ES2237696T3 - Derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, procedimiento de preparacion de los mismos y composicion farmaceutica que los contienen. - Google Patents

Derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, procedimiento de preparacion de los mismos y composicion farmaceutica que los contienen.

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ES2237696T3
ES2237696T3 ES02767729T ES02767729T ES2237696T3 ES 2237696 T3 ES2237696 T3 ES 2237696T3 ES 02767729 T ES02767729 T ES 02767729T ES 02767729 T ES02767729 T ES 02767729T ES 2237696 T3 ES2237696 T3 ES 2237696T3
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Gyula Simig
Peter Kotay Nagy
Gyorgy Levay
Istvan Gacsalyi
Bernadett Martonne Marko
Eva Schmidt
Andras Egyed
Hajnalka Kompagne
Csilla Leveleki
Aniku Miklosne Kovacs
Gabor Szenasi
Janos Wellmann
Laszlu Gabor Harsing
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Egis Pharmaceuticals PLC
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
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Abstract

Compuestos de Fórmula general en la que R1 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; X es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; n es 1, 2 ó 3; Q y W independientemente uno de otro representan -N= o - CH=; y R4 y R5 independientemente uno de otro representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, procedimiento de preparación de los mismos y composición farmacéutica que los contienen.
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, a los procedimientos de preparación de los mismos y a la composición farmacéutica que los contiene.
Antecedentes de la invención
La ansiedad es un síntoma principal del SNC acompañado de muchos trastornos psiquiátricos, afecciones médicas y quirúrgicas y situaciones de estrés. Las benzodiazepinas tales como diazepam, clordiazepóxido y alprazolam, etc. son los agentes más frecuentemente utilizados en varios trastornos de ansiedad. Sin embargo, los efectos secundarios sedantes y amnésicos constituyen un inconveniente principal de estos fármacos, especialmente en los trastornos que afectan a las poblaciones activas, trabajadoras. Además, tras la terapia a largo plazo pueden aparecer síntomas de abstinencia tras la suspensión de administración de benzodiazepina. Por consiguiente, el descubrimiento de un compuesto ansiolítico/antiestrés eficaz sin tales efectos secundarios indeseables, con bajo potencial adictivo y buenas características de seguridad continúa siendo todavía uno de los objetivos más desafiantes de la investigación de la farmacología del SNC estos días.
Los derivados de piperazinilalquilamino-3(2H)-piridazinona con efecto reductor de la presión sanguínea y que son adecuados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de los trastornos circulatorios periféricos son conocidos a partir del documento EP-A-372 305.
Sumario de la invención
El objetivo de la invención consiste en proporcionar nuevos derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona que presentan propiedades farmacéuticas útiles y están exentos de efectos secundarios problemáticos.
El objetivo anterior se consigue con la ayuda de la presente invención.
Según la presente invención se proporcionan nuevos derivados de alquilaminopiridazinona de Fórmula general
1
en la que
R_{1} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X es hidrógeno o halógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción de las formas de realización preferidas
Un subgrupo preferible de los compuestos de la invención de Fórmula general I son aquellos derivados, en los que
R_{1} es hidrógeno;
X es hidrógeno;
n es 1;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, cloro, flúor, trifluorometilo o metoxi y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes compuestos de Fórmula general I poseen propiedades farmacéuticas particularmente preferidas:
5-{2-[4-(metoxitrifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona;
5-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona;
5-{2-[4-fenilpiperazina-1-il]etilamino}-2H-piridazina-3-ona;
5-[2-(4-piridin-2-ilpiperazina-1-il)etilamino]-2H-piridazina-3-ona;
5-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperazina-1-il)etilamino]-2H-piridazina-3-ona;
5-{2-[4-(3-clorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona;
5-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La definición de los términos utilizados en todo el cuerpo de la memoria y las reivindicaciones es la siguiente:
El término "halógeno" significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y preferentemente es cloro.
La expresión "grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo con cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo, etc.
El término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi con cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi o n-butoxi, preferentemente metoxi.
La expresión "grupo saliente" se refiere a halógeno (por ejemplo cloro, bromo) o grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo metilsulfoniloxi) o grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo bencilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi).
La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" de los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I, se refiere a sales de adición de ácido no tóxicas de los compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc.
