EA006392B1 - Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA006392B1 EA006392B1 EA200400469A EA200400469A EA006392B1 EA 006392 B1 EA006392 B1 EA 006392B1 EA 200400469 A EA200400469 A EA 200400469A EA 200400469 A EA200400469 A EA 200400469A EA 006392 B1 EA006392 B1 EA 006392B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- pyridazin
- piperazin
- dihydrobenzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 16
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UYXYHHBVFZUVNC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl UYXYHHBVFZUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- VXAGIAREGIEODM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCNCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 VXAGIAREGIEODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFOPNMQVKOCZIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1 HFOPNMQVKOCZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XRBQJXQDUPXISY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(NCCCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl XRBQJXQDUPXISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKLPFUQRDBCDAK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=CC=C1NCCCNCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 RKLPFUQRDBCDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- CRCCDLXNBMVXRE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 CRCCDLXNBMVXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJNMHVJNHPJJBJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-(methylamino)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(NC)N=CC(CCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl YJNMHVJNHPJJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBTZFHQTCNMTNT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCNCCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 JBTZFHQTCNMTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVSWGEFJLVHBKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NN(C)C(=O)C=1 OVSWGEFJLVHBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- GGULBKLAHUMRAL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1 GGULBKLAHUMRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=C(Cl)C1=O BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylamino)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1NCCCBr YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N1CCNCC1 CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFVZRTXGLHTNI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4,5-dichloropyridazin-3-one Chemical compound CC(C)(C)N1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ANFVZRTXGLHTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIFOEKHMHZLGQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)N=CC(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XIIFOEKHMHZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDGPJGAIAOTFW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethylamino)-5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=C(NCCBr)C=NNC1=O PVDGPJGAIAOTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXDSVCOPHEKOP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-1h-pyridazin-6-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1 UKXDSVCOPHEKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBJQGYROGLDCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O BJBJQGYROGLDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUXYRQDUBALGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl-propylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCN(CCC)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O RPUXYRQDUBALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBRVPWNUHDEQDI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)N=CC(NCCNCCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 QBRVPWNUHDEQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVPAKXRXIOHER-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-2-methylpyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NN(C)C(=O)C=1 KPVPAKXRXIOHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVQZQIKMKTQFM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[benzyl-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]amino]ethylamino]-4-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN(CCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1Cl BCVQZQIKMKTQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCCMNMXISWDDQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1Cl UMCCMNMXISWDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZGPWHZKYXBML-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-chloroethyl(methyl)amino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClCCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1Cl JPZGPWHZKYXBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDSLOADEDWXKG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 CHDSLOADEDWXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- YMRQGOKOXQIDQB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]propan-1-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCNCCC YMRQGOKOXQIDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000012108 two-stage analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым замещенным производным алкиламинопиридазинона общей формулы I, где Rпредставляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; один из X и Y представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы II, Rпредставляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; n - 1, 2 или 3; Rпредставляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода или арил-(Салкил); Z представляет собой кислород; или Rи Z вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо; и Rпредставляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям. Эти соединения полезны для лечения анксиолитических состояний и когнитивных расстройств.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым замещенным производным алкиламинопиридазинона, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим эти производные.
Предпосылки изобретения
Изобретение относится к применению соединений общей формулы I для лечения различных форм патологических состояний тревоги. Патологическое состояние тревоги - один из основных симптомов центральной нервной системы (ЦНС), сопровождаемый многими психиатрическими нарушениями, терапевтическими и хирургическими состояниями и стрессовыми ситуациями. Бензодиазепины, такие как диазепам, хлордиазепоксид, и альпразолам и т.п., являются наиболее часто используемыми агентами при различных анксиолитических расстройствах. Однако седативные и амнестические побочные эффекты представляют собой главный недостаток этих лекарств, особенно при расстройствах, поражающих активное работающее население. Более того, возможно появление симптома отмены после длительного периода терапии суспензией бензодиазепина. Следовательно, в настоящее время в фармакологии ЦНС существует необходимость создания эффективных анксиолитических/антистрессовых препаратов, не обладающих такими нежелательными побочными эффектами, имеющих низкий потенциал привыкания и хорошие свойства безопасности.
Производные пиперазинилалкиламино-3(2Н)-пиридазинона, обладающие эффектом снижения кровяного давления и пригодные для лечения сердечной недостаточности и нарушений периферийного кровообращения, известны из ЕР-А № 372305.
Сущность изобретения
Целью изобретения является создание новых анксиолитических агентов, не обладающих антигипертензивными свойствами.
Указанная цель была достигнута благодаря изобретению.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I
где К! представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
один из X и Υ представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы II
К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
п-1, 2 или 3;
К3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода или арил-(С1-4 алкил);
Ζ представляет собой кислород;
или К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо; и
К4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям.
Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения соединений общей формулы I, где К1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
один из X и Υ представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;
К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;
п - 1, 2или 3;
К3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода или арил-(С1-4 алкил);
Ζ представляет собой кислород;
или К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо; и
К4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий
а) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой водород или галоген, Υ представляет собой группу общей формулы II, и К2, К3, К4, Ζ и п такие, как определено выше, взаимодействие соединения общей формулы
- 1 006392
где Ь1 - отщепляемая группа, Κι, Κ2, X и η такие, как определено выше, с амином общей формулы IV
где Κ3, Κ4 и Ζ такие, как определено выше, или
Ь) для получения соединений общей формулы I, где Υ представляет собой водород или галоген, X представляет собой группу общей формулы II, и Κ2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как определено выше, взаимодействие соединения общей формулы V
где Ь2 - отщепляемая группа, Κ1, Κ2, Υ и η такие, как определено выше, с амином общей формулы IV, где Κ3, Κ4 и Ζ такие, как определено выше; или
с) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой водород или галоген, Υ представляет собой группу общей формулы II, и Κ2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как определено выше, при условии, что К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо, взаимодействие соединения общей формулы VI
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, X и η такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII
где К4 и Ζ такие, как определено выше, и Ь3 - отщепляемая группа; или
б) для получения соединений общей формулы I, где Υ представляет собой водород или галоген, X представляет собой группу общей формулы II, и Κ2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как определено выше, при условии, что К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо, взаимодействие соединения общей формулы VIII
где Κ1, Κ2, Κ3, Υ и η такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII, где К4 и Ζ такие, как определено выше, и Ь3 - отщепляемая группа; или
е) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой галоген, Υ представляет собой группу общей формулы II, и/или Υ представляет собой галоген, X представляет собой группу общей формулы II и Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как определено выше, взаимодействие производного дигалопиридазинона общей формулы IX
где Κ1 такой, как определено выше, X и Υ независимо друг от друга представляют собой галоген, с со- 2 006392 единением общей формулы X
где К2, К3, К4, Ζ и η такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X или Υ представляют собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Υ представляет собой группу формулы II, или X представляет собой группу формулы II и Υ представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, включающий смешение по меньшей мере одного соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение соединений общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения анксиолитических состояний и когнитивных расстройств, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Описание предпочтительных вариантов изобретения
В описании и формуле изобретения используются следующие термины.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно хлор.
Термин алкил, содержащий 1-4 атома углерода означает прямые или разветвленные алкильные группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу.
Термин алкокси, содержащий 1-4 атома углерода означает прямые или разветвленные алкоксигруппы, предпочтительно метокси-, этокси-, изопропилокси- или н-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Термин арил-(С1-4 алкил) означает, например, бензил, β-фенилэтил и т.п., предпочтительно бензил.
Термин отщепляемая группа означает галоген (например, хлор, бром) или алкилсульфонилокси группы (например, метилсульфонилокси группы) или арилсульфонилокси группы (например, бензилсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси группы).
Под фармацевтически приемлемыми кислотными аддитивными солями замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I подразумевают нетоксические кислотные аддитивные соли этих соединений, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д. или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензолсульфокислота, η-тоулуолсульфокислота, метансульфокислота и т.д.
Предпочтительная подгруппа соединений по настоящему изобретению состоит из производных соединений общей формулы I, где К1 представляет собой водород или метил;
один из X и Υ представляет собой водород или хлор, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;
К1 представляет собой водород или метил;
η - 1, 2 или 3;
К3 представляет собой водород;
Ζ представляет собой кислород;
или К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо; и
К4 представляет собой водород или хлор, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитив
- 3 006392 ных солей.
