NO325080B1 - Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmåte til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til å fremstille farmasøytiske preparater.

Foreliggende oppfinnelse angår bruken av forbindelser med den generelle formel I til å fremstille farmasøytiske preparater til behandling av forskjellige former for angst.

Angst er et viktig CNS-symptom som gjerne opptrer i forbindelse med mange psykiatriske lidelser, medisinske og kirurgiske tilstander og stressituasjoner. Benzodiazepiner så som diazepam, klordiazepoksid og alprazolam etc. er de mest vanlig brukte midler for behandling av forskjellige angstlidelser. Sedative effekter og hukommelsestap er imidlertid en viktig ulempe ved bruken av disse medikamentene, spesielt i forbindelse med lidelser som påvirker aktive arbeidende personer. Videre kan det opptre abstinenssymptomer når langtidsterapi med benzodiazepinadministrering avsluttes. Det å finne en angstdempende og antistressende forbindelse uten slike uønskede sideeffekter, lavt tilvenningspotensiale og gode sikkerhetsegenskaper, er derfor stadig ett av de mest utfordrende mål for CNS-farmakologisk forskning.

Piperazinylalkylamino-3(2H)-pyridazinonderivater med blodtrykkssenkende effekt er egnet for behandlingen av hjertesvikt og perifere sirkulerende forstyrrelser, og er kjent fra EP-A nr. 372 305.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe nye angstdempende aktive bestanddeler som ikke har antihypertensive egenskaper. Denne hensikt er oppnådd ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av vedlagte krav.

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye forbindelser med den følgende generelle formel

hvor

Ri er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer; én av X og Y er hydrogen eller halogen, mens den andre representerer en gruppe med følgende generelle formel:

R-2 er hydrogen eller alkyl med fra 1 -4 karbonatomer;

n er 1, 2 eller 3;

R-3 er hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller fenyl-(Ci-4 alkyl);

Z er oksygen; eller

R-3 og Z sammen med grupper som er plassert mellom dem, kan danne en piperazinring; og

R4 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1-4 karbonatomer)

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.

Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I (hvor Ri er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer; én av X og Y er hydrogen eller halogen, mens den andre representerer en gruppe med følgende generelle formel II;

R2 er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer;

n er 1, 2 eller 3;

R3 er hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller fenyl-(C],4 alkyl);

Z er oksygen; eller

R3 og Z sammen med grupper som er plassert mellom dem, kan danne en piperazinring; og

R4 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1-4 karbonatomer)

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse,

som omfatter

a) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er hydrogen eller halogen, Y er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z

og n er som angitt ovenfor), å reagere en forbindelse med den generelle formel

(hvor Li representerer en avspaltende gruppe, og Ri, R2, X og n er som angitt ovenfor) med et amin med den følgende generelle formel

(hvor R3, R4 og Z er som angitt ovenfor); eller

b) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, (hvor Y er hydrogen eller halogen, X er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z

og n er som angitt ovenfor), å reagere en forbindelse med den generelle formel

(hvor L2 er en avspaltende gruppe og Ri, R2, Y og n er som angitt ovenfor) med et amin med den generelle formel IV (hvor R3, R4 og Z er som angitt ovenfor); eller c) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er hydrogen eller halogen, Y er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor, under den forutsetning, at R3 sammen med Z og gruppene mellom dem er forskjellig fra en piperazinring), å reagere en forbindelse med den følgende generelle formel (hvor Ri, R2, R3, X og n er som angitt ovenfor) med en forbindelse med den følgende generelle formel

(hvor R4 og Z er som angitt ovenfor, og L3 står for en avspaltende gruppe); eller

d) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor Y er hydrogen eller halogen, X er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z

og n er som angitt ovenfor, under den forutsetning, at R3 sammen med Z og gruppene mellom dem er forskjellig fra en piperazinring), å reagere en forbindelse med den følgende generelle formel

(hvor Ri, R2, R3, Y og n er som angitt ovenfor), med en forbindelse med den generelle formel VII (hvor Z og R4 er som angitt ovenfor, og L3 står for en avspaltende gruppe); eller e) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er halogen og Y er en gruppe med den generelle formel II og/eller Y er halogen og X er en gruppe med den generelle formel II, mens Ri, R2, R3, R*, Z og n er som angitt ovenfor), å reagere et dihalogenpyridazinonderivat med den følgende generelle formel (hvor Ri er som angitt ovenfor, og X og Y er uavhengig av hverandre halogen), med en forbindelse med den følgende generelle formel

(hvor R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor),

og, hvis ønskelig,

underkaste et fremstilt substituert alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I (hvor X eller Y er halogen) en katalytisk dehalogenering for å få fremstilt et substituert alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I eller dets hydrokloridsalt, hvor X er hydrogen og Y står for en gruppe med den generelle formel II, eller X er en gruppe med den generelle formel II og Y er hydrogen; og/eller

omdanne en fremstilt forbindelse med den generelle foremel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller frigjøre en forbindelse med den generelle formel I fra et syreaddisjonssalt av forbindelsen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som omfatter som aktiv bestanddel minst én forbindelse med den generelle formel I eller et annet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, i blanding med egnede in erte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.

Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som omfatter å blande minst én forbindelse med den generelle formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.

Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med den generelle formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av angsttilstander og kognitive lidelser.

Definisjonen på de begreper som er brukt i beskrivelsen og kravene, er som følger:

Begrepet "halogen" inkluderer fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis klor.

Begrepet "alkyl med fra 1-4 karbonatomer" refererer til seg til rette eller grenede alkylgrupper, fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl eller tert-butyl.

Begrepet "alkoksy med fra 1 -4 karbonatomer" refererer seg til rette eller grenede alkoksygrupper, fortrinnsvis metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy, fortrinnsvis metoksy.

Begrepet "fenyl(C 1.4 alkyl)" er f.eks. benzyl, P-feny-etyl, etc., fortrinnsvis benzyl.

Begrepet "avspaltende gruppe" refererer seg til halogen (f.eks. klor eller brom) eller alkylsulfonyloksygrupper (f.eks. metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksygrupper (f.eks. benzylsulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy).

Begrepet "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av substituerte alkylaminopyridazinonderivater med formel I" refererer seg til ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelser dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, etc, eller organiske syrer så som maursyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, ravsyre, sitronsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etc.

De følgende forbindelser danner en foretrukken undergruppe av oppfinnelsen forbindelser, dvs. forbindelser med den generelle formel I

hvor

Ri er hydrogen eller metyl;

én av X og Y er hydrogen eller klor, mens den andre er en gruppe med den generelle formel II;

R2 er hydrogen eller metyl;

n er 1, 2 eller 3;

R3 er hydrogen;

Z er oksygen; eller

R3 og Z sammen med gruppene som er plassert mellom dem, kan danne en

piperazinring; og

R4 er hydrogen eller klor)

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.

De følgende forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har spesielt brukbare farmasøytiske egenskaper: 5-klor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenszo[l,4]dioksin-5-yl)- piperazin-l-yl]-butylamino}-2H-piridazin-3 -on;

4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-piridazin-3-on og dets monohydrat;

4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl] etyl} metylamino-2H-pyridazin-3 -on;

4- { 3 - [2-(2,3 -dihydrobenzo [ 1,4] dioksin-5 -yloksy)etylamino] -propylamino } -2H-pyridazin-3-on;

5- {2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-3-on;

5-{2-[4-(7-klor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on;

5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on;

5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etylamino)-etylamino)-2H-pyridazin-3-on;

5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on; 5 -( { 2- [4-(2,3 -dihydro-benzo [ 1,4] dioksin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -metyl-amino)-2H-pyridazin-3 -on;

5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl)-etyl-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3 -on;

4- klor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on;

5- {2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl-amino]-etyl-amino}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on.

I forbindelse med prosessene (a), (b), (c), (d) og (e) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan reaksjonene i disse utføres på lignende måte som kjente analoge prosesser, se f.eks. March, J: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992.

I fremgangsmåte (e) ifølge oppfinnelsen blir det vanligvis dannet en blanding av forbindelser med den generelle formel I, dvs. en blanding av forbindelsen hvor X er en gruppe med formel II og Y er halogen, og én hvor X er halogen mens Y er en gruppe med den generelle formel II, avhengig av de utgangsforbindelser som blir brukt. Komponentene i blandingen kan skilles ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter innenfor preparativ organisk kjemi, f.eks. fraksjonert utkrystallisering.

Når et substituert alkylaminopyridazinonderivat med formel I, hvor X eller Y er halogen, fortrinnsvis klor, blir underkastet en katalytisk hydrogenering, så vil det skje en dehalogeneringsprosess, noe som fører til at det blir dannet det tilsvarende substituerte alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I eller dets hydrokloridsalt, hvor X eller Y er hydrogen.

