PL164079B1

PL164079B1 - posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu

Info

Publication number: PL164079B1
Application number: PL28565690A
Authority: PL
Inventors: Ryszarda Zabska; Marian Wilimowski
Original assignee: Akad Medyczna
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1990-06-15
Publication date: 1994-06-30
Also published as: PL285656A1

Abstract

Sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkiIopochodnych 5- aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)- 4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupę pirolidynową lub Nmetylopiperazynową natomiast R oznacza grupę 2- aminoetylową, 2- (dimetyloamino)-etylową, 3-(dimetyloaminoj-propylową lub 3-(lfenylo-4-piperazynylo)-propylową, znamienny tym, że 5-aminometyleno-6-(p-chIorofenylo)-4,5-dihydro2H-puydazyn-3-on, o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji aminoalkilowania podstawioną chloroalkiloaminę, odpowiedniądorodzajupodstawnikaR,tojest2-chIoroetyloammę lub N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminę lub N,N-dimetylo-3- chloropropyloaminę lub 1-fenylo-4-(3-chloropropylo)-piperazynę w obecności rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w benzenie w temperaturze 333-338 K, przy czym reakcję aminoalkilowania prowadzi się w obecności katalizatora, to jest bromku tetrabutyloamoniowego i 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2- aminoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupę pirolidynową lub N-metylopiperazynową natomiast R oznacza grupę pirolidynową lub N-metylopiperazynową natomiast R oznacza grupę 2-aminoetylową, 2-(dimetyloamino)-etylową, 3-(dimetyloamino)-propylową lub 3-(1-fenylo-4-piperazynylo)-propylową.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują działanie deprymujące ośrodkowy układ nerwowy.

Z polskiego patentu nr 134 609 znany jest sposób wytwarzania pirolidynowej i N-metylopiperazynowej pochodnej 6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu w postaci chlorowodorków, które wykazują aktywność antymitotyczną, cytostatyczną oraz immunosupresyjną.

Według wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- aminoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5- dihydro-2H-pirydazyn-3-onu o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupę pirolidynową lub N-metylopiperazynową natomiast R oznacza grupę

2-aminoetylową, 2-(dimetyloamino)-etylową, 3-(dimetyloamino)-propylową lub 3-(1-fenylo-4piperazynylo)-propylową polega na reakcji aminoalkilowania 5-aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyżej podane znaczenie, do którego dodaje się bromek tetrabutyloamoniowy, 40% wodny roztwór wodorotlenku sodu i różnie podstawioną chloroalkiloaminę odpowiednią do rodzaju podstawnika R, to jest 2-chloroetyloaminę, N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminę, N,N-dimetylo-3-chloropropyloaminę lub 1-fenylo-4-(3-chloropropylo)-piperazynę w obecności benzenu, w temperaturze 333338 K.

Z badań farmakologicznych wynika, że 2-aminoalkilopochodne 5-aminometyleno-6-(pchlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu mają właściwości deprymujące ośrodkowy układ nerwowy. Aktywność tę sprawdzono w tekście czterech płytek na działanie przeciwlękowe, w teście tak zwanego wicia się na działanie przeciwbólowe oraz w teście wpływu na hipertermię, wywołaną przy pomocy m-CPP to jest m-chlorofenylopiperazyny na działanie przeciwdepresyjne. Toksyczność ostra tych związków, którą oceniono metodą Litchfielda i Wilcoxona, po podaniu dootrzewnowym i doustnym (LD50) waha się w granicach 342 164079

2196 mg/kg. Dwa z przebadanych preparatów, w teście czterech płytek, wykazały działanie przeciwlękowe; 2-(3-dimetyloaminopropylo)-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on w dawce 0,1 LD50 zwiększał o 50% liczbę przejść karnych, natomiast 2-(2- aminoetylo)-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro- 2H-pirydazyn-3-on w dawce 0,04 LD50 zwiększał liczbę przejść karnych o 43%. W teście wicia się, preparaty w których Am oznacza grupę N-metylopiperazynową, natomiast R oznacza grupę 2-(dimetyloamino)-etylową lub 3-(dimetyloamino)-propylową, wykazały działanie przeciwbólowe w dawkach 0,1 i 0,063 LD50, a preparaty w których Am oznacza grupę pirolidynową lub N- metylopiperazynową, natomiast R oznacza grupę 2-aminoetylową lub 3-(1-fenylo-4-piperazynylo)-propylową działały tylko w dawce 0,1 LD50. Działanie antagonistyczne do m-CPP wykazują preparaty w których Am oznacza grupę pirolidynową lub N-metylopiperazynową, natomiast R oznacza grupę 2-aminoetylową, 2(dimetyloamino)-etylowąlub e-(1-fenylo--4piperazynylo)-propylową. Preparaty te podane w dawce 0,1 LD50 obniżają temperaturę wywołaną podaniem m-CPP w stopniu statystycznie znamiennym.

Podczas badań nieoczekiwanie okazało się, że związki wykazujące działanie antymitotyczne, cytostatyczne lub immunosuprysyjne, podane aminoalilowaniu sposobem według wynalazku, wykazują jakościowo inną aktywność farmakologiczną, to jest działanie na ośrodkowy układ nerwowy, czego nie można było z góry przewidzieć.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach realizacji.

Przykład I. Do zawiesiny 2,92 g (0,01 mola) 5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3- onu w 50 cm³ benzenu dodaje się 1,16 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm3 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 50 cm 3 wody, oddziela się warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Zestaloną po ochłodzeniu pozostałość krystalizuje się z mieszaniny benzen - lekka benzyna. Uzyskuje się 2,6 g krystalicznego 2-(2-amin<octylo)-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu z wydajnością 79% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 387-389 K. Otrzymany krystaliczny związek rozpuszcza się w niewielkiej ilości bezwodnego metanolu, dodaje się metanolowy roztwór chlorowodoru do pH 1, a po chwili dodaje się nadmiar eteru etylowego i pozostawia się do krystalizacji. Uzyskuje się 2,7 g dichlorowodorku 2-(2-aminoetylo)-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2Hpirydazyn-3- onu, co stanowi 85% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 501-502 K.

Przykład II. Do zawiesiny 2,92 g (0,01 mola) 5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu w 50 cm3 benzenu dodaje się 1,45 g (0,01 mola) chlorowodorku N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm3 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 23 godzin. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 50 cm³ wody, oddziela się warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu, dodaje się etanolowy roztwór kwasu maleinowego i pozostawia do krystalizacji. Uzyskuje się 3,6 g diwodoromaleinianu 2-[(2-dimetyloamino)-etylo]-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)- 4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu, co stanowi 61% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z mieszaniny bezwodny metanol-eter etylowy topi się w temperaturze 436-438 K.

Przykład III. Do zawiesiny 2,92 g (0,01 mola) 5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3- onu w 50 cm3 benzenu dodaje się 1,6 g (0,01 mola) chlorowodorku N,N-dimetylo-3-chloropropyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm3 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temepraturze 333- 338 K w ciągu 27 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm wody, oddziela się warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu, dodaje etanolowy roztwór kwasu maleinowego, nadmiar eteru etylowego i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje się 5,0 g diwodoromaleinianu 2-[(3-dimetyloamino)-propylo]-5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo) -4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3onu, co stanowi 82% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 426-428 K.

Przykład IV. Do zawiesiny 2,92 g (0,01 mola) 5-pirolidynometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu w 50 cm³ benzenu dodaje się 3,12 g (0,01 mola) dichlorowodorku 1-fenylo-4-(3-chloropropylo)-piperazyny, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 5 cm³ 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 29 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm3 wody, oddziela warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSOą i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu, dodaje etanolowy roztwór kwasu maleinowego, nadmiar eteru etylowego i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje się 4,5 g diwodoromaleinianu 2-[3-(1fenylo-4-piperyzynylo)-propylo]-5-pirolidynometyleno-6-(p- chlorofenylo)-4,5-dihydro-2Hpirydazyn-3-onu, co stanowi 62% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 442-443 K.

Przykład V. Do zawiesiny 3,21 g (0,01 mola) 5-[1-metylo- 4-pipenzynylo)-metyleno]-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H- pirydazyn-3-onu w 50 cm3 benzenu dodaje się 1,16 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm3 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm3 wody, oddziela warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości bezwodnego metanolu, dodaje się metanolowy roztwór chlorowodoru do pH 1 i pozostawia do krystalizacji. Uzyskuje się 2,9 g trichlorowodorku 2-(2-aminoetylo)-5-[( 1-metylo-4-piperazynylo)-metyleno]-6-(p- chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu, co stanowi 61% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z metanolu topi się w temperaturze 441-443 K.

Przykład VI. Do zawiesiny 3,21 g (0,01 mola) 5-[1-metylo- 4-piperazynylo)-metyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H- pirydazyn-3-onu w 50 cm3 benzenu dodaje się 1,45 g (0,01 mola) chlorowodorku N.N-dimetylo-2-chloroetyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm³ 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 23 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm3 wody, oddziela warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości bezwodnego metanolu, dodaje się metanolowy roztwór chlorowodoru do pH 1 i pozostawia do krystalizacji. Uzyskuje się 2,85 g hydratu trichlorowodorku 2-[(2dimetyloamino)-etylo]-5-[(1-metylo-4-piperyzynylo)-metyleno]-6- (p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu, co stanowi 55% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z matanolu topi się w temperaturze 444-446 K.

Przykład VII. Do zawiesiny 3,21 g (0,01 mola) 5-[(1-metylo-4-piperazynylo)-metyleno]-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro- 2H-pirydazyn-3-onu w 50 cm³ benzenu dodaje się 1,60 g (0,01 mola) chlorowodorku N,N-dimetylo-3-chloropropyloaminy, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 4 cm3 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 27 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm3 wody, oddziela się warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSO4 i benzen oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości bezwodnego metanolu, dodaje się metanolowy roztwór chlorowodoru do pH 1 i pozostawia do krystalizacji. Uzyskuje się 2,9 g hydratu trichlorowodorku 2-[3- dimetyloamino)-propylo]-5-[(1-^m^e^iy^]^c^-^4-^I)ije^]Rz^3n^yo)--n^eylh^r^(]]-(--(]p-ch^(^jrofi^nolc^4-4,5idU^drdir2-2H-pirydazyn-3-onu, co stanowi 55% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z metanolu topi się w temperaturze 437-439 K.

Przykład VIII. Do zawiesiny 3,21 g (0,01 mola) 4-[(1-meyllo-4-piporyzanylo)-metyleno]-6-(p-cdlorofenylo)-4,5-5idy5ro- 2H-piry5azyn-3-onu w 40cm3benzonu dodaje: się 3,12g

164 079 (0,01 mola) dichlorowodorku 1-fenylo-4-(3-chloropropylo)-piperyzyny, 0,19 g (0,006 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 5 cm ³ 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 333-338 K w ciągu 27 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się 50 cm3 wody, oddziela warstwę organiczną, suszy bezwodnym MgSOą i benzen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu, dodaje etanolowy roztwór kwasu maleinowego i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje się 6,45 g triwodoromaleinianu 2-[3-(1-fenylo-4-piperazynylo)-propylo]5- [(1-metylo-4-piperazynylo)-metyleno]-6-(p-chlorofenylo>4,5- dihydro-2H-pirydazyn-3-onu, co stanowi 74% wydajności teoretycznej, który po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 437-439 K.

WZÓR 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkilopochodnych 5- aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-onu o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupę pirolidynową lub N- metylopiperazynową natomiast R oznacza grupę 2-aminoetylową, 2(dimetyloamino)-etylową, 3-(dimetyloamino)-propylowąlub 3-(1-fenylo-4-piperazynylo)-propylową, znamienny tym, że 5- aminometyleno-6-(p-chlorofenylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn3-on, o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji aminoalkilowania podstawioną chloroalkiloaminę, odpowiednią do rodzaju podstawnika R, to jest 2-chloroetyloaminę lub N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminę lub N,N-dimetylo-3- chloropropyloaminę lub 1-fenylo-4-(3-chloropropylo)-piperazynę w obecności rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w benzenie w temperaturze 333-338 K, przy czym reakcję aminoalkilowania prowadzi się w obecności katalizatora, to jest bromku tetrabutyloamoniowego i 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.