Следующие соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли имеют наиболее полезные фармацевтические свойства:
5-хлор-4-{4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-бутиламино}-2Н-пиридазин3-он;
4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-[пиперазин-1-ил]-этиламино}-2-метил-2Нпиридазин-3 -он;
4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этил}метиламино-2Нпиридазин-3-он;
4- {3-[2-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5-илокси)этиламино] пропиламино } -2Н-пиридазин-3 -он;
5- {2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-[1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он; 5-{2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)-пиперазин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3 - он;
5-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] пропиламино } -2Н-пиридазин-3 -он; 5-{2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;
5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3он;
5-({2-[4-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил]этил}метиламино)-2Н-пиридазин-3 он;
5-(2-(4-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)-пиперазин-1 -ил)этилметиламино)-2-метил-2Нпиридазин-3 -он;
4- хлор-5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2-метил2Н-пиридазин-3 -он;
5- {2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3он.
Реакции способов (а), (Ь), (с), (б) и (е) проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см., например, Матей, 1.: Абуапсеб Отдашс Сйетщйу, Яеасбопк, Месйапщт и 81гис!иге, 4111 Ебйюп, 1о1т \УПеу и 8оп§, Ыете Уогк, 1992.
В способе (е) обычно образуется смесь соединений общей формулы I, которая состоит из соединения, где X представляет собой группу формулы II и Υ является галогеном, и соединения, где X является галогеном и Υ представляет собой группу формулы II, в зависимости от используемых исходных соединений. Компоненты смеси разделяют традиционными методами, например, с помощью фракционной перекристаллизации.
Когда замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, где X или Υ являются галогеном, предпочтительно хлором, подвергают каталитическому гидрированию, происходит дегалогенирование и получают соответствующее замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, где X или Υ являются водородом, или его гидрохлоридную соль.
Каталитическое гидрирование проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см., например, Магсй, 1.: Абуапсеб Отдашс Сйетщйу, Яеасбопз, Месйаптт и 81гис!иге 4‘ь Ебйюп, Ιοίιη \УПеу и 8оп§, Ыете Уогк, 1992.
В качестве источников водорода используют, например, газообразный водород, гидразин, гидразин гидрат, муравьиную кислоту, формиат триалкиламмония или формиат щелочного металла. В качестве катализатора используют, например, палладий, оксид платины, никель Ренея и т.п. Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии кислотосвязывающего агента. В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, или органическое основание, такое как гидразин, триэтиламин, диизопропиламин, и т.п. Реакцию можно проводить в инертном протонном или апротонном растворителе или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например алканол, воду или их смеси, в качестве апротонного растворителя можно использовать, например диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан. Как правило, температура реакции 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Получение кислотной аддитивной соли из свободного основания общей формулы I и высвобождение основания из соли проводят известными способами. Производные алкиламинопиридазинона формул III и V, используемые в качестве исходных соединений можно получить способами, описанными в заявке РСТ/НИ98/00054 (№О 99/64402).
Часть аминов формулы IV известна. Новые могут быть получены аналогичными способами, см. Ро11агб е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 56,2199 (1934).
Часть производных аминоалкиламинопиридазинона формул VI и VIII также известна из литературы. Новые могут быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Наегег е! а1., Агхпепп. Рогасй., 39 (6), 714-716 (1989).
Часть производных формулы VII также известна из литературы. Новые могут быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Андрею. 1.е1 а1., 1. Меб. Сйет., 8,356-367 (1965).
Часть производных дигалопиридазинона формулы IX также известна из литературы. Новые могут
- 4 006392 быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Нотег е! а1., 1. СЬет. 8ос., 1948,2194.
Соединения формулы Х можно получить из соответствующих аминов формулы IV известными способами, см. 8Ыдеиада, 8. е! а1., АгсЬ. РЬагт., 329 (1) 3-10 (1996); 1аи55еи5. Р. е! а1., 1. Мей. СЬет., 28 (12), 1934-1943 (1985); Не Х1ао 8Ьи е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ьей., 7 (18), 2399-2402 (1997).
Фармакологический эффект замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I был изучен в следующих тестах.
Анксиолитический эффект. Конфликтный тест Вогеля
Эксперименты проводили в системе, управляемой ПК (Ь11КО8У8, Ехрептейта, Нипдагу), состоящей из 8 тестовых камер из плексиглаза (20 см х 20 см х 20 см), каждая из которых была оборудована системой водных фонтанов, установленных на подходящей высоте на стенке камеры, и сетчатым полом для осуществления электрошока. Крысам линии Вистар весом 160-180 г (N=8) не давали пить воду в течении 48 ч и не давали пищи в течение 24 ч. Тестируемые и контрольные соединения или плацебо вводили интраперитонеально за 30 мин до теста. Все процедуры проводили в тихом проветриваемом помещении между 07: 30 и 13: 00 ч при температуре 23±2°С. Сначала тестируемые животные помещались в тестовую камеру, где они имели свободный доступ к воде в течение 30 с. После этого на них воздействовали электрошоком (600 мкА, 0,6 с) через носик фонтанчика для питья после каждых 20 лизаний в течение 5 мин Аоде1 е! а1, 1974). Количество наказанных лизаний регистрировали, сохраняли в памяти 1ВМ совместимого компьютера. Среднюю величину ± стандартное отклонение (8ЕМ) количества шоков рассчитывали для каждой группы, статистический анализ данных проводили методом ΑΝΟνΑ, и затем тестом Дункана (8ТАТ18Т1СА). Результаты представлены в табл. 1.
Диазепам [7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он]использовали в качестве вещества сравнения.
Таблица 1. Конфликтный тест Вогеля
Данные, представленные в табл. 1, указывают на то, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I имеют значительный анксиолитический эффект, эквивалентный эффекту диазепама.
Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте
Тесты проводили, как описано Ре11о\у с соавторами [1. №иго8сг Мейюйч 14: 149, 1985]. Для экспериментов использовали деревянный крест с каналами длиной 100 см и шириной 15 см. Стороны и два противоположных конца креста имели стенки высотой 40 см, однако эти каналы были открыты в центральную область креста площадью 15x15 см (закрытые каналы). Два других противоположных канала не были перекрыты стенками (открытые каналы).
Для испытаний использовали самцов крыс линии 8ргадие-Эа\\1еу весом 200-220 г. Животным вводили тестируемые и контрольные вещества. Затем крыс помещали в центральную область лабиринта и проводили испытание в течение 5 мин. Определяли следующие параметры:
время, проведенное в открытых каналах;
время, проведенное в закрытых каналах;
количество входов в открытые каналы;
количество входов в закрытые каналы.
Эффект выражался в процентном увеличении либо времени (измеренном в секундах), проведенного в открытых каналах, либо количества входов в открытые каналы. Минимальные эффективные дозы (МЭД) определяли для каждого соединения на основании времени, проведенного в открытых каналах. Полученные результаты приведены в табл. 2.
Буспирон [8-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил}-8-азаспиро-[4,5]декан-7,9-дион]использовали в качестве контрольного вещества.
- 5 006392
Таблица 2. Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте
Данные, представленные в табл. 2, указывают на то, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I имеют исключительно высокую анксиолитическую активность, значительно превышающую активность контрольного вещества.
Седативный эффект
Ингибирование самопроизвольной двигательной активности
Действие на самопроизвольную двигательную активность исследовали по методу Вотку с соавторами [Вотку, 1. с1 а1, АгсН. 1и1. РНагшасобуи., 124, 180-190 (1960)], в аппарате Ие^к с 10 каналами по 1-1 животному в каждом канале. Животных помещали в аппарат через 60 мин после введения в рот (рег ок) либо тестируемого вещества, либо плацебо, подсчитывали количество пересечений инфракрасных лучей в течение 30 мин. Значения 50%-ной ингибирующей дозы (Ш50) рассчитывали с помощью анализа линейной регрессии. Результаты представлены в табл. 3. Диазепам использовали в качестве вещества сравнения.
Таблица 3. Ингибирование самопроизвольной двигательной активности
| Соединение (№ примера) | Ю50В мг/кг рег оз |
| 4 | 30,0 |
| 5 | 11,0 |
| 9 | >30.0 |
| 10 | 53.3 |
| диазепам | 7,0 |
В отличие от диазепама, используемого в качестве вещества сравнения, протестированные замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I оказывают седативный эффект только при относительно больших дозах.