Den katalytiske hydrogenering utføres på analog måte som i de prosesser, som er beskrevet i litteraturen (f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992). Som hydrogenkilde kan en f.eks. bruke hydrogengass, hydrazin, hydrazinhydrat, maursyre, et trialkylammoniumformat eller et alkalimetallformat. Katalysatoren er egnet palladium, platinaoksid, Raneynikkel, etc. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et syrebindende middel. Som dette kan en bruke en uorganisk base så som natriumhydroksid eller en organisk base så som hydrazin, trietylamin, diisopropyletylamin, etc. Reaksjonen kan utføres i et indiferent protisk eller aprotisk løsemiddel eller en blanding av slike. Det protiske løsemiddel kan f.eks. være en alkanol, vann eller blandinger av disse, mens det aprotiske løsemiddel egnet kan være dioksan, tetrahydrofuran eller diklormetan. Vanligvis vil reaksjonstemperaturen være mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C.

Fremstilling av et syreaddisjonssalt fra den frie basen med formel I, og en eventuell frigjøring av basen fra syreaddisjonssaltet, utføres på en måte som i seg selv er kjent.

Alkylaminopyridazinonderivatene med formler III og V som brukes som utgangsforbindelser, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).

Aminene med formel IV er delvis kjente forbindelser. De nye kan fremstilles på en analog måte [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc. 56, 2199 (1934)].

Den del av aminoalkylaminopyridazinonderivatene med formlene VI og VIII er også kjent fra litteraturen. De nye forbindelsene kan fremstilles på en analog måte til det som er beskrevet i litteraturen [Haerer et al., Arzneim, Forsch., 39(6), 714-716 (1989)].

Forbindelsene med formel VII er også delvis kjente. De nye forbindelsene kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen [Augstein, J. et al., J. Med. Chem., 8, 356-367 (1965)].

Dihalopyridazinonderivatene med formel IX er delvis kjente. De nye forbindelsene kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948. 2194].

Forbindelsene med formel X kan fremstilles fra det tilsvarende aminet med formel IV på en måte som i seg selv er kjent [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1). 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].

Den farmakologiske effekten av de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med den generelle formel I ble undersøkt i de følgende tester.

Angstdempende effekt

Vogel slikke- konflikt

Eksperimentet ble utført i et PC-operert system (LIIKOSYS, Experimenteria, Hungary) som bestod av 8 prøvekammere (20 cm x 20 cm x 20 cm plexiglassbokser) som hver var utstyrt med et drikkevannssystem som var plassert i passende høyde på veggen av kammeret og metallnett i gulvet for tilføring av elektriske sjokk. 160-180 g han Wistarrotter (N = 8) ble nektet drikkevann i 48 timer og så fastet i 24 timer før testen. Prøveforbindelsene og referanseforbindelsene eller ren bærevæske ble administrert intraperitonealt 30 min. før testen. Alle forsøkene ble utført i et rolig luftkondisjonert rom mellom 07:30 og 13:00 ved vanlig romtemperatur på 23 + 2°C. I begynnelsen av testen ble dyrene plassert i prøvekammeret hvor de hadde fri adgang til drikkevann i en 30 sek. periode. Etter dette ble det påsatt elektriske sjokk (600 uA, 0,6 s) gjennom drikkevannsrøret etter hver tyvende slikking i løpet av en 5 min. prøveperiode (Vogel et al., 1971). Antall straffede slikkinger ble målt og lagret i en IBM-kompatibel datamaskin. Middel + SEM for antall tolererte sjokk ble beregnet i hver gruppe, og en statistisk analyse av de oppnådde data ble utført ved hjelp av enveis ANOVA fulgt av Duncans test (STATISTICA). De oppnådde resultatene er vist i tabell 1. Diazepam [7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on] ble brukt som referansestoff.

De angitte data i tabell 1 indikerer at de substituerte

alkylaminopyridazinonderivater med formel I har en signifikant angstdempende effekt som er den samme som for diazepam.

Forhøyet pluss-labyrinttest hos rotter

Det ble utført tester slik det er beskrevet av Pellow og medarbeidere [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Et trekors, 15 cm bredt og med 100 cm lange armer ble brukt i eksperimentene. Sidene og endestykkene på to motsatte armer av korset var utstyrt med 40 cm høye vegger, mens de var åpne til midtpunktsområdet på 15 x 15 cm (lukkede armer). De to motsatte armene var ikke innelukket av vegger (åpne armer).

Han Sprague-Dawley rotter som veide fra 200-220 g ble brukt i eksperimentene. Dyrene ble plassert i det midtre området av korset 60 min. etter behandling, og de følgende fire parametere ble observert i en 5 min. prøvetid:

- tid brukt i de åpne armene,

- tid brukt i de lukkede armene,

- antall ganger rottene gikk inn i de åpne armene,

- antall ganger rottene gikk inn i de lukkede armene.

Effekten ble uttrykt som prosent økning i enten det tidsrom (målt i sekunder) som ble brukt i de åpne armene og antall ganger rottene gikk inn i de åpne armene. MED-verdiene (minimal effektiv dose) ble bestemt for hver forbindelse i forhold til det tidsrom som ble brukt i de åpne armene. De oppnådde resultatene er vist i tabell

2. Buspiron [8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion] ble brukt som referansestoffet.

Det fremgår fra de angitte data i tabell 2 at de substituerte

alkylaminopyridazinonderivater med formel I har en utmerket angstdempende aktivitet i ovennevnte test, betydelig bedre enn effekten av referansestoffet.

Sedativ effekt

Inhibisjon av spontan motorisk aktivitet

Effekten på spontan motorisk aktivitet ble undersøkt som beskrevet av Borsy og medarbeidere [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., L24, 180-190 (1960)] i et ti kanals Dews instrument med 1-1 dyr i hver kanal. Dyrene ble plassert i instrumentet 60 min. etter per os behandling med enten bærevæske eller prøveforbindelsen, og antall brudd på de infrarøde strålene ble målt i 30 min. Ut fra disse data ble det så beregnet 50 % inhiberende doser (ID50) ved en regresjonsanalyse. De oppnådde resultater er vist i tabell 3. Diazepam ble brukt som referansesubstans.

I motsetning til diazepam som ble brukt som referansestoff, så hadde de undersøkte substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med formel I en sedativ effekt bare i en relativt høy dose.

Effekter på blodtrykk

Eksperimentene ble utført på bevisste og fritt bevegelige han Wistarrotter ved å bruke et radiotelemetrisystem (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Før behandlingene ble rottene implantert med transmittere (type: TL11M2-C50-PXT), som gjorde det mulig kontinuerlig å måle det arterielle blodtrykket. Under sterile kirurgiske betingelser ble transmitterens kateter ført inn i bukhulens aorta for måling av arterielt blodtrykk, og transmitteren ble sydd fast til bukveggen hos dyrene som var bedøvet med pentobarbital-Na (60mg/kg i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Etter operasjonen ble dyrene behandlet med et antibiotikum (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Tyskland). Dyrene fikk deretter en hvileperiode på 7 dager. Radiosignalene fra transmitterne ble oppfanget av RLA1000 type-mottakere som var plassert under buret for hvert enkelt dyr. Data ble oppsamlet, lagret og bedømt ved å bruke Dataquest IV programmet fra Data Sciences. Dataprogrammet ble innstilt slik at det samlet nevnte parametere i 10 sek. hvert annet min.

Prøvestoffene eller bærevæske (metylcellulose 0,4 % vekt/volum) ble administrert oralt ved hjelp av en mageslange i et volum på 1 ml/kg ca. kl. 10 om morgenen. Effekten av administreringene ble målt i 6 timer. Effekten av hver forbindelse ble sammenlignet med effekten av kontrollbehandlingen ved å bruke en toveis variasjonsanalyse for gjentatte målinger med Scheffes post hoc test.

De oppnådde data er vist i tabell 4. Ingen av de forbindelsene som ble undersøkt reduserte blodtrykket hos prøvedyrene.

Ifølge de angitte data har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ingen effekt på blodtrykket, noe som indikerer en mangel på antihypertensivt potensiale.

Effekt på erkjennelse og hukommelse

Det ble brukt han Wistarrotter som veide fra 200-220 g. Dyrene ble tilveiebragt fra Charles River Co. De ble holdt i et rom med normal 12-12 timers lys-mørke syklus (lyset ble slått på 06:00) og med en relativ fuktighet på 60 + 10 %.

