(３３３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ)で順次処理した。室温で２時間後、水系ワークアップ及び酢酸エチルでの抽出により粗固体を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して３４５を無色固形物として得た。(３５ｍｇ，１６％)。ＬＣＭＳ：５０６．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．３３(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，２Ｈ)，７．４８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．３６(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４(ｍ，１Ｈ)，５．２８(ｍ，，１Ｈ)，５．２３-５．１７(ｍ，１Ｈ)，４．８０-４．６９(ｍ，１Ｈ)，４．６０-４．５０(ｍ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．３４(ｍ，１Ｈ)，４．２２-４．１２(ｍ，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)，１．２３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)．
実施例３４６ ２-｛４-[２-(４-イソプロピル-５-トリフルオロメチル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール３４６
基本手順Ｃの記載と類似して、８-ブロモ-２-(４-イソプロピル-５-トリフルオロメチル-４Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させた。Ｓｕｚｕｋｉカップリングの後に、粗反応混合物に２ＮのＨＣｌを加えることによってテトラヒドロピラニルエーテルの脱保護を達成した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって３４６を無色固形物(１１２ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：４９１．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２７(ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．４５-５．２９(ｍ，１Ｈ)，４．９１(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．４１(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．７７(ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．７０(ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ)
実施例３４７ ２-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-プロパン-１-オール３４７
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、１-(トリメチルシリルオキシ)プロパン-２-アミン(２１１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、ｔＢｕＯＮａ(４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、及びＸｐｈｏｓ(６８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で１０分間バブリングし、次いでマイクロ波照射下で１２５℃で７分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)及び分取用ＨＰＬＣによって精製して４０ｍｇの３４７を得た。(収率：１３％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｑ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１２-６．９９(ｍ，４Ｈ)，６．２１(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２０-３．０４(ｍ，８Ｈ)，２．２８(ｓ，１Ｈ)，１．１９-１．１５(ｍ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３４８ １-(４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペラジン-１-イル)-エタノン３４８
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２０８ｍｇ×４，２．０ｍｍｏｌ)，ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(４４５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)(４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(９５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(４６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ)及びジオキサン(４ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１１２℃で７分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６１２ｍｇ、収率：５４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．９９-７．９０(ｍ，１Ｈ)，７．７９-７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．３２(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｓ，１Ｈ)，６．７８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１９(ｓ，４Ｈ)，４．０４-４．０２(ｍ，４Ｈ)，３．４４(ｍ，１Ｈ)，３．１２(ｓ，１Ｈ)，１．５７(ｓ，９Ｈ)ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７[Ｍ＋Ｈ＋]
４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．６１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃ-ＨＣｌを溶液に滴下した。次いで混合物をを２時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過して固体を集めた。得られた固体をＤＣＭ(１０ｍＬ)によって洗浄して２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペラジン-１-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをＨＣｌ塩として(４２０ｍｇ、収率：７７％)得た。１ＨＮＭＲ(Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ)：δ８．０５(ｓ，１Ｈ)，７．４５-７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０１(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．９９(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．９７(ｓ，１Ｈ)，３．３９(ｓ，４Ｈ)，３．１９(ｓ，４Ｈ)，２．８３(ｓ，２Ｈ)ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３[Ｍ＋Ｈ＋]
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペラジン-１-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)を加えた。アセチルクロライド(２８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)を溶液に滴下した。次いで反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して３４８(４２．６ｍｇ、収率：２８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．２９(ｓ，１Ｈ)，７．９７-７．８８(ｍ，１Ｈ)，７．７８(ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．２７-７．２４(ｍ，２Ｈ)，６．８０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２０(ｓ，１Ｈ)，３．６３(ｓ，４Ｈ)，３．３３(ｓ，４Ｈ)，３．１１(ｓ，２Ｈ)，２．０７(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３４９ １-(４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-[１，４]ジアゼパン-１-イル)-エタノン３４９
化合物３５０(７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ(５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)を加え、アセチルクロライド(１４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)を溶液に加えた。そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１)によって精製して３４９(５１．９ｍｇ、収率：６７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．９６-７．７０(ｍ，１Ｈ)，７．３５-７．２９(ｍ，１Ｈ)，７．２８-７．２５(ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｓ，１Ｈ)，７．２０-７．１６(ｍ，１Ｈ)，６．９７(ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．１７(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．６８(ｓ，２Ｈ)，３．３０(ｓ，６Ｈ)，３．１０(ｓ，２Ｈ)，１．７０(ｓ，３Ｈ)，１．２８(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３５０ ９-[１，４]ジアゼパン-１-イル-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３５０
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、１，４-ジアゼパン(１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(１４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(５７６ｍｇ，６ｍｍｏｌ)及びジオキサン(６ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１１２℃で７分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集めた。水を加えＤＣＭ(５０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラム(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１)によって分離して３５０(１２０ｍｇ、収率：２５％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｓ，１Ｈ)，７．６７-７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．５０-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．２０(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．０２(ｓ，１Ｈ)，６．９７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．３６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．９２(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．３７-３．３１(ｍ，４Ｈ)，２．８７(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ)，２．７２(ｓ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，２Ｈ)，１．５９(ｓ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３５１ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-[(３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-４-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３５１
テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の化合物３１６(１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の溶液に、ボラン／ジメチルスルファン(１０ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ)の溶液を０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物をその温度で３０分間攪拌し、５０℃まで加温させた。更に１時間攪拌した後、反応混合物を１５ｍＬのメタノール及び５ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液をゆっくり加えることによってクエンチした。混合物を、残存物までの濃縮の前に２時間室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン及び水で処理した。有機物層を乾燥まで濃縮し、粗物を分取用ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)によって精製して６０ｍｇの３５１を得た。(収率：６１％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５１-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．９７(ｍ，４Ｈ)，６．４５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．８４-３．８０(ｍ，２Ｈ)，３．２７(ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．０７(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．８４(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．５７-２．５１(ｍ，２Ｈ)，１．２２-１．３４(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５７７[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３５２ ４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペラジン-２-オン３５２
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)、ピペラジン-２-オン(４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、ｔＢｕＯＮａ(４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)及びＸｐｈｏｓ(２３ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間Ｎ２でバブリングし、次いでマイクロ波照射下で１１５℃で５分間攪拌した。混合物をセライトによって濾過した。濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)及び分取用ＨＰＬＣによって精製して１５ｍｇの３５２を得た。(収率：１３％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７．４９-６．９６(ｍ，５Ｈ)，６．４１(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．９５(ｓ，１Ｈ)，４．１９(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．９９(ｓ，２Ｈ)，３．７６(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．０６(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３５３ １-(４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-ピペリジン-１-イル)-エタノン３５３
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)、１-(４-アミノピペリジン-１-イル)エタノン(１７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(１１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)及びジオキサン(２．０ｍｌ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１１２℃で７分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して３５３(１１５ｍｇ、収率：４４％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２４(ｓ，１Ｈ)，７．８７-７．８３(ｍ，１Ｈ)，７．７０(ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９(ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．３８(ｓ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．４３(ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１４-４．０３(ｍ，４Ｈ)，３．６９-３．６６(ｍ，２Ｈ)，３．０６-３．０４(ｍ，２Ｈ)，２．６４(ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．８７(ｓ，３Ｈ)，１．８８-１．７８(ｍ，２Ｈ)，１．２３-１．２２(ｍ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３５４ ２-メチル-１-｛４-[２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-プロパン-２-オール３５４
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-(２-ピリジン-４-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて３５４を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５００．１。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５６(ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，２Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．２６(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，７．２３-７．１９(ｍ，２Ｈ)，６．１２(ｓ，２Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．４３(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例３５５ ２-メチル-１-(４-｛２-[１-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール３５５
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１７．２ｍＬ，２２２ｍｍｏｌ)中の８-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．４３０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ；)の溶液に、炭酸セシウム(０．８０５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ；)を加えた。４５分後、２-ヨード-１，１，１-トリフルオロ-エタン(０．２４１ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ)を反応混合物に加えた。反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機物層を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)(３５％で溶出)によって精製して８-ブロモ-２-[１-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝３３０．１。
８-ブロモ-２-[１-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１１０．０ｍｇ，０．２５５７ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(０．５３４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ)に溶解し、水(０．２５６ｍＬ)中２．００Ｍの炭酸カリウムに溶解した。５分間の窒素のバブリングにより脱気した。反応物を、２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール(１０２ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４１．３６ｍｇ，０．０３５７９ｍｍｏｌ)で満たした。反応物をマイクロ波において１４０℃で１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して３５５を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４９０．１。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２４(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．５５(ｓ，１Ｈ)，７．４１(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２９(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．７４(ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３７(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．４０(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例３５６ ３-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-４，４-ジメチル-オキサゾリジン-２-オン３５６
工程１：１-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)チオ尿素
ＵＳ２００８／４５５７９，２００８における手順に従い、２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールをイソチオシアン酸ベンゾイルとカップリングさせてＮ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモチオイル)ベンズアミドを得て、次いでこれを水酸化リチウムと反応させて１-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)チオ尿素を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ７．０９(ｓ，２Ｈ)，５．０１(ｓ，１Ｈ)，３．４４(ｓ，２Ｈ)，１．３０(ｓ，６Ｈ)
工程２：２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イルアミノ)-２-メチルプロパン-１-オール
３０ｍｌのエタノール中の０．６７ｇ(５．０ｍｍｏｌ)の１-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)チオ尿素及び１．６０ｇ(５．００ｍｍｏｌ)の４，８-ジブロモ-３，４-ジヒドロ-２Ｈベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オンの混合物を、３時間還流下で加熱した。混合物を濃縮し、残存物をシリカゲルにおいて精製しジクロロメタンにおける１０％のメタノールで生成物を溶出した。収率１．３８ｇ(７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３６９．３
工程３：３-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-４，４-ジメチルオキサゾリジン-２-オン
トリホスゲン(１４８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ)を、７．０ｍｌの塩化メチレン中の１８５ｍｇ(０．５００ｍｍｏｌ)の２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イルアミノ)-２-メチルプロパン-１-オール及び０．５２２ｍｌ(３．００ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。反応混合物を３時間攪拌し、真空下で濃縮した。残存物を酢酸エチル及び５％水性クエン酸間で分配した。抽出有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。収量１９４ｍｇ(９８％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３９６．３
工程４：
３-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-４，４-ジメチルオキサゾリジン-２-オンを２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングして３５６を得た。収率２２％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４５５．１。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１６(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．３７(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３２(ｄ，Ｊ＝６．９，４Ｈ)，４．０５-４．００(ｍ，２Ｈ)，３．２５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．７６(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例３５７ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ピペリジン-１-イル｝-アセトアミド３５７
３１９に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩をブロモアセトアミドでアルキル化して３５７を白色固形物(１６７ｍｇ，８６％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．５５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．１４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．３７Ｈｚ)，７．１０(２Ｈ，ｓ)，６．９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，５．７９-５．６８(１Ｈ，ｍ)，４．３３-４．２７(２Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３５(２Ｈ，ｍ)，２．９２-２．８１(４Ｈ，ｍ)，２．５０(１Ｈ，ｍ)，２．１７(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３６，１０．２０Ｈｚ)，１．７８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４８Ｈｚ)，１．７３-１．６１(２Ｈ，ｍ)，１．５３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ)
実施例３５８ (Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ピペリジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３５８
３１８に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩を反応させて３５８を白色固形物(９０ｍｇ，４５％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．５７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ)，５．７８-５．７０(１Ｈ，ｍ)，４．８３(１Ｈ，ｓ)，４．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ)，４．４２(１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ)，４．３０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，４．０８(１Ｈ，ｓ)，３．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２６Ｈｚ)，２．８４-２．７５(１Ｈ，ｍ)，２．７１-２．５９(１Ｈ，ｍ)，１．８４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ)，１．５７-１．４７(８Ｈ，ｍ)，１．１７(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ)
実施例３５９ (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３５９
３１８に対する手順に従い、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びＬ-乳酸ナトリウムをＤＭＦにおいて反応させて３５９を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．６９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３６(１Ｈ，ｓ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．２０-７．１１(１Ｈ，ｍ)，７．０９-７．０１(１Ｈ，ｍ)，５．８４-５．７５(１Ｈ，ｍ)，４．６２-４．３０(４Ｈ，ｍ)，４．２６-４．０７(３Ｈ，ｍ)，３．９８-３．８７(１Ｈ，ｍ)，３．４３-３．３５(２Ｈ，ｍ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)，１．３２(３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７０，６．６４Ｈｚ)．１Ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅｎｏｔｏｂｓｅｒｖｅｄ
実施例３６０ Ｎ２-(２-クロロ-５-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３６０
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(２．５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ)の混合物に、ＥＤＣＩ(１．９４ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１．０３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)及び３-ヒドロキシアゼチジンハイドロクロライド(０．８３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下、室温で連続的に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２によって溶出)によって精製して、８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(１．６ｇ、収率５８％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４７[Ｍ＋Ｈ]＋
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ)，Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ)、キサントホス(５３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(９２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２８９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩、バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いで、それを濾過して濃縮し、粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)、白色固形物として得て、それをＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて３６０(２２１．５ｍｇ、収率４６％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．４３(ｍ，１Ｈ，ＮＨ)，７．８７-７．４３(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．６５(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，５．５２(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．４８-２．７５(ｍ，１５Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５２６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３６１ Ｎ２-(２-クロロ-５-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３６１
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(２．５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ)の混合物に、ＥＤＣＩ(１．９４ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１．０３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)及び(Ｓ)-１-アミノ-プロパン-２-オール(０．５７ｇ，７．６１ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下、室温で連続的に加えた。反応混合物を一晩攪拌して、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(２．０ｇ、収率７２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６２-６．６０(ｍ，８Ｈ，ＮＨ，ＡｒＨ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．１８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７９-３．７５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．３１(ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３)，３．１９(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．９４(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．０５(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４９[Ｍ＋Ｈ]＋
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、キサントホス(５８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(１０１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(３１８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ)の懸濁液を、一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＤＣＭで洗浄し、乾燥させて３６１(１５８．９ｍｇ、収率３０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６３-７．４３(ｍ，８Ｈ，ＮＨ，ＡｒＨ)，６．６２(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．１８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７８-３．７６(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．３２(ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３)，３．２４(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．９８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．７５(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ３)．，１．０６(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５２８[Ｍ＋Ｈ]＋，５５０[Ｍ＋Ｎａ]＋
実施例３６２ １-(３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アゼチジン-１-イル)-エタノン３６２
化合物４３５(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、ＤＩＰＥＡを加えた。アセチルクロライドを溶液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１２時間更に攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して３６２(１５ｍｇ，１０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３６(ｓ，１Ｈ)，８．０２-７．９２(ｍ，１Ｈ)，７．８３(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．３１(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．３８-４．３５(ｍ，２Ｈ)，４．２５-４．１６(ｍ，４Ｈ)，３．７４(ｓ，１Ｈ)，３．２４(ｓ，２Ｈ)，１．８９(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３６３ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-アミン３６３
アゼチジン-３-イル-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-アミン(４５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、メタンスルホニルクロライド(１３６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳが反応が完了したことを示した。反応混合物に２０ｍＬの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗物を分取用ＨＰＬＣによって精製して３６３(５７．２ｍｇ、収率：１１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．５０(ｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．９７-７．９１(ｍ，２Ｈ)，７．７７-７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．４８-７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．７２(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．３１(ｓ，２Ｈ)，３．８６(ｓ，２Ｈ)，３．３３(ｓ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)，２．７５(ｓ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３６４ Ｎ-(１-アセチル-アゼチジン-３-イル)-Ｎ-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-アセトアミド３６４
化合物４３５(１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、ＤＩＰＥＡを加えた。アセチルクロライドを溶液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１２時間更に攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して３６４(２０ｍｇ、収率：１２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．７４-７．７２(ｍ，１Ｈ)，７．４１-７．３７(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．９９(ｍ，１Ｈ)，４．２８-４．２４(ｍ，４Ｈ)，４．０３(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．９６(ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．５６-３．５３(ｍ，１Ｈ)，３．０８(ｓ，１Ｈ)，３．２４(ｓ２Ｈ)，１．９１(ｓ，３Ｈ)，１．５８(ｓ，３Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３６５ ４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２，８-ジカルボン酸２-｛[２-クロロ-５-((Ｒ)-２-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-フェニル]-メチル-アミド｝８-メチルアミド３６５
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)の混合物に、ＥＤＣＩ(２．３４ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１．２３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)及び(Ｒ)-１-アミノ-プロパン-２-オール(０．６９ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で室温で連続的に加えた。反応混合物を一晩攪拌して、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＥｔＯＡｃで希釈して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(２．７ｇ、収率８１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６２(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ)，８．１１-６．１１(ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．１８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８１-３．７５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．３２(ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３)，３．１９(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．９４(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．０５(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４９[Ｍ＋Ｈ]＋
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、キサントホス(５８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(１０１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(３１８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＤＣＭで洗浄し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して３６５(５２．３ｍｇ、収率１０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６３-７．４３(ｍ，８Ｈ，ＮＨ，ＡｒＨ)，６．６１(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．７８(ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ)，４．２０(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８０-３．７９(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．３５-２．６６(ｍ，１０Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)，２．９８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．７５(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ３)．，１．０７-０．９７(ｍ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５２８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３６６ １-(４-｛２-[５-アミノ-２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール３６６
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミンを２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により３６６を得た。ＬＣＭＳ：５３６．１。
実施例３６７ １-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール３６７
基本手順Ｃの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により３６７を得た。ＬＣＭＳ：４５１．１
実施例３６８ １-｛４-[２-(５-アミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール３６８
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミンを２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により３６８を得た。ＬＣＭＳ：４６６．２。
実施例３６９ ９-[１-((Ｒ)-２-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド３６９
２７７に対する手順に従い、９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(４１８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ)及び(Ｒ)-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール(３０７．４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ)を反応させて３６９(４４．８ｍｇ，１０％収率，Ｍ＋１４５７．１)を得た。
実施例３７０ ５-(８-アゼチジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール３７０
４１９に対する手順に従い、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール(３１３．４ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドに溶解し、窒素でパージした。ジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(３２．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)及びヨウ化銅(Ｉ)(１５．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間窒素でバブリングした。２．８ｍＬのＤＭＡ中の(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)亜鉛(ＩＩ)ヨージド(２７９．８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ)を加えた。８０℃で一晩加熱した。完了した反応をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-イル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中０から５０％酢酸エチル)によって精製した。真空中で濃縮し、残存物を１０ｍＬの１，４-ジオキサンにおいて再溶解した。ジオキサン中の５ｍＬの４ＮのＨＣｌを加え、２時間攪拌させた。脱保護の完了をＬＣＭＳによって確認した。真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して３７０(３３．３ｍｇ，１１％収率，Ｍ＝１３６７．１)を得た。
実施例３７１ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミド３７１
３１９の手順に従い、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びブロモアセトアミドをＤＭＦにおいて反応させて３７１(１１１ｍｇ，５３％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．９６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２５．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．３６Ｈｚ)，７．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，７．０１-６．８５(１Ｈ，ｍ)，５．９１-５．８３(１Ｈ，ｍ)，５．４１(１Ｈ，ｓ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ)，３．８１-３．７３(１Ｈ，ｍ)，３．４３-３．３４(４Ｈ，ｍ)，３．２２(２Ｈ，ｓ)，１．６３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)
実施例３７２ ９-[１-(２，４-ジフルオロ-ベンジル)-アゼチジン-３-イル]-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７２
クロロホルム(７ｍＬ)中の９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．１８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ)，２，４-ジフルオロベンズアルデヒド(６４μＬ，０．５９ｍｍｏｌ)及び４Åのモレキュラーシーブの混合物を、３．５時間還流に加熱した。冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０．５０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(ｘ４)で抽出し、組み合わせた有機相を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，シクロヘキサン中の５０-１００％ＥｔＯＡｃ)によって精製して３７２(１２２ｍｇ，５０％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．６５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．３３(１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ)，７．１４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２７，２．３３Ｈｚ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，６．８６-６．７４(２Ｈ，ｍ)，５．９４-５．８４(１Ｈ，ｍ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．８３-３．７３(３Ｈ，ｍ)，３．６８(２Ｈ，ｓ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ)，３．２９-３．２３(２Ｈ，ｍ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)