Эффект на кровяное давление
Эксперименты проводили на свободно перемещающихся самцах крыс линии Вистар в сознательном состоянии с использованием радиотелеметрической системы (Эа1а 8с1еисек 1и1егиайоиа1, 81. Раи1, Мшиеко1а, И8Л). Перед испытаниями крысам имплантировали трансмиттеры типа ТШ1М2-С50-РХТ, которые позволяли осуществлять непрерывный контроль кровяного давления. Для измерения артериального давления катетер трансмиттера вводили в брюшную аорту в стерильных условиях и пришивали в брюшной стенке под анестезией пентобарбиталом натрия (60 мг/кг интраперитонеально, №шЬи1а1 ш). Рйилах1а-8аиой, Вибарек1). После операции животные принимали антибиотик (1 мл/кг в.м. Тагбошуосе1 сотр. ίπ). аб ик. уе1., Вауег АС, Ьеуегкикеи, Сетшаиу). Далее следовал 7-ми дневный период послеоперационного восстановления. Радиосигналы, излучаемые трансмиттерами детектировались приемниками типа КТА1000, помещенными под каждой клеткой с животными. Данные регистрировали, сохраняли и оценивали с использованием программного обеспечения Эа1ациек1 IV от Иа1а 8с1еисек. Компьютер был настроен на регистрацию параметров в течение 1 0 с каждые 2 мин.
Тестируемые вещества или плацебо (метилцеллюлозу 0,4% вес/об.) вводили перорально в объеме 1 мл/кг примерно в 1 0 ч утра. Действие препаратов измеряли в течение 6 ч. Эффект каждого вещества сравнивали с эффектом плацебо с использованием двухстадийного анализа отклонений для повторных измерений по Шиффу (8сйеГГ' к рок1 Нос 1ек1).
Полученные данные приведены в табл. 4. Ни одно из исследуемых соединений не вызвало снижение давления.
- 6 006392
Таблица 4. Эффект различных исследуемых соединений или плацебо на среднее артериальное давление в течение 6 ч после их введения крысам в сознательном состоянии
| Пример | Среднее кровяное давление | Результаты статистической оценки | |||
| После введения плацебо (мм рт. ст.) | После введения исследуемого соединения (мм рт, ст.) | ||||
| Среднее | 8.Е. | Среднее | 8.Е. | ||
| 8 | 91,5 | 2,9 | 95,4 | 2,2 | Ν.8. |
| Ί | 96,0 | 2,7 | 97,0 | 2,1 | Ν.8. |
| 6 | 101,5 | 3,8 | 106,3 | 2,7 | Ν.8. |
| 12 | 91,5 | 2,9 | 89,9 | 2,5 | Ν.8. |
| 11 | 91,5 | 2,9 | 101,5 | 3,9 | Ν.8. |
| 16 | 99,1 | 1,9 | 105,2 | 1,6 | Ν.8. |
8.Е. - стандартное отклонение от среднего;
N.8. - статистически не значительно по сравнению с плацебо.
Согласно представленным данным соединения настоящего изобретения не влияют на кровяное давление, что указывает на отсутствие антигипертензивной активности.
Эффект на познавательную способность и память
Использовали самцов крыс \УМаг весом 200-220 г. Животных получали из С11аг1с8 Ктует Со. Их содержали в комнате с нормальным чередованием света и темноты 12ч -12ч (свет включали в 06:00) при относительной влажности 60±10%.
Эксперимент проводили в пятиканальном аппарате для приобретения животными навыка пассивного избегания по типу перехода через проход. Аппарат состоял из двух смежных камер из плексигласа размером 20x20x16 см. Одна из них была сделана из нормального прозрачного плексигласа, а другая - из черного непрозрачного плексигласа. Камеры были соединены проходом размером 7,5x8 см, снабженным контролируемой компьютером гильотинной дверью. Переход крыс через дверь определяли с помощью инфракрасных фотокамер, установленных в двух параллельных направлениях в отверстии прохода. Дверь автоматически закрывалась, когда животные преодолевали проход. Темное помещение было оборудовано полом, который представлял собой сетку из нержавеющей стали, через которую можно было воздействовать ударом тока на лапы животных. Над проходом в светлое помещение устанавливали лампу накаливания мощностью 10 Вт.
Эксперимент проводили в течение двух дней в два этапа, которые отделялись друг от друга периодом в 24 ч.
В 1-й день (обучение) животные получали информацию о ситуации (электрошок через сетку в полу в темном помещении), во 2-й день (ретенция) они воспроизводили приобретенную информацию для того, чтобы избежать наказания (если я пойду в темноту, я буду наказана, поэтому я останусь на свету).
-й день (обучение).
Индивидуально пронумерованных животных помещали в светлую камеру аппарата. Через 30 с открывали гильотинная дверь, и крысы могли свободно переходить в темное (рассматриваемое ими как безопасное) помещение. Латентный период перехода определялся автоматически. (Латентный период перехода - это период времени от момента открытия двери до того времени, когда животное перешло в темное помещение). Затем дверь закрывалась, и таймер автоматически останавливался. Удар тока силой 1,2 мА, длительностью 2,5 с прикладывали к лапам животного через сетку в полу спустя 3 с после закрытия двери, за исключением крыс из абсолютной контрольной группы (отсутствие шока + введение плацебо). Исследуемых животных удаляли из темного помещения сразу же после того, как они были подвергнуты шоку. Смысл использования абсолютной контрольной группы заключался в том, чтобы показать, что подвергнутые электрошоку животные вспомнят неприятный для их лап удар тока, что обнаружится по увеличенному латентному периоду по сравнению с контрольной группой. Это составляет суть обучения.
2-й день (ретенция).
Через 24 ч животных снова помещали в светлую камеру тест-аппарата и измеряли латентный период перехода, как описано для дня Обучения, за исключением того, что во 2-й день животных из любой группы не подвергали никакому электрошоку. Максимальное значение временного интервала, в течение
- 7 006392 которого крысы переходили в темное помещение, достигало 180 с. Животных удаляли из светлого помещения, если они не переходили в темное помещение в течение 180 с тест-периода.
Неожиданно обнаружили, что соединения изобретения значительно увеличивали латентный период перехода животных в темное помещение аппарата, предназначенного для обучения животных навыку пассивного избегания, после двухдневного введения соединения (фиг. 1 ).
На фиг. 1 показано, что в абсолютной контрольной группе (не подвергавшейся шоку и обработке активным соединением), латентный период перехода был примерно одинаковым в оба экспериментальных дня (это означает, что не было ничего такого, что следовало бы вспоминать или чего следовало бы избегать во второй день).
В контрольной группе животных, которых подвергали шоку и которым вводили плацебо, неизбежный удар тока силой 1,2 мА приводил к значительному увеличению латентного периода перехода во второй день при сравнении с абсолютным контролем. Экспериментальные животные вспоминали неприятный опыт (удар тока) в темноте, поэтому они переходили в темное помещение через значительно более длительный промежуток времени (увеличенный латентный период).
В обработанных группах этот увеличенный латентный период дополнительно увеличивался после второго дня обработки, указывая на то, что ретенция памяти улучшается.
Эти удивительные эффекты являются тем более не очевидными, поскольку анксиолитики (например, диазепам) оказывают вредное влияние на память.
С терапевтической точки зрения благоприятный эффект соединений общей формулы I на познавательную способность и память означает, что эти соединения могли бы быть подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний или состояний, сопровождающих заболевания, при которых страдают функции обучения или памяти, или где существует возможность нарушения этих функций. В числе таких заболеваний - болезнь Альцгеймера, синдром Корсакова, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также умственная неполноценность вследствие процессов старения или нарушения когнитивных функций из-за воздействия токсических веществ.
Представленные данные свидетельствуют о том, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I являются эффективными при лечении различных клинических состояний, связанных с патологическим состоянием тревоги. Для ряда веществ анксиолитический эффект на несколько порядков превосходит эффект веществ сравнения (диазепама, буспирона). Седативные побочные эффекты проявляются только в дозах в несколько раз больших, чем необходимые для получения терапевтического эффекта. Это означает, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I не имеют седативных снижающих качество жизни побочных эффектов, которые наблюдаются для бензодиазепинов.
Таким образом, соединения общей формулы I обладают значительной неочевидной анксиолитической активностью и не имеют седативных побочных эффектов в количествах для получения анксиолитического эффекта. В дополнение к анксиолитической активности эти соединения имеют благоприятный эффект на познавательную деятельность и память. Согласно исследованиям авторов изобретения, соединения общей формулы I не обладают антигипертензивным действием.
Исходя из проведенных тестов, соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли можно использовать в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций.
Более того, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли в смеси с одним или более традиционным носителем.
Фармацевтическая композиция изобретения содержит от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительней от 1 до 50 вес.%, более предпочтительно от 5 до 30 вес.% активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция изобретения пригодна для перорального, парентерального, ректального или трансдермального введения или для местного применения и может быть твердой или жидкой.
Твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде порошков, капсул, таблеток, таблеток в оболочке, микрокапсул и т. д. и могут содержать связующие агенты, такие как желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и другие, в качестве носителя.
Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитанмоноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метилп-гидроксибензоат и другие, в качестве носителя.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, состоят, как правило, из стерильных растворов активного ингредиента.
Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы, по сути из- 8 006392 вестны, например, из справочников, таких как Кет1п§1оп'5 Рйагтасеибса1 8с1епсе5, 181Ь Εάίΐίοη, Маск РнЫМипд Со., Истон, США (1990).
Фармацевтические композиции изобретения содержат, как правило, единичную дозу. Обычная дневная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, рассчитанная на 1 кг веса. Ежедневная доза может вводиться в один или несколько приемов. Действительная доза зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтическая композиция изобретения готовится путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с одним или более носителями и превращения полученной смеси в фармацевтическую композицию способом, по сути известным. Практические способы известны из литературы, например, из справочника Кет1п§1оп'5 Рйагтасеи11са1 8с1епсе5.
Дополнительные детали изобретения приведены в следующих примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение оксалата 5-хлор-4-(3-((2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)метиламино)пропиламино)-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 2,66 г (0,01 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 2,51 г (0.012 моль) 22,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этилметиламина, 2,8 см3 (0.02 моль) триэтиламина и 40 см3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 120 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали и маточную жидкость выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси ацетона, этилацетата и хлороформа 1:1:2 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в смеси диэтилового эфира и этилацетата 15:1. К полученному раствору добавляли по каплям раствор щавелевой кислоты в диэтиловом эфире при комнатной температуре при перемешивании. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром. Таким образом получали 2.76 г (57,0 %) названного соединения. Температура плавления: 115-117°С.
Анализ для ί’2υΗ25ί.ΊΝ4Οχ (484.90);
рассчитанный, %: С 49.54, Н 5.20, С1 7.31, N 11.55; обнаруж., %: С 49.04, Н 5.11, С1 7.18, N 11.42.
ИК(КВг): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 12.8 (Ь, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 6.77 (Ь1, 1=6.7 Гц, 1Н), 6.74 (~1, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.60 (бб, Л=1.5 Гц, 12=8.3 Гц, 1Н),6.53 (бб, Л=1.4 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 4.27 (1, 1=5.1 Гц, 2Н), 4.22 (5, 4Н), 3.69 (~ф 1=6.7 Гц, 2Н), 3. 38 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.10 (~1, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.78 (5, 3Н), 1.95 (т, 2Н).
Пример 2. Получение 5-хлор-4-(3-{[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]пропиламино} пропиламино)-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 1.33 г (0.005 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 1.42 г (0.006 моль) (2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси) этил)пропиламина, 1.01 г (0.01 моль) триэтиламина и 20 см3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 32 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали и маточную жидкость выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси ацетона и этилацетата 1:1. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали и суспендировали в диизопропиловом эфире. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром. Таким образом получено 1.52 г (72,0 %) названного соединения. Температура плавления: 87-89°С.
Анализ для С20Н27СШ4О4 (422. 92);
рассчитанный: С 56,80 %, Н 6,44 %, С1 8,38 %, N 13,25 %; обнаруж.: С 56,48 %, Н 6,62 %, С1 8,17 %, N 13,01 %.
ИК (КВг): 3328,1642,1612.
Ή-ЯМР (СИС13, §200): 11.05 (Ь, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 6.71 (т, 1Н), 6.49 (т, 2Н), 6.60 (Ь1, 1=6. 6 Гц, 1Н), 4.27 (т, 4Н), 4.12 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.87 (~ς, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.93 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.69 (1, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.51 (~1, 1=7. 6 Гц, 2Н), 1.80 (~яп, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.54 (~Ьх, 1=7.5 Гц, 2Н), 0.89 (1, 1=7.3 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СОС1з, §200): 157.77, 148.22, 144.26, 140.86, 140.19, 133.51, 120.05, 110.00, 106.77, 105.41, 67.50, 64.38, 64.17, 57.13, 53.01, 52.87, 43.40, 28.12, 20.19, 11.80.
Пример 3. Получение гидрохлорида 4-{3-[бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино] пропиламино }-5 -хлор-2Н-пиридазин-3 -она.
Смесь 5.3 г (0.02 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 7.82 г (0.027 моль) бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амина, 5.6 см3 (0.04 моль) триэтиламина и 150 см3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 24 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в 200 см3 этилацетата, экстрагировали один раз 100 см3 воды, один раз 30 см3 10% водного раствора гидроксида натрия и дважды 50 см3 воды. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата, гексана, хлороформа и метанола 4:3:5:0,2. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали,
- 9 006392 осадок растворяли в смеси диэтилового эфира и этилацетата. К раствору добавляли по каплям диэтиловый эфир, содержащий НС1, при перемешивании при комнатной температуре. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром.
Таким образом получено 3.65 г (36.0 %) названного соединения. Температура плавления: 207209°С.
Анализ для СгЩгвСЬ^Од (507.42);
рассчитанный, %: С 56. 81, Н 5.56, С1 13.97, N 11.04;
обнаруж. %: С 56.24, Н 5.51, С1 13.90, N 10.74.
ИК(КВг): 2931, 1641, 1607.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 1400): 12.79 (8, 1Н), 11.22 (Ь8, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.59 (т, 3Н), 7.40 (т, 3Н), 6.76 (~1, 1Н), 6.72 (~1, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 6.54 (бб, 1Н), 4.46 (т, 5Н), 4.22 (8, 4Н), 3.68 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н), 2.10 (т,2Н).
13С-ЯМР (СПС13, 1400): 156.87, 147.11, 144.35, 139.72, 139.44, 133.81, 131.47, 130.07, 129.53, 128.83, 120.13, 110.79, 106.54, 106.37, 64.09, 64.06, 63.79, 56.74, 50.67, 49.58, 40.25, 24.98.
Пример 4. Получение 5-хлор-4-{4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутиламино }-2Н-пиридазин-3 -она.
Смесь 1.65 г (0.01 моль) 4,5-дихлор-2Н-пиридазин-3-она, 7.28 г (0.025 моль) 4-(4-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил)-бутиламина и 40 см3 диоксана перемешивали при кипячении при температуре кипения 24 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в толуоле, экстрагировали 1 0% водным раствором карбоната натрия и несколько раз водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси гексана, ацетона и метанола 3:2:0.5 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диэтиловом эфире и фильтровали.
Таким образом получали 1.91 г (45,6 %) названного соединения. Температура плавления: 160162°С.
Анализ для С20Н25СШ5О3 (419.92);
рассчитанный, %: С 57.21, Н 6.24, С1 8.44, N 16.68;
обнаруж. %: С 57.26, Н 6.32, С1 8.33, N 16.49.
ИК (КВг): 3345, 1648, 1613.
Ή-ЯМР (СПС13, 1400): 11.02 (Ь8, 1Н), 7.52 (8, 1Н), 6.77 (1, 1Н, 1=8. 1 Гц), 6.59 (бб, 1Н, Л=1.4 Гц, 12=8.2 Гц), 6.54 (бб, 1Н, Л=1.5 Гц, 12=8.0 Гц), 5.89 (т, 1Н), 4.28 (т, 4Н), 3.77 (~ς, 2Н, 1=6.7 Гц), 3.11 (т, 4Н), 2.67 (т, 4Н), 2.46 (1, 2Н, 1=7.0 Гц), 1.68 (т, 4Н).
Пример 5. Получение 4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 1.33 г (0.006 моль) 1-(2,3-дигидро-[1,4]-бензодиоксин-5-ил)пиперазина, 4.5 см3 диметилформамида, 2 см3 (0.014 моль) триэтиламина, 0.1 г (0.0006 моль) иодида калия и 1.23 г (0,0049 моль) 5-(2бром-этиламино)-4-хлор-2Н-пиридазин-3-она перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор, полученный из 33 см3 воды и 1.2 г (0.014 моль) бикарбоната натрия. Благодаря воде получался осадок. Кристаллы фильтровали и несколько раз промывали водой. Грубый продукт растворяли в ацетонитриле при перемешивании при температуре кипения, фильтровали и фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. Затем раствор перемешивали при охлаждении ледяной водой, полученные кристаллы фильтровали.
Таким образом получали 1.51 г (78.6 %) названного соединения. Температура плавления: 217219°С.
Анализ для С18Н22СШ5О3 (391.86);
рассчитанный,%: С 55.17, Н 5.66, С1 9.05, N 17.87;
обнаруж. %: С 54.99, Н 5.68, С1 8.80, N 18.16.