Eksperimentet ble utført i et fem-kanals "gå-gjennom" type passivt unngåelseslæreapparat. Utstyret bestod av to tilstøtende plexiglassbokser på 20 x 20 x 16 cm. En av boksene var fremstilt av vanlig gjennomskinnelig plexiglass, mens den andre var fremstilt av svart ikke-gjennomskinnelig plexiglass. Boksene var forbundet med en passasje på 7 x 8 cm utstyrt med en datakontrollert guillotine-dør. Rottenes gjennomgang gjennom døren ble målt ved hjelp av infrarøde fotoceller som var plassert i to parallelle linjer i åpningen mellom de to boksene. Døren ble automatisk lukket når dyrene gikk gjennom. Den mørke boksen var utstyrt med et gulv av et rustfritt stålnett gjennom hvilket det var mulig å gi rottenes føtter elektriske sjokk. En lyspære på 10 watt var plassert over passasjen i den lyse boksen.

Eksperimentene ble utført på to påfølgende dater, i to avdelinger som var skilt med 24 timer.

På dag 1 (tilegnelse), tilegnet dyrene seg informasjon om situasjonen (nettgulvssjokk i den mørke boksen), og på dag 2 (hukommelse), husket de den tilegnede informasjonen for å unngå straff ("hvis jeg går inn i den mørke boksen vil jeg bli straffet, så jeg blir utenfor i lyset").

Dag 1 (" akkvisisjon')

De individuelt nummererte dyrene ble plassert i den lyse boksen av utstyret. Etter 30 sek. ble guillotine-døren åpnet og rottene kunne fritt gå over i den mørke (ansett å være den sikre) avdelingen. Latenstiden ble automatisk målt (latenstiden er det tidsrom som rottene brukte fra døren åpnet til det tidspunkt da dyrene gikk inn i den mørke avdelingen. Et elektrisk fotsjokk på 1,2 mA som varte i 2,5 sek. ble tilført dyrene gjennom nettgulvet 3 sek. etter at døren var blitt lukket, med unntak for rotter i den absolutte kontrollgruppen (intet sjokk pluss bærevæskebehandlet). Testdyrene ble fjernet fra den mørke avdelingen umiddelbart etter at de hadde fått fotsjokket. Den absolutte kontrollgruppens funksjon var å vise at de sjokkbehandlede dyrene ville huske det ubehagelige fotsjokket, noe som viste seg ved en forlenget latenstid sammenlignet med den absolutte kontrollgruppen. Dette er hele poenget med tilegnelsen.

Dag 2 ( Retension)

Etter 24 timer ble dyrene igjen plassert i den lyse boksen av prøveapparatet, og igjen ble latenstiden målt som beskrevet for tilegnelsesdagen, bortsett fra at ingen dyr i noen gruppe fikk fotsjokk den andre dagen. Et maksimum på 180 sek. var tilgjengelig for rottene å eventuelt gå inn i den mørke boksen. Dyrene ble fjernet fra den lyse boksen hvis de ikke gikk inn i den mørke boksen i løpet av prøveperioden på 180 sek.

En fant overraskende at oppfinnelsens forbindelser signifikant øket latensperioden for inntreden i den mørke boksen i det passive unngåelsesapparatet etter dag 2 ved administrering av forbindelsen (fig. 1).

Fig. 1 viser at for den absolutte kontrollgruppen (intet sjokk, ubehandlet), var latensperioden omtrent den samme på begge eksperimentdager (noe som betyr at det var intet å huske å unngå den andre dagen).

I den sjokkbehandlede bærevæskebehandlede kontrollgruppen så resulterte det uunngåelige fotsjokket på 1,2 mA en betydelig forøket latensperiode på dag 2 sammenlignet med den absolutte kontrollgruppen. Eksperimentdyrene husket den ubehagelige opplevelsen (fotsjokket) den mørke boksen, og det tok derfor signifikant lengre tid før de gikk inn i denne (øket latensperiode).

I den behandlede gruppen øket latensperioden ytterligere etter behandling, noe som indikerer at hukommelsen var blitt bedret.

Disse overraskende effekter er ikke innlysende ettersom angstdempende forbindelser (f.eks. diazepam) har en skadelig effekt på hukommelsen.

Fra et terapeutisk synspunkt antyder de fordelaktige effektene av forbindelsene med formel I på læring og hukommelse, at de kan brukes for å behandle og/eller hindre sykdommer eller tilstander hvor lærings- og hukommelsesfunksj onene er svekket eller hvor det er muligheter for senere svekkelse. Slike sykdommer er, men ikke begrenset til de som er nevnt tidligere, f.eks. Alzheimers sykdom, Korsakoff syndrom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og mental svekkelse som skyldes aldringsprosesser, svekkelse av de kognitive funksjoner eller eksponering overfor toksiske stoffer.

Basert på de ovennevnte testdata vil de substituerte

alkylaminopyridazinonderivatene med den generelle formel I effektivt kunne brukes for behandling av forskjellige kliniske mønstre som er forbundet med angst. I forbindelse med visse forbindelser er det angstdempende potensialet flere ganger større enn effekten av kjente referansestofer (diazepam, buspiron). Sedative sideeffekter opptrer i doser som er flere ganger større enn den som er nødvendig for å gi den forønskede og forventede terapeutiske effekt. Dette betyr at de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med den generelle formel I ikke har sedative, og livskvalitetssvekkende sideeffekter, noe som er karakteristisk for benzodiazepiner.

Forbindelsene med den generelle formel I har på en overraskende og uforutsigbar måte betydelige angstdempende egenskaper uten sedative sideeffekter innenfor deres angstdempende doseområde. I tillegg til den angstdempende effekten har forbindelsene med den generelle formel I også fordelaktige effekter på innlæring og hukommelse. Ifølge de foreliggende undersøkelser har forbindelsene med den generelle formel I overraskende nok ingen antihypertensive egenskaper.

Basert på de ovennevnte tester kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter brukes som aktive bestanddeler i farmasøytiske sammensetninger.

Oppfinnelsen angår således en farmasøytisk sammensetning som omfatter et substituert alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I eller et av dets egnede syreaddisjonssalter og ett eller flere hensiktsmessige og kjente bærestoffer.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholder generelt fra 0,1 til 95 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt%, mer egnet fra 5 til 30 vekt% av den aktive bestanddelen.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen er egnet for peroral, parenteral, rektal eller transdermal administrering, eller for lokal behandling, og kan være fast eller flytende.

De faste farmasøytiske sammensetninger som er egnet for peroral administrering kan være pulvere, kapsler, tabletter, filmbelagte tabletter mikrokapsler etc., og kan omfatte bindemidler så som gelatin, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) etc; fyllstoffer som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat etc; hjelpestoffer for tablettfremstilling så som magnesiumstearat, talkum, poly(etylenglykol), silika etc; foruten fuktemidler så som natriumlaurylsulfat etc. som bærestoffet.

De flytende farmasøytiske sammensetninger som er egnet for peroral administrering kan være løsninger, suspensjoner eller emulsjoner og kan omfatte suspenderingsmidler så som gelatin, karboksymetylcellulose etc.; emulgeringsmidler så som sorbitanmonooleat etc; løsemidler så som vann, olje, glyserol, propylenglykol, etanol, etc; konserveringsmidler så som metyl p-hydroksybenzoat etc, som bærestoffet.

Farmasøytiske sammensetninger som er egnet for parenteral administrering består av sterile løsninger av den aktive bestanddelen.

De doseringsformer som er angitt ovenfor så vel som andre doseringsformer er som sådan kjente, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Den farmasøytiske sammensetningen vil generelt være i form av doseringsenheter. En typisk dose for voksne pasienter er fra 0,1-1000 mg av forbindelsen med formel I eller ett av dets farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter, beregnet pr. kg kroppsvekt og én gang om dagen. Den daglige dosen kan administreres i én eller flere porsjoner. Den virkelige dose vil være avhengig av mange faktorer og vil bli bestemt av den behandlende legen.

Den farmasøytiske sammensetningen fremstilles ved å blande forbindelsen med formel I eller et av dets farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter med én eller flere bærere, og deretter omdanne den fremstilte blandingen til en farmasøytisk sammensetning på kjent måt. Anvendbare fremgangsmåter er kjent fra litteraturen, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences som er nevnt ovenfor.

Den farmasøytiske sammensetningen som inneholder et substituert alkylaminopyridazinonderivat med formel I eller et av dets farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter, fremstilles på lignende måte som den farmasøytiske sammensetningen som inneholder det nye substituerte alkylaminopyridazinonderivatet med formel I eller et av dets farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter, som den aktive bestanddelen.