実施例３７３ ９-[１-(２-クロロ-ベンジル)-アゼチジン-３-イル]-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７３
３７２に対する手順に従い、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．１８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ)及び２-クロロベンズアルデヒドの混合物から３７３(１２３ｍｇ，５１％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．８０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９２／４９４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ)，７．３３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．４７Ｈｚ)，７．２４-７．１３(３Ｈ，ｍ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ)，５．９５-５．８２(１Ｈ，ｍ)，４．４０-４．３４(２Ｈ，ｍ)，３．９０-３．８３(２Ｈ，ｍ)，３．８５-３．７６(３Ｈ，ｍ)，３．４２-３．３６(２Ｈ，ｍ)，３．３５-３．２８(２Ｈ，ｍ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)
実施例３７４ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピロリジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７４
３７５に対する手順に従い、３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを酸で処理した。粗生成物を数滴のＭｅＯＨを有するＥｔＯＡｃを用い粉末化により精製して３７４を薄茶固形物(５．８ｍｇ，３４％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．６８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．１１(２Ｈ，ｓ)，８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．１４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８６Ｈｚ)，７．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ)，５．８１-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．３５-４．２９(２Ｈ，ｍ)，３．５７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，８．０３Ｈｚ)，３．４５-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．２３-３．１２(１Ｈ，ｍ)，３．１１-２．９９(１Ｈ，ｍ)，２．３７-２．２７(１Ｈ，ｍ)，１．９７-１．８５(１Ｈ，ｍ)，１．４９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例３７５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５
２３５に対する手順に従い、４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び１：３比率のＴＦＡ：ＤＣＭから３７５を茶色固形物として得た(２．１８ｇ，８７％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９６
別法では、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、エーテル(１．９ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ)中１ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで揮発性物を真空中で除去した。得られた残存物を２０分間ジエチルエーテル(２０ｍＬ)において攪拌し、次いで固体を濾過し、更に、ＭｅＯＨ及びエーテルの混合物で粉末化して３７５を白色固形物(１０４ｍｇ，２８％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．８２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９６．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．８６(２Ｈ，ｓ)，８．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．０３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８３Ｈｚ)，６．８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ)，５．８１-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，３．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，３．３０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ)，２．９３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ)，２．８４-２．７５(１Ｈ，ｍ)，１．９２-１．７５(４Ｈ，ｍ)，１．４９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例３７６ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタノール３７６
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)及びＤＣＭ(３ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)の溶液を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２ｍＬ，８ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を３時間静置させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残存物をジエチルエーテルで粉末化し、真空下で乾燥させた。更に、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の０-１０％２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ)によって精製して３７６(２９ｍｇ，３２％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．９６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２７，２．３５Ｈｚ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，５．９４-５．８４(１Ｈ，ｍ)，４．４０-４．３４(２Ｈ，ｍ)，３．８９-３．８３(２Ｈ，ｍ)，３．８４-３．７２(１Ｈ，ｍ)，３．５９-３．５４(２Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３６(２Ｈ，ｍ)，３．２８-３．２１(２Ｈ，ｍ)，２．７１-２．６６(２Ｈ，ｍ)，１．６２(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例３７７ １-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール３７７
過塩素酸リチウム(５２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍＬ)に加え、次いで１，２-ｅｐオキシ-２-メチルプロパン(０．４３ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１０-１５分間攪拌し、透明溶液を得た。９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．１８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を７２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ中の０-１０％ＭｅＯＨ)によって精製し、得られた固体をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を真空中で濃縮して３７７(７７ｍｇ，９７％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．４５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．３５Ｈｚ)，７．０２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．４０-４．３４(２Ｈ，ｍ)，４．０４-３．９５(２Ｈ，ｍ)，３．８９-３．７９(１Ｈ，ｍ)，３．４６-３．３６(４Ｈ，ｍ)，２．５５(２Ｈ，ｓ)，１．６３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ)，１．１５(６Ｈ，ｓ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例３７８ (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-ピペリジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３７８
３５８に対する手順に従い、Ｄ-(-)-乳酸の代わりにＬ-(＋)-乳酸を用いて３７８を白色固形物として単離した(１２６ｍｇ，６３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．５８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ)，５．７９-５．６９(１Ｈ，ｍ)，４．８０(１Ｈ，ｓ)，４．５１-４．３７(２Ｈ，ｍ)，４．３３-４．２７(２Ｈ，ｍ)，４．１６-３．９８(１Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３５(２Ｈ，ｍ)，３．１６-３．０２(１Ｈ，ｍ)，２．８４-２．７５(１Ｈ，ｍ)，２．７１-２．５９(１Ｈ，ｍ)，１．８４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５３Ｈｚ)，１．５７-１．４７(８Ｈ，ｍ)，１．２０-１．１４(３Ｈ，ｍ)
実施例３８０ ２-メチル-１-(４-｛２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール３８０
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて３８０を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０６．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３２(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．４７-５．３５(ｍ，１Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．０５-２．９５(ｍ，２Ｈ)，２．２８(ｓ，３Ｈ)，２．２２-１．９８(ｍ，６Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例３８１ (Ｓ)-１-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール３８１
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを(Ｓ)-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて３８１を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７７．１
実施例３８２ ８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸シクロヘキシル-(２-ジメチルアミノ-エチル)-アミド３８２
室温で、ＤＭＦ(１．７ｍＬ)中の８-[２-メチル-１-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール)]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(０．２１１ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ)のよく攪拌された溶液に、Ｎ１-シクロヘキシル-Ｎ２，Ｎ２-ジメチルエタン-１，２-ジアミン(０．１９ｍｍｏｌ)を加え、次いでＤＩＰＥＡ(０．４６ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ)を加えた。最後に、ＨＡＴＵ(０．２３０ｇｒａｍｓ，０．６００ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で９０分間スラリーとして加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、大量のＥｔＯＡｃにとり、有機物を希釈水性重炭酸塩、水次いで生理食塩水で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、次いで残存物に濃縮した。粗材料を分取用ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して３８２を凍結乾燥固形物として得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５５８．３
実施例３８３ Ｎ２-(２-クロロ-５-((２-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３８３
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)の混合物にＥＤＣＩ(２．３４ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１．２３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)及び２-(メチルアミノ)エタノール(０．６９ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下、室温で連続的に加えた。反応混合物を一晩攪拌して、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((２-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(２．８ｇ、収率：８７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４９[Ｍ＋Ｈ]＋
トルエン(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((２-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(７７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２４２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物をカラム(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して３８３(８７．２ｍｇ、収率：２２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．４５(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２-７．４３(ｍ，６Ｈ)，６．７３(ｓ，１Ｈ)，４．８９-４．７６(ｍ，１Ｈ)，４．２０-４．０４(ｍ，２Ｈ)，３．６０-２．６６(ｍ，１５Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５２８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３８４ Ｎ２-(２-クロロ-５-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３８４
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ)、キサントホス(４２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(１７５ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２３２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)によって精製して白色固形物を得て、これをＭｅＯＨで洗浄し乾燥させて３８４(２０６．７ｍｇ、収率４６％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ)，７．８７-６．６１(ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ)，５．７５(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．４８-２．９９(ｍ，１９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６１８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３８５ Ｎ２-(２-クロロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３８５
トルエン(５ｍＬ)中の２-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンズアミド)酢酸エチル(４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ(１６５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２１９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物をカラム(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して３８５(７６．８ｍｇ、収率：１８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７０(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．０７-７．４１(ｍ，６Ｈ)，６．５７(ｓ，１Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．７１(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．６３-２．９５(ｍ，１６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６０６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３８６ Ｎ２-(２-クロロ-５-((２-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３８６
トルエン(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((２-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ(１８１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２４２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物をカラム(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して３８６(５６．９ｍｇ、収率：１２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．７１-７．４１(ｍ，６Ｈ)，６．７０(ｓ，１Ｈ)，４．８３-４．７３(ｍ，１Ｈ)，４．１８-４．１５(ｍ，２Ｈ)，３．６４-２．８８(ｍ，１９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６２０[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３８７ Ｎ２-(２-クロロ-５-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド３８７
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ)、キサントホス(５３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(２１８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２８９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物を分取用ＴＬＣ(溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して３８７(１０１．５ｍｇ、収率１８％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７３(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，８．６０(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，８．１２-７．４５(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．６１(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．７６(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．２０(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８０-３．７７(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．６７-２．９８(ｍ，１４Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)，１．０６(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４２[Ｍ＋Ｎａ]＋
実施例３８８ (Ｓ)-１-(４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オン３８８
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペラジン-１-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２４４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(１６５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳが反応が完了したことを示した。反応物に水(１５ｍＬ)を加えると、幾らかの固体が表れた。それを濾過し、固体を集め、次に工程に直接使用した(１４０ｍｇ収率：６０％)。上記残存物(１４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで５ｍＬの水中のＮａＯＨ(１８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)を０℃で滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで加温させ、１時間室温で攪拌した。殆どのＴＨＦを除去するまで蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮して３８８(４５ｍｇ、収率：４０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．５４-７．５１(ｍ，１Ｈ)，７．２４-７．０２(ｍ，４Ｈ)，６．５４-６．５３(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．５５-４．５１(ｍ，１Ｈ)，４．２４-４．２２(ｍ，２Ｈ)，３．８２-３．７６(ｍ，３Ｈ)，３．５２-３．５０(ｍ，４Ｈ)，３．４３-３．４１(ｍ，２Ｈ)，３．１１-３．０８(ｍ，２Ｈ)，１．４０-１．３８(ｍ，６Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３８９ (Ｓ)-１-(３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アゼチジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オン３８９
化合物４３５(１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、(Ｓ)-２-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)プロパン酸、ＥＤＣＩ(１２７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(８３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(２４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を約-５ｏＣで１時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物に２０ｍＬの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して１１０ｍｇのＣｂｚ保護３８９を得た。
上記Ｃｂｚ保護３８９中間体(１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解し、次いで５ｍＬの水中のＮａＯＨ(１３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)を０℃で滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。それを殆どのＴＨＦを除去するまで蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して４４ｍｇの３８９(収率＝５０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．８８(ｍ，４Ｈ)，６．２８-６．２５(ｍ，１Ｈ)，４．５６-４．４１(ｍ，５Ｈ)，４．１９-４．１７(ｍ，２Ｈ)，３．９２-３．９１(ｍ，２Ｈ)，３．５５-３．４８(ｍ，１Ｈ)，３．０６-３．０２(ｍ，２Ｈ)，１．３５-１．２５(ｍ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５２５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３９０ ９-[(３Ｒ，５Ｓ)-４-(２，２-ジフルオロ-エチル)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３９０
化合物３９１(１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(５ｍＬ)に溶解し、ボラン／ジメチルスルファン(１０ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ)を０℃で滴下し、３０分後、混合物の温度を約２５℃まで温め、１時間攪拌した。反応混合物に１５ｍＬのメタノールをゆっくり加え、次いで５ｍＬの濃縮ＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮してメタノール及びジメチルスルファンを除去した。残存物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、有機物層を乾燥まで濃縮し、粗物を分取用ＴＬＣによって精製して６５ｍｇの３９０を得た。収率：５６％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．４９-７．４８(ｍ，１Ｈ)，７．０９-６．９８(ｍ，４Ｈ)，６．４５-６．４３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．９２(ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．１８-４．１６(ｍ，２Ｈ)，３．８４-３．８１(ｍ，２Ｈ)，３．０７-３．０５(ｍ，２Ｈ)，２．９８-２．９０(ｍ，２Ｈ)，２．７０-２．６７(ｍ，２Ｈ)，２．５３-２．５０(ｍ，２Ｈ)，１．１２-１．１１(ｍ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５５９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３９１ １-((２Ｒ，６Ｓ)-４-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-２，２-ジフルオロ-エタノン３９１
２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-((３Ｒ，５Ｓ)-３，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いで混合物を約-１５ｏＣで５分間攪拌し、ピリジン(１ｍＬ)を滴下した。５分後、ジフルオロ-アセチルクロライド(過剰)を約２分間反応混合物にバブリングした。反応物の温度をゆっくり周囲温度まで温め、約１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮して３９１を得た。ＨＰＬＣは、純度が約９５％であることを示した。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．５２-７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．１９-７．００(ｍ，４Ｈ)，６．５０-６．４８(ｍ，１Ｈ)，４．６２-４．６０(ｍ，１Ｈ)，４．２３-４．１６(ｍ，４Ｈ)，３．９１-３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．０７-２．８９(ｍ，４Ｈ)，１．３６-１．３１(ｍ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５７３[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３９２ Ｎ-(２-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-エチル)-アセトアミド３９２
ジオキサン(２ｍＬ)中の９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ)、Ｎ-(２-アミノ-エチル)-アセトアミド(１４７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(６９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)の混合物をＭＷ管に加えた。混合物を約２分間Ｎ２でバブリングし、次いでｔＢｕＯＮａ(１４２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)を加え、約２分間Ｎ２でバブリングした。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で４５分間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を乾燥まで濃縮し、分取用ＴＬＣ(純ＥｔＯＡｃ)及び分取用ＨＰＬＣによって精製して５６ｍｇの３９２を得た。(収率＝１６％)。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５０-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．１９-６．９９(ｍ，４Ｈ)，６．２５-６．１７(ｍ，２Ｈ)，４．５５(ｓ，１Ｈ)，４．１８-４．１６(ｍ，２Ｈ)，３．４６-３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．０６-３．０４(ｍ，２Ｈ)，１．８０-１．７９(ｍ，１Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例３９３ １，１-ジメチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチルアミン３９３
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを｛１，１-ジメチル-２-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-エチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させて[１，１-ジメチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５９０．２。
塩化メチレン(１．１ｍＬ，０．０１７ｍｏｌ)中の[１，１-ジメチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．１７５ｇ，０．０００２９７ｍｏｌ)を有する丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸(１．３ｍＬ，０．０１７ｍｏｌ)を加えた。溶液を、ＣＯ２放出が停止するまで(３０分)室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製して３９３(２１．８ｍｇ)を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９０．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ)，８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，７．９８(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．８６(ｓ，２Ｈ)，１．５０(ｓ，６Ｈ)．
実施例３９４ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-スルホニル｝-エタノール３９４
０ｏＣで、乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ)の溶液に、２-クロロエタンスルホニルクロライド(６５μＬ，０．６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、更に２-クロロエタンスルホニルクロライド(１３０μＬ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水性水酸化ナトリウム溶液(８Ｍ，３．３８ｍＬ，２７ｍｍｏｌ)を加え、混合物を４０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた残存物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで数回抽出し、組み合わせた抽出物を真空中で濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の０-２０％ＭｅＯＨ)、次いで分取用ＨＰＬＣ(ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、勾配５-９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ)で精製して３９４(５８ｍｇ，２３％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．４５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７６．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６，８０ｏＣ)：８．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ)，８．０１(１Ｈ，ｓ)，７．３３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．３９Ｈｚ)，７．０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ)，５．８１-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．５３(２Ｈ，ｓ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ)，４．２２(３Ｈ，ｓ)，３．５７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ)，３．４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ)，２．７９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ)，１．５９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例３９５ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３９５
ＤＣＭ(３．３ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５塩酸塩(１４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)の懸濁液にトリエチルアミン(０．１６ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでメタンスルホニルクロライド(３０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、更にトリエチルアミン(４５μＬ)及びメタンスルホニルクロライド(３０μＬ)を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。水を加え、相を分離した。水層をＤＣＭ(ｘ２)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を水性の１０％クエン酸溶液で、次いで水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の０-２０％ＥｔＯＡｃ)によって精製した。得られた固体をシクロヘキサンに懸濁させ、濾過により収集して３９５を白色固形物として得た(７８ｍｇ，５０％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．６９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．０１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２３，１．８８Ｈｚ)，６．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ)，５．９３-５．８５(１Ｈ，ｍ)，４．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，３．９３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ)，２．８１-２．７０(５Ｈ，ｍ)，２．６０(１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０４，３．６８Ｈｚ)，１．９７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３１Ｈｚ)，１．８９-１．７６(２Ｈ，ｍ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例３９６ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３９６
３９５の手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピロリジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩及びメタンスルホニルクロライドから３９６を薄橙色固形物として単離した(２８ｍｇ，４８％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．２７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．０５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．９１Ｈｚ)，６．９４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．４２-４．３６(２Ｈ，ｍ)，３．７９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５３，７．３１Ｈｚ)，３．６１(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９７，８．２７，３．３０Ｈｚ)，３．５０-３．３１(５Ｈ，ｍ)，２．８６(３Ｈ，ｓ)，２．４１-２．３２(１Ｈ，ｍ)，２．１５-２．０３(１Ｈ，ｍ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例３９７ ２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタノン３９７
３１８に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩３１及びグリコール酸を反応させた。逆相分取用ＨＰＬＣ(ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、勾配５-９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ)によって精製して３９７を白色固形物(４６ｍｇ，２７％)として得た。．ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．３３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２６．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．２０-７．１５(１Ｈ，ｍ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．８８-４．８１(１Ｈ，ｍ)，４．５５-４．４６(１Ｈ，ｍ)，４．３４-４．２９(２Ｈ，ｍ)，４．３０-４．１７(１Ｈ，ｍ)，４．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２４，５．４１Ｈｚ)，３．９０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ)，３．８９-３．７７(２Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３５(２Ｈ，ｍ)，１．４９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例３９８ (Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オン３９８
３１８に対する手順に従い、ＤＭＦにおいて９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びＤ-乳酸ナトリウムを反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、乳酸-エステルが表題化合物の副産物として表れた。混合物(０．１１ｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(２ｍＬ)に溶解し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液(０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ(ｘ２)で抽出し、組み合わせた抽出有機物を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。更に、真空下で乾燥させ３９８(９０ｍｇ，３６％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３７(１Ｈ，ｓ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．２０-７．１２(１Ｈ，ｍ)，７．０６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２８，５．２８Ｈｚ)，５．８５-５．７６(１Ｈ，ｍ)，４．６４-４．３０(４Ｈ，ｍ)，４．２５-４．１０(３Ｈ，ｍ)，３．９８-３．８７(１Ｈ，ｍ)，３．４５-３．３５(２Ｈ，ｍ)，１．６２(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ)，１．３３(３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，６．６７Ｈｚ)．１Ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅｎｏｔｏｂｓｅｒｖｅｄ
実施例３９９ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-(６-ピロリジン-１-イル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３９９
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-(ピロリジン-１-イル)-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンを反応させて３９９(０．０７８ｇ，６２％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５７(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．４１(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝２４．７，１Ｈ)，７．７８(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ)，７．１３(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．５７(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)，５．７９(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．３５(ｄｄ，Ｊ＝３９．９，３４．８，２Ｈ)，３．６５-３．３７(ｍ，６Ｈ)，２．１１-１．８０(ｍ，４Ｈ)，１．５８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４５９．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４００ １-イソプロピル-５-｛８-[１-(３-メチル-オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミン４００
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミンを１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により４００を得た。ＬＣＭＳ：４７８．２
実施例４０１ ８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド４０１
実施例２６７に従い、８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエチル)-イソプロピルアミド及び２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールを反応させて４０１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４７１．２
実施例４０２ ９-(２-フルオロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４０２
実施例１２８に対する手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-フルオロ-５-メチルピリジン-３-イルボロン酸を反応させて４０２(０．０５４ｇ，３７％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７４(ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，８．０７-７．９７(ｍ，２Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，７．２１(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４４(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．３７(ｓ，３Ｈ)，１．５４(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２２．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４０３ ２-｛４-[２-(５-アミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール４０３
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミンを１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させた。Ｓｕｚｕｋカップリングの後、テトラヒドロピラニルエーテルの脱保護を、粗反応混合物に２ＮのＨＣｌを加えることによって達成した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって４０３を無色固形物(１６ｍｇ)として得た。ＬＣＭＳ：４３８．１
実施例４０４ １-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-３-メトキシ-プロパン-２-オール４０４
基本手順Ｃの記載と類似して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-メトキシ-３-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により４０４を得た。ＬＣＭＳ：４８１．２．
実施例４０５ ２-(２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-Ｎ-メチル-アセトアミド４０５
３５５に対する手順に従い、２-[２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-イミダゾール-１-イル]-Ｎ-メチル-アセトアミド及び２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールを、Ｓｕｚｕｋｉパラジウム条件下で反応させて４０５を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４９７．２。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，０Ｈ)，７．３８(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２５(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，０Ｈ)，５．２３(ｓ，１Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３４(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．０４(ｓ，１Ｈ)，２．６６(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．０８(ｓ，６Ｈ)
実施例４０６ ８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４０６
基本手順Ｃの記載と類似して，８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを３-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。ｔｅｒｔブトキシカルボニル保護基の除去を、ジクロロメタンにおいてトリフルオロ酢酸によって達成した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により４０６を得た。ＬＣＭＳ：４４８．２
実施例４０７ ２-(５-アミノ-２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボン酸(１-メチル-アゼチジン-３-イル)-アミド４０７
基本手順Ｆの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１，３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミンを１-メチル-３-アミノアゼチジンハイドロクロライドと反応させて４０７を逆相ＨＰＬＣによる精製後に得た(１５ｍｇ)。ＬＣＭＳ：４４０．１
実施例４０８ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４０８