ИК (КВг): 3360,1637,1602.
Ή-ЯМР (СОС13, 1400): 11.38 (Ь8, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 6.78 (1, 1Н, 1=8.1 Гц), 6.61 (бб, 1Н, Л=1.5 Гц, 12=8.2 Гц), 6.55 (бб, 1Н, Л=1.5 Гц, 12=8.0 Гц), 5.80 (Ь8, 1Н), 4.29 (т, 4Н), 3.43 (т, 2Н), 3.12 (т, 4Н), 2.74 (т, 6Н).
Пример 6. Получение 4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-она моногидрата.
Смесь 1.31 г (0.0059 моль) 4-хлор-5-(2-хлорэтиламино) -2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 1.5 г (0.0068 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 1.68 г (0.012 моль) карбоната натрия, 0.2 г иодида калия и 34 см3 ацетонитрила перемешивали при кипячении при температуре кипения 48 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении, полученный осадок перекристаллизовывали из 2-пропанола и затем из ацетонитрила.
Таким образом получено 1.25 г (71.1 %) названного соединения. Температура плавления: 132134°С.
Анализ для С19Н26СШ5О3 (492.83);
- 10 006392 рассчитанный, %: С 53.84, Н 6.18, С1 8.36, N 16.52;
обнаруж. %: С 54.02, Н 6.39, С1 8.37, N 16.71.
ИК (КВг): 3335,1633,1263.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 1400): 7.87 (8, 1Н), 6.70 (~ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.49 (бб, Л=1.1 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.44 (бб, Л=1.1 Гц, 12=8.0 Гц, 1Н), 6. 36 (Ы, 1=5. 8 Гц, 1Н), 4.22 (т, 2Н), 4.19 (т, 2Н), 3.58 (8, 3Н), 3.45 (~ς, 1=6.1 Гц, 1Н), 2.94 (т, 4Н), 2.57(т, 6Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 156.89, 144.75, 143.99, 141.71, 136.33, 126.82, 120.47, 111.20, 110.35, 104.68, 63.97, 63.87, 57.17, 53.03, 50.34, 39.62.
Пример 7. Получение 4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этил} метиламино -2Н-пиридазин-3 -она.
Смесь 4.65 г (0.021 моль) 4-хлор-5-[(2-хлорэтил)метиламино]-2Н-пиридазин-3-она, 6.6 г (0.03 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 5.1 см3 триэтиламина и 12 см3 диметилформамида перемешивали при кипячении в течение 48 ч при температуре кипения. Затем добавляли воду, доводили рН до 10 добавлением водного раствора гидроксида натрия, и дважды экстрагировали водную фазу дихлометаном. Объединенные органические фазы промывали несколько раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата, гексана и метанола 2:1:0.5 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы фильтровали.
Таким образом получали 2.4 г (28.2 %) названного соединения. Температура плавления: 214-215°С.
Анализ для С19Н24СШ5О3 (405.89);
рассчитанный, %: Н 5.96, С1 8.73, N 17.25;
обнаруж. %: Н 5.68, С1 8.94, N 16.89.
ИК(КВг): 2827,1641,1596.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, §200): 12.71 (Ь8, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 6.70 (~ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.48 (бб, Л=1.5 Гц, 12=8.3 Гц, 1Н), 6.38 (бб, Л=1.5 Гц, 12=8.3 Гц, 1Н), 4.20 (~8, 4Н), 3.59 (ΐ, 1=6.1 Гц, 2Н), 3.06 (8, 3Н), 2.81 (т, 4Н), 2.56 (ΐ, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.48 (т, 4Н).
13С-ЯМР (ДМСО-бб, §200): 158.91, 148.77, 144.00, 141.68, 136.31, 132.43, 120.47, 111.21, 110.90, 110.26, 63.97, 55.09, 53.06, 50.29, 40.95, 40.53.
Пример 8. Получение 2-трет-бутил-5-хлор-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3 -она.
Смесь 2.71 г (0. 00122 моль) 2- трет-бутил-4,5-дихлор-2Н-пиридазин-3-она, 4.67 г (0.0177 моль) 2[4-(2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламина, 60 см3 диоксана и 3.3 г карбоната калия перемешивали при кипячении в течение 24 ч при температуре кипения. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении, осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси гексана и ацетона 2:1 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали.
Таким образом получали 1.34 г (24.5 %) названного соединения.
Температура плавления: 177-178°С.
Анализ для С22Н3ОСШ5О3 (447.97);
рассчитанный, %: С 58.99, Н 6.75, С1 7.91, N 15.63;
обнаруж. %: С 58.78, Н 6.66, С1 7.80, N 15.35.
ИК(КВг): 3321, 1602, 1475, 1143, 998.
Ή-ЯМР (СОС13, 1400): 7.45 (8, 1Н), 6.77 (~ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.59 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6.54 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.35 (Ы, 1Н), 4.31 (т, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 3.87 (~ς, 1=5.6 Гц, 2Н), 3.13 (т, 4Н), 2.71 (т, 6Н), 1.62 (8, 9Н).
13С-ЯМР (СОС13, 1400): 156.44, 144.02, 141.58, 140.32, 137.37, 136.38, 120.60, 111.90, 110.74, 106. 2,64. 73,64. 29, 63.91, 57.57, 53.01, 50.48, 40.53, 27.84.
Пример 9. Получение 4-{3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино}2Н-пиридазин-3-она.
12.52 г (0.027 моль) 4-(3-{бензил-[2-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино}-5-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 420 см3 метанола, 1.2 г (0.03 моль) гидроксида натрия и 12.5 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рб, 28% С и 64% Н2О помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 48 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 1 00 см3 воды. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси дихлометана и метанола 4:1 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок суспендировали в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали.
Таким образом получали 5.92 г (63.4 %) названного соединения. Температура плавления: 118120°С.
ИК(КВг): 3289, 1646, 1636, 1112.
- 11 006392
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 12.50 (Ь, 1Н), 7.55 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 6.79 (Ь1, 1=5.9 Гц, 1Н), 6.74 (~1, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.60 (йй, Л=1.4 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.53 (йй, Л=1.5 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.09 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.22 (8, 4Н), 4.18 (1, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.21 (~ς, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.16 (1, 1=5.4 Гц, 2Н), 2.92 (1, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.87 (~ςπ, 1=7.1 Гц, 2Н).
Гидрохлорид названного соединения.
Температура плавления: 203-204°С.
Анализ для С17Н2зС1Ы4О4 (382.85) рассчитанный : С 53.23 %, Н 6.06 %, С1 9.26 %, N 14.63 %; обнаруж.: С 53.26%, Н 6.05 %, С1 9.14 %, N 19.41 %.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 12.50 (Ь, 1Н), 7.55 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 6.79 (Ь1, 1=5.9 Гц, 1Н), 6.74 (~1, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.60 (йй, Л=1. 4 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.53 (йй, Л=1.5 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.09 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.22 (8, 4Н), 4.18 (1, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.21 (~ς, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.16 (1, 1=5.4 Гц, 2Н), 2.92 (1, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.87 (~ςπ, 1=7. 1 Гц, 2Н).
Пример 10. Получение 5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Нпиридазин-3-она.
3.9 г (0.01 моль) 4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}2Н-пиридазин-3-она, 400 см3 9:1 смеси метанол/дист. вода, 0.45 г (0.0112 моль) гидроксида натрия и 4 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рй, 28% С и 64% Н2О помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 3 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 5 мин, фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали до объема 30 см3, полученный раствор перемешивали полчаса при охлаждении ледяной водой.
Полученные кристаллы фильтровали и промывали 10 см3 холодного метанола. Продукт сушили при 140°С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 2.92 г (81.7 %) названного соединения. Температура плавления: 244246°С.
Анализ для С!8Н23^О3 (357.42);
рассчитанный: С 60.49%, Н 6.49%, N 19.59%;
обнаруж.: С 60.33%, Н 6.44%, N 19.46%.
ИК (КВг): 3325, 3277, 1612.
Ή-ЯМР (СПС13, 1400): 11.85 (Ь8, 1Н), 7.44 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.80 (Ь1, 1Н), 6.66 (~1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.44 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.41 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 5. 35 (~8, 1Н), 4.16 (т, 2Н), 3.08 (~ς, 1=5.4 Гц, 2Н), 2.92 (т, 4Н), 2.51 (т, 6Н).
13С-ЯМР (СПС13, 1400): 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15.