Ytterligere detaljer av oppfinnelsen fremgår av de følgende eksempler uten at oppfinnelsen som sådan er begrenset av disse.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Fremstilling av 5-klor-4-(3-((2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)-etyl)metyl-amino)-propyl-amino)-2H-pyridazin-3-on oksalat

En blanding av 2,66 g (0,01 mol) av 4-(3-brompropylamino)-5-klor-2H-pyridazin-3-on, 2,51 g (0,012 mol) 2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etylmetylamin, 2,8 cm<3> (0,02 mol) trietylamin og 40 cm<3> aceton ble kokt under tilbakeløp i 120 timer. Reaksjonsblanding ble så avkjølt, filtrert, hvoretter moderluten ble fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne ved å bruke en 1:1:2 blanding av acetonetylacetat og kloroform som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble samlet, fordampet og resten ble løst i en 15:1 blanding av dietyleter og etylacetat. Den fremstilte løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av oksalsyre i dietyleter ved romtemperatur under røring. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med dietyleter.

En fikk således fremstilt 2,76 g (57,0 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 115-117°C.

Analyse for: C20H25CIN4O8 (484,90)

beregnet: C 49,54 %, H 5,20 %, Cl 7,31 %, N 11,55 %;

funnet: C 49,04 %, H 5,11 %, Cl 7,18 %, N 11,42 %.

IR (KBr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114.

tø-NMR CDMSO-d6j i400): 12.3 (b, 1H); 7,60 (s51H), 6,77 (bt J=6,7 Hz, 1H), 6,74 (~t, J=S.2Hz; 1H), 6,60 (dd Jl=l,5 Hz,

J2=S,3 Hz, 1H)5 6,53 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=S,2 Hz, 1H); 4,27 (t,

1=5,1 Hz, 2H); 4,22 (s, 4H), 3,69 (~q, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (t J-5,0 Hz, 2H): 3,10 K J=7,7 Hz, 2H)5 2,78 (s, 3H), 1,95 (m.

2H).

Eksempel 2

Fremstilling av 5-klor-4-(3-{[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)-etyl]propyl-amino}propylamino)-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 1,33 g (0,005 mol) 4-(3-brompropylamino)-5-klor-2H-pyridazin-3-on, 1,42 g (0,006 mol) (2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etyl)propylamin, 1,01 g (0,01 mol) trietylamin og 20 cm<3> aceton ble kokt under tilbakeløp i 32 timer. Reaksjonsblanding ble så avkjølt, filtrert, og moderluten ble fordampet under redusert trykk. Resten ble kromato grafert på en silikagelkolonne ved å bruke en 1:1 blanding av aceton og etylacetat. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble samlet, fordampet og suspendert i diisopropyleter. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med dietyleter.

En fikk således fremstilt 1,52 g (72,0 % av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 87-89°C.

Analyse for: C20H27CIN4O4 (522,92)

beregnet: C 56,80 %, H 6,44 %, Cl 8,38 %, N 13,25 %;

funnet: C 56,48 %, H 6,62 %, Cl 8,17 %, N 13,01 %.

IR (KBr): 3328, 1642, 1612.

^H^WBrCGDCls, g200): 11,05 (b, TH), 7,49 (s, 1H), 6,71 (m;

1H), 6,49 (m, 2H)S 6,60 (bt, J-6,6 Hz. 1H), 4,27 (m, 4H), 4,12

(t, J=6,4Hz, 2H), 3,87 (~qs J=6,4Hz, 2H), 2.93 (t J=6,4Hz.

2H), 2,69 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,51 R, J=7,6 Hz, 2H); 1,80 (~qn,

J=6,4 Hz, 2H), 1,54 (~bx, J=7,5 Hz, 2H), 0,89 ((t J=7,3 Hz,

3H).

<l3C-N>M<R.>(CDCl3s <g>200): 157,77.. 148,22, 144,26, 140,86,

140.19, 133,51, 120,05,110.00, 106,77, 105.41, 67,50, 64,38,

64,17, 57,13, 53,01, 52,87,43,40, 28,12, 20,19, 11,80.

Eksempel 3

Fremstilling av 4-{3-[benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etyl]-amino]propylamino}-5-klor-2H-pyridazin-3-on hydroklorid

En blanding av 5,3 g (0,02 mol) 4-(3-brompropylamino)-5-klor-2H-pyridazin-3-on, 7,82 g (0,027 mol) benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etyl]amin, 5,6 cm<3> (0,04 mol) trietylamin og 150 cm<3> aceton, ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblanding ble så fordampet under redusert trykk. Resten ble løst i 200 cm3 etylacetat, ekstrahert én gang med 100 cm<3> vann, én gang med 30 cm<3> 10 % vandig natriumhydroksidoppløsning og 2 ganger med 50 cm vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne ved å bruke en 4:3:0,2 blanding av etylacetat, heksan, kloroform og metanol. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble samlet, fordampet og resten ble løst i en 30:1 blanding av dietyleter og etylacetat. Løsningen ble så dråpevis tilsatt dietyleter inneholdende hydrogenklorid med røring ved romtemperatur. De utfelte krystallene ble frafiltrert og vasket med dietyleter.

En fikk således fremstilt 3,65 g (36,0 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 207-209°C.

Analyse for C24H28CI2N4O4 (507,42)

beregnet: C 56,81 %, H 5,56 %, Cl 13,97 %, N 11,04 %;

funnet: C 56,24 %, H 5,51 %, Cl 13,90 %, N 10,74 %.

IR(KBr): 2931, 1641,1607.

tø-NMR (DMSO-dfc i400): 12,79 (s, 1H), 11,22 (bs, 1H), 7,66

(m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,76 (~t, IH), 6,72 (~t,

1H), 6,60 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,46 (in, 5H), 4,22 (s, 4H),

3,68 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).

13C-KMR(CDCki400): 156,87, 147,11,144,35, 139,72,

139,44, 133,81, 131,47,130,07, 129,53, 128,83, 120,13, 110,79,

106,54, 106.37, 64,09, 64,06, 63,79, 56,74, 50,67, 49,58, 40,25,

24,98..

Eksempel 4

Fremstilling av 5-klor-4- {4-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-butylamino}-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 1,65 g (0,01 mol) 4,5-diklor-2H-pyridazin-l-on, 7,28 g (0,025 mol) 4-(4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl)-butylamin og 40 cm<3 >dioksan ble kokt med tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblanding ble så fordampet under redusert trykk. Resten ble løst i to luen, ekstrahert med 10 % vandig natriumkarbonatløsning og flere ganger med vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble kromato grafert på en silikagelkolonne ved å bruke en 3:2:0,5 blanding av heksan, aceton og etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen, ble samlet og fordampet. Resten ble gnidd med dietyleter, og de dannede krystaller ble frafiltrert.

Det ble således fremstilt 1,91 g (45,6 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 160-162°C.

Analyse for: C2oH25ClN503 (419,92)

beregnet: C 57,21 %, H 6,24 %, Cl 8,44 %, N 16,68 %;

funnet: C 57,26 %, H 6,32 %, Cl 8,33 %, N 16,49 %.

IR (KBr): 3345, 1648, 1613.

tø-NMRCCDCls, i400): 11,02 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,77 (t,

1H, J=8,l Hz), 6r59 (dd, 1H. Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz), 6,54 (dd,

1H. Jl=l,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,89 ( ul lH), 4,28 (m, 4H), 3,77

(~q, 2H, J=6,7 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,46 (t 2H,

J=7,0Hz), 1,68 (m,4H)..

Eksempel 5

Fremstilling av 4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino} -2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 1,33 g (0,006 mol) l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin, 4,5 cm<3> dimetylformamid, 2 cm<3> (0,014 mol) trietylamin, 0,1 g (0,0006 mol) kaliumjodid og 1,23 g (0,0049 mol) 5-(2-brom-etylamino)-4-klor-2H-pyridazin-3-on ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Det ble så tilsatt en løsning fremstilt av 33 cm3 vann og 1,2 g (0,014 mol) natriumhydrogenkarbonat. På grunn av vannet dannet det seg bunnfall. Krystallene ble frafiltrert og vasket flere ganger med vann. Råproduktet ble løst i acetonitril under røring ved koking med tilbakeløp, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til en femtedel av det opprinnelige volumet. Løsningen ble så rørt ved avkjøling med isvann, og de utfelte krystaller ble frafiltrert.

Det ble således fremstilt 1,51 g (78,6 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 217-219°C.

Analyse for: C,8H22C1N503 (391,86)

beregnet: C 55,17 %, H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;

funnet: C 54,99 %, H 5,68 %, Cl 8,80 %, N 18,16 %.

IR(KBr):3360, 1637,1602.

^-NMR^DCls, i400):-ll,3S (bs, 1H), 7,63 (ss IH); 6,78 (t,

1H, J=8,l Hz), 6,61 (dd, 1H, Jl=l,5 Hz, J2-8,2 Hz), 6,55 (dd,

1H, Jl=l,5 Hz, J2=S,0 Hz), 5,S0 (bs, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,43

(m, 2H), 3,12 K 4H), 2,74 (m, 6H).