基本手順Ｇに従い：アリールブロミドに対するスティレカップリング、３ｍＬのアセトニトリル中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７の溶液を脱気し、１５０ｍｇの１-メチル-４-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールで処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１４０度で２５分間加熱した。濃縮、逆相ＨＰＬＣによる精製により４０８を無色固形物(２３ｍｇ，４４％)として得た。ＬＣＭＳ：３９３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，７．５７(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．７０(ｓ，３Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)．
実施例４０９ ８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミド４０９
実施例３８２の手順に従い、室温で、ＤＭＦ中の８-[２-メチル-１-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール)]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸のよく攪拌された溶液に、２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)エタノールを加え、次いでＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを加え４０９を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５１３．２
実施例４１０ ８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(１-アセチル-ピペリジン-４-イル)-(２-ヒドロキシ-エチル)-アミド４１０
実施例３８２の手順に従い、室温で、ＤＭＦ中の８-[２-メチル-１-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール)]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸のよく攪拌された溶液に、１-(４-(２-ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン-１-イル)エタノールを加え、次いでＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを加え４１０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５５４．２
実施例４１１ １-｛４-[２-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール４１１
３５５に対する手順に従い、２-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールを、Ｓｕｚｕｋｉパラジウム条件下で反応させて４１１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４６３．２。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．８４(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，６．１６-６．０６(ｍ，１Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．９８(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．８２-３．７６(ｍ，２Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４１２ ２-メチル-２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロピルアミン４１２
０℃、Ｎ２下でテトラヒドロフラン(５．８６４ｍＬ，０．０７２２９ｍｏｌ)中の２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-イソブチルアミド(０．１８２ｇ，０．０００３６１ｍｏｌ)の溶液に、テトラヒドロアルミン酸リチウム(ＴＨＦ中１Ｍ，１．４４ｍＬ，０．００１４５ｍｏｌ)を滴下した。反応物を室温で６時間攪拌した。反応物を、水素放出がそれ以上観察されなくなるまで飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、溶液を濾過し、大量の塩化メチレンですすいだ。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して４１２(１２．８ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９０．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３６(ｓ，１Ｈ)，８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，７．９８(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８６(ｑ，Ｊ＝８．７，２Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．８６(ｓ，２Ｈ)，１．５０(ｓ，６Ｈ)
実施例４１３ ２-ヒドロキシ-１-[３-(２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-イル]-プロパン-１-オン４１３
化合物４１１(０．１１０ｇ，０．０００２３８ｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(３．７２ｍＬ，０．０４８０ｍｏｌ)に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．２４８ｍＬ，０．００１４３ｍｏｌ)酢酸(０．０２７０ｍＬ，０．０００４７６ｍｏｌ)、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(０．１０８ｇ，０．０００２８５ｍｏｌ)で連続的に処理した。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。粗生成物をｒＨＰＬＣによって精製して４１３を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５３５．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．１７(ｓ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，１Ｈ)，４．９１(ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．５１(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．２０(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．３９(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)，１．２３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４１４ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エチルアミン４１４
メタンスルホニルクロライド(０．０５５ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ)を、低温ジクロロメタン(３ｍＬ)中の２-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エタノール(２０１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合わせた有機物を濃縮し、残存物を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。アジ化ナトリウム(６２ｍｇ)を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃでの水性抽出物から粗アジドを得た。アジドをＴＨＦ及び水(３ｍＬ，０．５ｍＬ)に溶解し、反応混合物をトリフェニルホスフィン(２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ)で処理した。５０℃で８時間後、反応混合物を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４１４を無色固形物(１６０ｍｇ，８０％)として得た。ＬＣＭＳ：４２２．１
実施例４１５ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-５-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン４１５
実施例３３０に対する手順に従い、９-(２-フルオロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４０２をＤＭＥ中の水性ＨＣｌで処理して４１５(０．０３８ｇ，９３％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．５８(ｓ，１Ｈ)，８．９４(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．５８(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)，７．１７(ｓ，１Ｈ)，７．１０(ｓ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，５．９０(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．０９(ｓ，３Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４１６ １-[３-(２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-イル]-エタノン４１６
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(３．７２ｍＬ，０．０４８０ｍｏｌ)中に溶解した化合物４１１(０．１１０ｇ，０．０００２３８ｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．２４８ｍＬ，０．００１４３ｍｏｌ)酢酸(０．０２７０ｍＬ，０．０００４７６ｍｏｌ)、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(０．１０８ｇ，０．０００２８５ｍｏｌ)で連続的に処理した。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をｒＨＰＬＣによって精製して４１６を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５０５．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９５-７．９０(ｍ，２Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．２４-６．１３(ｍ，１Ｈ)，４．７８-４．６６(ｍ，２Ｈ)，４．５１-４．３９(ｍ，２Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．３９(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４(ｓ，３Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)．
実施例４１７ ２-メチル-１-｛４-[２-(２-ピリジン-２-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-プロパン-２-オール４１７
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-(２-ピリジン-２-イルメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて４１７を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５００．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．５６-８．５２(ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ)，８．１９(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１Ｈ)，７．３２-７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，７．１６(ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)，６．１７(ｓ，２Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４１８ ｛５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル｝-メタノール４１８
１１４の手順に従い、(５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-メタノールを２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１，３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと反応させて４１８を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４３(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．３３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，７．０５(ｓ，１Ｈ)，５．９２-５．７８(ｍ，１Ｈ)，５．３２(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．５５(ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４１９ ５-(８-アゼチジン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール４１９
５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-イル)-１-(２，４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール(３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド中に溶解し、窒素でパージした。ジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)及びヨウ化銅(Ｉ)(１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間窒素でバブリングした。２．３ｍＬのＤＭＡ中の(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)亜鉛(ＩＩ)ヨージド(２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ)を加えた。８０℃で一晩加熱した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルでｔ-Ｂｏｃ保護中間体、３-(２-(１-(２，４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-イル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中０から５０％酢酸エチル)によって精製した。真空中で濃縮し、残存物を１０ｍＬの１，４-ジオキサン中に再溶解した。ジオキサン中の５ｍＬの４ＮのＨＣｌを加え、２時間攪拌させた。脱保護をＬＣＭＳによって確認した。真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して４１９(２１．１ｍｇ，７％収率，Ｍ＝１４３７．１)を得た。
実施例４２０ ２-メチル-１-｛４-[２-(１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-プロパン-２-オール４２０
３５５に対する手順に従い、８-ブロモ-２-(１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールを、Ｓｕｚｕｋｉパラジウム条件下で反応させて４２０を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４６４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３６(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．３８(ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．１０(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)，４．８６(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．３８(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４２１ １-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール４２１
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(１１０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ)、次いで１，２-エポキシ-２-メチルプロパン(２３０μＬ，２．６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-７．５％ＭｅＯＨ)によって精製して固体を得て、これをヘプタンから再結晶化して４２１(８７ｍｇ，３８％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．４１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２３，１．８１Ｈｚ)，７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，５．８３-５．７５(１Ｈ，ｍ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，４．００(１Ｈ，ｓ)，３．６５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ)，３．６１-３．５１(１Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ)，３．１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ)，２．３２(２Ｈ，ｓ)，１．５１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．０３(６Ｈ，ｓ)
実施例４２２ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４２２
３１９の手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５、トリフルオロエチルトリフレート及びトリエチルアミンを反応させて４２２を白色固形物として単離した(１０５ｍｇ，５２％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１２．３４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８６Ｈｚ)，６．９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ)，５．９３-５．８４(１Ｈ，ｍ)，４．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．９０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ)，３．８２-３．７３(１Ｈ，ｍ)，３．４２-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．０４(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例４２３ ８-(１-イソプロピル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４２３
アルゴン下で、乾燥ＤＣＥ(４．５ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)の懸濁液を、アセトン(４９μＬ，０．６７ｍｍｏｌ)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＤＣＭを加え、相を分離した。水相をＤＣＭ(ｘ２)で抽出し、組み合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をエーテルで粉末化し、４２３をオフホワイト固形物(１１５ｍｇ，６３％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．４４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．０７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．８３Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ)，５．９３-５．８４(１Ｈ，ｍ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．７９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ)，３．７４-３．６３(１Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．１２(２Ｈ，ｍ)，２．３８(１Ｈ，ｍ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)，０．９７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ)
実施例４２４ (Ｓ)-３-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１，２-ジオール４２４
３２２に対する手順に従い、８-[１-((Ｓ)-２，２-ジメチル-[１，３]ジオキソラン-４-イルメチル)-アゼチジン-３-イル]-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを酸と反応させ、反応物を５０℃で一晩温めた。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化して４２４(７２ｍｇ，６０％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．０２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４２．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．５０(１Ｈ，ｓ)，８．３１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，５．９０Ｈｚ)，８．０７(１Ｈ，ｓ)，７．３０-７．２２(１Ｈ，ｍ)，７．１７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．００，１．８０Ｈｚ)，５．８１-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．４２-４．２２(５Ｈ，ｍ)，４．２２-４．１０(１Ｈ，ｍ)，３．７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ)，３．４７-３．２２(５Ｈ，ｍ)，３．２０-３．０９(１Ｈ，ｍ)，１．５１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)。１のプロトンは水ピークにより不明瞭。２つの交換可能なプロトンは見られず。
実施例４２５ (１-アミノ-シクロプロピル)-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-メタノン４２５
ＭｅＯＨ(３．１ｍＬ)中の(１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボニル｝-シクロプロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２２５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１．０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してＤＣＭ及び水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ(ｘ２)で抽出した。組み合わせた有機物抽出をブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-８％２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ)によって精製した。得られた固体をエーテル中に懸濁し、濾過によって収集して４２５を白色固形物(１０８ｍｇ，５９％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．９６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０２(１Ｈ，ｓ)，７．２０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．８１Ｈｚ)，７．０５(１Ｈ，ｓ)，５．８６-５．７８(１Ｈ，ｍ)，４．５９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ)，４．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ)，４．２０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ)，３．８５(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ)，３．４４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ)，２．１８(２Ｈ，ｓ)，１．５８(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．０９-１．０６(２Ｈ，ｍ)，０．７０(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ)
実施例４２６ ４-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-５-イソプロピル-２-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン４２６
３２２に対する手順に従い、５-イソプロピル-２-メチル-４-(８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを酸と反応させた。生成物をエーテルの添加により反応混合物から沈殿させ、濾過によって収集して４２６を白色固形物(８．５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．４７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．１６(１Ｈ，ｓ)，８．１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８４Ｈｚ)，７．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，４．１１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ)，３．９０-３．８２(１Ｈ，ｍ)，３．７２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ)，３．３８(３Ｈ，ｓ)，１．３１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ)。２のプロトンは水ピークにより不明瞭。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例４２７ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロパン-１-オール４２７
窒素下、０ｏＣで、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル(１４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ(０．４７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ)中１ＭのＬｉＡｌＨ４の溶液で滴下処理し、混合物を１５分間攪拌し、室温まで温めた。１．５時間後、混合物を０℃まで冷却し、慎重に水を加えることによってクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機物層をブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１ｍＬ)で処理した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて４２７(１４２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．５４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．６１(１Ｈ，ｓ)，８．３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ)，８．０７(１Ｈ，ｓ)，７．２２-７．１６(１Ｈ，ｍ)，７．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ)，５．８１-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．５５(１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．５５，４．７９Ｈｚ)，４．３８-４．２６(３Ｈ，ｍ)，４．１６-３．９２(３Ｈ，ｍ)，３．４６-３．３７(５Ｈ，ｍ)，１．５３-１．４８(６Ｈ，ｍ)，１．２７-１．１４(６Ｈ，ｍ)
実施例４２８ ２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イルアミノ｝-２-メチル-プロパン-１-オール４２８
実施例３５６からの２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イルアミノ)-２-メチルプロパン-１-オールを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングさせて４２８を得た。収率１８％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４２９．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１４-８．０４(ｍ，２Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，７．０７(ｓ，１Ｈ)，４．９７(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，４．７０(ｓ，１Ｈ)，４．２６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０２(ｓ，２Ｈ)，３．５８(ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．０５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．３４(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４２９ １-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-５，５-ジメチル-イミダゾリジン-２-オン４２９
工程１：１-(２-メチル-１-(トリチルアミノ)プロパン-２-イル)チオ尿素
２-メチル-Ｎ１-トリチルプロパン-１，２-ジアミンを、４４％の収率において２-メチルプロパン-１，２-ジアミン及びトリチルクロライド(ＥＰ１２０４６５４)から調製し、イソチオシアン酸ベンゾイルとカップリングさせて、Ｎ-(２-メチル-１-(トリチルアミノ)プロパン-２-イルカルバモチオイル)ベンズアミド(ＵＳ２００８／４５５７９)を得て、次いでこれを水酸化リチウムと反応させて１-(２-メチル-１-(トリチルアミノ)プロパン-２-イル)チオ尿素を得た。収率７９％。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７．４０-７．１２(ｍ，１６Ｈ)，６．３０(ｓ，１Ｈ)，２．３８(ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ)，２．１５(ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，１．３１(ｓ，６Ｈ)
工程２：Ｎ２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-２-メチルプロパン-１，２-ジアミンハイドロブロマイド
実施例３５６に従い、１-(２-メチル-１-(トリチルアミノ)プロパン-２-イル)チオ尿素を、還流下で１８時間、エタノール中において４，８-ジブロモ-３，４-ジヒドロ-２Ｈベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オンと反応させて、Ｎ２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-２-メチルプロパン-１，２-ジアミンハイドロブロマイドを得た。収率６８％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３６８．０
工程３：１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オン
実施例３５６に従い、Ｎ２-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-２-メチルプロパン-１，２-ジアミンハイドロブロマイドをテトラヒドロフランにおいてトリホスゲンと反応させて、ヘプタン中における５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オンを得た。収率５１％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３９３．９
工程４：
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オンを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングさせて４２９を得た。収率１２％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４５４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１８(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｓ，１Ｈ)，７．６１(ｓ，１Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ)，７．２１(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３１(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０３(ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．１８(ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１，３Ｈ)，１．７２(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４３０ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-メタンスルホニルメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４３０
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７を１-メタンスルホニルメチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させて４３０を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７１．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３６(ｍ，２Ｈ)，８．１９(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３６(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８４(ｍ，１Ｈ)，５．７５(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．０６(ｓ，３Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４３１ Ｎ２-(２-クロロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド４３１
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)の混合物に、室温で、窒素雰囲気下で、ＥＤＣＩ(２．３４ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１．２３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)及び２-アミノエタノール(０．５６ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)を連続的に加えた。反応混合物を一晩攪拌して、水で希釈した。得られた沈殿物を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(２．５２ｇ、収率７７％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５３５[Ｍ＋Ｈ]＋
８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(０．５ｇ，０．９３３ｍｍｏｌ)を５ｍＬのピリジンに溶解した。混合物を０℃で攪拌して、無水酢酸(０．２ｇ，２ｅｑ)を滴下した。それを室温で一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、混合物をＤＣＭによって抽出した。組合わせた有機物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、アセチル化生成物、２-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンズアミド)酢酸エチル(０．４５ｇ、収率：８３％)を得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５７７[Ｍ＋Ｈ]＋
トルエン(５ｍＬ)中の２-(３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロベンズアミド)酢酸エチル(４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２１９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物を１０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１に溶解した。０．１４ｇのＮａＯＨを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭによって抽出し、カラム(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１)によって精製して４３１(７２．６ｍｇ、収率：２０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６２(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．４１(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．４６(ｓ，２Ｈ)，７．３９(ｓ，１Ｈ)，６．５８(ｓ，１Ｈ)，４．７３(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．１６(ｓ，２Ｈ)，３．５０(ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．３１-３．２７(ｍ，５Ｈ)，２．９４(ｓ，２Ｈ)，２．７２(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５１４[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３２ Ｎ２-(２-クロロ-５-(３，３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド４３２
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３，３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(１６９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２２４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ)の懸濁液を、３時間バルーンからのＣＯの雰囲気下、８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：５)によって精製して、白色固形物を得て、それをＤＣＭで洗浄して、乾燥させて４３２(１２１．３ｍｇ、収率：２７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７３-６．６０(ｍ，８Ｈ，ＮＨ，ＡｒＨ)，４．７５-３．０２(ｍ，１８Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６３８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３３ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(１-メチル-アゼチジン-３-イル)-アミン４３３
３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、ＬｉＡｌＨ４を溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過して溶液を集め、ＤＣＭ(１０ｍＬ)によって洗浄し、ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって分離して４３３(１２８．３ｍｇ、収率：５１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３６(ｓ，１Ｈ)，８．２８-７．９５(ｍ，２Ｈ)，７．７５-７．５６(ｍ，１Ｈ)，７．５４(ｓ，１Ｈ)，６．９８-６．８３(ｍ，１Ｈ)，６．７３-６．５５(ｍ，１Ｈ)，４．１０(ｍ，６Ｈ)，３．５５(ｓ，１Ｈ)，３．４８(ｓ，１Ｈ)，３．０２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４６７[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３４ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-オキセタン-３-イル-アミン４３４
化合物１３４(２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、オキセタン-３-オン(２５２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)を０ｏＣで加えた。混合物を８０℃まで温め、この温度で０．５時間攪拌した。それを０℃まで冷却し、ＮａＢＨ(ＣＮ)３(６７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)を加えた。次いで混合物を８０℃まで温め、この温度で更に０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過して溶液を集めた。次いで溶液に水を加えた。それをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１)によって分離して４３４(１１５ｍｇ、収率：５０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．４２(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．００-７．４９(ｍ，４Ｈ)，７．１２(ｓ，１Ｈ)，７．０４(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５-４．８３(ｍ，１Ｈ)，４．５８-４．３８(ｍ，４Ｈ)，３．６５(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．９３(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５４[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３５ アゼチジン-３-イル-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-アミン４３５
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(８１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、３-アミノアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(４１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(９５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(４６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ)及びジオキサン(４．０ｍＬ)を１０ｍＬの密封した管に加え、混合物をマイクロ波によってＮ２下で１１２℃で７分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集め、水を加えた。混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラム(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)によって精製して、３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７０３ｍｇ、収率：６４％)を得た。１ＨＮＭＲ(アセトン-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．７６-７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．３８-７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．２７(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．２９-４．０９(ｍ，６Ｈ)，３．５７(ｓ，１Ｈ)，３．０２(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．３４(ｓ，９Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３[Ｍ＋Ｈ＋]
３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に溶解した。酢酸エチルに溶解した塩化水素(ＥｔＯＡｃ-ＨＣｌ，１０ｍＬ)を溶液に滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を集め、これをＤＣＭ(１０ｍＬ)で洗浄して４３５(０．４３ｇ、収率：８７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．７４-７．７２(ｍ，１Ｈ)，７．３６-７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．３８-６．２６(ｍ，２Ｈ)，４．１１-４．０９(ｍ，６Ｈ)，３．５６(ｓ，１Ｈ)，３．０２(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例４３６ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-(６-フルオロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４３６
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(３ｍＬ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)に溶解し、１０ｍＬの密封した管に加えた。反応混合物をマイクロ波によってＮ２下で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残存物をＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３)によって分離して４３６(３００ｍｇ、収率：６１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．４３-８．３４(ｍ，１Ｈ)，８．１２-８．０１(ｍ，１Ｈ)，８．００(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．８４-７．７８(ｍ，１Ｈ)，７．５８-７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．２６(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｍ，２Ｈ)，３．３９(ｓ，２Ｈ)，３．００(ｓ，２Ｈ)，２．４１(ｓ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４９２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３７ ２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-９-[５-メチル-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ピリジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４３７
化合物４３６(２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)をＮＭＰ(２ｍＬ)に溶解し、Ｎ-メチル-ピペラジン(８２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ)をそれに加えた。反応混合物をマイクロ波によって１５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３)によって分離して４３７(７２．１ｍｇ、収率：３１％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．７５９(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．２５(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６３-７．５３(ｍ，２Ｈ)，７．２９-７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．２０-４．１１(ｍ，２Ｈ)，３．７４-３．６８(ｍ，２Ｈ)，３．２９(ｓ，６Ｈ)，２．７６(ｓ，３Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５７２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３８ Ｎ２-(２-クロロ-５-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ２-メチル-Ｎ８-(２-(メチルスルホニル)エチル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド４３８
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ)、キサントホス(４２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ)、ＭｅＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２・ＨＣｌ(１７５ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２３２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ)の懸濁液を一晩バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱した。次いでそれを濾過して濃縮し、粗生成物を分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１によって溶出される)によって精製して４３８(１９１．９ｍｇ、収率４２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ)，８．６２(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ)，８．１２-７．４４(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．６１(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ)，４．２０(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８０-３．７５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３．６７-２．９８(ｍ，１４Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２)，１．０５(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝６２０[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４３９ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-イソブチルアミド４３９
２４０の手順に従い、２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロピオン酸を塩化アンモニウムと反応させて４３９を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４１(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３９(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，７．１７(ｂｒ，１Ｈ)，６．７９(ｂｒ，１Ｈ)，５．９３-５．７４(ｍ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．７５(ｓ，６Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４４０ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-イミダゾール-１-イル｝-エタノール４４０
基本手順Ｇの記載と類似：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール及び１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールの混合物と反応させて４４０を、逆相ＨＰＬＣによる水性ＨＣｌ精製でのＴＨＰ除去後に得た(５５ｍｇ)。ＬＣＭＳ：４３７．１．
実施例４４１ ２-｛５-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-イミダゾール-１-イル｝-エタノール４４１
基本手順Ｇの記載と類似：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを、１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール及び１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールの混合物と反応させて４４１を、逆相ＨＰＬＣ水性ＨＣｌ精製でのＴＨＰ除去後に得た(４．８ｍｇ)。ＬＣＭＳ：４３７．１．
実施例４４２ １-(４-｛２-[２-(２-ヒドロキシ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール４４２
１１４の手順に従い、２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-エタノールを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて４４２を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４５３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．４２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，４．９４(ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)，４．８９(ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．９１(ｑ，Ｊ＝５．８，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４４３ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタンスルホン酸ジメチルアミド４４３
３２０に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５及びエテンスルホン酸ジメチルアミドを反応させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＤＣＭ及び水間で分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ)によって精製して、４４３をベージュ固形物として得た(１１７ｍｇ，７５％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．６９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．０８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８６Ｈｚ)，６．９９-６．９６(１Ｈ，ｍ)，５．９２-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．７７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ)，３．７４-３．６４(１Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ)，３．００-２．９２(４Ｈ，ｍ)，２．８７(６Ｈ，ｓ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ)
実施例４４４ ２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロパン-１-オン４４４
３１８に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５及び２-ヒドロキシイソ酪酸をＤＭＦにおいて反応させた。エーテルでの粉末化による精製、その後の逆相分取用ＨＰＬＣ(ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、勾配４０-９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ)から４４４を白色固形物(３９ｍｇ，２１％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１１．０４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．９０Ｈｚ)，７．００-６．９６(１Ｈ，ｍ)，５．９２-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ)，４．４６(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ)，４．３９(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ)，４．１４(１Ｈ，ｓ)，３．８７-３．７８(１Ｈ，ｍ)，３．６５(１Ｈ，ｓ)，３．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)，１．４３(６Ｈ，ｓ)
実施例４４５ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-スルホニル｝-エタノール４４５
３９４に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５、２-クロロエタンスルホニルクロライド、及び１．０等量のトリエチルアミンを反応させて４４５を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．４９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７６．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０６-８．０３(１Ｈ，ｍ)，７．２２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．８６Ｈｚ)，７．１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．３６-４．２６(４Ｈ，ｍ)，４．１０-３．９４(３Ｈ，ｍ)，３．４５-３．３５(４Ｈ，ｍ)，２．７２-２．６５(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)。１の変換可能なプロトンは検出されなかった。
実施例４４６ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-イソブチルアミド４４６
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリル(０．２６ｇ，０．６ｍｍｏｌ)の溶液を、炭酸カリウム(１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)、次いで過酸化水素(３０％ａｑ．，０．３３ｍＬ)で処理し、混合物を４５℃で１８時間加熱し、５０℃で更に数時間加熱した。更に過酸化水素(３３ｍＬ，３０％ａｑ．)を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(ｘ５)で抽出した。組み合わせた有機物抽出を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，最初にＥｔＯＡｃ中０-１０％ＭｅＯＨによって、次にＤＣＭ中０-５％ＭｅＯＨによって)によって精製した。更に逆相分取用ＨＰＬＣ(ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、勾配３０-４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ)によって精製した。クロロホルム及びＤＣＭの混合物における生成物の溶液をエーテル(０．３２ｍＬ)中０．２ＭのＨＣｌで処理し、次いで真空中で濃縮して４４６(２７ｍｇ，９％)を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．４１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１０．７９(１Ｈ，ｓ)，８．３４-８．２８(１Ｈ，ｍ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４５Ｈｚ)，７．６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ)，７．２７-７．１６(１Ｈ，ｍ)，７．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ)，５．８０-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．４７(１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．７６，４．６７Ｈｚ)，４．３７-４．２６(３Ｈ，ｍ)，４．２０-３．９４(３Ｈ，ｍ)，３．４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ)，１．５５-１．４５(１２Ｈ，ｍ)
実施例４４７ ５-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-４-イソプロピル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン４４７
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-４-イソプロピル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により４４７を得た。ＬＣＭＳ：４６７．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１２．２１(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２９(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．３５-５．１８(ｍ，１Ｈ)，４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．３７(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．３９(ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４４８ Ｎ２-(２-クロロ-５-(３，３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ２，Ｎ８-ジメチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２，８-ジカルボキサミド４４８
ＴＨＦ(６０ｍＬ)中の３，３-ジフルオロアゼチジンハイドロクロライド(１．１８ｇ，９．１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５ｍＬ)、ＨＡＴＵ(２．７８ｇ，７．３１ｍｍｏｌ)の混合物に、室温で窒素雰囲気下で３-(８-ブロモ-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド)-４-クロロ安息香酸(３．００ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３，３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(３．２ｇ、収率９３％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ７．５６-６．５９(ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ)，４．７６-４．４８(ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２)，４．３１(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．３３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．９６(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２)
トルエン(５ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)中の８-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-５-(３，３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル)フェニル)-Ｎ-メチル-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボキサミド(４００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ)、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ(７１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ)及びＮａ２ＣＯ３(２２４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ)の懸濁液を、４時間バルーンからのＣＯの雰囲気下で８０℃で加熱し、次いで濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して４４８(１２１．４ｍｇ、収率３２％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)：δ８．４５(ｍ，１Ｈ，ＮＨ)，７．９８-７．４４(ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)，６．６０(ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ)，４．７５(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．４８(ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．２０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．３０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．９９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．７５(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３)．ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)＝５４６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４４９ ｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-酢酸４４９
化合物１３４(８００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解した。それを０℃で攪拌し、ＮａＨ(５８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)を加えた。次いで混合物を室温まで温め、更に０．５時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、３-ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５０２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)を加えた。その後、それを８０℃に２時間温めた。反応混合物を濾過して溶液を集めた。次いで水を溶液に加えた。それをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)によって抽出した。組合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＤＣＭ)によって分離して｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９００ｍｇ、収率：９０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．４５-７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．４２(ｓ，１Ｈ)，７．０６-６．９３(ｍ，４Ｈ)．４．２５-４．１５(ｍ，２Ｈ)，４．０８-３．９９(ｍ，２Ｈ)，３．０６(ｓ，２Ｈ)，１．３８(ｓ，９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５１２[Ｍ＋Ｈ]＋
｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ)をジオキサン-ＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を集めた。得られた固体をＤＣＭ(１０ｍＬ)によって洗浄して４４９をＨＣｌ塩として得た(５００ｍｇ、収率：５７％)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．８２-７．９０(ｍ，１Ｈ)，７．６３-７．６９(ｍ，１Ｈ)，７．６１-７．６２(ｍ，２Ｈ)，７．３５-７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｓ，１Ｈ)，６．９５(ｓ，２Ｈ)，６．５２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．１５(ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．８８(ｓ，２Ｈ)，３．０５(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４５０ ３-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-プロパン-１，２-ジオール４５０
３-アミノプロパン-１，２-ジオール(４００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ-ＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色固形物を得た。白色固形物を２，２-ジメトキシ-プロパン(１０ｍＬ)に加え、トルエン-４-スルホン酸(８６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)を混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、アセトンで洗浄して(２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル)メタンアミン(３５０ｍｇ、収率：４６％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．０８(ｓ，２Ｈ)，４．３２(ｓ，１Ｈ)，４．０５(ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．７３(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．００-２．７８(ｍ，２Ｈ)，１．３７(ｓ，３Ｈ)，１．２８(ｓ，３Ｈ)
９-クロロ-２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、Ｃ-(２，２-ジメチル-[１，３]ジオキソラン-４-イル)-メチル-アミン(１０１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３，(６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ)、Ｘｐｈｏｓ(３４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ)、ｔ-ＢｕＯＮａ(１３８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)及びジオキサン(２ｍＬ)を、１０ｍＬの密封した管に加えた。反応混合物をマイクロ波によってＮ２下で１１２℃で７分間加熱した。反応混合物を濾過して溶液を集めた。次いで、水を溶液に加え、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)によって抽出した；組み合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、ＴＬＣ(ＤＣＭ)によって分離して｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(２，２-ジメチル-[１，３]ジオキソラン-４-イルメチル)-アミン(２４８ｍｇ、収率：６７％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｑ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．７６-７．５５(ｍ，１Ｈ，７．３１(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．９９(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．５２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，６．３３(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．１２-３．８１(ｍ，５Ｈ)，３．５２-３．４９(ｍ，２Ｈ)，２．９６(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．８７(ｓ，２Ｈ)，１．１８(ｄ，６Ｈ)ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝５１２[Ｍ＋Ｈ]＋
｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル｝-(２，２-ジメチル-[１，３]ジオキソラン-４-イルメチル)-アミン(２４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)をジオキサン-ＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解し、次いで反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して固体を集めた。次いで固体をＤＣＭ(１０ｍＬ)によって洗浄して４５０(１３０ｍｇ、収率：５３％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．９１-７．８５(ｍ，１Ｈ)，７．７０-７．５５(ｍ，１Ｈ)，７．４２-７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．０９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，４．１５(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．６７-３．０３(ｍ，８Ｈ)ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４７２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４５１ ２-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-Ｎ，Ｎ-ジメチル-アセトアミド４５１
化合物４４８(１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、それにＤＩＰＥＡ(８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)、ジメチル-アミン(８３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解した。有機物層を水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、ＴＬＣによって分離して４５１(２１ｍｇ、収率：１３％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ９．４６(ｓ，１Ｈ)，８．３５-８．３１(ｍ，１Ｈ)，７．９８-７．９４(ｍ，１Ｈ)，７．９０-７．７４(ｍ，１Ｈ)，７．４９-７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，１Ｈ)，７．１８(ｓ，２Ｈ)，７．１４-７．００(ｍ，１Ｈ)，６．６３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，４．０７(ｓ，２Ｈ)，３．０２(ｍ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４５２ ２-｛２-[２-(２，４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-１-チア-１０-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イルアミノ｝-アセトアミド４５２
化合物４４８(１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)、(ＮＨ４)２ＣＯ３(６４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ(３０ｍＬ)に溶解した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１)によって分離して４５２(１５ｍｇ、収率：１０％)を得た。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)：δ８．３４(ｓ，１Ｈ)，７．９７-７．９１(ｍ，１Ｈ)，７．８２-７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．４９-７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．２８-７．２１(ｍ，１Ｈ)，７．０５(ｓ，１Ｈ)，７．０３(ｓ，１Ｈ)，６．８６(ｓ，１Ｈ)，６．５９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．２１(ｍ，２Ｈ)，４．１６(ｍ，２Ｈ)，３．１０(ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４５３ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-Ｎ-(１-メチル-アゼチジン-３-イル)-イソブチルアミド４５３
乾燥塩化メチレン(２．４１５ｍＬ，０．０３７６７ｍｏｌ)中の２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロピオン酸(０．３５０ｇ，０．０００７５３ｍｏｌ)及び塩化オキサリル(塩化メチレン中２Ｍ，０．３８ｍＬ，０．０００７５３４ｍｏｌ)の溶液に、一滴のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．０２９１７ｍＬ，０．０００３７６７ｍｏｌ)を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。酸クロライドを塩化メチレン(１．７３９ｍＬ，０．０２７１２ｍｏｌ)に再溶解し、塩化メチレン(１．７３９ｍＬ，０．０２７１２ｍｏｌ)中の１-メチル-アゼチジン-３-イルアミン(０．１１９８ｇ，０．０００７５３４ｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．３２５５ｍＬ，０．００２３３６ｍｏｌ)の溶液に滴下した。反応物を室温で３時間攪拌した。ブライン及び塩化メチレンを加え、水層を塩化メチレンで３ｘ抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４５３(９０．１ｍｇ)をベージュ固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３３．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，７．５１(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．４０(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８４(ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．２５-４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．４６(ｍ，４Ｈ)，２．８９(ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ)，２．２２(ｓ，３Ｈ)，１．７３(ｓ，６Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４５４ ８-｛１-[２-(３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-スルホニル)-エチル]-アゼチジン-３-イル｝-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４５４
３２０に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５及び１-エテンスルホニル-３，３-ジフルオロ-アゼチジンを反応させて４５４を白色固形物(１３９ｍｇ，８４％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．３０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．０８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８７Ｈｚ)，６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，４．３１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ)，３．７６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ)，３．７５-３．６３(１Ｈ，ｍ)，３．４３-３．３６(２Ｈ，ｍ)，３．２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ)，３．１１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ)，２．９２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例４５５ (２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-スルホニル｝-エチル)-ジメチル-アミン４５５
ＩＭＳ(２ｍＬ)中の８-(１-エテンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ジメチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｍ，１５８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を７２時間攪拌した。混合物を真空中で低体積まで濃縮し、ＤＣＭ及び水間で分配した。層を分離し、有機物層を水、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物を所望の化合物の前回のバッチと組合せ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０-２％ＭｅＯＨ)によって精製して４５５を白色固形物(４３ｍｇ，３４％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．５１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，７．９０(１Ｈ，ｓ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．９２Ｈｚ)，７．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ)，４．２６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ)，４．１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ)，３．８１-３．７４(１Ｈ，ｍ)，３．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．２２-３．１４(２Ｈ，ｍ)，２．８１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ)，２．２９(６Ｈ，ｓ)，１．６１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例４５６ ４-イソプロピル-５-｛８-[１-(３-メチル-オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン４５６
基本手順Ｃの記載と類似して、５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-４-イソプロピル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オンを１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させた。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により４５６を得た。ＬＣＭＳ：４７９．１
実施例４５７ １-[３-(５-クロロ-２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-イル]-エタノン４５７
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(３．３５ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ)中の３-(２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９０．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ-クロロサクシンイミド(１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)及び水(０．０１８ｍＬ)中１．００Ｍの塩化水素を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をｉｓｃｏカラムによって精製して、３-(５-クロロ-２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、７５％で溶出)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝４８３．１
３-(５-クロロ-２-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-イミダゾール-１-イル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを脱保護し、アセチル化して４５７を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５３９．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１４(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．３１-７．２７(ｍ，２Ｈ)，６．７２-６．６１(ｍ，１Ｈ)，４．７４-４．６９(ｍ，３Ｈ)，４．４４-４．３２(ｍ，４Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．４０(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４(ｓ，３Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４５９ １-(４-｛２-[２-(２-ヒドロキシ-プロピル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール４５９
１１４の手順に従い、１-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロパン-２-オールを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて４５９を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６７．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，４．９５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．８２(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，１Ｈ)，４．７６-４．６６(ｍ，２Ｈ)，４．４６-４．３２(ｍ，２Ｈ)，４．２８-４．１４(ｍ，１Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．１６(ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４６０ ２-メチル-１-(４-｛２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール４６０
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて４６０を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５２２．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ)，４．９５(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４３-３．３８(ｍ，４Ｈ)，２．８２(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，２．４６-２．３５(ｍ，４Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)．
実施例４６１ オキセタン-３-イル-[２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-アミン４６１
工程１：１-(２-クロロエチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
３０ｍＬのＤＭＳＯ中の４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(１．０Ｇ，５．２ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸セシウム(６．７３Ｇ，２０．６ｍｍｏｌ)及び２-クロロエチルブロマイド(０．８５４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を大量のＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水ｘ１、生理食塩水ｘ１で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１-(２-クロロエチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを固体として得た。
工程２：８-[１-(２-クロロ-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
８ｍＬのアセトニトリル中の、実施例５１からの８-ブロモ-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２．００ｇ，３４．７５ｍｍｏｌ)及び１-(２-クロロエチル)-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールの溶液に、水中７ｍＬの２Ｍの炭酸カリウムを加え、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．５５Ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロウェーブにおいて、１４０℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して黒沈殿物を除去し、次いで水ｘ１、生理食塩水ｘ１で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１２グラムシリカカラムにおいて１０-８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＭＰＬＣによって精製して８-[１-(２-クロロ-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．６ｇ)を黄色粉末として得た。
工程３：
５ｍＬのＤＭＦ中の８-[１-(２-クロロ-エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２００ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ)及び３-オキセタンアミン(０．６０８ｇ，２．０８ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(０．２８７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ)及びヨウ化カリウム(０．０６９ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を５０℃でおよそ４時間加熱した。加熱を７０℃まで増加し、反応を更に１５時間続けて、ＬＣＭＳにより決定される所望の生成物を得た。粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製してきれいに４６１を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５１８．３
実施例４６２ １-[４-(２-｛２-[１-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル)-ピラゾール-１-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール４６２
８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミドを４-ヒドラジノ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステルと反応させて８-ブロモ-２-(２-ピペリジン-４-イル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３２．０／４３４．０。
塩化メチレン(６．２２７ｍＬ，０．０９７１５ｍｏｌ)中の８-ブロモ-２-(２-ピペリジン-４-イル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２１６ｇ，０．０００５００ｍｏｌ)の溶液に、(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アセトアルデヒド(０．２８５５ｍＬ，０．００１４９９ｍｏｌ)及び酢酸(０．００２８４１ｍＬ，４．９９６Ｅ-５ｍｏｌ)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０．３１７７ｇ，０．００１４９９ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨでクエンチした。塩化メチレンを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中０-１０％ＭｅＯＨ)によって精製して、８-ブロモ-２-(２-｛１-[２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１１７ｍｇ)を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５９０．２／５９２．２。
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-(２-｛１-[２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて１-｛４-[２-(２-｛１-[２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オールを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)６５０．３
メタノール(２．０ｍＬ，０．０４９ｍｏｌ)中の１-｛４-[２-(２-｛１-[２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-２-メチル-プロパン-２-オール(０．１５０ｇ，０．０００２３１ｍｏｌ)の溶液に、塩化水素(ジオキサン中４Ｎ，１ｍＬ，０．０００２５ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４６２(３１．１ｍｇ)を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３６．２
実施例４６３ １-イソプロピル-５-｛８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イルアミン４６３
ＩＭＳ(２５ｍＬ)中の(１-イソプロピル-５-｛８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)の懸濁液を炭素におけるパラジウムのスラリー(５０ｍｇ，水中５０％)で処理し、混合物を水素の雰囲気下で３日間攪拌した。炭素における更なるパラジウムを加え、混合物を、セライトを通して濾過する前に更に１８時間攪拌した。濾過物を真空中で濃縮し、残存物を逆相分取用ＨＰＬＣ(ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、勾配１０-９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ)で精製して４６３を、凍結乾燥後に白色固形物として得た(４３ｍｇ，３５％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．３０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８９．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，７．１４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．８１Ｈｚ)，６．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ)，５．６７-５．５９(１Ｈ，ｍ)，５．５４(２Ｈ，ｓ)，４．３０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．６３-３．５０(３Ｈ，ｍ)，３．１０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ)，３．０１(３Ｈ，ｓ)，２．７８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ)，１．４２(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ)。２のプロトンは水ピークにより不明瞭。
実施例４６４ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-Ｎ-メチル-イソブチルアミド４６４
実施例３１９の手順に従い、炭酸セシウム及びＤＭＦ中において８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)及び２-ブロモ-２，Ｎ-ジメチル-プロピオンアミドの懸濁液を８０℃で反応させて、４６４を白色固形物として単離した(３３ｍｇ，１７％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．６２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．６３(１Ｈ，ｓ)，７．１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．８２Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｓ)，５．８３-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，３．５３(２Ｈ，ｓ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，２．５８(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．０６(６Ｈ，ｓ)。３のプロトンは水ピークにより不明瞭。
実施例４６５ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタンスルホン酸メチルアミド４６５
３２０に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５及びＮ-メチルエテンスルホンアミドを反応させて４６５を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．２５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８９．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３１(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．０６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８８Ｈｚ)，６．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ)，５．９３-５．８３(１Ｈ，ｍ)，４．９１(１Ｈ，ｓ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，３．７６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ)，３．７２-３．６２(１Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３４(２Ｈ，ｍ)，３．２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ)，３．０８-３．０２(２Ｈ，ｍ)，２．９９-２．９１(２Ｈ，ｍ)，２．８０(３Ｈ，ｓ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ)
実施例４６６ ２-(５-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-[１，２，４]トリアゾール-１-イル)-プロパン-１-オール４６６
１１４の手順に従い、２-[５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-[１，２，４]トリアゾール-１-イル]-プロピルエステルを２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールと反応させて４６６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４６７．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．８６-５．７４(ｍ，１Ｈ)，４．９５(ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．８６(ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．９，５．７，１Ｈ)，３．７８-３．７１(ｍ，１Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５０(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)
実施例４６７ ２-(４-｛２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノール４６７
２５８に対する手順に従い、８-ブロモ-２-[２-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと反応させて４６７を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４９４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，４．９５(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，４．９１(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ)，３．７７(ｑ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．５１-３．３８(ｍ，６Ｈ)，２．８２(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，２．４６-２．３６(ｍ，４Ｈ)
実施例４６８ １-(４-(２-(３-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-５-イル)-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-８-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール４６８
ＤＣＭ(２００ｍＬ)中の２-メチル-イソチオ尿素(１３．０ｇ，１４４．１ｍｍｏｌ)の素早く攪拌した懸濁液に、ＮａＯＨ溶液(１００ｍＬ，２Ｎ)を加え、混合物を氷水バスにおいて０℃まで冷却し、次いでＤＣＭ(５０ｍＬ)中のＢｏｃ２Ｏ(８．６ｇ，６５ｍｍｏｌ)の溶液を１時間にわたり滴下した。一晩の攪拌後、混合物に水(１００ｍＬ)を加えた。水性物を分離し、有機物を水で洗浄した(５０ｍＬｘ２)。有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して７．１ｇのＮ-Ｂｏｃ-２-メチル-イソチオ尿素を得た。収率：２６％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ：２．４４(ｓ，３Ｈ)，１．４９(ｓ，９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１[Ｍ＋Ｈ＋]
ＤＣＭ(２００ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボン酸(１０．０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(７．５ｇ，３６．４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いでＤＭＡＰ(７．３９ｇ，６０．６ｍｍｏｌ)を一度に加えた。１０分後、Ｎ-Ｂｏｃ-２-メチル-イソチオ尿素(６．９ｇ，３６．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、残存物をメタノール／水(２０ｍＬ，１：１)で処理して１０．２ｇのメチルＮ’-８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボニル-Ｎ-Ｂｏｃ-カルバムイミドチオアートを得た。収率：６７％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ１２．３３(ｓ，１Ｈ)，７．９５-７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．３５-６．９４(ｍ，２Ｈ)，４．２８-４．２５(ｍ，２Ｈ)，３．１５-３．３０(ｍ，２Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，１．５１-１．４５(ｓ，９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７[Ｍ＋Ｈ＋]
ＤＭＦ(５ｍＬ)中のＮ’-８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-カルボニル-Ｎ-Ｂｏｃ-カルバミミドチオアテ(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ)、イソプロピル-ヒドラジンＨＣｌ塩(３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)の混合物を、９０度で４時間攪拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、次いで分取用ＴＬＣによって精製して、６５ｍｇの５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-３-Ｎ-Ｂｏｃ-アミンを得た。収率：６４％。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ７．４８-７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．２０-７．１６(ｍ，１Ｈ)，７．１６-７．０９(ｍ，３Ｈ)，４．８２-４．７９(ｍ，１Ｈ)，４．２９-４．２６(ｍ，２Ｈ)，３．１８-３．１９(ｍ，２Ｈ)，１．５２-１．５０(ｓ，６Ｈ)，１．４５-１．４０(ｍ，９Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５[Ｍ＋Ｈ＋]
ＤＭＥ-Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ，３：１)中の５-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３-ｄ]オキセピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-３-Ｎ-Ｂｏｃ-アミン(５００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(６４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)、２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール(３１８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０度で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、カラム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出)によって精製して１１０ｍｇ(収率＝２０％)のＢｏｃ-保護４６８及び約２０ｍｇの４６８を得た。Ｂｏｃ-保護４６８(１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、ＨＣｌ-メタノール(４ｍｏｌ／Ｌ，２０ｍＬ)を滴下した。混合物を一晩攪拌し、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して７０ｍｇの４６８、収率：７６％を得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)：δ７．７７(ｓ，１Ｈ)，７．６４-７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｓ，１Ｈ)，７．１３-７．１１(ｍ，２Ｈ)，４．８１-４．７４(ｍ，１Ｈ)，４．３２-４．３０(ｍ，２Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．２３-３．２０(ｍ，２Ｈ)，１．５１-１．４８(ｍ，６Ｈ)，１．５２-１．５０(ｓ，６Ｈ)，１．１８-１．１４(ｍ，６Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４[Ｍ＋Ｈ＋]
実施例４６９ ２-アミノ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-２-メチル-プロパン-１-オン４６９
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の(２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-１，１-ジメチル-２-オキソ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２０３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)の溶液にＴＦＡ(２ｍＬ)を加え、反応混合物を１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存固体をエーテルで粉末化し、濾過し、空気乾燥してＤＣＭに溶解した。有機物溶液を(水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、その後水によって、次いでブラインで)洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥し、真空中で濃縮した。残存物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して４６９を白色固形物(１１６ｍｇ，７１％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．１３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．１８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８６Ｈｚ)，７．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，５．８２-５．７４(１Ｈ，ｍ)，４．７９(１Ｈ，ｓ)，４．４２(１Ｈ，ｓ)，４．３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ)，４．１９(１Ｈ，ｓ)，３．７７-３．７０(２Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，１．７４(２Ｈ，ｓ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．１７(６Ｈ，ｓ)
実施例４７０ Ｎ-イソプロピル-２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミド４７０
３１９の手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)及びＮ-イソプロピル-２-クロロアセトアミドの懸濁液から４７０を黄色固形物(９１ｍｇ，２６％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ)，７．１７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８３Ｈｚ)，６．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ)，５．８３-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．３５-４．２９(２Ｈ，ｍ)，３．８６-３．８０(１Ｈ，ｍ)，３．６９-３．５８(３Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３５(２Ｈ，ｍ)，３．１８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ)，３．００(２Ｈ，ｓ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．０３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例４７１ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン４７１
３１９の手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５(２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)及び４-(２-クロロアセチル)モルホリンの懸濁液から４７１を黄色固形物(７９ｍｇ，２２％)として単離した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９５．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．１７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８２Ｈｚ)，７．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ)，５．８２-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．３５-４．２９(２Ｈ，ｍ)，３．６７-３．５６(２Ｈ，ｍ)，３．５８-３．４５(５Ｈ，ｍ)，３．４４-３．３４(６Ｈ，ｍ)，３．３１(２Ｈ，ｓ)，３．１６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例４７２ Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミド４７２
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-酢酸ＴＦＡ塩(２２８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)及びＨＯＢＴ(６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)の溶液を２０分間攪拌した。ＴＨＦ(２ｍＬ)中の１-アミノ-２-メチル-プロパン-２-オール(４２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(０．１８ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。別のポーションの１-アミノ-２-メチル-プロパン-２-オール、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ及びＴＨＦ(１．５ｍＬ)を加え、反応混合物を４５度で３時間温めた。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をＤＣＭ(ｘ２)で抽出した。組み合わせた有機物抽出を(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して４７２を白色固形物(９２ｍｇ，４４％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９７．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，８．０６(１Ｈ，ｓ)，７．４４(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ)，７．１９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８０Ｈｚ)，７．０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ)，５．８２-５．７４(１Ｈ，ｍ)，４．５１(１Ｈ，ｓ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，３．７３-３．６０(３Ｈ，ｍ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．２６-３．１６(２Ｈ，ｍ)，３．１０(２Ｈ，ｓ)，３．０２(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．０１(６Ｈ，ｓ)
実施例４７３ ４-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン４７３
マイクロウェーブ用バイアルを、およそ１：１の混合物、４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２，５-ジメチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン(４１ｍｇ)、２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール(３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２．ＤＣＭ(３．５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(６８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１ｍＬ)及び水(０．２ｍＬ)で満たした。バイアルを密封し、混合物を排気し、アルゴン(ｘ３)でパージした。反応混合物を８０度で１７時間加熱し、次いで更に２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール(１５ｍｇ)及びＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２．ＤＣＭ(４ｍｇ)を加え、バイアルをアルゴンで再び満たして８０度での攪拌を更に２０時間続けた。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して４７３を白色固形物として得た(１２ｍｇ，２７％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，８．０８(１Ｈ，ｓ)，７．８７(１Ｈ，ｓ)，７．３３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８４Ｈｚ)，７．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，４．６８(１Ｈ，ｓ)，４．３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ)，３．９８(２Ｈ，ｓ)，３．３５(３Ｈ，ｓ)，３．２８(２Ｈ，ｍ)，２．６５(３Ｈ，ｓ)，１．０４(６Ｈ，ｓ)
実施例４７４ ４-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン４７４
４７３に対する手順に従い、４-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び４-(８-ヨード-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-２-イソプロピル-５-メチル-２，４-ジヒドロ-[１，２，４]トリアゾール-３-オン及び２-メチル-１-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オールの混合物を反応させて４７４を白色固形物(３４ｍｇ，５９％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．１５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ)，８．０８(１Ｈ，ｓ)，７．８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ)，７．３３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８４Ｈｚ)，７．２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ)，４．６８(１Ｈ，ｓ)，４．３８-４．２８(３Ｈ，ｍ)，３．９９(２Ｈ，ｓ)，３．２８(２Ｈ，ｍ)，２．６７(３Ｈ，ｓ)，１．２９(６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ)，１．０５(６Ｈ，ｓ)
実施例４７５ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-アセトアミド４７５
ＤＣＭ(２．５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩３７５(２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(１５７μＬ，１．１３ｍｍｏｌ)、次いで２-ブロモアセトアミド(８１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＭｅＯＨ及び水で希釈する前に４２時間攪拌した。ＤＣＭを真空中で除去して懸濁液を得た。固体を濾過し、ＭｅＯＨ次いでエーテルで洗浄して、４７５をオフホワイト固形物(１６０ｍｇ，７２％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．１７(１Ｈ，ｓ)，７．０８(１Ｈ，ｓ)，７．０７-７．０２(１Ｈ，ｍ)，６．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ)，５．８１-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．３５-４．２８(２Ｈ，ｍ)，３．３７(２Ｈ，ｓ)，２．９０-２．７９(４Ｈ，ｍ)，２．１３(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９２，８．５１Ｈｚ)，１．７７-１．６７(４Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ)。１のプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
実施例４７６ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４７６
３２０に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩３７５及びメチルビニルスルホンを反応させ、溶解を支援するためにＤＣＭを加えた。メタノール、エタノール及び水の混合物を加えた後、真空中でのＤＣＭの除去により、反応混合物から生成物を沈殿した。得られた固体を濾過によって収集して４７６をオフホワイト固形物(１７５ｍｇ，７１％)として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３０分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０２．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．０５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．７８Ｈｚ)，６．８９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．３３-４．２７(２Ｈ，ｍ)，３．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．０２(３Ｈ，ｓ)，２．９７(２Ｈ，ｓ)，２．７０(２Ｈ，ｓ)，２．０３(２Ｈ，ｓ)，１．７５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ)，１．６７-１．５５(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)。３のプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
実施例４７７ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-ピリジン-２-オン４７７
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の３３０(０．０７５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ)に、１-ブロモ-２-メトキシエタン(０．１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ)及びフッ化セシウム(０．０８４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２日間攪拌及び８０度に加熱させ、一方ＬＣＭＳによってモニタした。反応混合物にブロモ-２-メトキシエタン(１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ)及びフッ化セシウム(１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、冷却前に２日間攪拌及び８０度に加熱させ、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、及びブラインで連続的に洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して４７７(２１ｍｇ，２４％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０８(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．７３-７．５５(ｍ，３Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３４(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９５(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)，３．６６(ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．２７(ｓ，３Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６４．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４７８ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４７８
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の３３０(０．０７５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ)に、１-ブロモ-２-メトキシエタン(０．１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ)及びフッ化セシウム(０．０８４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２日間攪拌及び８０度に加熱させ、一方ＬＣＭＳによってモニタした。反応混合物にブロモ-２-メトキシエタン(１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ)及びフッ化セシウム(１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、冷却前に２日間攪拌及び８０度に加熱させ、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、及びブラインで連続的に洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して４７８(５ｍｇ，６％)を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６０(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．１６(ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８，１Ｈ)，７．５９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．１３(ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０，２Ｈ)，５．７３(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ)，４．５１-４．３８(ｍ，４Ｈ)，３．７０-３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．１８(ｄ，Ｊ＝１４．６，３Ｈ)，１．５５-１．４６(ｍ，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６４．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４７９ ３-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-１，４，４-トリメチル-イミダゾリジン-２-オン４７９
工程１：１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-３，５，５-トリメチルイミダゾリジン-２-オン
実施例４２９からの０．２５４ｇ(０．６５ｍｍｏｌ)の１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、及び２ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌのジメチルホルムアミド中のミネラルオイルにおける５０．０ｍｇ(１．２５ｍｍｏｌ)の６０％水素化ナトリウム懸濁液の混合物を２０分間攪拌した。０．０６２ｍｌ(１．００ｍｍｏｌ)のメチルヨードを上記混合物に一度に加えた。混合物を３０分間攪拌し、１０ｍｌの１Ｎａｑｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物抽出物を水、ブラインで洗浄し、ｍａｎｅｓｉｕｍｓｕｌｆａｔｅで乾燥し、真空中で濃縮した。残存物をヘキサンで粉末化し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。収率２６０ｍｇ(９８％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４０８．１
工程２：
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-３，５，５-トリメチルイミダゾリジン-２-オンを２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングして４７９を得た。収率３３％。ＭＳ(ＥＳＩ)：４６８．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１７(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．３６(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，４．７３(ｓ，１Ｈ)，４．３１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．３５(ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ)，３．１９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．８３(ｓ，３Ｈ)，１．７２(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４８０ １-(３-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-アゼチジン-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール４８０
１１４の手順に従い、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを、３-[４-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させて３-｛４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得て、これを基本手順Ｆにより酸で処理して８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。
メタノール(３．０ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ)中の８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２３２ｇ，０．０００５１９ｍｏｌ)のスラリーに、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．１０８ｍＬ，０．０００６２３ｍｏｌ)、次いでイソブチレンオキシド(０．３３０ｍＬ，０．００３７ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製して４８０(２４．３ｍｇ)を無色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５２０．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４５(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．３５(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，５．８６-５．６８(ｍ，１Ｈ)，４．９７(ｐ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．１１(ｓ，１Ｈ)，３．７９(ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，２Ｈ)，３．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．４４(ｓ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５３(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)，１．０８(ｓ，６Ｈ)．
実施例４８１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-オキサゾール-２-イルメチル-アゼチジン-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４８１
４２３に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩２３５及びオキサゾール-２-カルバルデヒドの懸濁液を反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，０-６％２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して、油を得た。油をエーテルで粉末化し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して４８１をクリーム状固形物として得た(８１ｍｇ，４４％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４９．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，７．６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ)，７．０８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８６Ｈｚ)，７．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ)，５．９３-５．８４(１Ｈ，ｍ)，４．３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ)，３．８７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ)，３．８０(２Ｈ，ｓ)，３．７８-３．６９(１Ｈ，ｍ)，３．４１-３．３４(４Ｈ，ｍ)，１．６０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)
実施例４８２ モノ-(２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エチル)エステルリン酸４８２
りん酸ジベンジルエステル２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル｝-エチルエステル(１８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)をメタノール：ＥｔＯＡｃ(１：１，６ｍＬ)に溶解し、溶液をバブリング窒素で流した。水酸化パラジウム(炭素において５％，４０ｍｇ)を加え、反応混合物を一晩水素雰囲気下(１ａｔｍ，バルーン)に置く一方で急速に攪拌した。セライトで濾過し、濾過物の濃縮によって４８２を得た。アセトニトリル及び水中の１％ＮＨ４ＯＨにおける溶液の凍結乾燥により４８２をビス-アンモニウム塩として得た。
実施例４８３ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-イソブチルアミド４８３
２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-２-メチル-プロピオニトリル(３４６ｍｇ，〜５０％純粋，〜０．４０ｍｍｏｌ)を濃縮硫酸(５ｍＬ)で処理し、混合物を５．５時間攪拌し、次いで氷チップ(〜５０ｍＬ)で希釈し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(ｘ４)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，最初に０-５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで０-１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して４８３を白色固形物として得た(３６ｍｇ，１９％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２８分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．５４(１Ｈ，ｓ)，８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．９８(１Ｈ，ｓ)，７．８６(１Ｈ，ｓ)，７．０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ)，６．９０(１Ｈ，ｓ)，５．８１-５．７３(１Ｈ，ｍ)，４．３２(２Ｈ，ｓ)，３．４１-３．３０(４Ｈ，ｍ)，３．１２(１Ｈ，ｍ)，２．８３(１Ｈ，ｍ)，２．１３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ)，１．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ)，１．７２(１Ｈ，ｓ)，１．５０(１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ)。１つのプロトンは水ピークにより不明瞭。
実施例４８４ ジエチル-[２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エチル]-アミン４８４
２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノール１５０(０．２５０ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ)で満たした反応バイアルに、４ｍＬのＤＣＭを加えてスラリーを得た。次に、デス-マーチンペルヨージナン(１，１，１-トリアセトキシ-１，１-ジヒドロ-１，２-ベンズヨードオキソール-３(１Ｈ)-オン，０．２５２２ｇ，０．５９４ｍｍｏｌ)を分けて加え、反応混合物を、ＬＣＭＳモニタと共に、室温で攪拌した。完全な転換を３０分の反応時間後に見た。反応混合物を水で希釈して白色沈殿物を得た。この固体を真空濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空で乾燥させて中間体アルデヒド、２-(４-｛２-[２-(２，２，２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル｝-ピラゾール-１-イル)-エタノールを得た。１．０ｍｌのＤＣＭ中のアルデヒド(０．１６０ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ)及びジエチルアミン(０．１２７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ)の懸濁液に酢酸(０．０１９８ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を４０度で１時間加熱した。最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０．０３５０ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ)を分けて加えた。反応混合物を４０度で４５分間加熱し、生成物への完全な転換をＬＣＭＳによって決定した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄し、固体まで濃縮し、これを逆相ＨＰＬＣにおって精製して４８４を得た。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)＝５１８．２
実施例４８５ １-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-５，５-ジメチル-イミダゾリジンｅ-２，４-ジオン４８５
工程１：２-ブロモ-２-メチルプロパノイルイソシアネート
塩化オキサリル(０．６１ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ)を、３５ｍｌのジクロロエタン中の０．９９６ｇ(６．００ｍｍｏｌ)２-ブロモ-２-プロピオンアミドの混合物に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで８５度で４時間加熱した。混合物を３７度で真空６．５ｋＰａにおいて濃縮して１．２５ｇの２-ブロモ-２-メチルプロパノイルイソシアネートを得て、次いでこれを更なる精製無しで使用した。
工程２：２-ブロモ-２-メチル-Ｎ-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)カルバモイルプロパンアミド
テトラヒドロフラン(６．７５ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ)中の１２５０ｍｇ(４．２０ｍｍｏｌ)の２-アミノ-８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピンの混合物を、１．２５ｇ(６．００ｍｍｏｌ，１．４２ｅｑ．)の粗２-ブロモ-２-メチルプロパノイルイソシアネートと混合して２０時間攪拌した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、空気で乾燥させて２-ブロモ-２-メチル-Ｎ-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)カルバモイルプロパンアミドを得た。重量２．２１ｇ(７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４８８．０
工程３：１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン
１００ｍｌのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１．００２ｇ(２．０４８ｍｍｏｌ)の２-ブロモ-２-メチル-Ｎ-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)カルバモイルプロパンアミド及び１．６６０ｇ(５．１１ｍｍｏｌ)の炭酸セシウムの混合物を６０度で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を高真空中で濃縮し、残存物を酢酸エチル及び水間で分配した。ｐＨを５％のａｑクエン酸を加えることによって５に調節した。抽出有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオンをオフホワイト粉末として得て、これを更なる精製することなく次の工程において使用した。収率０．８１２ｇ(９７％)．ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４０８．１
工程４：
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオンを、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングさせて４８５を得た。収率１２％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４６８．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．８６(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，４．７３(ｓ，１Ｈ)，４．３３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．２５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．７８(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４８６ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-イミダゾール-１-イル｝-エタノール４８６
マグネチックスターバーを具備した丸底フラスコにおける、ジメチルスルホキシド(０．８３４３ｍＬ，０．０１１７６ｍｏｌ)中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７(０．１００ｇ，０．０００２５６ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．０７５２４ｇ，０．０００７６６７ｍｏｌ)の溶液を窒素で十分にパージした。ビスピナコールエステルボロナート(０．０７１３９ｇ，０．０００２８１１ｍｏｌ；)及びジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(０．０２０８７ｇ，２．５５６Ｅ-５ｍｏｌ)を加え、反応物を不活性雰囲気下で８５度で一晩加熱した。混合物を水及び塩化メチレン間で分配し、混合物を塩化メチレンで３ｘ抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。全体をシリカに搭載し、フラッシュクロマトグラフィー(０-１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを黄色固形物として得た(８９ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３９．２。
２５８に対する手順に従い、４-ブロモ-１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-イミダゾールを２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと反応させて４８６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３２(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ)，７．６８(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．４４(ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ)，５．９５-５．７４(ｍ，１Ｈ)，５．００(ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．０３(ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)，３．７０(ｑ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４８７ ８-(２-フルオロ-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４８７
１２８の手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸を反応させて４８７を得た(０．２２６ｇ，２０％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４８(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．３３-８．１８(ｍ，２Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．５４-７．４５(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ)，５．９６-５．７５(ｍ，１Ｈ)，４．４４(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．９０-１．２８(ｍ，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０８．１２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４８８ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン４８８
３３０に対する手順に従い、４８７をＨＣｌで処理して４８８を得た。０．０８６ｇ，３７％。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．８７(ｓ，１Ｈ)，８．３５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１２(ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０，１Ｈ)，７．６７-７．５８(ｍ，２Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．３２(ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ)，５．８５(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４１(ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０６．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４８９ １-イソプロピル-３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン４８９
４７７に対する手順に従い、化合物３３０及び２-ヨードプロパンを反応させて４８９を得た(０．０１８ｇ，１２％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０６(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．２０-８．０１(ｍ，１Ｈ)，７．７７(ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９，１Ｈ)，７．６２(ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．７，２．２，２Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．４１(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，６．１１-５．７９(ｍ，１Ｈ)，５．２０(ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９，１Ｈ)，４．５５-４．２２(ｍ，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５６(ｔ，Ｊ＝７．５，６Ｈ)，１．３６(ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４４８．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４９０ (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オン４９０
亜鉛(０．９８６２ｇ，０．０１５０８ｍｏｌ)を、Ｎ２雰囲気下で、５ｍＬの脱気Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドにおいて攪拌した。クロロトリメチルシラン(０．１６４ｍＬ，０．００１２９ｍｏｌ)及び１，２-ジブロモエタン(０．０９２８ｍＬ，０．００１０８ｍｏｌ)を加え、混合物を１５分間攪拌した。脱気Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(２４．００ｍＬ，０．２５８１ｍｏｌ；)中の３-ヨード-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．０５ｇ，０．０１０８ｍｏｌ)をゆっくり加え、濁った反応物を室温で１．５時間攪拌した。
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ)中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２．７０４ｇ，０．００６６７１ｍｏｌ)の溶液をＮ２で５分間脱気した。ジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(０．２７２９ｇ，０．０００３３４２ｍｏｌ)及びヨー化銅(Ｉ)(０．１２７０ｇ，０．０００６６７１ｍｏｌ)を加え、次いで上記で調製した亜鉛溶液(０．３７Ｍ／ＤＭＡ，２１．６ｍＬ，０．００８００６ｍｏｌ)を加えた。反応物を８０度で一晩加熱した。飽和塩化アンモニウム及び塩化メチレンを加え、混合物をセライトを通して濾過し、塩化メチレンで３ｘ抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０-１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン)によって精製して３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４８２．２
３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを酸で処理して８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３８２．２。
テトラヒドロフラン(５．０ｍＬ，０．０６２ｍｏｌ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．８１１ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．２７４ｍＬ，０．００１５７ｍｏｌ)の溶液に、Ｌ-乳酸(０．０７０８ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(０．３２９ｇ，０．０００８６５ｍｏｌ)を同時に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレン間で分配し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４９０を無色固形物として得た(１９１．２ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４５４．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．２２(ｍ，１Ｈ)，７．０６(ｓ，１Ｈ)，５．８４-５．６６(ｍ，１Ｈ)，５．０９(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８，１Ｈ)，４．６５(ｍ，１Ｈ)，４．３７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．２８(ｍ，２Ｈ)，４．１６(ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５，１Ｈ)，３．９４-３．７８(ｍ，２Ｈ)，３．４３(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)，１．２１(ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ)
実施例４９１ ２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４９１
エタノール(４．０ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．８１１ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)の溶液に、シリンジによってメチルビニルスルホン(０．０７０３ｍＬ，０．０００７８６ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレン間で分配し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４９１を無色固形物として得た(２１３．４ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４８８．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ)，５．８５-５．６４(ｍ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．６２(ｍ，３Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．１５(ｍ，４Ｈ)，３．０６(ｓ，３Ｈ)，２．８５(ｍ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)
実施例４９２ １-｛８-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル｝-３，５，５-トリメチル-イミダゾリジンｅ-２，４-ジオン４９２
工程１：１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-３，５，５-トリメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン
５．０ｍｌのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中の、２０４ｍｇ(０．５０ｍｍｏｌ)の１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン、０．０４１１ｍｌ(０．６６ｍｍｏｌ)のメチルヨード及び２４４ｍｇ(０．７５０ｍｍｏｌ)の炭酸セシウムの混合物を８０度で２時間加熱した。混合物を濾過し、濾過物を高真空内で濃縮し、残存物を酢酸エチル及び水間で分配した。抽出有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-３，５，５-トリメチルイミダゾリジン-２，４-ジオンを得た。重量０．２０５(９７％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４２１．９
工程２：
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-３，５，５-トリメチルイミダゾリジン-２，４-ジオンを、Ｓｕｚｕｋｉパラジウム条件下で２-メチル-１-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングさせて４９２を得た。収率１２％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４８２．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．１８(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ)，７．２４(ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ)，４．７３(ｓ，１Ｈ)，４．３４(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．２６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．０２(ｓ，３Ｈ)，１．８１(ｓ，６Ｈ)，１．０９(ｓ，６Ｈ)
実施例４９３ １-(４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-５，５-ジメチル-イミダゾリジンｅ-２，４-ジオン４９３
５ｍｌのエタノール中の、実施例４８５からの４９ｍｇ(０．１２ｍｍｏｌ)の１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン及び０．０３３４ｍｌ(０．２４ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンの混合物を、１ａｔｍで３時間チャコールにおける１２０ｍｇの１０％パラジウムで水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残存物を、ヘプタンにおける酢酸エチル勾配で生成物を抽出する４ｇシリカゲルカラムにおいて精製して４９３を得た。収率２０ｍｇ(５１％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３３０．１
実施例４９４ (Ｓ)-３-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１，２-ジオール４９４
塩化メチレン(４．５ｍＬ，０．０７０ｍｏｌ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３１１ｇ，０．０００８１６ｍｏｌ)の溶液に、アセトンＤ-グリセルアルデヒド(０．３１９ｇ，０．００２４５ｍｏｌ)及び酢酸(２．５ｍＬ，０．０４４ｍｏｌ)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０．５１９ｇ，０．００２４５ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで塩基性まで１ＮのＮａＯＨでクエンチした。塩化メチレンを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
粗物をメタノール(４ｍＬ，０．１ｍｏｌ)に再溶解した。塩化水素(４Ｎ／ジオキサン，０．８２ｍＬ，０．００３２６ｍｏｌ)をゆっくり加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物を１ＮのＮａＯＨ及び塩化メチレン間で分配し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して４９４(２０４．２ｍｇ)を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４５６．２
実施例４９５ ９-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４９５
１２８の手順に従い、実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び６-フルオロピリジン-３-イルボロン酸を反応させて４９５を得た(０．３４６ｇ，３０％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６８(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，１Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．７７(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５１(ｄｄ，Ｊ＝５４．９，６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４９６ ５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン４９６
実施例３３０に対する手順に従い、４９５をＨＣｌで処理して４９６(０．２７１ｇ，８１％)を得た。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，１Ｈ)，７．１２(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．４９(ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ)，５．７９(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．３９(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，１．５８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋)：ｍ／ｚ４０６．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４９８ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-ピリジン-２-オン４９８
４７７に対する手順に従い、化合物３３０及び４-(２-クロロエチル)モルホリンハイドロクロライドを反応させて４９８を得た(０．００５ｇ，２％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０９(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．７２-７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．６１(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３５(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９５(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，４．１０(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，３．６０-３．５３(ｍ，４Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，２．６４(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)，２．４６(ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ５１９．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４９９ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-エタンスルホン酸ジメチルアミド４９９
ＩＭＳ(３ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンＴＦＡ塩３７５(１８８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ)の溶液に、エテンスルホン酸ジメチルアミドを加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌して真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)に課して４９９をベージュ固形物として得た(１４５ｍｇ，７４％)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．４７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ．)：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．０４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８０Ｈｚ)，６．８８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，５．８２-５．７２(１Ｈ，ｍ)，４．３０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ)，３．１９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ)，２．９５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ)，２．７５(６Ｈ，ｓ)，２．６５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ)，２．０４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ)，１．７５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ)，１．６７-１．５３(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ)．１Ｈが溶媒により不明確。
実施例５００ ８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸ジメチルアミド５００
１０３の手順に従い、８-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をジメチルアミン(１．２等量)と反応させて５００を得た。(１１．７ｍｇ，Ｍ＋１３４１．０)
実施例５０１ ｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-酢酸５０１
４７７に対する手順に従い、化合物３３０及びメチル２-ブロモ酢酸から５０１のメチルエステルを得た(０．７３４ｍｇ，６２％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１７(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９，１Ｈ)，７．５９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．４２(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９７(ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７，１Ｈ)，４．７９(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．７１(ｓ，３Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５３(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４７８．２(Ｍ＋Ｈ)
アセトニトリル(２ｍＬ)、ＴＨＦ(２ｍＬ)、及び水(２ｍＬ)中の５０１のメチルエステル(０．１００ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ)に水酸化リチウム一水和物(０．０４３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを残存物に加え、それを１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、組合わせた有機物層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して５０１を得た(０．７７ｇ，７９％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１２．９５(ｓ，１Ｈ)，９．１６(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．０，２Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３８(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，６．０１-５．９３(ｍ，１Ｈ)，４．６９(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｓ，２Ｈ)，３．４６(ｓ，２Ｈ)，１．５４(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６４．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０２ ３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン５０２
４７７に対する手順に従い、化合物３３０及びヨードメタンを反応させて５０２を得た(０．０３９ｇ，２０％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．０５(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９，１Ｈ)，７．６６(ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７，２．１，２Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３４(ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)，５．９４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．５３(ｓ，３Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．２(Ｍ＋Ｈ)．
実施例５０３ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-Ｎ，Ｎ-ジメチル-アセトアミド５０３
５０４に対する手順に従い、ＴＨＦ中の５０１にジイソプロピルエチルアミン、２Ｍのジメチルアミン／ＭｅＯＨ、及びＨＡＴＵを加えて５０３を得た(０．０３０ｇ，１９％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１４(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．７２(ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０，１Ｈ)，７．６３-７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３６(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９６(ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７，１Ｈ)，４．８７(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．１０(ｓ，３Ｈ)，２．８９(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４９１．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０４ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-アセトアミド５０４
ＴＨＦ(４ｍＬ)中の５０１(０．１５０ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ)に、ジイソプロピルエチルアミン(０．３３ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(０．０６９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ)、及びＨＡＴＵ(０．１８４ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続的に洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに減圧下で濃縮した。固体を濾過によって収集して５０４を得た(０．１０１ｇ，６８％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１０(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．７０(ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９，１Ｈ)，７．６１(ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６，２．１，２Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３４(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９４(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ)，４．６０(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６３．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０５ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン５０５
工程１：９-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
１２８の手順に従い、実施例６からの２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、及びフルオロピリジン-４-イルボロン酸を反応させて９-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た(２３０ｍｇ，２０％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８４(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)，８．３４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ)，７．６７(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，５．８２(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４９(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０８．１(Ｍ＋Ｈ)
工程２：
３３０に対する手順に従い、９-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びＨＣｌを反応させて５０５を得た(６４ｍｇ，３１％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．５７(ｓ，１Ｈ)，８．７３(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ)，７．４９(ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．５８(ｓ，１Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，５．８１(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０６．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０６ ５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリミジン-２，４-ジオン５０６
実施例６からの９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(３８０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)及び水(５ｍＬ)に懸濁させ、Ｎ２で５分間バブリングすることによって脱気した。２，４-ジオキソ-１，２，３，４-テトラヒドロピリミジン-５-イルボロン酸(２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)で満たした。反応物を３００ワットで１４０度で２０分間マイクロ波照射した。室温まで冷却した後、水(２０ｍＬ)で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して５０６を白色結晶化合物として得た(７０ｍｇ，１０％収率)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２３．１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１．２２(ｓ，２Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，５．９２-５．８１(ｍ，１Ｈ)，４．３８(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｓ，２Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ)
実施例５０７ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-２-オキソ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-Ｎ-メチル-アセトアミド５０７
５０４に対する手順に従い、ＴＨＦ中の５０１に、ジイソプロピルエチルアミン、２Ｍのメチルアミン／ＭｅＯＨ、及びＨＡＴＵを加えて５０７を得た(０．０１４ｇ，９％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．１１(ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０，１Ｈ)，７．６４(ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．３５(ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ)，５．９４(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５，１Ｈ)，４．６０(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４５(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，２．６５(ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ)，１．５３(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４７７．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０８ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-Ｎ-メチル-アセトアミド５０８
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５ＴＦＡ塩(３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２８５ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ)、次いで２-ブロモ-Ｎ-メチルアセトアミド(９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を３時間攪拌してＤＣＭ及び水で希釈した。有機物層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をジエチルエーテルで粉末化して５０８を茶色固形物として得た(２２６ｍｇ，８２％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．１０(１Ｈ，ｓ)，７．７５-７．６８(１Ｈ，ｍ)，７．１０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８１Ｈｚ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ)，５．８６-５．７７(１Ｈ，ｍ)，４．３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，２．９１-２．８７(４Ｈ，ｍ)，２．６４(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ)，２．５５-２．４５(１Ｈ，ｍ)，２．１９-２．１７(２Ｈ，ｍ)，１．７６-１．７５(４Ｈ，ｍ)，１．５５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例５０９ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-Ｎ，Ｎ-ジメチル-アセトアミド５０９
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５ＴＦＡ塩(３８６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ)、次いで２-クロロ-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１０２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６５時間攪拌してＤＣＭ及び水で希釈した。有機物層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-３％メタノール／ＤＣＭ)によって精製して、次いでメタノール及び水からの凍結乾燥によって５０９を白色固形物として得た(１５８ｍｇ，４３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８１．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ)，８．０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ)，７．０９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．８３Ｈｚ)，６．９３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ)，５．８３-５．８１(１Ｈ，ｍ)，４．３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．１５(２Ｈ，ｓ)，３．０５(３Ｈ，ｓ)，２．９３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，２．４８-２．４４(１Ｈ，ｍ)，２．１６-２．１３(２Ｈ，ｍ)，１．８１-１．７０(２Ｈ，ｍ)，１．６６-１．６４(２Ｈ，ｍ)，１．５４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例５１０ Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-アセトアミド５１０
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５ＴＦＡ塩(２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(１３６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)、次いでＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロアセトアミド(８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６５時間攪拌してＤＣＭ及び水で希釈した。有機物層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-３％メタノール／ＤＣＭ)によって精製して、次いでメタノール及び水からの凍結乾燥によって５１０をベージュ固形物として得た(１５８ｍｇ，６３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０９．１ＨＮＭＲδ(ｐｐｍ)(ＣＤＣｌ３)：８．３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ)，７．９３(１Ｈ，ｓ)，７．１０-７．０６(２Ｈ，ｍ)，６．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ)，５．９２-５．９１(１Ｈ，ｍ)，４．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ)，３．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ)，３．００-２．９１(４Ｈ，ｍ)，２．６１-２．４８(１Ｈ，ｍ)，２．３５-２．２４(２Ｈ，ｍ)，１．９６-１．８７(３Ｈ，ｍ)，１．８３-１．７１(１Ｈ，ｍ)，１．６４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)，１．３９(９Ｈ，ｓ)
実施例５１１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５１１
１，４-ジオキサン(２０ｍＬ)中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７(２．００ｇ，５．１１ｍｍｏｌ)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(１．７３ｇ，７．６７ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(１．７６ｇ，１７．８９ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌し、一方窒素を１０分間バブリングしてからＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ(０．２０９ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を９０度で６．５時間加熱して冷却混合物をＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈し、活性炭で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。得られた残存物をシクロヘキサンで超音波処理し、固体を濾過し、乾燥させて(真空、４０ｏＣ)８-(５，５-ジメチル-[１，３，２]ジオキサｂｏｒｉｎａｎ-２-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た(１．９７ｇ，９１％)。ＬＣＭＳＲＴ＝３．７８，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７(ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐｒｏｄｕｃｔ)．１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３)δ：８．３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ)，７．９２(１Ｈ，ｓ)，７．６０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８６，１．２５Ｈｚ)，７．５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ)，５．９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ)，４．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ)，３．７９(４Ｈ，ｓ)，３．４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ)，１．６３(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ)，１．０４(６Ｈ，ｓ)．
ＤＭＦ(３．５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５(３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ)の溶液に、２-ブロモエチルメチルエーテル(６０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２８５ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を６０度で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで水、その後ブラインで洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)に課し、続くシクロヘキサンにおける粉末化によって５１１を得た(１８７ｍｇ，７０％)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝３．４２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０５(１Ｈ，ｓ)，７．０４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．７９Ｈｚ)，６．８８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ)，５．７７-５．７６(１Ｈ，ｍ)，４．３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ)，３．４４-３．３４(５Ｈ，ｍ)，３．２０(３Ｈ，ｓ)，２．９３(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ)，２．０２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ)，１．７１(３Ｈ，ｍ)，１．６４-１．５３(２Ｈ，ｍ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ)
実施例５１２ ２-｛４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-エタノール５１２
工程１：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ＤＭＦ(３．５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３７５(３１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ)の溶液に、２(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン(０．１ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２９０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を６０度で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム(飽和水性)、次いで水、その後、ブラインで洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配０-１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)に課して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た(１０６ｍｇ，３３％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２４１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ：８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５８Ｈｚ)，７．０９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２６，１．８２Ｈｚ)，６．９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ)，５．８２-５．８２(１Ｈ，ｍ)，４．５８(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ)，４．３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．７５-３．７４(２Ｈ，ｍ)，３．４４-３．４２(４Ｈ，ｍ)，２．９９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ)，２．５４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ)，２．４７(１Ｈ，ｓ)，２．０９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ)，１．７９-１．５５(６Ｈ，ｍ)，１．５５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)，１．５２-１．４３(４Ｈ，ｍ)．
工程２：
ＭｅＯＨ(２ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-｛１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル｝-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＣｌ(１ｍＬ，４Ｎ／ジオキサン)を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して５１２を固体として得た(１３６ｍｇ)．ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１６分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０[ａｄ８２３３３８]１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ：８．２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ)，８．０３(１Ｈ，ｓ)，７．０４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．８４Ｈｚ)，６．８９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ)，５．７９-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．７４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．５７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ)，３．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ)，３．０８-３．０７(４Ｈ，ｍ)，２．７９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ)，１．９８-１．９７(４Ｈ，ｍ)，１．４９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)
実施例５１３ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-５-アミノ[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５１３
実施例５１６の手順に従い、１-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)エタノンを５１３に転換した。
実施例５１４ １-(８-ピペリジン-４-イル-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン５１４
工程１：４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-５，６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
１-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-２-イル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオンを４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-５，６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルとカップリングさせて４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-５，６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。収率１９％。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１１．３
工程２：４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-テトラヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
６ｍｌのエタノール中の４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-５，６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(４８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ)を、炭素上の５０ｍｇの１０％パラジウムで１ａｔｍで１８時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して４９ｍｇ(１００％)の４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-テトラヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１３．３
工程３：
４-(２-(５，５-ジメチル-２，４-ジオキソイミダゾリジン-１-イル)４，５-ジヒドロチアゾロ[４，５-ｄ]ベンゾ[ｂ]オキセピン-８-イル)-テトラヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをジクロロメタン中の５０％のトリフルオロ酢酸において攪拌して５１４を得た。収率３０％．ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４１３．２．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２３(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．０２(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，６．８５(ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ)，４．３０(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．２２-３．２０(ｍ，３Ｈ)，２．８８(ｔ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ)，２．７５(ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ)，１．８９(ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ)，１．６７(ｄ，Ｊ＝１２．９，７Ｈ)
実施例５１５ ５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-Ｎ-メチルピリジン-２-オン５１５
４７７に対する手順に従い、ＤＭＦ中の４９６に、ヨードメタン及びフッ化セシウムを加えて５１５を得た(０．０１４ｇ，７％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．５２(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ)，７．７８(ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ)，７．１４(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．５３(ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ)，５．８０(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．５，１Ｈ)，４．４０(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，３．５２(ｓ，３Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ)，１．５８(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５１６ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-５-アミノ[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５１６
工程１：１-(２-(２-ブロモエトキシ)-５-フルオロフェニル)エタノン
１８ｍＬの１，２-ジブロモエタンに１-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)エタノン(１０．０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ)を溶解し、炭酸カリウム(１８．８ｇ，１３６ｍｍｏｌ)及び１００ｍＬの２-ブタノンを加えた。反応混合物を還流に加熱し、窒素下で一晩攪拌させた。反応をＬＣＭＳによって完了した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで生成物を抽出した。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(０から３０％酢酸エチル／ヘプタン)によって精製して３．７１ｇ(２１．９％収率)の１-(２-(２-ブロモエトキシ)-５-フルオロフェニル)エタノンを得た。
工程２：７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
窒素でパージした丸底フラスコに入れて水素化ナトリウム(５６１ｍｇ，２３．４ｍｍｏｌ)の重さを測り、１０ｍＬのＴＨＦを加えた。溶液を窒素下に置き、１５ｍＬのＴＨＦ中の１-(２-(２-ブロモエトキシ)-５-フルオロフェニル)エタノン(４．０７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ)を加えた。室温で一晩攪拌させた。真空中で濃縮し、０から５０％酢酸エチル／ヘキサンを流した。ＮＭＲが生成物を７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(１．５８ｇ，５６．２％収率)として確認した。
工程３：４-ブロモ-７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン
８０ｍＬのエーテル中に７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(１．５８ｇ，８．７７ｍｍｏｌ)を溶解し、臭素(０．４９７ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌させた。反応をＬＣＭＳによって完了した。反応物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(０から３０％酢酸エチル／ヘプタン)によって精製した。真空中で濃縮し、ＮＭＲが４-ブロモ-７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オンを示した。
工程４：９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル
４-ブロモ-７-フルオロ-３，４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン(１．０６ｇ，４．０９ｍｍｏｌ)をエタノール(１００ｍＬ)に溶解し、チオアミドシュウ酸エチル(１．０９ｇ，８．１８ｍｍｏｌ)を加えた。還流に加熱し、ｖｉｇｒｅｕｘ凝縮カラムを装着した。一晩還流を攪拌させ、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。真空中で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン(０から１０％、６０分にわたって)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して０．７５ｇ(６２％収率)の９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステルを得た。
工程５ａ：９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル(０．７５ｇ，２．６ｍｍｏｌ)を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１Ｍの水酸化リチウム(１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応をＬＣＭＳによって完了した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去し、水層を１ＭのＨＣｌで酸性化した。生成物をＤＣＭによって抽出し、真空中で濃縮して０．６８ｇ(１００％収率、非精製)の９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸を得た。
工程５ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメート
２-メチル-２-チオプソイド尿素硫酸塩(２０．０ｇ，７１．８ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１００ｍＬ)に溶解し、１１０ｍＬの水中の水酸化ナトリウム(９．２２ｇ，０．２３０ｍｏｌ)を加えた。溶液を氷及びブラインバスにおいて-１０°Ｃまで冷却した。ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１１．６ｇ，５３．２ｍｍｏｌ)をシリンジパンプによって２時間にわたり４０ｍＬのＤＣＭに滴下した。溶液を室温まで温め、週末にわたり攪拌した。溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して１３．７ｇ(６８．９％収率)のｔｅｒｔ-ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメートを得た。
工程６：９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
３０ｍＬの塩化メチレン及び３０ｍＬのアセトニトリル中の９-フルオロ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(０．６８ｇ，２．６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、塩化オキサリル(０．４３４ｍＬ，５．１３ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１９．８ｕＬ，０．２５６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を３０分間攪拌させた。酸塩化物の完全な形成を、一定分量をトリエチルアミンでクエンチした後、ＴＬＣによって確認した。反応物を真空中で濃縮し、再度、塩化メチレン(２０ｍＬ)に溶解させた。ｔｅｒｔ-ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメート(５３６ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ)、次いでトリエチルアミン(０．５２ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を９０度に加熱し、３．５時間攪拌させた。反応をＴＬＣによって完了し、水で希釈し、生成物を塩化メチレンで抽出し、真空中で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン(０から４０％)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、真空中で濃縮して０．６９ｇ(６２％収率)のｔｅｒｔ-ブチルカルバメート中間体を得た。
工程７：
工程６(０．６９ｇ，１．６ｍｍｏｌ)からのｔｅｒｔ-ブチルカルバメート中間体を３０ｍＬのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に溶解させた。イソプロピルヒドラジンハイドロクロライド(０．５２ｇ，４．７ｍｍｏｌ)、次いでＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１．６５ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ)を加え、７０度で３．５時間攪拌させた。完全な反応をＬＣＭＳによって確認し、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン(０から４０％)におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル中間体を得て、これをすぐに１，２-ジクロロエタンに溶解させ、１．５ｍＬ(１９ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を４０度で４．５時間加熱し、完全な脱保護をＬＣＭＳによって確認した。反応物を真空中で濃縮し、最終生成物をＨＰＬＣによって精製して２２０ｍｇ(４０％収率)の５１６を得た。
実施例５１７ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-４-オールハイドロクロライド５１７
８-(５，５-ジメチル-[１，３，２]ジオキサボリナン-２-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)、４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、ビス(１，５-シクロオクタジエン)ニッケル(０)(１７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ)、１，３-ビス(２，６-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(２７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ)及びフッ化セシウム(８１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)を反応バイアルに搭載し、これを窒素で流した。乾燥トルエン(３ｍＬ)を加え、窒素を混合物中に１５分間バブリングして、８０度で３０分間加熱した。反応混合物を類似の反応(同量のボロン酸エステル及びオキソ-ピペリジン、半量のニッケル及びイミダゾリウム触媒、１９．５時間加熱)からの混合物と組合せ、酢酸エチルで抽出した。抽出有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，勾配２０-７０％酢酸エチル／シクロヘキサン)に課して４-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(１００ｍｇ)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)ＲＴ＝４．７３，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１２。
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の４-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２０ｍｇ，３９μｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡ(０．５ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＮＨ２，勾配１-４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)に課した。精製した生成物をＭｅＯＨ(５ｍＬ)に溶解させ、ＨＣｌ(０．５ｍＬ，３Ｎ／ＭｅＯＨ)を加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、残存物をＭｅＣＮで粉末化して５１７を無色固形物として得た(９ｍｇ，５１％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２[ａｄ８２３５９１]１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ：８．３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)，７．９７(１Ｈ，ｓ)，７．２８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ)，７．２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ)，５．９３(１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．４９-３．２９(６Ｈ，ｍ)，２．２９-２．１７(２Ｈ，ｍ)，１．９８-１．９０(２Ｈ，ｍ)，１．５９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)
実施例５１８ ２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-[１-(２-メトキシ-エチル)-アゼチジン-３-イル]-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５１８
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(７．９ｍＬ)中の実施例５１９からの８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３００ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０．３８４ｇ，０．００１１８ｍｏｌ)の溶液に、１-ブロモ-２-メトキシエタン(０．０７３９ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ)を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を水及び塩化メチレンで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。粗物をカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して５１８を白色固形物として得た(６６．３ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４０．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．０２(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．７６(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．３８-４．３２(ｍ，２Ｈ)，３．６６-３．５２(ｍ，３Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．３４-３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．２３(ｓ，３Ｈ)，３．１５-３．０７(ｍ，２Ｈ)，２．５８(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５１９ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-エタノール５１９
トルエン(１５０ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド(９．０４０ｇ，０．０２７８０ｍｏｌ)の溶液に、ジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール(１２．３８ｍＬ，０．０８３４０ｍｏｌ)を加えた。反応物を９５度で４時間攪拌した。次いで、トルエンを真空中で除去し、粗物を更に精製することなく次に持ち越した。粗材料を酢酸(９０ｍＬ)に再溶解した。イソプロピルヒドラジンハイドロクロライド(３．６８９ｇ，０．０３３３６ｍｏｌ)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸を真空中で除去した。粗材料をイソプロピルアルコールにおいて粉末化し、濾過して８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを薄黄色固形物として得た(１０．４２２ｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４０５．０／４０７．０
亜鉛(２．４７２ｇ，０．０３７８０ｍｏｌ)をＮ２雰囲気下で１０ｍＬの脱気したＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド中において攪拌した。クロロトリメチルシラン(０．４１１ｍＬ，０．００３２４ｍｏｌ)及び１，２-ジブロモエタン(０．２３３ｍＬ，０．００２７０ｍｏｌ)を加え、混合物を２０分間攪拌した。脱気したＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(６０．０ｍＬ)中の３-ヨードアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７．６４４ｇ，０．０２７００ｍｏｌ)をゆっくり加え、混濁反応物を室温で１．５時間攪拌して(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)亜鉛(ＩＩ)ヨージドを得た。
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(５．０００ｇ，０．０１２３４ｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(３５ｍＬ)に溶解し、溶液を５分間脱気した。ジクロロメタンと[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(０．５０３７ｇ，０．０００６１６８ｍｏｌ)及びヨウ化銅(Ｉ)(０．２３４９ｇ，０．００１２３４ｍｏｌ)を加え、反応物を更にＮ２でパージした。(１-(Ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)亜鉛(ＩＩ)ヨージド(０．０１４８０ｍｏｌ，０．３８Ｍ／ＤＭＡ，４０ｍＬ)を加え、反応物を８０度で一晩加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ及び塩化メチレンを加えた。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(１０-８０％酢酸エチル／ヘキサン)によって精製して３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(４．１１ｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４８２．２
塩化メチレン(４２ｍＬ)中の３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４．１１ｇ，０．０１２３４ｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２０ｍＬ)を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物を１ＮのＨＣｌで抽出した。水相を１ＮのＮａＯＨでｐＨ１３まで塩基性化した。水相を濾過し、低温水ですすいで８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをオフホワイト固形物として得た(３．２ｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３８２．２
塩化メチレン(４．３３ｍＬ)中の８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３００ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)の溶液に、２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０．４４９ｍＬ，０．００２３６ｍｏｌ)及び酢酸(２．６８ｍＬ，０．０４７２ｍｏｌ)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１．０００ｇ，０．００４７１８ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨでクエンチした。塩化メチレンを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をメタノール(６．６９ｍＬ)中に再溶解した。塩化水素(０．０００７８６ｍｏｌ，４Ｎ／ジオキサン，０．２ｍＬ)を滴下し、反応物を室温で２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨを溶液が塩基性になるまで加えた。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５１９を白色固形物として得た(８９．６ｍｇ)。ｍ＋１４２６．２ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２６．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ)，５．８５-５．６６(ｍ，１Ｈ)，４．３９-４．３２(ｍ，３Ｈ)，３．６７-３．５３(ｍ，３Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．３９-３．３４(ｍ，２Ｈ)，３．１５-３．０８(ｍ，２Ｈ)，２．５４-２．５０(ｍ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５２０ １-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-３-メトキシ-プロパン-２-オール５２０
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(７．９ｍＬ)中の、実施例５１９からの８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３００ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０．３８４ｇ，０．００１１８ｍｏｌ)の溶液に、１-クロロ-３-メトキシ-２-プロパノール(０．０８４４ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ)を滴下した。反応物を５０度に一晩加熱した。ヨウ化ナトリウム(０．２３６ｇ，０．００１５７ｍｏｌ)を加え、攪拌を５０度で続けた。混合物を水及び塩化メチレンで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣで精製して５２０を白色固形物として得た(２２．５ｍｇ)．ＭＳ(ＥＳＩ＋)４７０．２
実施例５２１ ８-[１-(２-フルオロ-エチル)-アゼチジン-３-イル]-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５２１
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(７．９ｍＬ)中の、実施例５１９からの８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３００ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(０．３８４ｇ，０．００１１８ｍｏｌ)の溶液に、２-フルオロ-１-ヨードエタン(０．１３７ｇ，０．０００７８６ｍｏｌ)を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を水及び塩化メチレンで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。粗物をカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して５２１を白色固形物として得た(８４．０ｍｇ)。ｍ＋１４２８．１ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２８．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．０４(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)，５．８４-５．６６(ｍ，１Ｈ)，４．４８(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．４０-４．３２(ｍ，３Ｈ)，３．７０-３．５６(ｍ，３Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．２０-３．１４(ｍ，２Ｈ)，２．７３(ｄｔ，Ｊ＝２８．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５２２ ２-｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-フェニル｝-アセトアミド５２２
５ｍＬのＤＭＦ中の粗｛３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-フェニル｝-酢酸(０．３８ｍｍｏｌ)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(０．３３ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ)、塩化アンモニウム(１６４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(２９２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ)で連続的に処理した。反応をＬＣＭＳによってモニタした。完全な転換の後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムでさせ、濃縮した。粗残存物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５２２を無色固形物として得た(９３ｍｇ，５６％)。ＬＣＭＳ：４４６．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４５(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，１Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４９(ｓ，１Ｈ)，７．４４-７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．２７(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．８８(ｓ，１Ｈ)，５．９２-５．７８(ｍ，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，３．４７(ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍ，４Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５２３ ２-｛４-フルオロ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル｝-Ｎ，Ｎ-ジメチル-アセトアミド５２３
-７８°Ｃで、ＤＣＭ(８ｍＬ)中の実施例５１１からの４-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＡＳＴ(２００μＬ，１．５２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を-７８°Ｃで３０分間攪拌し、次いで室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ(３×５ｍＬ)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２，２０％酢酸エチル／ＤＣＭ)に課して４-フルオロ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(４５ｍｇ，５６％)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０５分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１４
ＤＣＭ(２．５ｍＬ)中の４-フルオロ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４５ｍｇ，８８μｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡ(０．８ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌して真空中で濃縮した。残存物をＤＣＭ(２ｍＬ)中に溶解し、トリエチルアミン(８８μＬ，０．６１ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムヨージド(８ｍｇ，２１μｍｏｌ)及び２-クロロ-Ｎ，Ｎ-ジメチル-アセトアミド(１４μＬ，０．１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ(３×５ｍＬ)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２２０％酢酸エチル／ＤＣＭ、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)に課して不純物質を得た。物質をフラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＮＨ２、ＤＣＭで溶出)に課して５２３を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．４３分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９９[ａｄ８２３８０５]１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ：８．３７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)，７．９６(１Ｈ，ｓ)，７．１８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ)，７．０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ)，５．９３(１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)，４．３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ)，３．４２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ)，３．３０(２Ｈ，ｓ)，３．０９(３Ｈ，ｓ)，２．９３(３Ｈ，ｓ)，２．９２-２．８５(２Ｈ，ｍ)，２．５５-２．４６(２Ｈ，ｍ)，２．３１-２．１１(２Ｈ，ｍ)，１．９７-１．８７(２Ｈ，ｍ)，１．５９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)
実施例５２４ ｛１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メチル｝-尿素５２４
５４２に対する手順に従い、Ｃ-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メチルアミン５３２を、酢酸及び水中のシアン酸カリウムと反応させて５２４を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３９９．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．０７(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．９５(ｂｒ，１Ｈ)，６．４４(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ)，５．８３-５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．５４(ｓ，２Ｈ)，４．３５(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．１８(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)．
実施例５２５ １-エチル-３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-尿素５２５
ＴＨＦ(１．０ｍＬ)中のＣ-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メチルアミン５３２(０．０５０ｇ，０．０００１４ｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０．０５８８ｍＬ，０．０００４２２ｍｏｌ)、次いでイソシアナートエタン(０．１１０ｍＬ，０．００１４１ｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、少量のメタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。粗物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿させて５２５を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４２７．１
実施例５２６ ３-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-プロパン-１-オール５２６
５１９に対する手順に従い、８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル-オキシ)プロパナールと反応させて５２６を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４４０．２
実施例５２７ Ｎ-イソプロピル-２-｛３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル｝-アセトアミド５２７
２-クロロ-Ｎ-イソプロピルアセトアミド(０．１２４ｇ，０．９１７ｍｍｏｌ)及びテトラ-ｎ-ブチルアンモニウムヨージド(０．６７８ｇ，０．００１８３ｍｏｌ)を塩化メチレン(３ｍＬ)中において前もって混合した。溶液を、塩化メチレン(７ｍＬ)中の、実施例５１９からの８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．３５０ｇ，０．９１７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．２５６ｍＬ，０．００１８３ｍｏｌ)の溶液に滴下した。反応物を室温で２４時間攪拌した。水を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５２７を白色固形物として得た(５１ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４８１．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２９(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．８７-５．６５(ｍ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．８７(ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６-３．５９(ｍ，３Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．２２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．０４(ｓ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)，１．０７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５２８ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-Ｎ-メチルピリジン-２-オン５２８
４７７に対する手順に従い、ＤＭＦ中の５０５に、ヨードメタン及びフッ化セシウムを加えて５２８を得た(０．０７７ｇ，１０％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７４(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．６７(ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ)，６．５５(ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０，１Ｈ)，５．８１(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．４，１Ｈ)，４．４３(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４６(ｓ，５Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４２０．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５２９ ２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-オキセタン-３-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５２９
２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを、ヨウ化ニッケル(ＩＩ)、トランス-２-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド及びヘキサメチルジシラザンナトリウムを有するＣＥＭマイクロ波用バイアルにおいて、３-ヨードオキセタンと反応させて５２９を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３８３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３４(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ)，５．７６(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．９４(ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ)，４．６３(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ)，４．３７(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．３１-４．２０(ｍ，１Ｈ)，３．４３(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５３０ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン５３０
１２８に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-フルオロピリジン-４-イルボロン酸と反応させて２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(２-フルオロピリド-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た(０．６０ｇ，３０％)。ＭＳ(ＥＳＩ(＋)：ｍ／ｚ４０８．０(Ｍ＋Ｈ)
３３０に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(２-フルオロピリド-４-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びＨＣｌを反応させて５３０を得た(０．３５２ｇ，６０％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．６２(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．４５(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)，７．４０(ｓ，１Ｈ)，６．６４(ｓ，１Ｈ)，６．５７(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４２(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．４８(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０６．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５３１ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-５-メトキシメチル[１，２，４]トリアゾール-３-イル)--４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３１
工程１：Ｎ’-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル)-Ｎ’-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０°Ｃで、ＤＭＦ(１００ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(５．２０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ)及びＮ’-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．３３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(６．９３ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ)次いでＨＡＴＵ(９．０９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌して真空中で濃縮した。得られた残存物を水で処理し、次いでＤＣＭ(ｘ３)で抽出して組み合わせた有機物抽出を１０％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、その後ブラインでで洗浄した。有機物層を(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して茶色油を得た。油をジエチルエーテル(ｘ５)で抽出し、ジエチルエーテル抽出を真空中で濃縮してペンタンで粉末化して表題化合物を薄茶色固形物として得た(６．１４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，８０％)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)ＲＴ＝５．０２分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８２／４８４。
工程２：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-ヒドラジド塩酸塩
メタノール(４９ｍＬ)中のＮ’-(８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル)-Ｎ’-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６．１４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、ジオキサン(１２．７ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ)中４ＮのＨＣｌで処理し、室温で０．７５時間攪拌して５０度に温め３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化して表題化合物を黄茶色固形物として得た(５．１４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，９６％)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)ＲＴ＝４．７９分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２／３８４．
工程３：８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-Ｎ’-(２-メトキシ-アセチル)-ヒドラジド
０°Ｃで、ＤＣＭ(３５ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-ヒドラジドハイドロクロライド(３．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ(４．０７ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ)の混合物に、メトキシ-アセチルクロライド(１．５３ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ)を滴下し、反応混合物を０度で０．７５時間、次いで室温で１８時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ(ｘ２)で抽出して、組み合わせた有機物抽出を１０％のクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して黄茶色固形物を得た。この固体をジエチルエーテルで粉末化して表題化合物をオフホワイト固形物として得た(２．６６ｇ，５．８６ｍｍｏｌ，７０％)。ＬＣＭＳＲＴ＝４．６４分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４／４５６。
工程４：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
オキシ塩化りん(Ｖ)(２６ｍＬ)中の８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-Ｎ’-(２-メトキシ-アセチル)-ヒドラジド(２．６６ｇ，５．８６ｍｍｏｌ)の懸濁液を１００度で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残存物をトルエン(ｘ４)で共沸させ、茶色固形物を得た。固体を酢酸(２６ｍＬ)及びアンモニウム酢酸(４．５１ｇ，５８．６ｍｍｏｌ)で処理して混合物を１２５度で１時間攪拌した。更にアンモニウム酢酸(２．３１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ)を加え、反応物を１２５度で２時間攪拌して、真空中で濃縮した。得られた残存物を水で希釈し、ＤＣＭ(ｘ２)で抽出して、組み合わせた有機物抽出を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄して、(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して薄茶色固形物を得た。固体をオキシ塩化りん(Ｖ)(２６ｍＬ)で処理し、１００度で２４時間攪拌して、真空中で濃縮し、次いで酢酸(２３ｍＬ)及びアンモニウム酢酸(４．２３ｇ，５５．０ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を１２５度で１．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、トルエン(ｘ４)で共沸させた。得られた残存物を水で希釈し、ＤＣＭ(ｘ２)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮して茶色固形物を得た。固体をメタノール／クロロホルムから再結晶化させて表題化合物を暗茶色固形物として得た(１．１７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，４６％)。ＬＣＭＳＲＴ＝４．９７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３５／４３７．１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＤＭＳＯ-ｄ？)δ：８．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ)，７．３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．１０Ｈｚ)，７．２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ)，５．７２-５．７１(１Ｈ，ｍ)，４．３９(２Ｈ，ｓ)，４．３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ)，３．２９(３Ｈ，ｓ)，１．４９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ)．
工程５：
ＩＭＳ(１５ｍＬ)及びクロロホルム(１０ｍＬ)中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．１７ｇ，２．７ｍｍｏｌ)の溶液に、水(３ｍＬ)、ぎ酸アンモニウム(１．６９ｇ，２７ｍｍｏｌ)及び炭素上のパラジウム(１０重量％，３５０ｍｇ)を加えた。反応混合物を５０°Ｃで１時間加熱した。炭素上のパラジウム(１０重量％，３５０ｍｇ)を加え、加熱を４．５時間続けた。更に炭素上のパラジウム(１０重量％，３５０ｍｇ)を加え、反応混合物を５０度で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した。濾過物を水で洗浄しＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機物抽出を、クエン酸(１０％水性)、次いでブラインで洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０-５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出)に課して表題化合物(４５６ｍｇ)を得た。この物質の一部をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、勾配５０-９５％ＭｅＯＨ／水，＋０．１％ギ酸)によってさらに精製して５３１を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．４１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７[ａｄ８２３９３３][ＮＭＲ７２７１３]１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ：８．３１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ)，７．２９-７．２３(１Ｈ，ｍ)，７．１９-７．１３(１Ｈ，ｍ)，７．０３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ)，５．７６(１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)，４．４０(２Ｈ，ｓ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．３０(３Ｈ，ｓ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)
実施例５３２ Ｃ-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メチルアミン５３２
ＣＥＭマイクロ波用バイアルに、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１．０００ｇ，０．００２４６７ｍｏｌ)及び脱気Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１２．００ｍＬ)を加えた。混合物をＮ２で十分にパージした。シアン化亜鉛(０．２８９７ｇ，０．００２４６７ｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．１４２６ｇ，０．０００１２３４ｍｏｌ)を一度に加え、バイアルに直ちに蓋をした。反応物を６０Ｗで３０分間(Ｔｍａｘ＝１７５度)マイクロ波照射した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物をシリカゲル上に固体として搭載し、フラッシュクロマトグラフィー(１０-１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボニトリルを薄黄色固形物として得た(５９３ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３５２．１
テトラヒドロフラン(１４ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボニトリル(０．５００ｇ，０．００１４２ｍｏｌ)の溶液に、０度でテトラヒドロアルミン酸リチウム(０．００５６９ｍｏｌ，１Ｍ／ＴＨＦ，５．７ｍＬ)を滴下した。反応物を２時間攪拌し、Ｈ２放出が止まるまで飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、全体を大量の塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中１-１５％ＭｅＯＨ、Ｅｔ３Ｎでスパイク)によって精製して５３２を黄色固形物として得た(２３８ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３５６．１
実施例５３３ Ｎ-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-メタンスルホンアミド５３３
塩化メチレン(０．９０２ｍＬ)中のＣ-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-メチルアミン５３２(０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．０２３５ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(１３．１ｕＬ，０．１６９ｍｍｏｌ)を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５３３を白色固形物として得た(２４ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３４．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｂｒ，１Ｈ)，５．７６(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．１７(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．４３(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．８９(ｓ，３Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５３４ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-５-ヒドロキシメチル[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３４
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-５-メトキシメチル[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３１(４５６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ)及びＨＢｒ(８ｍＬ，４８％溶液)を１００度で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液(１Ｍ)の添加によって〜ｐＨ８に調節した。混合物をＤＣＭ(５×３０ｍＬ)で抽出し、組み合わせた有機物抽出を水、次いでブラインで洗浄し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０-３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)に課して表題生成物を得た(２４６ｍｇ，５６％)。この材料の一部を更に逆相分取用ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、勾配５５-９８％ＭｅＯＨ／水，０．１％ギ酸)で精製して５３４を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝４．５７分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３[ａｄ８２４０１５][７３２４４]１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ：８．３１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ)，７．２９-７．２３(１Ｈ，ｍ)，７．１９-７．１３(１Ｈ，ｍ)，７．０４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ)，５．７６(１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)，５．３５(１Ｈ，ｔ，ＯＨＪ＝６．１Ｈｚ)，４．４３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ)，４．３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，３．４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ)，１．５０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)
実施例５３５及び５３６ ２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-３Ｓ-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３５ａｎｄ２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-３Ｒ-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３６
-７８度でＴＨＦ(２５ｍＬ)中のリチウムジイソプロピルアミド(０．０１４４ｍｏｌ，２Ｍ／ヘプタン／ＴＨＦ／ＥｔＰｈ，７．２ｍＬ)の溶液に、ＴＨＦ(５ｍＬ)中の３-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．００ｇ，０．０１００ｍｏｌ)の溶液を滴下した。１５分後、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のＮ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(４．３０３ｇ，０．０１２０４ｍｏｌ)を加えた。反応物をゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。反応物を０度まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して０．９３３ｇの５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び１．１２３４ｇの５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
ジメチルスルホキシド(２０．０ｍＬ)中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(２．５０ｇ，０．００６１７ｍｏｌ)及び酢酸カリウム(１．８１６ｇ，０．０１８５０ｍｏｌ)の溶液をＮ２で十分にパージした。ビスピナコールエステルボロネート(１．７２３ｇ，０．００６７８５ｍｏｌ)及びジクロロメタンとの[１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体(１：１)(０．５０４ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ)を加え、フラスコに蓋をし、８５度で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(１０-１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを薄黄色固形物として得た(１．５６４ｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４５３．２
２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．４９６ｇ，０．００１１０ｍｏｌ)、５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．５５０ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(０．３１７ｇ，０．００２９９ｍｏｌ)を１，２-ジメトキシエタン(５．６ｍＬ)及び水(３．１ｍＬ)に溶解した。反応物をＮ２で十分に脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．１１５ｇ，０．００００９９６ｍｏｌ)を加え、反応物を８０度で３時間加熱した。水及びジクロロメタンを加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して５-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色固形物として得た(３９６ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)５０８．２
５-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．３９０ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ)をメタノール(１５ｍＬ)に溶解させた。反応物をＰｄ／Ｃカートリッジを有するＨ-ｃｕｂｅで処理し、最初の処理の後、ＬＣ／ＭＳによって完了した。粗３-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(ＭＳ(ＥＳＩ＋)５１０．３)を、塩化メチレン(１．０ｍＬ)及びトリフルオロ酢酸(１．０ｍＬ)に溶解させ(０．７６８ｍｍｏｌ)、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、キラルＳＦＣで分離して１４．２＋１６．８ｍｇ(各エナンチオマー)５３５及び５３６を純粋白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４１０．２．
実施例５３７ ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ピロリジン-２-イル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５３７
(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピロリジン-２-イル)亜鉛(ＩＩ)クロライド(２．７５ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ，０．３７Ｍ)を窒素下で１０ｍＬのマイクロ波用バイアルに加え、図４からの８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７(２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１２ｍｇ)及びトリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸(１８ｍｇ)を加えた。反応容器に蓋をして、混合物を１００度で一晩加熱した。水系ワークアップ及び濃縮により粗残存物を得て、これをＤＣＭ中のＴＦＡ(１：１混合)で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、残存物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５３７を得た(１０ｍｇ，５％)。ＬＣＭＳ：３８２．１
実施例５３８ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-Ｎ-２-メトキシエチルピリジン-２-オン５３８
実施例４７７における手順に従い、ＤＭＦ中の５０５に１-ブロモ-２-メトキシエタン及びフッ化セシウムを加えて５３８を得た(０．００５ｇ，３％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ)，７．６９(ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，６．６７(ｓ，１Ｈ)，６．５６(ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ)，５．９２-５．７５(ｍ，１Ｈ)，４．４４(ｓ，２Ｈ)，４．０８(ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，３．６１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．４８(ｓ，２Ｈ)，３．２６(ｓ，３Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６４．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例５３９ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-Ｎ-イソプロピルピリジン-２-オン５３９
実施例４７７における手順に従い、ＤＭＦ中の５０５に２-ヨードプロパン及びフッ化セシウムを加えて５３９を得た(０．０１１ｇ，５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ)，７．６９(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，６．６６(ｓ，１Ｈ)，６．６１(ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ)，５．９３-５．７２(ｍ，１Ｈ)，５．１９-４．９７(ｍ，１Ｈ)，４．４３(ｓ，２Ｈ)，３．４８(ｓ，２Ｈ)，１．６１(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)，１．３３(ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４４８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４０ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-(２-イソｐｒｏｐオキシ)ピリジン５４０
実施例４７８の手順に従い、４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン５０５及び２-ヨードプロパンを反応させて５４０を得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．２５(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．８５(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．３８-５．２２(ｍ，１Ｈ)，４．４４(ｓ，２Ｈ)，３．４８(ｓ，２Ｈ)，１．５９(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ)，１．３２(ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４４８．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４１ ５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１Ｈ-ピリジン-２-オン５４１
１２８に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ブロモ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを６-フルオロピリジン-３-イルボロン酸と反応させて２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(２-フルオロピリド-５-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た(１．１１ｇ，５０％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，８．３８(ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．６１(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)，７．４９(ｓ，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ)，５．８４(ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，１Ｈ)，４．４３(ｓ，２Ｈ)，３．４９(ｓ，２Ｈ)，１．５７(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０８．２(Ｍ＋Ｈ)
３３０に対する手順に従い、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(２-フルオロピリド-５-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及びＨＣｌを反応させて５４１を得た(１．０４ｇ，１００％。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ１１．９１(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ)，７．８４(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)，７．３１(ｓ，１Ｈ)，６．４３(ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ)，５．８５(ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．２，１Ｈ)，４．４０(ｓ，２Ｈ)，３．４６(ｓ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４０６．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４２ ｛１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エチル｝-尿素５４２
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２２０ｇ，０．０００５４３ｍｏｌ)、トリブチル-エトキシビニル-スズ(０．２０２ｍＬ，０．０００５９７ｍｏｌ)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド(０．０１９０ｇ，０．０２７１ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で脱気した。反応物を１００度で一晩加熱した。粗物を１０％のＨＣｌで加水分解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物をシリカ上に固体として搭載し、フラッシュクロマトグラフィー(４５-１００％酢酸エチル／ヘキサン)によって精製して１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エタノンを白色固形物として得た(１２６ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３６９．２
メタノール(５．０ｍＬ)中の１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エタノン(０．１２６ｇ，０．０００３４２ｍｏｌ)の溶液に、アンモニウム酢酸(０．１４０ｇ，０．００１８２ｍｏｌ)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０．１７２ｇ，０．００２７４ｍｏｌ)を加えた。反応物を５０度で一晩攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エチルアミンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３７０．２。
酢酸(０．０９２３ｍＬ)及び水(３．４５ｍＬ)中の１-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-エチルアミン(０．１２０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ)の溶液に、水(１．０ｍＬ，０．０５６ｍｏｌ)中のシアン酸カリウム(０．１３２ｇ，０．００１６２ｍｏｌ)の溶液を滴下した。反応物を５０度で一晩攪拌し、冷却し、濾過し、低温水ですすいだ。粗物をメタノール／水中において沈殿させ、逆相ＨＰＬＣにおって再精製して５４２をベージュ固形物として得た(５．５ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４１３．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．１２(ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９８(ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．４７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．８３-５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．４７(ｓ，２Ｈ)，４．７０(ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．４４-４．２５(ｍ，２Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，１．５２(ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，６Ｈ)，１．３２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)
実施例５４３ ４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１-エチル-ピリジン-２-オン５４３
実施例４７７における手順に従い、ＤＭＦ中の５３０に、ヨードエタン及びフッ化セシウムを加えて５４３を得た(０．７３４ｇ，６２％。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．４５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ)，７．４３(ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ)，６．７２(ｓ，１Ｈ)，６．６６(ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．５，１Ｈ)，４．４２(ｓ，２Ｈ)，３．９４(ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ)，３．４８(ｓ，２Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)，１．２４(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４３４．１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４４ ５-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-１-(２-メトキシエチル)-ピリジン-２-オン５４４
実施例４７７における手順に従い、５４１及び１-ブロモ-２-メトキシエタンを反応させて５４４を得た(０．２１ｇ，２３％)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３９(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ)，７．３２(ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ)，６．４９(ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ)，５．８４(ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ)，４．４１(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，４．１６(ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)，３．６３(ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ)，３．２７(ｓ，３Ｈ)，１．５６(ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ(＋))：ｍ／ｚ４６４．２(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４５ ２-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ベンゼンスルホンアミド５４５
マイクロウェーブ用バイアルに、アセトニトリル(２．０ｍＬ)及び水(２．０ｍＬ)中のベンゼンスルホンアミド(０．０９９２ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(０．１２４ｇ，０．００１２６ｍｏｌ)を加えた。混合物をＮ２で十分にパージした。２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(４，４，５，５-テトラメチル-[１，３，２]ジオキサボロラン-２-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２００ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０４８５ｇ，０．０４２０ｍｍｏｌ)を加え、バイアルに直ぐに蓋をした。反応物をマイクロ波において１４０度で２０分間加熱した。塩化メチレン及び飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５４５を白色固形物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)４８２．１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３５(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．０５(ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．６７-７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，３Ｈ)，７．１０(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．７９(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．４１(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，３．４６(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．３３(ｓ，３Ｈ)，１．５４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５４６ (Ｓ)-１-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルメチル]-ピロリジン-２-カルボン酸アミド５４６
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)及び水(１０ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ビニル-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(０．２００ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ)の溶液に、四酸化オスミウム(０．０４７３ｍｍｏｌ，４％ｗｔ／水，０．３ｍｌ)、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム(０．２５３ｇ，０．００１１８ｍｏｌ)をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物層を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒドを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)３４１．１
１，２-ジクロロエタン(３．０ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルバルデヒド(０．１００ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｌ-プロリン(０．０３７２ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ)及び４Åのモレキュラーシーブを加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０．１２４ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物をテトラヒドロフラン(１．５ｍＬ)中に再溶解させた。Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．４０９ｍＬ，０．００２３５ｍｏｌ)、塩化アンモニウム(０．０６２８ｇ，０．００１１８ｍｏｌ)及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(０．１２８ｇ，０．０００３３８ｍｏｌ)を加え、反応物を室温で５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して５４６を白色固形物として得た(１５．２ｍｇ)．ＭＳ(ＥＳＩ＋)４３９．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．３０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２２(ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．０４(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．８８-５．７７(ｍ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．８５(ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．４３(ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．４０(ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．０１-２．８７(ｍ，２Ｈ)，２．２４(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ)，２．１３-１．９９(ｍ，１Ｈ)，１．７７-１．６５(ｍ，３Ｈ)，１．５５(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)
実施例５４７及び５４８ (Ｒ)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-アミノ-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５４７，及び(Ｓ)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-アミノ-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５４８
工程１：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ヒドロキシｌ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン２７、図４を参照(１．０６ｇ，２．７０ｍｍｏｌ)、微粉砕した水酸化カリウム(３０３ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２４．８ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ)、２-ジ-ｔ-ブチルホスフィノ-３，４，５，６-テトラメチル-２’，４’，６’-トリ-ｉ-プロピルビフェニル(２６．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ)の混合物を密封した管において組み合わせた。混合物を１，４-ジオキサン(２．４ｍＬ)、水(２．４ｍＬ)に採り密封した。反応混合物を前もって加熱したバスに置き、１００度で一晩攪拌した。更に２．０ｅｑの微粉砕した水酸化カリウム、１ｍｏｌ％のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、２ｍｏｌ％２-ジ-ｔ-ブチルホスフィノ-３，４，５，６-テトラメチル-２’，４’，６’-トリ-ｉ-プロピルビフェニル、及び０．２ｍＬの水及び１，４-ジオキサンを加え１００度で２時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(ｓｉｌｉｃａ，８０ｇカラム、ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル／ヘプタン)によって精製して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-ヒドロキシｌ-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを黄色固形物として得た(４８０ｍｇ，５４％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ９．８７(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．８１(ｓ，１Ｈ)，６．６１(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．４１(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，５．９０(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．５１-４．３８(ｍ，４Ｈ)，１．４７(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)．
工程２：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(メチルプロピオネート-２-オキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
(８１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ)及び炭酸二セシウム(２４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．９５ｍＬ)に懸濁し、プロパン酸、２-ブロモ、メチルエステル(５５μＬ，０．４９ｍｍｏｌ)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次いで水(２５ｍＬ)で希釈しＤＣＭ(３ｘ２５ｍＬ)において２０％のＭｅＯＨに抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去してラセミ２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(メチルプロピオネート-２-オキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを無色液固として得た。
工程３：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-ヒドロキシ-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(メチルプロピオネート-２-オキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(１０２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(０．９７ｍＬ)及び水(０．９７ｍＬ)に溶解させ、１．０ＭのＬｉＯＨ(１．２３ｍＬ)の水性溶液で処理した。混合物を３５ｏＣで一晩加熱した。更に０．５５ｍＬの１．０ＭのＬｉＯＨの水性溶液を加え、混合物を３５度で４時間の加熱を続けた。得られた溶液を酢酸エチル及び水性の１ＮのＨＣｌ間で分配し、層を分離した。水相を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してラセミカルボン酸、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-ヒドロキシ-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを薄黄色固形物として得た。
工程４：
塩化アンモニウム(５２．６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルアミン(８５ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(０．８０ｍＬ)中のカルボン酸(９８ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。５分後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラｔメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロりん酸(１０３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)を加え、周囲温度で２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム間で分配し、層を分けた。水相を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残存物をＨＰＬＣによって精製して２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１，２，４]トリアゾール-３-イル)-８-(１-アミノ-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)-４，５-ジヒドロ-６-オキサ-３-チア-１-アザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを５４７及び５４８のラセミ混合物として白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４００(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)δ８．２５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｓ，１Ｈ)，６．７７(ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．６０(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．８１(ｍ，１Ｈ)，４．６６(ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．３６(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，３．４０(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．５４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)，１．４５(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって分け、ＳＦＣ／ＭＳによって分析した。機器：ＢｅｒｇｅｒＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣ／ＭＳ，カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ，４．６ｘ１００ｍｍ，５ｕｍ粒子サイズ，流量：５．０ｍＬ／分，検出：ＵＶ２５４ｎｍ，設定背圧：１２０Ｂａｒ，設定温度：４０Ｃ，移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ，サンプルを均一濃度下で４０％移動相Ｂで処理した，ランタイム：３分，５４７滞留時間：０．７０分，５４８滞留時間０．４８分。
実施例６０１：ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、アナリストＨＴ９６-３８４(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー（１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、１０ｍＭの最終濃度のＰＩＰ２(Echelon-Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブを加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート（PerkinElmer, Wellesley, MA）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験はまた阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光バッファー中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含むウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.)を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア(MDL, San Ramon, CA.)でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。
別法では、ＰＩ３Ｋの阻害を、精製した組換え酵素及びＡＴＰを１ｕＭの濃度で使用して放射測定アッセイにおいて決定した。式Ｉ化合物を１００％ＤＭＳＯに連続的に希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、反応をＰＢＳの添加によって終了した。ＩＣ５０値を後でシグモイド用量反応曲線の当てはめを使用して決定した（可変勾配）。
実施例６０２：インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の効能を、次のプロトコル(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza等(2002) Cancer Res. 62:5485-5488)を用いた細胞増殖アッセイによって測定した：
１． 培地中に約１０４の細胞を含む細胞培養物（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、又はＭＤＭＢ３６１．１）の１００μｌのアリコートを、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
２． 培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。
３． 化合物を実験ウェルに加え、３−５日間インキュベートした。
４． プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５． 各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６． 内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７． プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８． 発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
別法では、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いて、アラマーブルー（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。ＥＣ５０なる用語は半数効果濃度を意味し、薬剤がある特定の曝露時間後にベースラインと最大との間の中間の応答を誘導する濃度である。これは薬剤の効能の指標として一般に使用される。
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果を、次のものを含む様々な腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(登録商標)アッセイによって測定した：
Figure 2013505920
実施例６０３：Ｃａｃｏ−２透過率
Ｃａｃｏ−２を１×１０５細胞／ｃｍ２でミリポア・マルチスクリーン・プレート上に播種し、２０日間培養する。化合物透過性の評価を続いて実施する。化合物を細胞単層の頂端膜側（Ａ）に塗布し、基底外側（Ｂ）コンパートメントへの化合物透過を測定した。これを逆方向（Ｂ−Ａ）で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Ｐａｐｐを計算する。化合物を、確立されたヒト吸収性を持つコントロール化合物との比較に基づき低い（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）又は高い（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）吸着電位に分類する。
能動流出を被る化合物の能力の評価では、Ｂに対するＡと比較した頂端膜側側（Ａ）に対する基底膜側（Ｂ）輸送の比を決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値が能動細胞流出の発生を示す。
実施例６０４：肝細胞クリアランス
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用する。５×１０６個の生存細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭ又は３μＭの化合物濃度でインキュベーションを実施する。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％である。コントロールインキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素的分解を明らかにする。２組の試料（５０μＬ）を、０分、５分、１０分、２０分、４０分及び６０分（コントロール試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から取り除き、ＭｅＯＨ含有内部標準（１００μＬ）に加え、反応を終了させる。トルブタミド、７-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、コントロール化合物として使用することができる。試料を遠心分離し、各時点での上清をＬＣ-ＭＳＭＳによる分析のためにプール化する。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を次のように計算する：ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／１０６細胞）＝Ｖ×ｋ（ここで、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度の勾配から得た排出速度定数であり、Ｖは、インキュベーション体積から算出される体積タームであり、ｕＬ １０６細胞-１として表される）。
実施例６０５：チトクロムＰ４５０阻害
式Ｉの化合物を、約１００μＭの最高濃度での約１０通りの濃度で、２組、ＣＹＰ４５０ターゲット（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングすることができる。標準的阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）はコントロールとして使用することができる。プレートは蛍光モードにおいてＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用して読むことができる。
実施例６０６：チトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、３通りの濃度の式Ｉの化合物の添加前に約４８時間培養し、７２時間インキュベートすることができる。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前、３０分間及び１時間加える。７２時間で、細胞及び培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって定量化する。実験を、一つの濃度で３組でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を使用することによって制御する。
実施例６０７：血漿タンパク質結合
式Ｉの化合物の溶液（５μｍ、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）を、バッファー及び１０％血漿（バッファー中のｖ／ｖ）中で調製する。９６ウェルＨＴ透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜によって２つに分割されるように構成する。バッファー溶液を膜の一側に加え、血漿溶液を他側に加える。ついで、３７℃で２時間にわたり３組、インキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有及び血漿含有）に組合わせ、ついで血漿非含有（６ポイント）及び血漿含有溶液（７ポイント）についての２セットの較正標準を使用してＬＣ-ＭＳＭＳによって分析する。化合物についての画分未結合値を計算する。
実施例６０８：ｈＥＲＧチャネル遮断
式Ｉの化合物は、確立されたフラックス法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現しているＨＥＫ-２９４細胞からのルビジウム流出を調節する能力について評価する。ＲｂＣｌを含む培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬのプレインキュベーションバッファー（低［Ｋ＋］を含む）で室温で洗浄することによって流出実験を開始する。最後の吸引後、５０μＬの操作用ストック（２×）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。ついで、５０μＬの刺激バッファー（高［Ｋ＋］を含む）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。ついで、細胞プレートを室温で更に１０分間インキュベートする。ついで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法によって分析する。化合物を、１００μＭの最高濃度からの１０ポイントの二組のＩＣ５０曲線（ｎ＝２）としてスクリーニングする。
実施例６０９：インビボ腫瘍異種移植片
トランスジェニック実験に適した動物は、標準的な市販元から取得することができる。タコニックヌードマウス群の後ろの側腹部にＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１ (PI3K変異体)乳癌細胞を皮下的に移植した。マウス異種移植片に２１日間毎日薬剤又はビヒクルを投与した。試験期間中、腫瘍サイズを週に二度記録した。マウスの体重もまた週２回記録し、マウスを定期的に観察した。腫瘍体積はＵｌｔｒａ Ｃａｌ-ＩＶノギス（Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA）を使って二次元（長さ及び幅）で測定し、エクセルｖ.１１.２（Microsoft Corporation; Redmond, WA）を使用して解析した。腫瘍阻害グラフはＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ，バージョン３．６（Synergy Software; Reading, PA）を用いてプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した：腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（長い方の測定値×短い方の測定値ｔ２）×０．５。
Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒａ Ｐｒｏ ＡＶ８１２スケール(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)を用いて動物の体重を測定した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈバージョン３．６を使用してグラフを作成した。重量変化の割合は以下の式を使用して算出した：群重量変化の割合＝（１−（最初の重量／新たな重量））×１００。
腫瘍体積が２０００mm3を上回わるか又は体重喪失が開始時の重量の２０％以上であるマウスを、規定のガイダンスに従ってすぐに安楽死させた。
試験の終了時（ＥＯＳ）の腫瘍増殖阻害割合（％ＩＮＨ）は、以下の式を用いて算出した：％ＩＮＨ＝１００×（ビヒクル投与動物中のＥＯＳ腫瘍平均体積−薬剤投与動物中のＥＯＳ腫瘍平均体積）／ビヒクル投与動物中のＥＯＳ腫瘍平均体積。
腫瘍発生（ＴＩ）は、試験終了時に各群に残っている測定可能な腫瘍の数を基に決定した。部分応答（ＰＲ）は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の＞５０％かつ＜１００％の減少として定義し、３つの連続した測定値について観察した。完全寛解（ＣＲ）は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の１００％の減少として定義し、３つの連続した測定値について観察した。データを分析し、ｐ値はＪＭＰ統計ソフトウェア、バージョン５.１.２(SAS Institute; Cary, NC)によるダネットのｔ検定を使用して決定した。試験終了時の個々の腫瘍体積と平均腫瘍体積±ＳＥＭ値は、ＪＭＰ統計ソフトウェア、バージョン５.１.２を用いて算出した。体重データは、開始時の体重±ＳＥＭからの平均の変化の割合に基づいてグラフ化した。
実施例６１０：ホスホＡＫＴ誘導アッセイ
６ウェル組織培養プレートに細胞を一晩かけてウェル当たり５×１０５細胞で播種した。細胞を式Ｉ化合物のＥＣ８０で処理した。処理後、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（Roche, MannheiM,Germany）、１ｍＭのＰＭＳＦ、及びＳｉｇｍａ（St. Louis, MO）製のホスファターゼ阻害剤カクテル１及び２を補填したＢｉｏｓｏｕｒｃｅ（Carlsbad, CA）製の１×細胞抽出バッファーで可溶化させた。タンパク質濃度の決定は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡプロテインアッセイキット（Rockford, IL）を使用して実施した。ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）及び全Ａｋｔのレベルを、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Carlsbad, CA）製のビーズキット及びＬｕｍｉｎｅｘ Ｂｉｏ-Ｐｌｅｘシステム（Bio-Rad, Hercules, CA）を使用して評価した。
前述は、本発明の原理のみを説明するものである。更に、多くの修飾及び変更が当業者には明瞭であるため、本発明は上に記載される厳密な実施例に限られない。従って、全ての適切な変更及び均等なものが、以下の請求の範囲に定められる本発明の範囲に含まれることが考えられる。
「含む（comprise）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（including）」及び「含む（includes）」という語は、本明細書及び次の特許請求の範囲において使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図しており、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を排除するものではない。

Claims (17)

  1. 式１：
    Figure 2013505920
    及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物であって：
    Ｚ１がＣＲ１又はＮであり；
    Ｚ２がＣＲ２又はＮであり；
    Ｚ３がＣＲ３又はＮであり；
    Ｚ４がＣＲ４又はＮであり；
    （ｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＳ、（ｉｉ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＮ、（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＳ、（ｉｖ）Ｘ１がＳ及びＸ２がＣＲ７；（ｖ）Ｘ１がＮＲ８及びＸ２がＮ、（ｖｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＮＲ８、（ｖｉｉ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＯ、（ｖｉｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＣＲ７、（ｉｘ）Ｘ１がＣＲ７及びＸ２がＣ（Ｒ７）２、（ｘ）Ｘ１がＣ（Ｒ７）２及びＸ２がＣＲ７；（ｘｉ）Ｘ１がＮ及びＸ２がＯ、又は（ｘｉｉ）Ｘ１がＯ及びＸ２がＮであって；
    Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、及びＣ１-Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    Ａが、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル及びＨから選択され；
    Ｒ６が、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６-Ｃ２０アリールから選択され、その各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル、１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-ＣｏＣＲ１３、-ＣＨ=ＣＨＲ１３、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ピリジン-２-イル、６-メチル-ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、ピラジン-２-イル、テトラヒドロ-フラン-カルボニル、２-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラ-フラン-２-イル)メチル、２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-１-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、２,４-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-２-イルメチル、モルホリン-４-イル、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＣＯＣＦ３、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ８がＨ及びＣ１-Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ(オキソ)、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン-１-イル、２-オキソピロリジン-１-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    又は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し；及び
    Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される化合物。
  2. 式Ｉｉ及びＩｉｉ：
    Figure 2013505920
    又は式Ｉｉｉｉ及びＩｉｖ：
    Figure 2013505920
    .
    又は式Ｉｖ及びＩｖｉ：
    Figure 2013505920
    .
    又は式Ｉｖｉｉ及びＩｖｉｉｉ：
    Figure 2013505920
    .
    又は式Ｉｉｘ及びＩｘ：
    Figure 2013505920
    又は式Ｉｘｉ及びＩｘｉｉ：
    Figure 2013505920
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. （ａ）Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４；又は
    （ｂ）Ｚ１がＮ；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４；又は
    （ｃ）Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＮ；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＣＲ４；又は
    （ｄ）Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＮ；及びＺ４がＣＲ４；又は
    （ｅ）Ｚ１がＣＲ１；Ｚ２がＣＲ２；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＮ
    である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ５がＣＨ３である請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-ＣｏＣＲ１３、及び-ＣＨ=ＣＨＲ１３から独立して選択される一又は複数の基で置換されるフェニールである請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共にモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド[１,２-ａ]ピラジン-２-イル、[１,４]ジアゼパン-１-イル、又はインドリニルを形成する請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、(４-メチルピペラジン-１イル)カルボキサミド、-ＣＨ２(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はシクロブチルで置換されるＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１から３及び５から７の何れか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、ピリドイル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１,３,４-オキサゾリル-２(３Ｈ)-オン、フラニル、チエニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン、４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６(１Ｈ)-オン、テトラゾリル、ピロロ[２,３-ｂ]ピリジニル、インダゾリル、３,４-ジヒドロキノリニル、及びベンゾ[ｄ]チアゾールから選択されるＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールである請求項８に記載の化合物。
  10. 表１の化合物及び表２の化合物から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤からなる薬学的組成物であって、任意に、化学療法剤、抗炎症薬、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療のための薬剤、肝疾患の治療のための薬剤、抗ウィルス因子、血液疾患の治療のための薬剤、糖尿病の治療のための薬剤、及び免疫不全疾患の治療のための薬剤から選択される更なる治療剤を更に含んでなる組成物。
  12. 哺乳動物における癌を治療する方法において、前記哺乳動物に請求項１から１０の何れか一項に記載の有効量の組成物を投与することを含む方法。
  13. 胸部、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、頬側口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系及びホジキン病及び白血病から選択される癌を治療するための請求項１に記載の化合物の使用。
  14. 癌の予防的又は治療的処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  15. 癌の予防的又は治療的処置における使用のための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
  16. ＰＩ３Ｋに媒介される状態を治療するためのキットにおいて、ａ）請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物を含んでなる第一の薬学的組成物；及び使用のための指示を含んでなるキット。
  17. 明細書に記載の発明。
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