Гидрохлорид названного соединения ИК (КВг): 3250,2591, 1085.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 12.04 (Ь8, 1Н), 11.33 (Ь8, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 6.76 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.58 (йй, Л=1.2 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.52 (йй, Л=1.1 Гц, 12=7.9 Гц, 1Н), 5.62 (й, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 4.23 (т, 2Н), 3.7-3.0 (т, 12Н).
13С-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.
Пример 11. Получение 5-{2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино }-2Н-пиридазин-3 -она.
Смесь 3.24 г (0.0127 моль) 1 -(7-хлор-2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 5 см3 диметилформамида, 3.6 см3 триэтиламина и 1.82 г (0. 0086 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорида перемешивали при температуре кипения 2 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор из 3.17 г гидрокарбоната натрия в 50 см3 воды. Выделялось масло из-за наличия воды. Воду декантировали и к маслу добавляли 30 см3 дихлорметана. Кристаллы, выделявшиеся при перемешивании, фильтровали.
Таким образом получали 1.35 г (27.2 %) названного соединения. Температура плавления: 115117°С.
Анализ для С18Н22СШ5О3 (391.86), рассчитанный: Н 5.66 %, С1 9.05 %, N 17.87 %; обнаруж.: Н 5.68 %, С1 9.14 %, N 17.23 %.
ИК (КВг): 3266, 1616, 1066, 1005.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 11.89 (Ь8, 1Н), 7.50 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.90 (Ь, 1Н), 6, 58 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.45 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 5.40 (й, 1=1.70 Гц, 1Н), 4.24 (~8, 4Н), 3.14 (ф 1=5.1 Гц, 2Н), 3.00 (т, 4Н), 2.57 (т, 6Н).
13С-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 162.32, 149.38, 144.45, 142.61, 135.14, 131.66, 124.32, 110.69, 110.44, 94.33, 64.12, 63.96, 55.80, 52.92, 49.82, 39.08.
Пример 12. Получение 5-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропиламино}2Н-пиридазин-3-она.
- 12 006392
2.94 г (0.007 моль) 4-хлор-5-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]пропиламино}-2Н-пиридазин-3-она, 300 см3 смеси метанола с водой 9:1 и 3 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рй, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 1,5 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 2 ч. Смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 90 см3 смеси 2-пропанола и воды 1: 1 при нагревании, раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до половины первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 60°С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч.
Таким образом получали 2. 16 г (83.1 %) названного соединения.
Температура плавления: 158-160°С.
Анализ для 0ΐ9Η25Ν5Ο3 (371.44); рассчитанный, %: С 61.44, Н 6.78, N 18.85; обнаруж.,%: С 60.98, Н 6.75, N 18.61.
ИК(КВг): 3315, 1614, 1275, 1105.
1Н-ЯМР (ДМСО-йе, 1400): 11.89 (Ьз, 1Н), 7.42 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.99 (Ы, 1=5.2 Гц, 1Н), 6.71 (-ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.49 (йй, Л=1.3 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.46 (йй, Л=1.3 Гц, 12=8.1 Гц, 1Н), 5.37 (й, 1=2. 2 Гц, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 3.03 (-¾ 1=5.7 Гц, 2Н), 2.97 (т, 4Н), 2.51 (т, 4Н), 2.40 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.70 (~ςπ, 1=6.8 Гц, 2Н).
13С-ЯМР (ΟΌΟ13, 1400): 162.32, 149.46, 143.99, 141.77, 136.33, 131.57, 120.47, 111.17, 110.34, 94.07, 63.98, 63.88, 55.43, 53.14, 50.25, 39.07.
Пример 13. Получение 5-{2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)этиламино)-2Нпиридазин-3 -она.
3.4 г (0.0075 моль) 5-{2-[бензил-2-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино]этиламино}-4-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 170 см3 смеси этанола и 70 см3 воды, и 3.4 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Рй, 28% С и 64% Н2О, помещали в колбу на 500 см3 с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 6,8 см3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при температуре кипения 2 ч. Смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали до объема 20 см3, осадок охлаждали растворяли в 90 см3 смеси 2-пропанола и воды 1:1 при нагревании, раствор фильтровали, полученные кристаллы перемешивали при охлаждении водой еще полчаса, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Полученный грубый продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Таким образом получали 2.26 г (83.1 %) названного соединения.
Температура плавления: 81-83°С.
Анализ для С16Н20^О4 (332.36);
рассчитанный, %: С 57.82, Н 6.07, N 16.86;
обнаруж.%: С 57.70, Н 6.08, N 16.78.
ИК (КВг): 3248, 3060, 1616, 1110.
1Н-ЯМР (ДМСО-йе, 1400): 11.91 (Ьз, 1Н), 7.46 (й, 1=2. 5 Гц, 1Н), 6.93 (Ы, 1=5.3 Гц, 1Н), 6.71 (-ΐ, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.55 (йй, !Ь=1.4 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.47 (йй, Л=1. 4 Гц, 12=8. 2 Гц, 1Н), 5.41 (й, 1=2.6 Гц, 1Н), 4.21 (з, 4Н), 3.99 (ΐ, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.09 (-¾ 1=5. 9 Гц, 2Н), 2.89 (ΐ, 1=5. 6 Гц, 2Н), 2.77 (ΐ, 1=6.2Гц,2Н), 1.97 (Ь, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 162.39, 149.54, 148.25, 144.23, 133.72, 131.69, 120.06, 109.97, 106.21, 94.20, 68.82, 64.04, 63.92, 48.21, 47.36, 41.95.
Пример 14. Получение 5-{2-[4-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2метил-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 3.19 г (0.0145 моль) 1-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазина, 80 см3 ацетонитрила, 5.32 г (0. 038 моль) карбоната калия, 0.3 г иодида калия и 2. 88 г (0.0129 моль) 5-(2-хлорэтипамино)-2метил-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорида перемешивали при температуре кипения 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный осадок растворяли в 1 00 см3 воды и 1 00 см3 дихлорметана, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали трижды каждый раз с использованием 50 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 25 см3 воды, насыщенной хлористым натрием, сушили нац безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Таким образом получали 2.8 г (58.6 %) названного соединения.
Температура плавления: 188-190°С.
Анализ для С19Р25№О3 (371. 44); рассчитанный, %: С 61.44, Н 6.78, N 18.85;
обнаруж.%: С 61.49, Н 6.76, N 18.76.
ИК(КВг): 3281, 1614, 1277.
1Н-ЯМР (ДМСО-йе, 1400): 7.52 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 6.80 (Ь, 1Н), 6.71 (-ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.47 (т, 2Н), 5.49 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 4.22 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 3.46 (з, 3Н), 3.13 (-¾ 1=5.6 Гц, 2Н), 2.97 (т, 4Н), 2.55 (т,
- 13 006392
6Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 161.03, 149.14, 143.99, 141.76, 136.33, 130.98, 120.47, 111.18, 110.32, 94.37, 63.97, 63.87, 55.94, 53.13, 50.18, 39.28, 38.30.
Пример 15. Получение 5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорида моногидрата.
0.8 г (0.002 моль) 4-хлор-5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2Н-пиридазин-3-она, 20 см3 метанола и 0.8 г катализатора палладия на угле (8% Рб, 28% С, 64% Н2О) загружали в аппарат для гидрогенизации. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 2 ч. Затем избыток водорода удаляли, реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали. К осадку добавляли 10 см3 толуола и смесь выпаривали в вакууме. Осадок суспендировали в 10 мл диизопропилового эфира, полученные кристаллы фильтровали. Грубый продукт перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/вода 9:1.
Таким образом получали 0.62 г (73.8 %) нужного продукта.
Температура плавления: 234-236°С.
Анализ для ί.’|9Η28ΟΝ504 (425.92);
рассчитанный, %: С 53. 58, Н 6.63, С1 8.32, N 16.44;
обнаруж.%: С 53.06, Н 6.39, С1 8.20, N 16.23.
ИК (КВг): 3389, 2414, 1653, 1600, 1473.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 1400): 12.23 (Ьк, 1Н), 11.41 (Ь, 1Н), 7.91 (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 6.76 (~1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6. 58 (бб, 1=1.2 Гц, 12=8. 2 Гц, 1Н), 6.52 (бб, 11=1. 2 Гц, 12=8.1 Гц, 1Н), 6.64 (~к, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 4.23 (т, 2Н), 3. 89 (т, 2Н), 3.52 (т, 4Н), 3.4-3.0 (т, 6Н), 2.98 (к, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 161.82, 149.04, 144.14, 139.98, 136.28, 128.75, 120.62, 112.11, 110.60, 98.22, 64.10, 63.90, 51.47, 51.16, 47.09, 45.21, 37.61.
Пример 16. Получение 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорид.