Eksempel 6

Fremstilling av 4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-piridazin-3-on monohydrat

En blanding av 1,31 g (0,0059 mol) 4-klor-5-(2-kloretylamino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 1,5 g (0,0068 mol) l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)piperazin, 1,68 g (0,012 mol) av kaliumkarbonat, 0,2 g av kaliumjodid og 34 cm<3 >acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble først omkrystallisert fra 2-propanol og så fra et acetonitril.

Det ble således fremstilt 1,25 g (71,1 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 132-134°C.

Analyse for: C19H26CIN5O3 (492,83)

beregnet: C 53,84 %, H 6,18 %, Cl 8,36 %, N 16,52 %;

funnet: C 54,02 %, H 6,39 %, Cl 8,37 %, N 16,71 %.

IR(KBr): 3335, 1633,1263.

<l>H-NMR (DMSO-de, i400): 7,87 (s, 1H), 6,70 (~t, J=S,1 Hz,

1H), 6,49 (dd, Jl=l,l Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, Jl=l-1 Hz,

J2=8,0 Hz, 1H), 6,36 (bt J=5,S Hz, 1H), 4,22 (m: 2H), 4,19 (m,

^H7:3;5Sts,3HtW^

(m, 6H).

<13>C<->NMR(DMSO-d6,i400):: 156.89, 144,75, 143,99,141,71,

136,33, 126,82,120,47, 111,20, 110,35, 104.6S, 63,97, 63.S7,

57,17, 53,03,50,34,39,62.

Eksempel 7

Fremstilling av 4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]etyl} metylamino-2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 4,65 g (0,021 mol) 4-klor-5-[(2-kloretyl)-metylamino]-2H-piridazin-3-on, 6,6 g (0,03 mol) l-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)piperazin, 5,1 cm<3 >trietylamin og 12 cm<3> dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter pH ble justert til 10 ved å tilsette en vandig natriumhydroksidløsning, hvoretter den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet under redusert trykk. Resten blir kromatografert på en silikagelkolonne ved å bruke en 2:1:0,5 blanding av etylacetat, heksan og metanol som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble samlet, fordampet, hvoretter resten ble suspendert i dietyleter. De oppnådde krystaller ble frafiltrert.

En fikk således fremstilt 2,4 g (28,2 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 214-215°C.

Analyse for: C19H24CIN5O3 (405,89)

beregnet: H 5,96 %, Cl 8,73 %, N 17,25 %;

funnet: 5,68 %, Cl 8,94 %, N 16,89 %.

IR (KBr): 2827, 1641, 1596.

^-IsWpMSO-ds, g200): 12,71 (bs, 1H); 7,86 (s, 1H), 6,70

K J=S,1 Hz. 1H), 6,48 (dd, Jl=lr5 Hz, J2=S.3 Hz, 1H), 6,38

(dd, Jl=l,5 Hz, J2=S,3 Hz, 1H), 4.20 (~s, 4H), 3,59 (t 1=6,1 hz,

2H), 3.06 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,48 (m,

4H).

,3C-KW<TJMSO-d6;g200):158,91,148,77, 144,00, 141.6S,

136,31, 132,43,120,47,111,21, 110,90, 110,26, 63,97, 55,09,

53.06, 50,29,40,95,40,53.

Eksempel 8

Fremstilling av 2-?erf.-butyl-5-klor-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksin-5-yl)piperazin-1 -yl] etylamino} -2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 2,71 g (0,00122 mol) av 2-ferf.-butyl-4,5-diklor-2H-pyridazin-3-on, 4,67 g (0,0177 mol) 2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksin-5-yl)piperazin-l-yl]etylamin, 60 cm<3> dioksan og 3,3 g kaliumkarbonat ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og filtratet fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble kromatografert på en silikagelkolonne ved å bruke en 2:1 blanding av heksan og aceton som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble samlet, fordampet, hvoretter resten ble suspendert i diisopropyleter, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert.

En fikk således fremstilt 1,34 g (24,5 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 177-178°C.

Analyse for: C22H30CIN5O3 (447,97)

beregnet: C 58,99 %, H 6,75 %, Cl 7,91 %, N 15,63 %;

funnet: C 58,78 %, H 6,66 %, Cl 7,80, N 15,35 %.

ER. (KBr): 3321,1602, 1475,1143,998.

'H-NMR (CDCls, 1400); 7,45 (s, 1H), 6,77 (~t, J=8,l Hz, 1H),

6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=S,0 Hz, 1H); 6,35 (bt, 1H), 4,31

(m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,87 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 4H),

2,71 (rn, 6H), 1,62 (s, 9H).

<13>C-NNCR.(CDCl3,i400):: 156,44, 144,02,141,58,140,32,

137,37, 136,38, 120,60,111,90,110,74, 106,2, 64,73, 64,29,

63,91, 57,57, 53,01, 50,48,40,53, 27,S4.

Eksempel 9

Fremstilling av 4-{3-[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-5-yloksy)etylamino]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on

12,52 g (0,027 mol) 4-(3-{benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksin-5-yloksy)etylamino]propylamino}-5-klor-2H-pyridazin-3-on, 420 cm<3> metanol, 1,2 g (0,03 mol) natriumhydroksid og 12,5 g palladium på karbonkatalysator som bestod av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O ble overført til en autoklav. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 10 atmosfærer i 48 timer.

Overskuddet av hydrogen ble fjernet fra auto klaven, reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter katalysatoren ble vasket tre ganger med 100 cm3 vann hver gang. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne ved å bruke en 4:1 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den aktive forbindelsen ble slått sammen, fordampet, hvoretter resten ble suspendert i diisopropyleter. De utfelte krystaller ble frafiltrert.

Det ble således fremstilt 5,92 g (63,4 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 118-120°C.

IR CECBr): 3289.1646,16136,1112.

'H-NMR (DMSO-dff, i400): 12,50 (b, IH), 7,55 (d J=4,9 Hz,

1H); 6,79 (bt J=5,9 Hz, IH), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H)5 6,60 (dd,

Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 6,53 (dd, Jl=1.5 Hz, J2=8,2 Hz,

IH), 6,09 (d, J=4,9 Hz, IH), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t J=5,4 Hz,

2H), 3,21 (~q, J=6,3 Hz, 2H), 3,16 (t J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t,

J=7,3 Hz, 2H), 1,87 Hil J=7,l Hz, 2H).

Hydrokloridet av tittelforbindelsen

Smeltepunkt: 203-204°C

Analyse for: C17H23CIN4O4 (382,85)

beregnet: C 53,23 %, H 6,06 %, Cl 9,26 %, 14,63 %;

funnet: C 53,26 %, H 6,05 %, Cl 9,14 %, N 19,41 %.

<l>H-NMR (DMSO-ds, i400): 12,50 (b, IH), 7,55 (d, J=4,9 Hz,

- IH), 6,79 (bt J=5,9 Hz, IH), 6,74 (~t J=8,2 Hz, IH), 6,60 (dd,

Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 6,53 (dd, Jl=l,5 Hz, J2=8,2 Hz,

IH), 6,09 (d J=4,9 Hz, IH), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t J=5,4 Hz,

. 2H), 3,21 (~q, J=6.3 Hz, 2H), 3,16 (t J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t,

J=7,3 Hz, 2H), 1,87 (~qn, J=7,l Hz, 2H).

Eksempel 10

Fremstilling av 5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-etylamino} -2H-pyridazin-3 -on

3,9 g (0,01 mol) 4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, 400 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann, 0,45 g (0,0112 mol) natriumhydroksid og 4 g palladiumkatalysator bestående av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H20 ble tilsatt en autoklav. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur ved et hydrogentrykk på 10 atmosfærer i 3 timer. Overskuddet av hydrogen ble fjernet fra autoklaven, reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokepunktet og rørt ved denne temperatur i 5 min., så filtrert varm, hvoretter katalysatoren ble vasket tre ganger med 33 cm av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan hver gang. De samlede filtrater ble fordampet til et volum på 30 cm<3>, hvoretter løsningen ble rørt i en halv time under avkjøling med isvann, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med 10 cm

avkjølt metanol. Produktet ble tørket ved 140°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.

En fikk således fremstilt 2,92 g (81,7 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 244-246°C.

Analyse for: Ci8H23N503 (357,42)

beregnet: C 60,49 %, H 6,49 %, N 19,59 %;

funnet: C 60,33 %, H 6,44 %, N 19,46 %.

IR (KBr): 3325,3277.1612.