Según una característica adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula general I
en la que
R_{1} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X es hidrógeno o halógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general
2
en la que
L_{1} es un grupo saliente y R_{1}, R_{2}, X y n son como se indicó anteriormente) con una amina de Fórmula general
3
en la que Q, W, R_{4} y R_{5} son como se indicó anteriormente; o
b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general
4
en la que Y es halógeno y R_{1} y X son como se indicó anteriormente con un compuesto de Fórmula general
5
en la que R_{2}, n, Q, W, R_{4} y R_{5} son como se indicó anteriormente; y, si se desea, sometiendo a deshalogenación catalítica un compuesto de Fórmula general I, en la que X representa halógeno, para obtener un compuesto de Fórmula general I o su sal hidrocloruro, en la que X es hidrógeno; y/o
transformar un compuesto de Fórmula general obtenido de este modo en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o liberar un compuesto de Fórmula general I de una sal de adición de ácido.
En el caso de los procedimientos (a) y (b) de la invención, las reacciones se realizan de manera similar a los procedimientos análogos conocidos, véase por ejemplo March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992.
Cuando un derivado sustituido de alquilaminopiridazinona de Fórmula I, en el X representa halógeno, preferentemente cloro, se somete a hidrogenación catalítica, entonces procede la deshalogenación y se forma el correspondiente derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de Fórmula I o su sal hidrocloruro, en la que X representa un átomo de hidrógeno.
La hidrogenación catalítica se realiza de manera análoga al procedimiento descrito en la bibliografía [March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992]. Como fuente de hidrógeno, se puede utilizar por ejemplo, gas hidrógeno, hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, un formiato de trialquilamonio o un formiato de metal alcalino. El catalizador es propiamente paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de un agente aglutinante ácido. Como agente aglutinante ácido, se puede utilizar una base inorgánica tal como hidróxido de sodio o una base orgánica tal como hidrazina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc. La reacción se puede realizar indistintamente en un disolvente prótico o aprótico o en una mezcla de los mismos. El disolvente prótico es, por ejemplo, un alcanol, agua o mezclas de los mismos, el disolvente aprótico es propiamente dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano. En general, la temperatura de reacción está comprendida entre 0 y 150ºC, preferentemente entre 20 y 100ºC.
La preparación de la sal de adición de ácido a partir de la base libre de Fórmula general I y la liberación de la base de la sal de adición de ácido se realizan de manera conocida por sí misma.
Los derivados de alquilaminopiridazinona de Fórmula general II utilizados como compuestos de partida se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional PCT/HU98/00054; (documento WO 99/64402).
Las aminas de Fórmula general III son compuestos parcialmente conocidos. Los nuevos se pueden preparar de manera análoga [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
Los derivados de dihalopiridazinona de Fórmula general IV son parcialmente conocidos. Los nuevos compuestos se pueden preparar utilizando los métodos conocidos en la bibliografía [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
Los compuestos de Fórmula general V se pueden preparar a partir de la amina correspondiente de Fórmula general III de manera conocida per se [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
En la prueba siguiente se estudió el efecto farmacológico de los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I.
Métodos y resultados Efectos sobre la presión sanguínea
Se realizaron experimentos en ratas macho Wistar, conscientes, moviéndose libremente, utilizando un sistema de radiotelemetría (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Antes de los tratamientos se implantaron transmisores a las ratas (tipo: TL11M2-C50-PXT) lo que permitió el control continuo de la presión sanguínea arterial. Se introdujo el catéter en la aorta abdominal en condiciones quirúrgicas estériles para la medida de la presión sanguínea arterial y se suturó el transmisor a la pared abdominal de los animales anestesiados con pentobarbital-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal Inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Tras la intervención quirúrgica se trataron los animales con un antibiótico (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. Inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Alemania). Se dejó un periodo postoperatorio de recuperación de 7 días. Las señales de radio emitidas por los transmisores fueron detectadas por receptores de tipo RLA1000 colocados bajo cada una de las jaulas de los animales. Se recogieron los datos, se guardaron y se evaluaron utilizando el programa informático Dataquest IV de Data Sciences. Se ajustó el ordenador para hacer un muestreo de los parámetros durante 10 segundos cada dos minutos.
Se administraron por vía oral sustancias o vehículo (metilcelulosa 0,4% p/v) de la prueba mediante cebado en un volumen de 1 ml/kg aproximadamente a las 10 a.m. Los efectos de las materias de la prueba se midieron durante 6 horas. Se comparó el efecto de cada compuesto con el producido por el tratamiento con el vehículo utilizando análisis de varianza de dos vías para medidas repetidas con la prueba de Scheffe post hoc.
Los datos obtenidos se muestran en la Tabla 1. Ninguno de los compuestos examinados redujo la presión sanguínea de los animales de la prueba.
TABLA 1
6
Según los datos presentados en la presente memoria los compuestos de la presente invención no tienen efecto sobre la presión sanguínea, lo que indica la falta de potencial antihipertensor.
Efecto ansiolítico Conflicto de lengüetada de Vogel
Se realizaron experimentos en un sistema operado por PC (LIIKOSYS, Experimetria, Hungría) constituido por 8 cámaras de ensayo (cajas de plexiglás de 20 cm\times20 cm\times20 cm) cada una de las cuales estaba equipada con un sistema con una fuente de agua montado a una altura apropiada de la pared de la cámara y un suelo de rejilla metálica para administrar descargas eléctricas. A ratas Wistar macho (N=8) de 160 a 180 g se les privó de agua potable durante 48 horas y se les mantuvo en ayunas durante 24 h antes de la prueba. Se administraron compuestos o vehículo de prueba y de referencia por vía intraperitoneal, 30 minutos antes de la prueba. Todos los procedimientos se realizaron en una habitación silenciosa, con aire acondicionado entre las 07:30 y 13:00 h a una temperatura ambiente de 23\pm2ºC. Al comienzo de la prueba se colocaron los animales en la cámara de prueba en la que tenían libre acceso al agua potable durante un periodo de 30 s de duración. Después de esto, se aplicaron descargas eléctricas (600 \muA, 0,6 s) a través del caño de bebida tras cada 20 lengüetadas durante el periodo de prueba de 5 min (Vogel et al., 1971). Se registró el número de lengüetadas aprovechadas y se almacenó en un ordenador IBM compatible. Se calculó la media\pmSEM de los números de descargas toleradas en cada grupo, se realizó el análisis estadístico de los datos por vía ANOVA seguido de la prueba de Duncan (STATISTICA). Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 2. Se utilizó Diazepam [7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona] como sustancia de referencia.
TABLA 2
7
Los datos de la Tabla 2 indican que los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I presentan un efecto ansiolítico significativo equivalente al de Diazepam.
Prueba aumentada más laberinto en ratas
Se han realizado pruebas tal como describe Pellow y colaboradores [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Para los experimentos se utilizó una cruz de madera, de 15 cm de anchura con brazos de 100 cm de longitud. Los lados y los extremos de los dos brazos opuestos de la cruz se equiparon con paredes de 40 cm de altura, sin embargo, los brazos se abrieron en el área central de 15\times15 cm (brazos cerrados). Los otros dos brazos opuestos no se envolvieron por las paredes (brazos abiertos).
Para los experimentos se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200 y 220 g. Los animales se colocaron en la zona central del equipo 60 min tras el tratamiento y durante el periodo de 5 min de la prueba se han observado los cuatro parámetros siguientes:
-
tiempo transcurrido de en los brazos abiertos,
-
tiempo transcurrido en los brazos cerrados,
-
número de entradas en los brazos abiertos,
-
número de entradas en los brazos cerrados.
Se expresó el efecto como aumento de porcentaje en el tiempo transcurrido (medido en s) en los brazos abiertos o el número de entradas en los brazos abiertos. Se determinaron las MED (dosis eficaces mínimas) para cada compuesto con respecto al tiempo transcurrido en los brazos abiertos. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3. Se utilizó buspirona [8-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil}-8-azaspirol[4,5]decano-7,9-diona] como sustancia de referencia.
TABLA 3
8
En la Tabla 3 es evidente de los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I presentan actividad ansiolítica excelente en la prueba anterior, que sobrepasa de forma considerable la eficacia de la sustancia de referencia.
Efecto sedante Inhibición de la actividad motriz espontánea
Se investigó el efecto sobre la actividad motriz espontánea según Borsy y colaboradores [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] en un instrumento Dews de diez canales, con animales de 1 en 1 en cada canal. Los animales se colocaron en el instrumento 60 min después para el tratamiento óseo con vehículo o con compuesto de la prueba y se registraron las interrupciones de los rayos infrarrojos durante 30 min. A partir de estos datos, se han determinado las dosis inhibidoras del 50 por ciento (ID_{50}) por análisis de regresión.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 4. Se utilizó Diazepam como sustancia de referencia.
TABLA 4
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En contraste con el Diazepam utilizado como sustancia de referencia, los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona probados de Fórmula general I presentan efecto sedante solamente a una dosis relativamente alta.
Basándose en los datos de la prueba anterior, los derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I son eficaces para el tratamiento de varios modelos clínicos relacionados con la ansiedad. En el caso de determinados compuestos, el potencial ansiolítico supera en varios órdenes de magnitud el efecto de las sustancias de referencia comercializadas (diazepam, buspirona). El efecto secundario sedante aparece únicamente a una dosis que es múltiplo de la necesaria para producir el efecto terapéutico esperado. Esto significa que los derivados sustituidos de alquilamino-piridazinona de Fórmula general I no presentan efectos secundarios sedantes, que deterioran la calidad de vida que son característicos de las benzodiazepinas.
Efecto de la cognición y la memoria
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban entre 200 y 220 g. Los animales se adquirieron en Charles River Co. Se mantuvieron en una habitación con un ciclo normal de luz-oscuridad de 12-12 h (luz encendida a las 06:00) con humedad relativa de 60\pm10%.
El experimento se realizó en un aparato que evita el aprendizaje de tipo pasivo de cinco canales "durante la etapa". El equipo estaba constituido por dos cajas adyacentes de plexiglás de 20\times20\times16 cm. Las cajas se conectaron con una vía de paso de 7,5\times8 cm, equipada con una puerta de guillotina controlada por ordenador. El paso de las ratas a través de la puerta fue detectado por fotocélulas infrarrojas ordenadas en dos líneas paralelas en la abertura de la vía de paso. La puerta se cerraba automáticamente cuando los animales pasaban a través de ella. El compartimento oscuro se equipó con suelo de rejilla de acero inoxidable mediante el cual se administraban descargas eléctricas por las patas a los animales. Se instaló una bombilla de luz de 10 W encima de la vía de paso del compartimento con
luz.
Se realizó el experimento en dos días consecutivos, en dos sesiones que se separaron 24 h una de la otra.
El día 1 (adquisición) los animales adquirieron información acerca de la situación (descarga en el suelo de rejilla en el compartimento oscuro), el día 2 (retención) recogieron la información adquirida para impedir el castigo ("si entro en la oscuridad seré castigado, por eso me quedo fuera en la luz").
Día 1 (Adquisición)
Se colocaron los animales numerados uno a uno en el compartimento con luz del equipo. Tras 30 s se abrió la puerta de guillotina y las ratas podían pasar libremente al compartimento oscuro (considerado como seguro). Se determinó automáticamente la latencia durante la etapa. (Latencia durante la etapa es el periodo de tiempo que transcurre desde la abertura de la puerta al tiempo cuando pasa el animal al compartimento oscuro). Se cerró la puerta a continuación, y se detuvo automáticamente el cronómetro. Se aplicó al animal una descarga eléctrica de 1,2 mA que duró 2,5 s a través del suelo de rejilla 3 s después de cerrar la puerta, excepto para las ratas en el grupo de referencia absoluto (sin descarga + vehículo tratado). Se sacaron los animales de la prueba del compartimento oscuro inmediatamente después de administrar la descarga eléctrica. La función del grupo de referencia absoluto consistía en presentar a los animales con descarga que recordasen la descarga eléctrica desagradable como se puso de manifiesto por el tiempo de latencia aumentado en comparación con la referencia absoluta. Esta es la esencia de la adquisición.
Día 2 (Retención)
Tras 24 h, se colocaron los animales de nuevo en el compartimento con luz del aparato de prueba y se midió la latencia a través de cada etapa como se describe en el día de adquisición, excepto que no se aplicó ninguna descarga eléctrica a los animales en ningún grupo durante el segundo día. Se disponía de un intervalo de tiempo máximo de 180 s para que las ratas pasasen al compartimento oscuro. Los animales se sacaron del compartimento con luz y no se pasaron al compartimento oscuro durante el periodo de prueba de 180 s.
Los investigadores descubrieron de forma sorprendente que los compuestos de la invención aumentan de forma significativa la latencia en las etapas en el compartimento oscuro del aparato de impedimento pasivo tras la administración el día 2 del compuesto (Fig. 1). En la Fig.1 se presenta en el grupo de referencia absoluto (sin descarga, no tratado), que la latencia en cada etapa fue aproximadamente la misma en ambos días del experimento (lo que significa que no había nada que recordar y se impidió el segundo día).
En el grupo de referencia con descarga, tratado con vehículo la inevitable descarga eléctrica de 1,2 mA dio como resultado un aumento de latencia significativo durante la etapa el día 2 en comparación con la referencia absoluta. Los animales del experimento recordaban la experiencia desagradable (descarga en la pata) en la oscuridad, por consiguiente, entran en el compartimento oscuro en un tiempo significativamente mayor (latencia aumen-
tada).
En los grupos tratados esta latencia aumentada aumentó más tras el tratamiento del día 2, lo que indica que la retención de la memoria ha mejorado.
Estos efectos sorprendentes no son evidentes ya que los compuestos ansiolíticos (es decir, diazepam) presentan un efecto perjudicial en la memoria.
Desde el punto de vista terapéutico el efecto ventajoso de los compuestos de Fórmula general I sobre el aprendizaje y la memoria significa que los compuestos podrían ser apropiados para el tratamiento y/o la producción de enfermedades o trastornos que acompañan a las enfermedades en las que las funciones de aprendizaje o memoria están sufriendo una pérdida o existe una posibilidad de sufrir una pérdida. Dichas enfermedades son, pero no se limitan a, como se mencionó al principio, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y debilitamiento de la mente debido a procesos de envejecimiento, a la alteración de las funciones cognitiva o también a exposición a sustancias tóxicas.
Sumario
Los compuestos de Fórmula general I poseen propiedades ansiolíticas sorprendentemente considerables sin efectos secundarios sedantes en su intervalo de dosis ansiolítico. Además de la eficacia ansiolítica, los compuestos de Fórmula general I presentan efectos ventajosos sobre la cognición y la memoria. Según nuestros estudios los compuestos de Fórmula general I sorprendentemente no presentan potencial antihipertensor.
Los compuestos de la invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los mismos se pueden utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona de Fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo y uno o más excipientes convencionales.
La composición farmacéutica de la invención contiene, en general, 0,1 a 95 por ciento en peso, preferentemente 1 a 50 por ciento en peso, propiamente 5 a 30 por ciento en peso de ingrediente activo.
La composición farmacéutica de la invención es adecuada para administración oral, parenteral, rectal o transdérmica o para el tratamiento local y puede ser sólida o líquida.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral pueden ser polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos de película, microcápsulas, etc., y pueden comprender agentes aglutinantes tales como gelatina, sorbitol, poli(vinil-pirrolidona), etc.; agentes de relleno tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias auxiliares para la elaboración de comprimidos tal como estearato de magnesio, talco, poli(etilenglicol), sílice, etc.; agentes humectantes tal como laurilsulfato de sodio, etc. como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden comprender por ejemplo agentes de suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsionantes tal como monooleato de sorbitán, etc.; disolventes tal como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.; conservantes tal como p-hidroxibenzoato de metilo, etc. como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral están constituidas, en general, por soluciones esterilizadas del ingrediente activo.
Las formas de dosificación enumeradas anteriormente, así como otras formas de dosificación son conocidas per se, véase por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
La composición farmacéutica contiene, en general, la unidad de dosificación. Una dosis típica para pacientes adultos equivale a 0,1 a 1000 mg del compuesto de Fórmula general I o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo calculada para un peso corporal de 1 kg, al día. La dosis diaria se puede administrar en una o más fracciones. La dosis real depende de muchos factores y es determinada por el doctor.
La composición farmacéutica se prepara mezclando un compuesto de Fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo con uno o más excipiente(s) y transformando la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de manera conocida per se. Los procedimientos útiles son conocidos en la bibliografía, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences mencionado anteriormente.
Según una característica adicional de la presente invención se proporciona la utilización de compuestos de Fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéuticamente activo.
Según una forma de realización preferida de la característica anterior de la invención se proporciona la utilización de compuestos de Fórmula general I o de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo como ansiolíticos e ingredientes farmacéuticamente activos potenciadores de la cognición.
Según todavía una característica adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento de tratamiento ansiolítico y de mejora de la cognición de enfermedades ansiolíticas que comprende la administración a una persona necesitada de dicho tratamiento de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula general I según la reivindicación 1 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Detalles adicionales de la presente invención se pueden encontrar en los Ejemplo siguientes sin limitar el alcance de la protección a dichos Ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de trihidrocloruro de 5-{2-[4-(metoxitrifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3- ona
Se transfieren a un autoclave 3,7 (0,0086 moles) de 4-cloro-5-{2-[4-(metoxitrifluor-metilfenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-H-piridazina-3-ona, 370 cm^{3} de metanol, 3,2 cm^{3} (0,018 moles) de diisopropiletilamina y 3,7 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente y bajo una presión de hidrógeno de 10 atm durante 4 horas. A continuación, se deja salir del autoclave el hidrógeno en exceso, se calienta la mezcla de reacción a temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 5 minutos, a continuación se filtra en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando 33 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano cada vez. Se evaporan los filtrados combinados a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloroformo en metanol como eluyente. Se evaporan las fracciones que contienen el producto, se disuelve el residuo en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico, y, a la solución obtenida, se añaden, gota a gota cloruro de hidrógeno que contiene éter. Los cristales que precipitan se agitan durante media hora bajo refrigeración con agua con hielo, a continuación se filtran y se lavan con éter dietílico. Se seca el producto a 80ºC sobre pentóxido de fósforo al vacío durante 3 horas.
De este modo, se obtienen 1,84 g (54%) del compuesto del título. Punto de fusión: 238-240ºC.
\newpage
Análisis: para C_{18}H_{25}Cl_{3}F_{3}N_{5}O_{2} (506,79)
calculado C 42,66%, H 4,97%, N 13,82%, Cl 20,99%;
obtenido C 42,53%, H 5,01%, N 13,63%, Cl 20,69%.
IR (KBr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b, 1H), 8,43 (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m, 12H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q, J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60, 56,13, 53,09, 51,30, 46,69, 36,49.
Ejemplo 2 Preparación de 5-{2-[4-(2-fluorofenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona
2,5 g (0,0071 moles) de 4-cloro-5-{2-[4-(2-fluorofenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona, 400 cm^{3} de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada y 2,5 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O se pesan en un aparato de 1000 cm^{3} de volumen equipado con un condensador a reflujo conectado con un dispositivo de barboteo. Se añaden, gota a gota, 1, 4 cm^{3} de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción que se agita a continuación a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se filtra la mezcla en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando 33 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano. Se evaporan los filtrados combinados y se disuelve el residuo en 25 cm^{3} de una mezcla 8:1 de etanol y agua bajo calentamiento, se filtra la solución y el filtrado se evapora hasta la quinta parte del volumen original. Tras el enfriamiento, los cristales separados se agitan durante media hora más bajo enfriamiento con agua con hielo, se filtran a continuación y se lavan con éter dietílico. Se seca el producto a 40ºC sobre pentóxido de fósforo al vacío durante 3 horas.
De este modo, se obtienen 1,91 g (84,8%) del compuesto del título. Punto de fusión: 103-105ºC.
Análisis: para C_{16}H_{20}Cl_{3}FN_{5}O (317,37)
calculado C 60,55%, H 6,35%, N 22,07%;
obtenido C 60,25%, H 6,34%, N 21,89%.
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (\sims, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (\simq, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
Ejemplo 3 Preparación de 5-{2-[4-fenilpiperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona
3,3 g (0,01 moles) de 4-cloro-5-[2-(4-fenilpiperazina-1-il)-etilamino]-2H-piridazina-3-ona, 500 cm^{3} de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada y 3,3 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O se pesan en un aparato de 1000 cm^{3} de volumen equipado con un condensador a reflujo conectado con un dispositivo de barboteo. Se añaden, gota a gota, 2 cm^{3} de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción que se agita a continuación a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se filtra la mezcla en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando 33 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano. Se evaporan los filtrados combinados y se disuelve el residuo en 15 cm^{3} de una mezcla 8:1 de etanol y agua bajo calentamiento, se filtra la solución y el filtrado se evapora hasta la cuarta parte del volumen original. Tras el enfriamiento, los cristales separados se agitan durante media hora más bajo enfriamiento con agua con hielo, se filtran a continuación y se lavan con éter dietílico. Se seca el producto a 60ºC sobre pentóxido de fósforo al vacío durante 3 horas.
De este modo, se obtienen 2,18 g (72,9%) del compuesto del título. Punto de fusión: 147-149ºC.
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Análisis: para C_{16}H_{20}FN_{5}O (317,37)
calculado C 64,19%, H 7,07%, N 23,39%;
obtenido C 63,74%, H 7,09%, N 22,89%.
IR (KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,21 (\simt, J=7,8 Hz, 2H), 6,91 (\simd, J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,1 Hz, 1H), 6,77 (\simt, J=7,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 6H), 2,56 (m, 6H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,46, 151,20, 149,47, 131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87, 52,93, 48,30, 39,25.
Ejemplo 4 Preparación de 5-[2-(4-piridin-2-ilpiperazina-1-il)-etilamino]-2H-piridazina-3-ona
3,2 g (0,0096 moles) de 4-cloro-5-[2-(4-piridin-2-ilpiperazina-1-il)-etilamino]-2H-piridazina-3-ona, 500 cm^{3} de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada y 3,2 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O se pesan en un aparato de 1000 cm^{3} de volumen equipado con un condensador a reflujo conectado con un dispositivo de barboteo. Se añaden, gota a gota, 1,6 cm^{3} de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción que se agita a continuación a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Se filtra la mezcla en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando 33 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano. Se evaporan los filtrados combinados y se disuelve el residuo en 30 cm^{3} de una mezcla 8:1 de etanol y agua bajo calentamiento, se filtra la solución y el filtrado se evapora hasta la quinta parte del volumen original. Tras el enfriamiento, los cristales separados se agitan durante media hora más bajo enfriamiento con agua con hielo, se filtran a continuación y se lavan con éter dietílico. Se seca el producto a 80ºC sobre pentóxido de fósforo al vacío durante 3 horas.
De este modo, se obtienen 2,44 g (85,0%) del compuesto del título. Punto de fusión: 150-152ºC.
IR (KBr): 3444, 1605, 1340, 1167.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, g200): 11,91 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,51 (m Hz, 2H), 6,95 (b, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
Ejemplo 5 Preparación de 5-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperazina-1-il)etilamino]-2H-piridazina-3-ona
3,4 g (0,01 moles) de 4-cloro-5-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperazina-1-il)-etilamino]-2H-piridazina-3-ona, 500 cm^{3} de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada y 3,4 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O se pesan en un aparato de 1000 cm^{3} de volumen equipado con un condensador a reflujo conectado con un dispositivo de barboteo. Se añaden, gota a gota, 1,7 cm^{3} de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción que se agita a continuación a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Se filtra la mezcla en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando 33 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano. Se evaporan los filtrados combinados y se disuelve el residuo en 28 cm^{3} de una mezcla 8:1 de etanol y agua bajo calentamiento, se filtra la solución y el filtrado se evapora hasta la quinta parte del volumen original. Tras el enfriamiento, los cristales separados se agitan durante media hora más bajo enfriamiento con agua con hielo, se filtran a continuación y se lavan con éter dietílico. Se seca el producto a 80ºC sobre pentóxido de fósforo al vacío durante 3 horas.
De este modo, se obtienen 2,19 g (72,5%) del compuesto del título. Punto de fusión: 199-201ºC.
Análisis: para C_{14}H_{19}N_{7}O (301,35)
calculado C 55,80%, H 6,36%, N 32,54%;
obtenido C 55,71%, H 6,33%, N 32,41%.
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (\sims, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (\simq, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
Ejemplo 6 Preparación de 5-{2-[4-(3-clorofenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona
Se agita a la temperatura de reflujo durante 2 horas una mezcla de 1,96 g (0,01 moles) de 1-(3-clorofenil)-piperazina, 8 cm^{3} de dimetilformamida, 4,5 cm^{3} (0,014 moles) de trietilamina, 0,2 g de yoduro de potasio y 1,9 g (0,009 moles) de hidrocloruro de 5-(2-cloroetilamino)-2H-piridazina-3-ona. Se añade, gota a gota, a la mezcla de reacción una solución de 3,0 g de bicarbonato de sodio en 40 cm^{3} de agua. Debido a la presencia de agua, se separa el aceite. Se decanta el agua del aceite y se añaden al residuo 10 cm^{3} de diclorometano. Se filtran los cristales que se separan por agitación. Se disuelve el producto en bruto en metanol a la temperatura de reflujo en agitación, se trata con carbón activado, se filtra y se evapora el filtrado a la quinta parte del volumen original. Se agita el residuo bajo enfriamiento en agua con hielo y se filtran los cristales precipitados.
De este modo, se obtienen 1,21 g (40,5%) del compuesto del título. Punto de fusión: 187-189ºC.
Análisis: para C_{16}H_{20}ClN_{5}O (333,82)
calculado C 57,57%, H 6,04%, Cl 10,62%, N 20,98%;
obtenido C 57,09%, H 6,05%, Cl 10,38%, N 22,68%.
IR (KBr): 3410, 3277, 1624, 1599, 1240.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,93 (bs, 1H), 7,20 (\simt, J=8,2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,87 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 6H), 2,54 (m, 6H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,38, 152,40, 149,42, 134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71, 47,74, 39,22.
Ejemplo 7 Preparación de 5-{2-[4-(4-fluorofenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona
Se transfieren a un autoclave 3,51 g (0,01 moles) de 4-cloro-5-{2-[4-(4-fluorofenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona, 350 cm^{3} de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada, 0,44 g (0,011 moles) de hidróxido de sodio y 3,5 g de catalizador de paladio sobre carbono constituido por 8% de Pd, 28% de C y 64% de H_{2}O. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10 atm durante 3 horas. A continuación, se deja salir el hidrógeno en exceso del autoclave, se calienta la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 5 minutos, a continuación se filtra en caliente y se lava el catalizador tres veces utilizando cada vez 50 cm^{3} de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano. Se evaporan los filtrados combinados hasta un volumen de 20 cm^{3}, se agita la solución obtenida durante media hora bajo enfriamiento con agua con hielo, se filtran a continuación los cristales obtenidos y se lavan con 10 cm^{3} de metanol enfriado.
De este modo, se obtienen 2,98 g (81,7%) del compuesto del título. Punto de fusión: 96-98ºC.
Análisis: para C_{16}H_{20}FN_{5}O (317,37)
calculado H 6,35%, N 22,07%;
obtenido H 6,30%, N 21,64%.
IR (KBr): 3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,95 (bs, 1H), 7,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,02 (\simt, J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (dd, J1=4,7 Hz, J2=9,3 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,3 Hz, 1H), 5,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,15 (\simq, J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 162,42, 156,16 (d, J=235,4 Hz), 149,45, 148,10 (d, J=1,9 Hz), 131,72, 117,23 (J=7,6 Hz), 115,42 (d, J=21,7 Hz), 94,35, 55,82, 52,91, 49,09, 39,25.

Claims (14)

1. Compuestos de Fórmula general
16
en la que
R_{1} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X es hidrógeno o halógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R_{1} es hidrógeno;
X es hidrógeno;
n es 1;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, cloro, flúor, trifluorometilo o metoxi y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 5-{2-[4-(metoxitrifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-etilamino}-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. 5-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. 5-{2-[4-fenilpiperazina-1-il]etilamino}-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. 5-[2-(4-piridin-2-ilpiperazina-1-il)etilamino]-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. 5-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperazina-1-il)etilamino]-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. 5-{2-[4-(3-clorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. 5-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il]etil-amino}-2H-piridazina-3-ona según la reivindicación 1 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula general I, en la que
R_{1} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X es hidrógeno o halógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
Q y W independientemente uno de otro representan -N= o -CH=; y
R_{4} y R_{5} independientemente uno de otro representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general
17
en la que
L_{1} es un grupo saliente y R_{1}, R_{2}, X y n son tal como se indicó anteriormente con una amina de Fórmula general
18
en la que Q, W, R_{4} y R_{5} son como se indicó anteriormente; o
b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general
19
en la que Y es halógeno y R_{1} y X son como se indicó anteriormente con un compuesto de Fórmula general
20
en la que R_{2}, n, Q, W, R_{4} y R_{5} son como se indicó anteriormente; y, si se desea, sometiendo a deshalogenación catalítica un compuesto de Fórmula general I, en la que X representa halógeno, para obtener un compuesto de Fórmula general I o su sal hidrocloruro, en la que X es hidrógeno; y/o
transformar un compuesto de Fórmula general I obtenido de este modo en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o liberar un compuesto de Fórmula general I de una sal de adición de ácido.
11. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de Fórmula general I o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable mezclada con excipientes farmacéuticos y/o agentes auxiliares inertes adecuados.
12. Procedimiento para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprende mezclar un compuesto de Fórmula general I según la reivindicación 1 o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable con excipientes farmacéuticos y/o agentes auxiliares inertes adecuados.
13. Utilización de compuestos de Fórmula general I según la reivindicación 1 o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable como ingrediente farmacéuticamente activo.
14. Utilización de compuestos de Fórmula general I según la reivindicación 1 o de sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos con actividades ansiolíticas y potenciadoras de la cognición.
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