4.0 г (0.0095 моль) 4-хлор-5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она. 300 см3 метанола и 4.0 г катализатора палладия на угле (8 % Рб, 28 % С, 64 % Н2О) загружали в аппарат для гидрогенизации. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 1 0 атм. в течение 3 ч. Затем избыток водорода удаляли, реакционную смесь фильтровали, катализатор промывали 4 раза каждый раз с использованием 50 см3 метанола, маточную жидкость выпаривали. К осадку добавляли 30 мл толуола и выпаривали в вакууме. Осадок суспендировали в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали. Грубый продукт растворяли в смеси ацетонитрил/вода 9:1 при кипячении, фильтровали, фильтрат выпаривали до половины объема. Остаток охлаждали и перемешивали. Осажденные кристаллы фильтровали.
Таким образом получали 3.02 г (75.5 %) нужного продукта. Температура плавления: 249-251°С.
Анализ для С20Н28СШ5О3 (421.93);
рассчитанный, %: С 56. 93, Н 6.69, С1 8.40, N 16.60;
обнаруж.: С 56. 55, Н 6.39, С1 8.72, N 16.48.
ИК(КВг): 2345, 1637, 1596, 1477, 1088.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, §200): 11.25 (Ь, 1Н), 7.94 (б, 1=2.7 Гц 1Н), 6.77 (~1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.55 (т, 2Н), 5.76 (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 4.24 (к, 4Н), 3. 88 (т, 2Н), 3.7-2. 9 (т, 10Н), 3.53 (к, 3Н), 2.98 (к, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 160.46, 148.76, 144.10, 139.89, 136.25, 128.15, 120.53, 112.02, 110.55, 98.13, 64.04, 63.84, 51.48, 47.03, 45.17, 37.52.
Пример 17. Получение 4-хлор-5-({2-[4-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]-этил}метиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она.
Готовили смесь 7.48 г (0.034 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-5-ил)пиперазина, 7.1 г (0.066 моль) карбоната натрия, 1.13 г (0.0075 моль) иодида натрия, 7.23 г (0.031 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-4хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она и 42 см3 диметилформамида. Затем смесь перемешивали 4 ч при 110°С, после этого по каплям добавляли 270 см3 воды, три раза экстрагировали с использованием каждый раз 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Органическую фазу выпаривали, осадок суспендировали в смеси этилацетата и н-гексана. Кристаллы фильтровали и сушили. Грубый продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола.
Таким образом получали 7.67 г (59.0 %) нужного соединения. Температура плавления: 114-116°С.
Анализ для С20Н26СШ5О3 (419.91);
рассчитанный, %: С 57.21, Н 6.24, С1 8.44, N 16.68 обнаруж.%: С 57.05, Н 6.21, С1 8.33, N 16.47.
ИК (КВг): 1642, 1591, 1473, 998.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (к, 1Н), 6.70, (~1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6. 48 (бб, Л=1.4 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6. 39 (бб, Л=1.4 Гц, 12=8.0 Гц, 1Н), 4.21 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 3.59 (к, 3Н), 3.59 (1, 2Н), 3.06 (к, 3Н), 2.82 (т, 4Н), 2.56 (1, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.50 (т).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 157.74, 148.29, 143.98, 141.68, 136.31, 131.45, 120.45, 111.19, 111.01,
- 14 006392
110.21, 63.95, 63.85, 55.15, 53.05, 50.28, 50.03, 39.81, 39.7.
Пример 18. Получение 5-(2-{бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино}этиламино)-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 4.95 г (0.017 моль) бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амина, 4.68 г (0.044 моль) карбоната натрия, 0.73 г (0.0047 моль) иодида натрия, 4.68 г (0.021 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она и 26 см3 диметилформамида перемешивали при 110°С 5 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли 200 см3 воды и водную фазу четыре раза экстрагировали с использованием каждый раз 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали по 100 мл воды и дважды по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Органическую фазу выпаривали. Осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформа и метанола 79:1 в качестве элюента.
Таким образом получали 2.76 г (34.5 %) нужного соединения. Температура плавления: 78-80°С.
ИК (КВг): 3381, 3364, 1613, 1113.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 7.39 (8, 1Н), 7. 33 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.73 (~ί, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.53 (йй, Л=1. 4 Гц, 12=8.3 Гц, 1Н), 6.42 (йй, Л=1. 3 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 5.55 (Ы, 1Н), 4.23 (т, 4Н), 4.09 (ί, 1=5.5 Гц, 2Н), 3.75 (8, 2Н), 3.72 (8, 3Н), 3.32 (~ς, 1=5. 6 Гц, 2Н), 3.02 (ί, 1=5.5 Гц, 2Н), 2. 88 (ί, 1=5.8 Гц, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 157.80, 148.00, 144.37, 143.98, 138.55, 133.55, 128.80, 128.49, 127.36, 125.47, 120.15, 10.40, 107.29, 105.32, 67.44, 64.36, 64.13, 59.65, 52.79, 52. 64, 40.21, 40.08.
Пример 19. Получение 5-{2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино}-2метил-2Н-пиридазин-3-она гидрохлорида.
1.75 г (0.0037 моль) 5-(2-{бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино}этиламино)-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 50 см3 этанола, 5 см3 воды и 3.5 г катализатора палладия на угле (8% Рй, 28% С, 64% Н2О) загружали в аппарат для гидрогенизации. К реакционной смеси добавляли по каплям 6 см3 гидразингидрата при комнатной температуре и нагревали смесь до температуры кипения, кипятили полчаса, фильтровали, катализатор промывали 3 раза каждый раз с использованием 30 см3 этанола, маточную жидкость выпаривали. Из осадка получали соль с использованием изопропанола, содержащего хлористый водород
Таким образом получали 1.2 г (84.7%) нужного соединения. Температура плавления: 218-219°С.
ИК (КВг): 3239, 2512, 1632, 1286, 1100.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 1400): 7.55 (й, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.31 (Ы, 1=5.6 Гц, 1Н), 6.81 (~ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.68 (йй, Л=1.5 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 6.58 (йй, Л=1.5 Гц, 12=8.2 Гц, 1Н), 5.72 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 4.28 (т, 6Н), 3.54 (8, 3Н), 3.43 (~[, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.34 (ί, 1=5. 3 Гц, 2Н), 3.16 (ί, 1=5. 3 Гц, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-й6, 1400): 160.97, 148.77, 147.44, 144.34, 133.98, 130.85, 120.05, 110.70, 107.09, 95.07, 65.84, 64.00, 46.51, 45.65, 39.7, 38.26.
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1 -4 атома углерода;один из X и Υ представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы II с—с н2 н2К2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;η - 1, 2 или 3;К3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода или арил-(С1-4 алкил);Ζ представляет собой кислород;или К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо; иК4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 2. Соединения общей формулы I по п.1, где К! представляет собой водород или метил;- 15 006392 один из X и Υ представляет собой водород или хлор, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;К2 представляет собой водород или метил;η - 1, 2 или 3;Я3 представляет собой водород;Ζ представляет собой кислород;или К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо; иКд представляет собой водород или хлор, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 3. 5-Хлор-4-{4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутиламино}-2Н-пиридазин3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 4. 4-Хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Нпиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 5. 4-Хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино-2Нпиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 6. 4-{3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино}-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 7. 5-{2-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 8. 5-{2-[4-(7 -Хлор-2,3 -дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 9. 5 -{ 3 - [4-(2,3 - Дигидро-1,4-бензодиоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил] пропиламино } -2Н-пиридазин-3 -он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 10. 5-{2-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 11. 5-{2-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 12. 5-({2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2Н-пиридазин3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 13. 5-(2-(4-(2,3 -Дигидробензо [ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил)этилметиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 14. 4-Хлор-5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2метил-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 15. 5-{2-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил-окси)этиламино]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 16. Способ получения соединений общей формулы I где К| представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; X представляет собой водород или галоген,Υ представляет собой группу общей формулы II где К2, К3, Кд, Ζ и η такие, как указано в п. 1, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы где Ь1 - отщепляемая группа, Κι, К2, X и η такие, как определено выше, с амином общей формулы- 16 006392 где Κ3, Κ4 и Ζ такие, как определено выше, и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Υ представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
- 17. Способ получения соединений общей формулы I где Κ| представляет собой водород или алкил, содержащий 1 -4 атома углерода; Υ представляет собой водород или галоген, X представляет собой группу общей формулы II я2 где Κ2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как указано в п. 1, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы где Ь2 - отщепляемая группа, Κι, К2, Υ и η такие, как определено выше, с амином общей формулы IV, где Κ3, Κ4 и Ζ такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где Υ представляет собой водород и X представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
- 18. Способ получения соединений общей формулы I где Κ| представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; X представляет собой водород или галоген,Υ представляет собой группу общей формулы II где К2, Κ3, Κ4, Ζ и η такие, как указано в п. 1, при условии, что К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие со- 17 006392 единения общей формулы VI где К1, К2, Рт, Кд, X и η такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII где Кд и Ζ такие, как определено выше, и Ь3 - отщепляемая группа;и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Υ представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
- 19. Способ получения соединений общей формулы I где К| представляет собой водород или алкил, содержащий 1 -4 атома углерода; Υ представляет собой водород или галоген,X представляет собой группу общей формулы II где К2, К3, Кд, Ζ и η такие, как указано в п. 1, при условии, что К3 и Ζ вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы VIII где К1, К2, К3, Υ и η такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII, где Кд и Ζ такие, как определено выше, и Ь3 - отщепляемая группа;и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где Υ представляет собой водород и X представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
- 20. Способ получения соединений общей формулы I где К| представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; X представляет собой галоген,Υ представляет собой группу общей формулы II- 18 006392 где К2, К3, К4, Ζ и η такие, как указано в п. 1, и/или Υ представляет собой галоген, а X представляет собой группу общей формулы II, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие производного дигалопиридазинона общей формулы IX где Р| такой, как указано в п. 1, X и Υ независимо друг от друга представляют собой галоген, с соединением общей формулы X где К2, К3, К4, Ζ и η такие, как определено выше;и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X или Υ представляют собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Υ представляет собой группу формулы II или X представляет собой группу формулы II и Υ представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли.