]H-NMR (CDC13, i400): 11,85 (bs, IH), 7,44 (d, J=2,l Hz, IH),

6,S0 (bt IH). 6,66 (~t J=8.1 Hz, IH), 6,44 (d, J=S,2 Hz, IH),

Ml (d, J=8,l Hz, IH), 5,35 (~s, IH), 4,16 (m, 2H), 3,08 (~q,

J=5.4 Hz, 2H), 2,92 (rn, 4H), 2,51 (rn, 6H).

13C-NMR(CDC13, i400): 162.31,149,38,143,99,141,75,

136,34, 131,65, 120,48,111,19,110,33, 94,32, 63,98, 63,88,

55,91, 53,13, 50,16, 39,15.

Hydroklorid av tittelforbindelsen

IR (KBr): 3250, 2591, 1085.

^-NMR (DMSO-dfi, 1400): 12,04 (bs, IH), 11,33 (bs, IH), 7,49

(m, IH), 6,76 (t. J=S,1 Hz, IH), 6,58 (dd, Jl=l,2 Hz, J2=8,2 Hz,

IH), 6,52 (dd, Jl=l,l Hz, J2=7,9 Hz;. IH), 5,62 (d, J=2,3 Hz,

IH), 4,25 (m, 2H), 4,23 (m3 2H), 3,7-3,0 (rn, 12H)

<13>C-NMRpMSO-d6, i400): 162,31, 148.S6,144.15, 140,02,

136~30',13X55;l2a65Vli2Vl4Vlia59; ^'^"^li^^r 53,29, 51,42, 47,06, 36,19.

Eksempel 11

Fremstilling av 5-{2-[4-(7-klor-2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl] etylamino} -2H-pyradizin-1 -on

En blanding av 3,24 g (0,0127 mol) l-(7-klor-2,3-dihydro-benzo-[l,4]dioksin-5-yl)piperazin, 5 cm3 dimetylformamid, 3,6 cm<3> trietylamin og 1,82 g (0,0086 mol) 5-(2-kloretylamino)-2H-pyridazin-3-on hydroklorid ble rørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblanding ble så dråpevis tilsatt en løsning av 3,17 g natriumhydrogenkarbonat i 50 cm<3> vann. På grunn av vannet skilte det seg ut en olje. Vannet ble hellet av fra oljen, og denne ble så tilsatt 30 cm3 diklormetan. Krystallene skilte seg ut under røring og ble frafiltrert.

En fikk således fremstilt 1,35 g (27,2 % av tittelforbindelsen Smeltepunkt: 115-117°C.

Analyse for: C18H22CIN5O3 (391,86)

beregnet: H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;

funnet: H 5,68 %, Cl 9,14 %, N 17,23 %.

IR(KBr): 3266, 1616; 1005.

^-NMR (DMSO-d& i400): 11,89 (bs, IH), 7,50 (d, 1=2,4112,

IH), 6,90 (b, IH), 6,58. (d, J=2,4 Hz, IH), 6,45 (d, J=2,4 Hz,

IH), 5,40 (d, J=l,70 Hz, IH), 4,24 (~ s, 4H), 3,14 (q, J-5,1 Hz,

2H), 3,00 (m, 4H), 2,57 (m; 6H).

!3C-NlSlR(DMSO-d5,i400): 162,32, 149,38,144,45, 142,61,

135,14, 131,66, 124.32,110,69,110,44, 94,33, 64,12, 63,96,

55,80, 52,92, 49,82, 39,08.

Eksempel 12

Fremstilling av 5- {3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)piperazin-1 -yl] - propylamino } -2H-pyridazin-3 -on

2,94 g (0,007 mol) 4-klor-5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]propylamino}-2H-pyridazin-3-on, 300 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og vann og 3 g palladium på karbonkatalysator bestående av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O, ble tilsatt et apparat med et volum på 1000 cm3 og utstyrt med en tilbakeløpskjøler forbundet med en bobleanordning. 1,5 cm<3> hydrazinhydrat ble dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen som så ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og katalysatoren ble vasket tre ganger med 33 cm<3> av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De samlede filtrater ble fordampet, og resten ble løst i 90 cm av en 1:1 blanding av 2-propanoI og vann under oppvarming, hvoretter løsningen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til halvparten av sitt opprinnelige volum. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller rørt i ytterligere en halv

time ved avkjøling med isvann, hvoretter de ble filtrert og vasket med dietyleter. Produktet ble tørket ved 60°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.

En fikk således fremstilt 2,16 g (83,1 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 158-160°C.

Analyse for: C19H25N5O3 (371,44)

beregnet: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;

funnet: C 60,98 %, H 6,75 %, N 18,61 %.

IR (KBr): 3315,1614,1275,1105.

<*>H-NMR (DMSO-dg, i400): 11,89 (bs, IH), 7,42 (d. J=2,4 Hz,

IH), 6,99 (bt, J=5,2 Hz, IB), 6,71 (~t, J=8,l Hz, IH), 6,49 (dd,

11=1,3 Hz, J2=8,2Hz, IH), 6,46 (dd, Jl=l,3 Hz, J2=8,l Hz,

IH), 5,37 (d, J=2,2 Hz, IH), 4,23 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,03

(~q, J=5,7 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,40 (t, J=6,8

Hz:-2H)-, 1,70 (qn, r=6;8'Hz,"2Hj:;'

l3C-KMR(CDCl3si400): 162,32,-149,46, 143,99, 141,77,

136,33, 131,57, 120,47,111,17,110,34, 94,07, 63,98, 63,88,

55,43,53,14, 50,25, 39,07.

Eksempel 13

Fremstilling av 5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etylamino)-etylamino)-2H-pyridazin-3 -on

3,4 g (0,0075 mol) 5-{2-[benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksin-5-yloksy)etyl]amino]etylamini}-4-klor-2H-pyridazin-3-on, 170 cm3 av en blanding av etanol og 70 cm3 vann og 3,4 g palladium på karbonkatalysator bestående av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H20, ble tilsatt et apparat med et volum på 500 cm<5> utstyrt med en tilbakeløpskjøler forbundet med en kobleanordning. 6,8 cm hydrazinhydrat ble så dråpevis tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble filtrert, hvoretter katalysatoren ble vasket tre ganger med 33 cm3 av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De samlede filtrater ble fordampet til et volum på 20 cm , ble så avkjølt, og krystallene ble deretter dannet under røring og avkjøling med vann i

ytterligere en halv time, hvoretter krystallene ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Det fremstilte råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril.

Det ble således fremstilt 2,26 g (83,1 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 81-83°C.

Analyse for: C16H20N4O4 (332,36)

beregnet: C 57,82 %, H 6,07 %, N 16,86 %;

funnet: C 57,70 %, H 6,08 %, N 16,78 %.

IR (KBr): 3248, 3060,1616, 1110.

^-NMR (DMSO-dfc 1400): 11,91 (bs, IH), 7,46 (d, J<=>2t5 Hz,

IH), 6,93 (bt, J=5,3 Hz, IH), 6,71 (~t, J=S,2 Hz, IH), 6,55 (dd,

Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 6,47 (dd, Jl=l,4 Hz, 12=8,2 Hz,

IH), 5,41 (d, J=2,6 Hz, IH), 4,21 (s, 4H), 3,99 (t J=5,7 Hz,

2H), 3,09 (~q, J=5,9 Hz, 2H), 2,89 (t J=5,6 Hz, 2H), 2,77 (t,

J=6,2Hz,2H), 1,97 (b, IH).

<13>C->J]MR(DMSO-d5,i400): 162,39, 149,54, 148,25, 144,23,

133,72, 131,69,120,06,109,97,106,21, 94,20, 68,82, 64,04,

63,92,48,21,47,36, 41,95.

Eksempel 14

Fremstilling av 5-{2-[4-(2,3-dihydro 1,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-1 - yl] etylamino } -2-metyl -2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 3,19 g (0,0145 mol) l-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin, 80 cm acetonitril, 5,32 g (0,038 mol) kaliumkarbonat, 0,3 g kaliumjodid og 2,88 g (0,0129 mol) 5-(2-klor-etylamin)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on hydroklorid ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det frafiltrerte produktet ble løst i 100 cm3 vann og 100 cm3 diklormetan, hvoretter den organiske fasen ble utskilt, mens den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med 50 cm3 diklormetan hver gang. De samlede organiske faser ble vasket med 25 cm vann mettet med natriumklorid, ble så tørket over vannfritt magne si umsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble så omkrystallisert fra acetonitril.

Det ble således fremstilt 2,8 g (58,6 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 188-190°C.

Analyse for: C19H25N5O3 (371,44)

beregnet: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;

funnet: C 61,49 %, H 6,76 %, N 18,76 %.

IR (KBr): 328 L 1614, 1277.'

<J>H-NMR (DMSO-ds, i400): 7,52 (d, J=2,7 Hz, IH), 6,80 (bt

IH), 6,71 (~t, J=8,l Hz, IH), 6,47 (m, 2H), 5,49 (d, J=2,7 Hz,

IH), 4 22 (rn, 2H): 4,20 (m, 2H), 3,46 (ss 3H), 3,13 (~q, J=5,6

Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 6H).

<13>C-NMRpMSO-d6,i400): 161,03,149,14, 143.99,141,76,

136,33, 130,98,120,47,111,18, 110,32, 94,37, 63.97, 63,S7,

55,94, 53,13, 50,18, 39,28, 38,30.

Eksempel 15

Fremstilling av 5-({2-[4-(2,3dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2H-pyridazin-3-on-hydroklorid-monohydrat

Til et trykksikkert hydrogeneringsapparat ble tilsatt 0,8 g (0,002 mol) 4-klor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2H-pyridazin-3-on, 20 cm metanol og 0,8 g av en palladium på trekull katalysator (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 10 atmosfærer i 2 timer. Hydrogenet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet. Resten ble tilsatt 10 cm toluen, hvoretter blandingen ble destillert i vakuum. Resten ble så suspendert i 10 ml diisopropyleter. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og råproduktet ble omkrystallisert fra en 9:1 blanding av acetonitril og vann.

En fikk således fremstilt 0,62 g (73,8 %) av det forønskede produkt. Smeltepunkt: 234-236°C.

Analyse for C19H28CIN5O4 (425,92)

beregnet: C 53,58 %, H 6,63 %, Cl 8,32 %, N 16,44 %

funnet: C 53,06 %, H 6,39 %, Cl 8,20 %, N 16,23 %.

JR (KBr): 3389,2414, 1653,1600; 1473.

'H-NMR (DMSO-d6, i400): 12.23 (bs, IH), 11,41 (b, IH), 7,91

(d: J=2,7 Hz, IH), 6.76 ( ~t J=8,l Hz, IH), 6,58 (dd, Jl=l,2 Hz,

J2=8,2 Hz, IH), 6.52 (dd, Jl=l,2 Hz, J2=S,1 Hz, IH), 6.64 (~s,

1H)S 4,25 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (m5 2H)5 3.52 (m, 4H),'

3,4-3,0 (m,6H), 2,98 (s,3H).

<I3>C-NMR (DMSO-d6, i400): 161,82, 149,04, 144,14, 139,98,

136,28, 128,75, 120.62, 112,11, 110;60, 98,22, 64,10, 63,90,

51,47, 51,16, 47,09,45,21,37,61.

Eksempel 16

Fremstilling av 5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl)-etyl-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on-hydroklorid

Et trykksikkert hydrogeneringsapparat ble tilsatt 4,0 g (0,0095 mol) 4-klor-5-({2-[4-(2,3 -dihydro-benzo[ 1,4] dioksin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 300 cm3 metanol og 4,0 g av en palladium-trekullkatalysator (8 % Pd, 28 % C, 64 % H20). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under hydrogentrykk ved 10 atmosfærer i 3 timer. Hydrogenet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter katalysatoren ble vasket fire ganger med 50 cm3 metanol hver gang, hvoretter moderluten ble fordampet. Resten ble tilsatt 30 ml toluen, hvoretter løsemidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble suspendert i diisopropyleter, de utfelte krystaller ble frafiltrert, hvoretter råproduktet ble løst i en 9:1 blanding av acetonitril og vann under koking med tilbakeløp, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til halvparten av det opprinnelige volumet. Den gjenværende moderluten ble avkjølt og rørt. De utfelte krystaller ble frafiltrert.

En fikk således fremstilt 3,02 g (75,5 %) av det forønskede produktet. Smeltepunkt: 249-251°C.

Analyse for: C2oH28ClN503 (421,93)

beregnet: C 56,93 %, H 6,69 %, Cl 8,40 %, N 16,60

funnet: C 56,55 %, H 6,39 %, Cl 8,72 %, N 16,48 %.

IR (KBr): 2345,1637,1596,1477, 1088.

'H-NMR (DMSO-d6, g200): 11,25 (b, IH), 7,94 (d, J=2,7 Hz IH), 6,77 ( ~t J-8.1 Hz, IH), 6,55 (rn, 2H), 5,76 (d, J=2,7 Hz.

IH), 4,24 (s, 4H), 3,88 (m: 2H), 3,7-2,9 (m, 10H), 3,53 (s, 3H),

2,98 (s, 3H).

<13>C-3SIMR (DMSO-d6, i400): 160,46, 148,76, 144,10, 139,89,

136,25, 128,15, 120,53, 112,02, 110,55, 98,13, 64,04, 63,84,

51,48,47,03,45,17,37,52.

Eksempel 17

Fremstilling av 4-klor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1 - yl]-etyl}-metyl-amini)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on

7,48 g (0,034 mol) l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin, 7,1 g (0,066 mol) natriumkarbonat, 1,13 g (0,0075 mol) natriumjodid, 7,23 g (0,031 mol) 5-(2-klor-etylamino)-4-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 42 cm3 dimetylformamid ble blandet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 110°C i 4 timer, så tilsatt 270 cm<3> vann dråpevis, hvoretter den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket to ganger med 100 ml vann og 2 ganger med 50 ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, så tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Den organiske fasen ble fordampet, og resten ble suspendert i en blanding av etylacetat og n-heksan. De utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket, hvoretter råproduktet ble omkrystallisert fra 2-propanol.

En fikk således fremstilt 7,67 g (59,0 %) av den forønskede forbindelsen. Smeltepunkt: 114-116°C.

Analyse for: C20H26CIN5O5 (419,91)

beregnet: C 57,21 %, H 6,24 %, Cl 8,44 %, N 16,68 %

funnet: C 57,05 %, H 6,21 %, Cl 8,33 %, N 16,47 %.

IR (KBr): 1642, 1591,1473,99S.

1H-NMR(X>MSO-d6ji400): 7,88 (s, IH), 6,70, (~tJ=S,l Hz,

IH), 6,48 (dd, Jl=l,4Hz, J2=Sf2 Hz, IH), 6,39 (dd, Jl=l,4

Hz, J2=8,0 Hz, IH), 4,21 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,59 (s, 3H),

3,59 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 2,56 (t J=6,3 Hz, 2H),

2,50 (m).

<i3>C-NMR (DMSO-ck 1400): 157,74, 148,29, 143,98, 141,68.

L36,31,-l-31-,45v l20;45, 111,19"; 111,017110,21," 63^ 63^ 5,

55,15, 53,05, 50,28, 50,03, 39,81 39,7.

Eksempel 18

Fremstilling av 5-(2-{benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4] dioksin-5-yl-oksy)-etyl]amino}-etyl-amino)-4-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 4,95 g (0,017 mol) benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl]-amin, 4,68 g (0,044 mol) natriumkarbonat, 0,73 g (0,0047 mol) natriumjodid, 4,68 g (0,021 mol) 5-(2-klor-etyl-amino)-4-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 26 cm<3> dimetylformamid ble rørt ved 110°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så dråpevis tilsatt 200 cm vann, hvoretter den vandige fasen ble ekstrahert fire ganger med 100 cm<3> diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket suksessivt to ganger med 100 cm vann og så to ganger med 50 cm mettet natriumkloridløsning, så tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Den organiske fasen ble så fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne og eluert med en 79:1 blanding av kloroform og metanol.

En fikk således fremstilt 2,76 g (34,5 %) av den forønskede forbindelsen. Smeltepunkt: 78-80°C.

JR (KBr): 3381,3364,1613,1113.

'H*i (DMSO-dfc i400): 7,39 (s, IH). 7,33- (rn, 2H), 7,28

(m, 2H), 7,23 (m, IH), 6,73 ( -t, J=8,3 Hz, IH), 6,53 (dd,

Jl=l,4 Hz, J2=8,3 Hz. IH), 6,42 (dd, Jl=1.3 Hz, J2=S,2 Hz,

IH), 5, 55 (bt, IH), 4,23 (m, 4H), 4,09 (t J=5,5 Hz, 2H), 3,75

(s, 2H), 3,72 (s,3H), 3,32 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,02 (f, J=5,5 Hz,

2H)s2,S8(tJ=5,8Hz;2H).

"C-NMR. (DMSO-d& i400): 157,80, 148,00, 144,37, 143,98,

13S. S5, 133,55, 128,80, 128,49, 127.36, 125,47, 120,15, 10,40,

107,29, 105,32, 67,44, 64,36, 64,13, 59,65, 52,79, 52,64, 40,21,

40,08.

Eksempel 19

Fremstilling av 5-{2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl-amino]-etyl-amino } -2-metyl-2H-pyridazin-3 -on-hydroklorid

Et hydrogeneringsapparat ble tilsatt 1,75 g (0,0037 mol) 5-(2-{benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl]-amino}-etyl-amino)-4-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 50 cm<3> etanol, 5 cm3 vann og 3,5 g av en palladium på trekullkatalysator (8 % Pd, 28 % C, 64 % H20). Reaksjonsblandingen ble så ved romtemperatur dråpevis tilsatt 6 cm<3> hydrazinhydrat, og temperaturen ble hevet til kokepunktet. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i en halv time, filtrert, katalysatoren ble så vasket tre ganger med 30 cm<3> etanol hver gang, hvoretter moderluten ble fordampet. Resten ble tilsatt 30 ml toluen, og blandingen ble så fordampet i vakuum. Resten ble så omdannet til et salt ved å bruke isopropanol som inneholdt hydrogenklorid.

En fikk således fremstilt 1,2 g (84,7 %) av den forønskede forbindelsen. Smeltepunkt: 218-219°C.

IR.(KBr): 3239, 2512, 1632,1286,1100.

'H-NMR (DMSO-dfo i400): 7,55 (d, J=2,8 Hz, IH), 7,31 (bt,

J=5,6 Hz, IH), 6,81 ( -t, J=8,2 Hz, IH), 6,68 (dd, 11=1,5 Hz,

J2=8,2 Hz, IH), 6,58 (dd, Jl=l,5,Hz, J2=8,2 Hz, IH), 5, 72

(d, J=2,7 Hz, IH), 4,28 (m, 6H), 3,54 (s,3H), 3,43 (~q, J=6,0

Hz, 2H), 3,34 (tJ=5,3 Hz, 2H), 3,16 (t J=5,3 Hz, 2H).

UC-1\MR (DMSO-d6, i400): 160,97, 148,77, 147,44, 144,34,

133,98, 130,85, 120,05, 110,70, 107,09, 95,07, 65,84, 64,00,

46,51, 45;6d;'"39;7, '3å/ff

Claims (20)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel hvor Ri er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer; én av X og Y er hydrogen eller halogen, mens den andre representerer en gruppe med følgende generelle formel: R2 er hydrogen eller alkyl med fra 1 -4 karbonatomer; n er 1, 2 eller 3; R3 er hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller fenyl-(Ci-4 alkyl); Z er oksygen; eller R3 og Z sammen med grupper som er plassert mellom dem, kan danne en piperazinring; og R4 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1-4 karbonatomer) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.

2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er hydrogen eller metyl; én av X og Y er hydrogen eller klor, mens den andre er en gruppe med den generelle formel II; R2 er hydrogen eller metyl; n er 1, 2 eller 3; R3 er hydrogen; Z er oksygen; eller R3 og Z sammen med gruppene som er plassert mellom dem, kan danne en piperazinring; og R4 er hydrogen eller klor) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.

3. 5-klor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butylamino}-2H-piperidazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

4. 4-klor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-piridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

5. 4-klor-5 - {2-[4-(2,3 -dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-5 -yl)-piperazin-1 - yl]etyl}metylamino-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

6. 4-{3-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etylamino]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

7. 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyrodazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

8. 5-{2-[4-(7-klor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

9. 5 - {3 - [4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioksin-5 -yl)piperazin-1 -yl] -propylamino} - 2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

10. 5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-5-yloksy)etylamino)-etylamino)-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

11. 5 - {2-[4-(2,3-dihydro 1,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl] -etylamino} -2-metyl-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

12. 5 -({2- [4-(2,3 -dihydro-benzo [ 1,4] dioksin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -metyl - amino)-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

13. 5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl)-etyl-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

14. 4-klor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

15. 5-{2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl-amino]-etyl-amino}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvori Ri er hydrogen eller alkyl med fra 1 -4 karbonatomer; én av X og Y er hydrogen eller halogen, mens den andre representerer en gruppe med følgende generelle formel II; R2 er hydrogen eller alkyl med fra 1 -4 karbonatomer; n er 1, 2 eller 3; R3 er hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller fenyl-(Ci-4 alkyl); Z er oksygen; eller R3 og Z sammen med grupper som er plassert mellom dem, kan danne en piperazinring; og R4 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1-4 karbonatomer) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse karakterisert ved å omfatte a) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er hydrogen eller halogen, Y er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor), å reagere en forbindelse med den generelle formel (hvor Li representerer en avspaltende gruppe, og Ri, R2, X og n er som angitt ovenfor) med et amin med den følgende generelle formel (hvor R3, Pm og Z er som angitt ovenfor); eller b) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, (hvor Y er hydrogen eller halogen, X er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor), å reagere en forbindelse med den generelle formel (hvor L2 er en avspaltende gruppe og Ri, R2, Y og n er som angitt ovenfor) med et amin med den generelle formel IV (hvor R3, R4 og Z er som angitt ovenfor); eller c) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er hydrogen eller halogen, Y er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor, under den forutsetning, at R3 sammen med Z og gruppene mellom dem er forskjellig fra en piperazinring), å reagere en forbindelse med den følgende generelle formel (hvor Ri, R2, R3, X og n er som angitt ovenfor) med en forbindelse med den følgende generelle formel (hvor Pm og Z er som angitt ovenfor, og L3 står for en avspaltende gruppe); eller d) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor Y er hydrogen eller halogen, X er en gruppe med den generelle formel II og R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor, under den forutsetning, at R3 sammen med Z og gruppene mellom dem er forskjellig fra en piperazinring), å reagere en forbindelse med den følgende generelle formel (hvor Ri, R2, R3, Y og n er som angitt ovenfor), med en forbindelse med den generelle formel VII (hvor Z og R4 er som angitt ovenfor, og L3 står for en avspaltende gruppe); eller e) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I (hvor X er halogen og Y er en gruppe med den generelle formel II og/eller Y er halogen og X er en gruppe med den generelle formel II, mens Ri, R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor), å reagere et dihalogenpyridazinonderivat med den følgende generelle formel (hvor Ri er som angitt ovenfor, og X og Y er uavhengig av hverandre halogen), med en forbindelse med den følgende generelle formel (hvor R2, R3, R4, Z og n er som angitt ovenfor), og, hvis ønskelig, underkaste et fremstilt substituert alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I (hvor X eller Y er halogen) en katalytisk dehalogenering for å få fremstilt et substituert alkylaminopyridazinonderivat med den generelle formel I eller dets hydrokloridsalt, hvor X er hydrogen og Y står for en gruppe med den generelle formel II, eller X er en gruppe med den generelle formel II og Y er hydrogen; og/eller omdanne en fremstilt forbindelse med den generelle foremel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller frigjøre en forbindelse med den generelle formel I fra et syreaddisjonssalt av forbindelsen.

17. Farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved å omfatte som aktiv bestanddel minst én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 eller ett av dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i blanding med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.

18. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 17, karakterisert ved å omfatte som aktiv bestanddel 5 -klor-4- {4- [4-(2,3 -dihydrobenszo [ 1,4] dioksin-5 -yl)- piperazin-1 -yl] -buty lamino} - 2H-piridazin-3 -on; 4-klor-5- {2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-etylamino} -2-metyl-2H-piridazin-3-on og dets monohydrat; 4-klor-5 - {2-[4-(2,3 -dihydrobenzo [ 1,4]dioksin-5 -yl)-piperazin-1 - yl] etyl} metylamino-2H-pyridazin-3 -on;

4- {3 - [2-(2,3 -dihydrobenzo [ 1,4] dioksin-5 -yloksy)etylamino] -propylamino} -2H-pyridazin-3-on;

5 - {2- [4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioksin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] -etylamino} -2H-pyridazin-3-on;

5 - { 2- [4-(7-klor-2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioksin-5 -yl)-piperazin-1 -yl] etylamino } -2H-pyridazin-3-on;

5 - {3 - [4-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioksin-5 -yl)piperazin-1 -yl] -propylamino } -2H-pyridazin-3-on;

5 - {2- [2-(2,3 -dihydrobenzo [ 1,4] dioksin-5 -yloksy)etylamino)-etylamino)-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on; 5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2H-pyridazin-3-on; 5-(2-(4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl)-etyl-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3 -on;

4- klor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl)-piperazin-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on;

5- {2-[2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl-oksy)-etyl-amino]-etyl-amino}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 17, karakterisert ved å blande minst én forbindelse med den generelle formel I eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.

20. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 eller et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til å fremstille farmasøytiske preparater til å behandle angsttilstander og kognitive lidelser.