- 21 . Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.21 , содержащая в качестве активного ингредиента5-хлор-4-{4-[4-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил] бутиламино }-2Н-пиридазин-3 он;4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Нпиридазин-3-он;4-хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино-2Нпиридазин-3 -он;4- {3-[2-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5-илокси)этиламино] пропиламино }-2Н-пиридазин-3 -он;5- {2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)-пиперазин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3 он;5-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] пропиламино } -2Н-пиридазин-3 -он;5-{2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] этиламино }-2-метил-2Н-пиридазин-3 он;5-({2-[4-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил]этил}метиламино)-2Н-пиридазин-3 он;5-(2-(4-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил)этилметиламино)-2-метил-2Нпиридазин-3 -он;4- хлор-5-({2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламино)-2-метил2Н-пиридазин-3 -он;5- {2-[2-(2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5-илокси)этиламино] этиламино }-2-метил-2Н-пиридазин-3 он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.- 19 006392
- 23. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.21, включающий смешение по меньшей мере одного соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 24. Применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
- 25. Способ лечения анксиолитических состояний и когнитивных расстройств, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103912A HU227237B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000096 WO2003027097A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400469A1 EA200400469A1 (ru) | 2004-08-26 |
| EA006392B1 true EA006392B1 (ru) | 2005-12-29 |
Family
ID=89979721
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400469A EA006392B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| EA200400470A EA006942B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400470A EA006942B1 (ru) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050043314A1 (ru) |
| EP (2) | EP1430047B1 (ru) |
| JP (2) | JP2005508914A (ru) |
| KR (2) | KR100911069B1 (ru) |
| CN (3) | CN100368404C (ru) |
| AT (2) | ATE288899T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002330656B9 (ru) |
| BR (2) | BR0212932A (ru) |
| CA (2) | CA2461467A1 (ru) |
| CZ (2) | CZ2004528A3 (ru) |
| DE (2) | DE60202969T2 (ru) |
| DK (2) | DK1430034T3 (ru) |
| EA (2) | EA006392B1 (ru) |
| ES (2) | ES2237690T3 (ru) |
| HK (3) | HK1069816A1 (ru) |
| HU (1) | HU227237B1 (ru) |
| MA (2) | MA27068A1 (ru) |
| MX (2) | MXPA04002836A (ru) |
| NO (2) | NO326370B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ532104A (ru) |
| PL (2) | PL369107A1 (ru) |
| PT (2) | PT1430047E (ru) |
| SI (2) | SI1430047T1 (ru) |
| SK (2) | SK1892004A3 (ru) |
| WO (2) | WO2003027097A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200402544B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60231507D1 (de) | 2001-07-20 | 2010-07-01 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| US8232274B2 (en) * | 2007-03-15 | 2012-07-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
| IL278116B2 (en) * | 2018-04-30 | 2024-04-01 | Ribon Therapeutics Inc | Pyridazines as PAR7 inhibitors |
| CN109053693B (zh) | 2018-09-20 | 2021-02-05 | 顺毅股份有限公司 | 哒嗪胺类化合物的制备及其应用 |
| CN117425648A (zh) * | 2021-03-12 | 2024-01-19 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
| CN115490671B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-14 | 水木未来(北京)科技有限公司 | Parp7抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557820A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen. |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| PL164079B1 (pl) * | 1990-06-15 | 1994-06-30 | Akad Medyczna | posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu |
| HU209388B (en) * | 1990-12-27 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU224067B1 (hu) * | 1995-05-29 | 2005-05-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| BR9815967A (pt) * | 1998-06-05 | 2004-06-22 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Processo para a preparação de um derivado de amino-5-cloro de 3(2h)-piridazinona-4-substituìdo |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU0103912A patent/HU227237B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 JP JP2003530669A patent/JP2005508914A/ja active Pending
- 2002-09-26 PL PL02369107A patent/PL369107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SI SI200230109T patent/SI1430047T1/xx unknown
- 2002-09-26 KR KR1020047004607A patent/KR100911069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CN CNB028189752A patent/CN100368404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 US US10/490,959 patent/US20050043314A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 CZ CZ2004528A patent/CZ2004528A3/cs unknown
- 2002-09-26 KR KR1020047004606A patent/KR100890667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 NZ NZ532104A patent/NZ532104A/en unknown
- 2002-09-26 AT AT02767729T patent/ATE288899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SI SI200230107T patent/SI1430034T1/xx unknown
- 2002-09-26 AT AT02762620T patent/ATE288910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 EA EA200400469A patent/EA006392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 MX MXPA04002836A patent/MXPA04002836A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000096 patent/WO2003027097A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 AU AU2002330656A patent/AU2002330656B9/en not_active Ceased
- 2002-09-26 EP EP02762620A patent/EP1430047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 AU AU2002328166A patent/AU2002328166B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 ES ES02762620T patent/ES2237690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 JP JP2003530685A patent/JP4472337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 PT PT02762620T patent/PT1430047E/pt unknown
- 2002-09-26 DE DE60202969T patent/DE60202969T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 US US10/491,151 patent/US6930110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 NZ NZ532103A patent/NZ532103A/en unknown
- 2002-09-26 CA CA002461467A patent/CA2461467A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000097 patent/WO2003027078A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 EA EA200400470A patent/EA006942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SK SK1892004A patent/SK1892004A3/sk unknown
- 2002-09-26 BR BR0212932-9A patent/BR0212932A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 DK DK02767729T patent/DK1430034T3/da active
- 2002-09-26 CZ CZ2004532A patent/CZ2004532A3/cs unknown
- 2002-09-26 BR BR0212839-0A patent/BR0212839A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 PL PL02369256A patent/PL369256A1/xx unknown
- 2002-09-26 SK SK1902004A patent/SK1902004A3/sk unknown
- 2002-09-26 EP EP02767729A patent/EP1430034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 DE DE60202970T patent/DE60202970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 PT PT02767729T patent/PT1430034E/pt unknown
- 2002-09-26 DK DK02762620T patent/DK1430047T3/da active
- 2002-09-26 CN CN200710104934XA patent/CN101099740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CA CA002461510A patent/CA2461510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 MX MXPA04002838A patent/MXPA04002838A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 CN CNB028204425A patent/CN1325489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 ES ES02767729T patent/ES2237696T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-24 MA MA27589A patent/MA27068A1/fr unknown
- 2004-03-24 MA MA27588A patent/MA27137A1/fr unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402544A patent/ZA200402544B/en unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402545A patent/ZA200402545B/en unknown
- 2004-04-16 NO NO20041551A patent/NO326370B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 NO NO20041704A patent/NO325080B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110210A patent/HK1069816A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110211A patent/HK1069817A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-26 HK HK08105825.2A patent/HK1115728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006392B1 (ru) | Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP2005508914A5 (ru) | ||
| AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| ES2254793T3 (es) | Nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que contienen dicho compuestos. | |
| EA008412B1 (ru) | Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности | |
| KR20050075016A (ko) | 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |