SK692005A3 - Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia - Google Patents
Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia Download PDFInfo
- Publication number
- SK692005A3 SK692005A3 SK69-2005A SK692005A SK692005A3 SK 692005 A3 SK692005 A3 SK 692005A3 SK 692005 A SK692005 A SK 692005A SK 692005 A3 SK692005 A3 SK 692005A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- use according
- pyridazin
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000015654 memory Effects 0.000 title claims description 19
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 piperazino ring Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 6
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1 TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical group O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 9
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=N[N]1 TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAGIAREGIEODM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCNCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 VXAGIAREGIEODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAXPFBKVTODNHQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O GAXPFBKVTODNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUXYRQDUBALGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl-propylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCN(CCC)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O RPUXYRQDUBALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylamino)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1NCCCBr YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLPFUQRDBCDAK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=CC=C1NCCCNCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 RKLPFUQRDBCDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZAQRSVUZFCXTC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[benzyl-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]amino]propylamino]-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(NCCCN(CCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1Cl KZAQRSVUZFCXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia sa
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia substituovaných alkyl-pyridazinónových derivátov na liečenie zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu úbytku schopnosti učenia sa.
Predložený vynález sa tiež týka prípravy farmaceutickej kompozície na liečenie hore uvedených ochorení, porúch a stavov.
Doterajší stav techniky
Piperazinyl-alkyl-3(2ŕ/)-pyridazinónové deriváty patentované v patentovej prihláške č. EP 372 305 majú antihypertenzívne účinky a sú aplikovateľné pri liečení srdcovej insuficiencie a náhodných porúch periférnej cirkulácie.
Alkyl-pyridazinónové deriváty nárokované v maďarskej patentovej prihláške č. 01/03912 majú anxiolytické účinky a sú aplikovateľné ako aktívne anxiolytické zložky.
Bolo zistené, že alkyl-pyridazinónové deriváty publikované v maďarskej patentovej prihláške č. 01/03912 sú použiteľné v ďalších indikáciách než len pri úzkosti, kardiovaskulárnych ochoreniach či ochorení srdca.
V literatúre sa uvádza, že existujú dva základné typy pamäti. V prípade tzv. krátkodobej pamäti, čo je jeden z typov, je zaznamenaná informácia uchovávaná v rozmedzí minút až hodín. V prípade druhého typu pamäti, označovanej ako dlhodobá pamäť, môže byť engram uchovávaný v rozmedzí hodín až rokov [Baddley and Warrington J. Verb, Leám. Verb Behav. 9. 176-179 (1970); Wright et al. Science 229. 287-289 (1985)].
Spôsob prevodu informácie z krátkodobej pamäti na dlhodobú pamäť je označovaný ako konsolidácia pamäti. Spôsob prejavu alebo znovuzískania fixovanej informácie z krátkodobej alebo dlhodobej pamäti je označovaný ako znovuvvbavenie (z pamäti).
Totálna amnézia je relatívne vzácna, musí sa však čeliť stále sa zvyšujúcemu rozmachu ochorení sprevádzaných poruchami pamäti. V súčasnej dobe trpí 18 miliónov ľudí Alzheimerovou chorobou, a pokiaľ zvážime len toto ochorenie, bude toto číslo v nasledujúcich 25 rokoch dvojnásobné [Fletcher. Mol. Med. Today, 3/10 p. 429-434 (1997)].
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je vyvinúť nové farmaceutické produkty na účinné použitie pri liečení ochorení alebo stavov sprevádzaných zlyhávaniami pamäti.
Flóre uvedený zámer je prekvapujúco dosiahnutý pomocou predloženého vynálezu.
Predložený vynález je založený na poznatku, že zlúčeniny publikované v maďarskej patentovej prihláške č. 01/03912 majú stimulačné účinky na kognitívne procesy (pamäť, myslenie, pozornosť, atď.).
Predložený vynález je zameraný na použitie zlúčenín všeobecného vzorca
(kde substituent R1 znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl;
jeden zo symbolov X a Y znamená atóm vodíka alebo halogén a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorca
R3
R4
II
R2 substituent R2 je atóm vodíka alebo nižší alkyl:
n je 1.2 alebo 3:
substituent R3 je atóm vodíka, nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl;
Z je -O-; alebo substituent R3 a Z spoločne s intermediátovými atómami vytvára piperazínový kruh;
Q a W nezávisle jedno na druhom znamená -CH= alebo - N=; a substituenty R4, R? a R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo nižšiu alkoxyskupinu;
alebo substituenty R4 a R? spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu) a ich solí na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie alebo profylaxiu zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu úbytku schopnosti učenia sa.
Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli používané na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie alebo profylaxiu Korsakovovho syndrómu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovho syndrómu alebo Parkinsonovej choroby a/alebo úbytku mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo poruchy kognitívnych funkcií v dôsledku expozície toxickým látkam.
Detailný opis vynálezu
Definície termínov používaných v predložených patentových nárokoch sú nasledujúce:
Termín nižší alkyl znamená alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 - 6, výhodne 1 - 4 atómy uhlíka (napr. metyl. etyl, «-propyl, izopropyl, n-butyl. sekundárny butyl, terciámy butyl, atď.).
Termín halogén zahrnuje atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu a výhodne znamená chlór alebo bróm, predovšetkým potom chlór.
Termín nižšia alkoxyskupina znamená hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú cez atóm kyslíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina. zz-propoxyskupina. atď.).
Termín aryl-nižší alkyl znamená hore definované nižšie alkylové skupiny substituované arylovou skupinou (napr. fenyl, naftyl. atď.). Aryl-nižšia alkylová skupina môže byť napr. benzyl. β-fenyletyl alebo β,β-difenyletyl. atď.).
Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa vzťahuje na soli vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré sú vhodné na použitie v liečivách. Na vytvorenie soli môže byť používaná napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravčia, octová, maleínová, fumárová, mliečna, vínna, jantárová, citrónová, metánsulfónová, benzénsulfónová, /2-toluénsulfónová, atď.
Ako už bolo uvedené vyššie, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I anxiolytický účinok bez príznaku akýchkoľvek sedatívnych vedľajších účinkov pri podstatnom množstve zlúčeniny. Toto zistenie je prekvapujúce a nebolo ho možné predpokladať, nakoľko z anxiolytických účinkov nie je možné odvodiť výhodný účinok na kognitívne funkcie. Ide o kategórie chorôb, ktoré sú z farmaceutického pohľadu úplne odlišné. Okrem toho je známe, že anxiolytiká vykazujú nežiaduce vedľajšie účinky v podobe poškodenia pamäti. Na druhej strane bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nevykazujú len anxiolytickú aktivitu, ale okrem toho tiež zlepšujú proces učenia sa a pamäť.
Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sú ako aktívne zložky používané zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých substituent R1 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo terciárny butyl;
jeden zo symbolov X a Y je atóm vodíka alebo chlór a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;
substituent R2 je atóm vodíka alebo metyl;
n je 1 alebo 2;
substituent RJ je atóm vodíka, metyl alebo benzyl;
Zje -O-; alebo substituent R3 a Z spoločne s intermediátovými atómami vytvárajú piperazino kruh:
substituenty R4. R? a R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo halogén; alebo substituenty R4 a R5 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu); a
Q a W znamenajú -CH=.
Podľa jedného konkrétneho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je ako aktívna zložka používaná jedna z nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:
4-(3-((2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl)-metylamino)-propylamino)-5-chlór -2/7-pyridazín-3-ón;
4-(3-{[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]-propylamino}-propylamino)-5-chlór -2//-pyridazín-3-ón;
4-(3-(benzyl-(2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl)-amino)-propylamino)-5-chlór -2/¥-pyridazín-3-ón;
4- (4-(4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-butylamino)-5-chlór-277-pyridazín-3-ón;
5- (2-(4-(2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-4-chlór-2H-pyridazín -3-ón;
4-chlór-5-(2-(4-(2.3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón;
4-chlór-5-((2-(4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etyl)-metylamino-2/7-pyridazín-3-ón;
2-/e/-c-butyl-5-chlór-4-(2-(4-(2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-2//-pyridazín-3-ón;
4- (3-(2-(2.3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yloxy)-etylamino)-propylamino)-2//-pyridazín-3-ón;
5- j 2-(4-(2.3-dihydro-1.4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-etylamino} -2/7-pyridazín-3-ón;
5-{2-[4-(7-chlór-2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-277-pyridazín-3-ón:
5-{3-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-propylamino}-2//-pyridazín-3-ón;
5-(2-(2-(2,3-dihydrobenzo[l .4]dioxín-5-yloxy)-etylamino)-etylamino)-2//-pyridazín-3-ón;
5-{2-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón;
5-( {2-(4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yi)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-2H-pyridazín-3-ón a jeho monohydrát;
5-(2-(4-(2.3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)piperazín-l-yl)-etyl-metylamino)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón:
5-( {2-(4-(2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-4-chlór-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón;
5-(2-{benzyl-[2-(2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]-amino}-etylamino)-4-chlór-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón;
5-{2-(2-(2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etylamino]-etylamino}-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón;
5-{2-[4-(metoxy-trifluórmetyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2/7-pyridazín-3-ón;
5-(2-[4-(2-fluór-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2//-pyridazm-3-ón;
5-(2-[4-fenyl-piperazín-l-yl]-etylamino}-2J/-pyridazín-3-ón;
5-[2-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-etylamino]-2H- pyridazín-3-ón;
5-[2-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazm-3-ón;
5- {2-(4-(3-chlór-fenyl)-piperazin-yl]-etylamino}-2H-pyridazín-3-ón; a
5-{2-[4-(4-fluór-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2/7-pyridazín-3-ón.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I je publikovaná v maďarskej patentovej prihláške 01/03912.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť teda pripravené napríklad nasledovne
a) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je atóm vodíka alebo halogén a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
so zlúčeninou všeobecného vzorca
alebo
b) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená atóm vodíka alebo halogén, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
so zlúčeninou všeobecného vzorca IV: alebo
V
c) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm vodíka alebo halogén a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
so zlúčeninou všeobecného vzorca
Vil alebo
d) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde X znamená skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená atóm vodíka alebo halogén, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
so zlúčeninou všeobecného vzorca VII;
alebo
e) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I. kde jeden zo symbolov X a Y znamená atóm vodíka alebo halogén a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II. sa nechá reagovať dihalogeno zlúčenina všeobecného vzorca
IX (kde X a Y znamenajú halogén) so zlúčeninou všeobecného vzorca
R2 a pokiaľ je to potrebné, potom konvertovanie týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca I. v ktorej jeden zo symbolov X a Y znamená halogén a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, katalytickou dehalogenáciou na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej buď X znamená atóm vodíka a Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II alebo X znamená skupinu všeobecného vzorca II a Y reprezentuje atóm vodíka;
a pokiaľ je to potrebné, potom konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
V prípade spôsobov (a), (b), (c), (d) a (e) podľa predloženého vynálezu môžu byť reakcie uskutočňované analogicky s postupmi z doterajšej techniky, viď napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley a Sons, New York. 1992.
V spôsobe (e) podľa predloženého vynálezu je obvykle pripravená zmes zlúčenín všeobecného vzorca I. V závislosti od použitých východiskových látok je pripravená zmes dvoch zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená skupinu všeobecného vzorca II a Y reprezentuje halogén, resp. X znamená halogén a Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II. Týmto spôsobom pripravená zmes môže byť separovaná na konkrétne zložky známymi metódami preparatívnej organickej chémie, napr. trakčnou kry štalizáciou.
V prípade uskutočnenia katalytickej hydrogenácie so zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde X alebo Y znamená halogén, výhodne chlór, dochádza tiež k dehalogenácii a vzniká zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X alebo Y znamenajú atóm vodíka.
Katalytická hydrogenácia bola uskutočňovaná analogickým spôsobom ako spôsoby opísané v literatúre, napr. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4lh Edition, John Wiley a Sons, New York, 1992. Ako zdroj vodíka môže byť používaný plynný vodík, hydrazín, hydrazín-hydrát. kyselina mravčia, mravčan trialkylamónny. Katalyzátorom je výhodne paládium, oxid paládia, Raneyov nikel, atď.
Reakciu je možné uskutočňovať v prítomnosti alebo za absencie činidla viažuceho kyselinu, ktorým môže byť anorganická báza (napr. hydroxid sodný) alebo organická báza (napr. hydrazín. trietylamín, diizopropyletylamín, atď.). Reakciu je možné uskutočňovať v inertnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Ako protické rozpúšťadlo môže byť používaný napríklad alkanol, voda alebo ich zmes, zatiaľ čo ako aprotické rozpúšťadlo sa môže výhodne použiť dioxán alebo dichlórmetán. Všeobecne sa reakčná teplota pohybuje v rozmedzí 0-150 °C, výhodne 20 - 100 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť konvertovaná na adičnú soľ s kyselinou a báza všeobecného vzorca I môže byť uvoľnená z adičnej soli s kyselinou známym spôsobom.
Alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecných vzorcov III a V môžu byť pripravené spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/HU98/00054.
Amíny všeobecného vzorca IV používané ako východiskové látky sú čiastočne známe zlúčeniny. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené analogickým spôsobom [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
Aminoalkylamino-pyridazinónové deriváty všeobecných vzorcov VI a VIII sú tiež čiastočne známe z literatúry. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené analogickým spôsobom podľa literatúry [Haerer et al., Arzneim. Forsch., 39(6). 714 - 716 (1989)].
Východiskové látky všeobecného vzorca VII sú tiež čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných v literatúre [Augstein. J. et al.. J. Med. Chem.. 8. 356 - 367 (1965)].
Dihalogeno-pyridazinónové deriváty všeobecného vzorca IX sú čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené použitím spôsobov známych z literatúry [Homér et al.,J. Chem. Soc.. 1948. 2194],
Zlúčeniny všeobecného vzorca X môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca IV štandardným spôsobom [Shigenaga, S. et al.. Árch. Pharm., 329(1), 3 10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28 (12), 1934 - 1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Ĺelt., 7(18), 2399 - 2402 (1997)].
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, ktorý zahrnuje zmiešanie aktívnej zložky pripravenej známym spôsobom s konvenčnými farmaceutickými nosičmi a/alebo excipientmi a dokončenie zmiešavania vo farmaceutických kompozíciách vhodných na liečenie alebo profylaxiu zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu schopnosti učenia sa.
Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície pripravené takým spôsobom, aby boli vhodné na liečenie alebo profylaxiu Korsakovovho syndrómu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo Parkinsonovej choroby a/alebo poklesu mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo poškodenia kognitívnych funkcií vďaka expozícii toxickým látkam.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície na liečenie alebo profylaxiu malfunkcií pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu úbytku schopnosti učenia sa, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými, pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície pripravené takým spôsobom, aby boli vhodné na liečenie alebo profylaxiu Kosakovovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovho syndrómu alebo Parkinsonovej choroby a/alebo úbytku mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo poškodenia kognitívnych funkcií vďaka expozícii toxickým látkam.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahuje 0.1 - 95 hmôt. %, výhodne 1 - 50 hmôt. %, obzvlášť výhodne 5-30 hmôt. % zlúčeniny všeobecného vgorca I alebo jej farmaceutický adičnej soli s kyselinou.
Farmaceutická kompozícia môže byť podávaná perorälne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne alebo môže byť používaná miestne. Farmaceutické kompozície môžu byť pevné alebo tekuté.
Pevné farmaceutické kompozície na perorälne podanie môžu byť prášky, kapsule, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsule, atď. a môžu obsahovať spojivá (napr. želatínu, sorbitol, poly(vinylpyrolidón) atď.), plnivá (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atď.), pomocné látky na tabletáciu (napr. stearát horečnatý, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý, atď.), zmáčadlá (napr. laurylsulfát sodný, atď.), ako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozície na perorälne podanie môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo emulzií a môžu obsahovať napr. suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxymetylcelulózu, atď.), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu, atď.), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerín, propylénglykol, etanol, atď.), stabilizátory (napr. metyl p-hydroxybenzoát, atď.) ako nosič.
Farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie všeobecne pozostávajú zo sterilných roztokov aktívnej zložky.
Hore uvedené dávkovacie formy majú len názorný a nie limitujúci charakter, viď napr. Manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi známymi z farmaceutického priemyslu. Je možné ich teda pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo viacerými nosičmi a dokončením takto pripravenej zmesi vo forme, ktorá je vhodná na medicinálne použitie, známym spôsobom. Hore uvedené spôsoby sú známe z literatúr} , napr. hore uvedený manuál Remington's Pharmaceutical Sciences.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu úbytku schopnosti učenia sa.
Podľa výhodného uskutočnenia vyššie opísaného aspektu sú používané zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu Korsakovovho syndrómu, Alzheimerovej choroby. Huntingtonovho syndrómu alebo Parkinsonovej choroby a/alebo poklesu mentálnych funkcií v dôsledku veku alebo poškodenia kognitívnych funkcií vďaka expozícii toxickým látkam.
Ďalej predložený vynález poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie malfunkcií pamäti a/alebo poklesu kognitívnych funkcií alebo prevenciu poklesu schopnosti učenia sa, ktorý zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Podľa výhodného uskutočnenia vyššie opísaného aspektu je poskytovaný spôsob liečenia alebo profylaxie Korsakovovho syndrómu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovho syndrómu alebo Parkinsonovej choroby a/alebo poklesu mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo poškodenia kognitívnych funkcií vďaka expozícii toxickým látkam, ktorý zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Hore opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú významné anxiolytické vlastnosti bez vedľajších sedatívnych účinkov v rámci svojej účinnej anxiolytickej dávky. V predloženom vynáleze opísané zistenie je nečakané a vôbec nie je samozrejmé, pretože vplyv na kognitívnu funkciu nie je dôsledkom anxiolytického účinku. Z terapeutického hľadiska sú anxiolytický účinok a vplyv na kognitívnu funkciu úplne rozdielne kategórie ochorenia. Okrem toho anxiolytiká, napr. 1,4-benzodiazepíny, sú charakteristické vďaka svojím nežiaducim vedľajším účinkom, ktoré poškodzujú pamäť. Nehľadiac na to, bolo prekvapivo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I okrem svojej anxiolytickej účinnosti zlepšujú buď proces učenia sa alebo pamäti.
Výhodné účinky na proces učenia sa a pamäti zlúčenín všeobecného vzorca I boli potvrdené nasledujúcimi experimentmi:
Metóda
Boli používané samčie krysy kmeňa Wistar vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli získané od firmy Charles River Co. Boli udržiavané v komore s normálnym 12h hodinovým cyklom svetlo - tma (začiatok dňa (svetla): 06:00) pri relatívnej vlhkosti 60 ± 10 %.
Experiment bol uskutočňovaný v päťkanálovej aparatúre typu step-through s pasívnym učením únikovej reakcie. Súprava bola zložená z dvoch susediacich boxov z plexiskla s rozmermi 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich bol zhotovený z priesvitného plexiskla a druhý bol vyrobený z čierneho nepriesvitného plexiskla. Boxy boli spojené spojovacou chodbou s rozmermi 7,5 x 8 cm vybavenou gilotínovými dverami riadenými počítačom. Priechod krýs skrz dvere bol detegovaný infračervenými fotobunkami usporiadanými do dvoch paralelných radov pri otváraní spojovacej chodby. Pokiaľ zvieratá prechádzali skrz, boli dvere automaticky uzatvorené. Tmavý kompartment bol vybavený podlahovou mrežou z nehrdzavejúcej ocele, cez ktorú prechádzali elektrické šoky do nôh zvierat. Nad spojovacou chodbou vo svetlom kompartmente bola inštalovaná 10 W žiarovka.
Experiment bol uskutočňovaný počas dvoch nasledujúcich dní vo dvoch časových jednotkách, ktoré boli od seba oddelené 24 hodinovou prestávkou.
V deň 1 (akvizícia) získali zvieratá informáciu o situácii (šok skrz mrežu v podlahe tmavého kompartmentu). V deň 2 (retencia) si zvieratá, aby sa vyhli trestu, osviežili informáciu (pokiaľ pôjdu do tmy. budem potrestaný, teda radšej zostanem vnútri na svetle).
Deň 1 (akvizícia)
Individuálne očíslované zvieratá boli umiestnené do svetlého kompartmentu aparatúry. Po 30 sekundách sa gilotínové dvere otvorili a krysy mohli voľne prechádzať skrz tmavý (považované za bezpečné) kompartment. Automaticky bola zaznamenávaná step-through latencia, čo je doba od otvorenia dverí do doby než zviera vstúpi do tmavého kompartmentu). Potom sa dvere zatvoria a časomerač sa automaticky zastaví. Okrem krýs v absolútnej kontrolnej skupine (bez elektrického šoku a ošetrované nosičom) bol zvieratám skrz mrežu v podlahe aplikovaný do nohy elektrický šok 1,2 mA trvajúci 2.5 sekundy po 3 sekundách od zatvorenia dverí. Ihneď po šoku uskutočnenom do nohy boli testované zvieratá odstránené z tmavého kompartmentu. Funkcia absolútnej kontrolnej skupiny spočívala v tom, že šokované zvieratá si budú pamätať nepríjemný elektrický šok do nohy, ktorý sa bude prejavovať zvýšenou dobou latencie v porovnaní s absolútnou kontrolou, čo je podstatou akvizície.
Deň 2 (retencia)
Po 24 hodinách boli zvieratá umiestnené znovu do svetlého kompartmentu testovacej aparatúry a step-through latencia bola meraná ako pri akvizícii s výnimkou toho, že nebol v akejkoľvek skupine zvierat druhý deň uskutočnený šok do nohy. Krysy mali maximálne 180 sekúnd na vstup do tmavého kompartmentu. Pokiaľ sa zvieratá nedostali do tmavého kompartmentu počas 180 sekundovej testovacej doby, boli odstránené zo svetlého kompartmentu.
Liečenie
Pokiaľ bol študovaný účinok na akvizíciu, bol 5-[2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamín]-2Á/-pyridazín-3-ón (ďalej len zlúčenina A) v dávke 1 mg/kg i.p. alebo nosič (0,4% metylcelulózy) podávaný v objeme 1 ml/kg v deň 1, 30 minút pred umiestnením zvierat do aparatúry.
Pokiaľ bol študovaný účinok na pamäť (dlhodobá pamäť), potom ošetrenie v dávke 1 mg/kg i.p. v objemu 1 ml/kg bolo uskutočňované v deň 2, 30 minút pred umiestnením zvierat do aparatúry.
Štatistické analýzy boli uskutočňované viacnásobnou analýzou ANOVA, potom post hoc Duncanovým testom na signifikantné rozdiely medzi skupinami.
Diskusia
Vynálezcovia prekvapivo zistili, že zlúčenina A výrazne zvyšovala step-through latenciu do tmavého kompartmentu aparatúry s pasívnym učením únikovej reakcie po podaní zlúčeniny v deň 1 i deň 2 (obr. 1). Na obrázku 1 je vidieť, že v absolútnej kontrolnej skupine (bez šoku, neošetrovaná) bola step-through latencia približne rovnaká v oboch experimentálnych dňoch (čo znamená, že neexistovala žiadna spomienka ani nutkanie pri testoch druhý deň).
V kontrolnej skupine, ktorej bol aplikovaný šok a bola ošetrovaná nosičom, viedla nevyhnutná aplikácia elektrického šoku do nohy k výrazne vyššej step-through latencii v deň v porovnaní s absolútnou kontrolou. Experimentálne zvieratá si vybavili nepríjemnú skúsenosť (šok do nohy) v tme, a teda vstupovali do tmavého kompartmentu výrazne neskôr (zvýšená latencia).
V experimentálnych skupinách, v ktorých boli zvieratá ošetrované zlúčeninou A (1 mg/kg ip.). bola táto rozšírená latencia ďalej zvýšená oboma typmi ošetrenia (deň 1 alebo deň 2), čo znamená, že zvieratá z týchto skupín sa buď učili rýchlejšie (po ošetrení deň 1) alebo si lepšie pamätali (po ošetrení v deň 2) elektrický šok aplikovaný v deň 1. Účinok bol po ošetrení v deň 2 štatisticky signifikantný.
Tieto prekvapujúce účinky nie sú evidentné, pretože anxiolytické zlúčeniny buď nemajú žiadny účinok (tzn. buspiron) alebo majú škodlivý (tzn. diazepam) účinok na pamäť.
Z terapeutického hľadiska výhodný účinok zlúčeniny 5-[2-[4-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamín]-2//-pyridazín-3-ónu, ktorá spadá do všeobecného vzorca I, na učenie a pamäť, ukazuje že by zlúčeniny mohli byť vhodné na ošetrenie a/alebo prevenciu ochorení alebo stavov sprevádzajúcich ochorenia, pri ktorých dochádza ku strate funkcie učenia sa alebo pamäti alebo tu existuje možnosť straty týchto funkcií. Tieto choroby zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, Alzheimerovu chorobu, Korsakovov syndróm, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a úbytok mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo tiež poškodenia kognitívnych funkcií vďaka expozícii toxickým látkam.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I závisí od spôsobu podania, telesnej hmotnosti, veku a stavu pacienta, ktorý má byť ošetrovaný, závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené. Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I v definovaných indikáciách sa všeobecne pohybuje medzi 0,5 mg/kg a 150 mg/kg, výhodne asi 1-150 mg/kg, veľmi výhodne v rozmedzí asi 10 mg/kg a 150 mg/kg.
Detailnejšie je predložený vynález vysvetlený pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré nemajú nijako limitujúci charakter na rozsah ochrany.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava oxalátu 4-(3-((2-(2.3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl)-metylamino)-propyl-amino)-5-chlór-2//-pyridazín-3-ónu
Zmes 2.66 g (0,01 mol) 4-(3-bróm-propylamino)-5-chlór-2//-pyridazín-3-ónu, 2,51 g (0,012 mol) (2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl-metyl-amínu, 2,8 ml (0,02 mol) trietylamínu a 40 ml acetónu bola za miešania refluxovaná počas 120 hodín. Reakčná zmes bola znovu ochladená, filtrovaná a odparovaná za vákua. Zvyšok bol podrobený chromatografii na stĺpci silikagélu a eluovaný zmesou acetónu/etylacetátu/chloroformu (1:1:2) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu boli spojené, odparované a znovu rozpustené v zmesi dietyléteru a etylacetátu (15:1). Do roztoku bol pri izbovej teplote po kvapkách pridaný roztok oxalovej kyseliny v dietyléteri. Precipitované kryštály boli filtrované a premývané dietyléterom.
Týmto spôsobom bolo získaných 2,76 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 57,0 %. Teplota topenia: 115-117 °C.
Elementárna analýza pre C20H25CIN4O8 (484,90):
Vypočítané: C 49.54 %, H 5,20 %, Cl 7,31 % N 11,55 %;
Namerané: C 49.04 %. H 5. 11 %, Cl 7,18 % N 11,42 %.
IR(KBr) :3300, 1720, 1640, 1610, 1114.
’H-NMR. (DMSO-d6, i400): 12.8 (b, 1 H), 7,60 (s, IH), 6,77 (bt, J=6,7 Hz, IH). 6,74 (~t, J=8,2 Hz. 1 H), 6,60 (dd, Jl = l,5 Hz, J2=8,3 Hz, IH), 6,53 (dd, Jl=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 4,27 (t, J=5.1 Hz. 2H), 4,22 (s, 4H), 3.69 (~q, J=6,7 Hz, 2H), 3, 38 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,10 (~t, J=7,7 Hz. 2H), 2,78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
Príklad 2
Príprava 4-(4-(4-(2.3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-butyl-amino)-5-chlór-2/7-pyriclazín-3-ónu
Zmes 1,65 g (0,01 mol) 4.5-dichlór-2//-pyridazín-3-ónu. 7.28 g (0.025 mol) 4-(4-(2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-butylamínu a 40 ml dioxánu bola za miešania refluxovaná počas 24 hodín. Reakčná zmes bola odparovaná za vákua. Zvyšok bol rozpustený v toluéne a extrahovaný niekoľkokrát 10 % roztokom uhličitanu sodného a vodou. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým, filtrovaná a materský roztok odparovaný za vákua. Zvyšok bol podrobený chromatografii na stĺpci silikagélu a eluovaný zmesou hexánu/acetónu/metanolu (3:2:0,5) ako mobilnou fázou. Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu boli spojené a odparované. Do zvyšku sa pridal dietyléter a kryštály boli filtrované.
Týmto spôsobom bolo získaných 1,91 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 45,6 %. Teplota topenia: 160 - 162 °C.
Elementárna analýza pre C20H25CIN5O3 (419,92):
Vypočítané: C 57,21 %, H 6,24 %, Cl 8,44 % N 16,68 %;
Namerané: C 57,26 %, H 6,32 %, Cl 8,33 % N 16,49 %.
IR (KBr) : 3345,1648, 1613.
*H-NMR(CDCÍ3, Í400): 11,02 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 6,77 (t,lH, J=8,l Hz). 6,59 (dd, 1H, Jl=l, 4 Hz, J2=8,2 IIz), 6,54 (dd,lH, Jl=l,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,89(m, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,77 (~q, 2H. J=6,7 Hz), 3.11 (m, 4H). 2,67 (m,4H), 2,46 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,68 (m, 4H).
Príklad 3
Príprava 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino)-2/7-pyridazín-3-ónu
Do hydrogenačnej aparatúry bolo vložených 3,9 g (0,01 mol) 5-{2-[4-(2,3-dihydro-1.4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l -ylj-etylamino) -4-chlór-2//-pyridazín-3-ónu. 400 ml zmesi metanolu a destilovanej vody (9:1). 0,45 g (0,0112 mol) hydroxidu sodného a 4 g paládia na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 3 hodín. Vodík bol vypustený a reakčná zmes bola refluxovaná počas 5 minút. Zmes bola za tepla filtrovaná a paládium na aktívnom uhlí bolo trikrát premývané 33 ml zmesi metanolu/dichlórmetánu (1:1). Spojený materský roztok bol zahustený na 30 ml. Zvyšok bol miešaný za chladenia ľadovou vodou počas 30 minút. Precipitované kryštály boli filtrované a premývané 10 ml ľadového metanolu. Produkt bol sušený nad oxidom fosforečným pri teplote 140 °C počas 3 hodín.
Týmto spôsobom bolo získaných 2,92 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 81,7 %. Teplota topenia: 244 - 246 °C.
Elementárna analýza pre C18H23N5O3 (357,42):
Vypočítané: C 60.49 %, H 6,49 %, N 19,59 %;
Namerané: C 60.33 %, H 6,44 %, N 19,46 %.
IR (KBr): 3325. 3277. 1612.
'H-NMR (CDCI3. i400): 11,85 (bs, 1H), 7,44 (d, J=2,l Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,66 (~t, J=8,1 Hz, 1H), 6,44 (d. J=8,2 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,35 (~s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,08 (~q, J=5.4 Hz, 2H), 2.92 (m. 4H), 2,51 (m, 6H).
I3C-NMR (CDCI3, i400): 162,31, 149,38, 143,99, 141,75, 136,34, 131,65, 120,48, 111,19, 1 10,33, 94.32, 63.98. 63,88, 55,91, 53,13, 50,16, 39,15.
Hydrochlorid: IR(KBr): 32505, 2591, 1085.
'H-NMR (DMSO-dg. Í400): 12,04 (bs, 1H), 11,33 (bs, 1H). 7,49(m, 1H), 6,76 (t, J=8,l Ηζ,ΙΗ), 6,58 (dd. Jl=1.2 Hz. J2=8,2 Ηζ,ΙΗ), 6,52 (dd,Jl=l,l EIz, J2=7,9 Ηζ,ΙΗ), 5.62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H). 4,23 (m. 2H), 3,7-3,0 (m, 12H).
,3C-NMR(DMSO-d6. i400): 162,31, 148,86, 144,15, 140,02, 136,30, 131,55, 120,65, 112,14, 110.59, 95,44, 64.12. 63.92. 53.29, 51,42, 47,06, 36,19.
Príklad 4
Príprava trihydrochloridu 5-{2-[4-(metoxy-trihuórmetyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2/7-pyridazín-3-ónu
Do hydrogenačnej aparatúry bolo vložených 3.7 g (0,0086 mol) 5-{2-[4-(metoxy-trifluórmetyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-4-chlór-2>pyridazín-3-ónu, 370 ml metanolu. 3,2 ml (0,018 mol) diizopropyletylamínu a 3.7 g 8 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 4 hodín. Vodík bol odpustený a reakčná zmes bola refluxovaná počas 5 minút, za tepla filtrovaná a katalyzátor trikrát premývaný 30 ml zmesi metanolu/dichlórmetánu (1:1). Spojené materské roztoky boli odparované. Zvyšok bol podrobený chromatografii na stĺpci silikagélu a eluovaný zmesou chlorformu a metanolu (19:1) ako mobilnou fázou. Frakcie, ktoré obsahovali produkt boli odparované. Zvyšok bol rozpustený v zmesi etylacetátu a dietyléteru. Do tohto roztoku bol po kvapkách pridaný éter obsahujúci chlorovodík. Precipitované kryštály boli miešané za chladenia ľadovou vodou počas 30 minút, filtrované a premývané v dietyléteri. Produkt bol sušený nad oxidom fosforečným pri teplote 80 °C počas 3 hodín.
Týmto spôsobom bolo získaných 1,84 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 54 %. Teplota topenia: 238-240 °C.
Elementárna analýza pre CisF^CEfýNjCE (506,79):
Vypočítané: C 42,66 %, H 4,97 %, N 13,82 %, C1 20,99 %:
Namerané: C 42,53 %, H 5,01 %, N 13,63 %, C1 20,69 %
IR(KBr) : 3294, 2340. 1630, 1330. 1115.
'H-NMR (DMSO-dô, 1400): 13.23 (b, 1H), 11,49 (b, 1H), 8,43 (b, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7,40 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, >8,7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,89 (s. 3H), 3,13-3,75 (m, 12H).
I3C-NMR (DMSO-dô, i400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (q, >271,6 Hz), 121.51 (q, >31,7 Hz), 120,92 (q). 114.81 (q), 112,22, 93,60.56,13.53,09.51.30, 46,69,36,49.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužitie zlúčenín všeobecného vzorcaR1 kde substituent R1 znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl;jeden zo symbolov X a Y znamená atóm vodíka alebo halogén a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorcaR3 R4R2 substituent R2 je atóm vodíka alebo nižší alkyl;n je 1,2 alebo 3;substituent R3 je atóm vodíka, nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl;Zje -O-; alebo substituent R3 a Z spoločne s intermediátovými atómami vytvára piperazínový kruh;Q a W nezávisle jedno od druhého znamená -CH= alebo - N=; a substituenty R4. R5 a R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo nižšiu alkoxyskupinu;alebo substituenty R4 a R’ spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu) a ich farmaceutický prijateľné soli na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie alebo profylaxiu zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevenciu úbytku schopnosti učenia sa.
- 2. Použitie podľa nároku 1 na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie alebo profylaxiu Korsakovovho syndrómu, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo Parkinsonovej choroby a/alebo úbytku mentálnych funkcií v dôsledku starnutia alebo poruchy kognitívnych funkcií v dôsledku expozície toxickým látkam.3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde je ako aktívna zložka používaná zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, kde substituent R1 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo terciárny butyl;jeden zo symbolov X a Y je atóm vodíka alebo chlóru a druhý reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;substituent R2 je atóm vodíka alebo metyl;n je 1 alebo 2;substituent R3 je atóm vodíka, metyl alebo benzyl;Zje -O-; alebo substituent R3 a Z spoločne s intermediátovými atómami vytvárajú piperazínový kruh;substituenty R4. R5 a R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo halogén; alebo substituenty R4 a R? spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu); aQ a W znamená -CH=.4. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-(3-((2-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl)-metylamino)-propylamino)-5-chlór-277pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.5. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-(3-([2-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]-propylamino}-propylamino)-5-chlór-2Z7pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.6. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-(3-(benzyl-(2-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl)-amino)-propylamino)-5-chlór-2/7-pyridazín-3ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.7. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-(4-(4-(2,3dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl)-butylamino)-5-chlór-2H-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.8. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-(4-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-4-chlór-2/ŕ-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.9. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-chlór-5-(2-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-2-metyl-2ŕf-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.10. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 4-chlór-5-((2-(4-(2.3-dihyd- robenzo[ 1.4]diox ín-5 -y 1 )-piperazín-1 -yl)-etyl)-metylamino-2H-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.11. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 2-rerobutyl-5-chlór-4-(2-(4-(2.3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-etylamino)-27f-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.12. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 4-(3-(2-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etylamino)-propylamino)-2Z/-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.13. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.14. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(7-chlór-2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.15. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 5-{3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-propylamino}-2/f-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.16. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-(2-(2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yloxy)-etylamino)-etylamino)-2/¥-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.17. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(2.3-dihydro-1.4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.18. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa hydrochlorid 5-((2-(4-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metyl-amino)-2//-pyridazín-3-ónu alebo jeho monohydrát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.19. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)piperazín-l-yl)-etyl-metylamino)-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.20. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-((2-(4-(2.3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-4-chlór-2-metyl-2//pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.21. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-{benzyl-[2-(2,3dihydrobenzofl ,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]-amino}-etylamino)-4-chlór-2-metyl-2/7pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.22. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[2-(2,3dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yloxy)-etylamino]-etylamino}-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.23. Použitie podľa nároku 1. kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(metoxy-trifluóriTietyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2/7-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.24. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-[4-(2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino} -2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.25. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-(2-[4-fenyl-piperazín-l-yl]-etylamino}-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.26. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-[2-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-etylamino]-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.27. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-[2-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.28. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(3-chlórfenyl)-piperazinyl]-etylamino}-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.29. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako aktívna zložka používa 5-{2-[4-(4-fluór-fenyl)-piperazín-1 -yl]-etylamino}-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.30. Farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie a/alebo profylaxiu zlyhávania pamäti a/alebo poklesu kognitívnych funkcií alebo prevenciu poklesu schopnosti učenia sa, vyznačujúca sa tým. že zahrnuje ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde substituenty sú definované v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 3 1. Spôsob liečenia alebo profylaxie zlyhávania pamäti a/alebo úbytku kognitívnych funkcií alebo prevencie poklesu schopnosti učenia sa. vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203929A HU227592B1 (en) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| PCT/HU2003/000096 WO2004043465A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK692005A3 true SK692005A3 (sk) | 2005-11-03 |
Family
ID=90001560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK69-2005A SK692005A3 (sk) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060211703A1 (sk) |
| EP (1) | EP1567159A1 (sk) |
| JP (1) | JP2006507316A (sk) |
| CN (1) | CN1729000A (sk) |
| AU (1) | AU2003286277A1 (sk) |
| BG (1) | BG109188A (sk) |
| BR (1) | BR0316286A (sk) |
| CA (1) | CA2504959A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2005316A3 (sk) |
| EA (1) | EA008412B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20050483A2 (sk) |
| HU (1) | HU227592B1 (sk) |
| IS (1) | IS7873A (sk) |
| MX (1) | MXPA05005137A (sk) |
| NO (1) | NO20052854D0 (sk) |
| PL (1) | PL376952A1 (sk) |
| RS (1) | RS20050459A (sk) |
| SK (1) | SK692005A3 (sk) |
| WO (1) | WO2004043465A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200504452B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022188889A1 (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-11-13 HU HU0203929A patent/HU227592B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-13 PL PL376952A patent/PL376952A1/pl unknown
- 2003-11-13 MX MXPA05005137A patent/MXPA05005137A/es unknown
- 2003-11-13 BR BR0316286-9A patent/BR0316286A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 RS YUP-2005/0459A patent/RS20050459A/sr unknown
- 2003-11-13 EA EA200500794A patent/EA008412B1/ru unknown
- 2003-11-13 EP EP03777020A patent/EP1567159A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-13 CZ CZ2005316A patent/CZ2005316A3/cs unknown
- 2003-11-13 JP JP2004550856A patent/JP2006507316A/ja active Pending
- 2003-11-13 CA CA002504959A patent/CA2504959A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 SK SK69-2005A patent/SK692005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 CN CNA2003801071733A patent/CN1729000A/zh active Pending
- 2003-11-13 AU AU2003286277A patent/AU2003286277A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 WO PCT/HU2003/000096 patent/WO2004043465A1/en active Application Filing
- 2003-11-13 US US10/535,039 patent/US20060211703A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-31 ZA ZA200504452A patent/ZA200504452B/en unknown
- 2005-05-31 IS IS7873A patent/IS7873A/is unknown
- 2005-06-02 HR HR20050483A patent/HRP20050483A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 NO NO20052854A patent/NO20052854D0/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 BG BG109188A patent/BG109188A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0203929D0 (en) | 2003-01-28 |
| CN1729000A (zh) | 2006-02-01 |
| BG109188A (en) | 2006-02-28 |
| PL376952A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CA2504959A1 (en) | 2004-05-27 |
| EA200500794A1 (ru) | 2005-10-27 |
| EP1567159A1 (en) | 2005-08-31 |
| HUP0203929A2 (en) | 2007-09-28 |
| BR0316286A (pt) | 2005-10-11 |
| ZA200504452B (en) | 2006-08-30 |
| MXPA05005137A (es) | 2005-07-22 |
| RS20050459A (en) | 2007-11-15 |
| JP2006507316A (ja) | 2006-03-02 |
| AU2003286277A1 (en) | 2004-06-03 |
| CZ2005316A3 (cs) | 2005-11-16 |
| EA008412B1 (ru) | 2007-04-27 |
| IS7873A (is) | 2005-05-31 |
| NO20052854L (no) | 2005-06-13 |
| HRP20050483A2 (en) | 2005-12-31 |
| NO20052854D0 (no) | 2005-06-13 |
| WO2004043465A1 (en) | 2004-05-27 |
| HU227592B1 (en) | 2011-09-28 |
| US20060211703A1 (en) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169102B1 (da) | Hidtil ukendte piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinoner, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og anvendelse af disse til fremstilling af lægemidler med blodtryksænkende virkning | |
| JP4472337B2 (ja) | アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物 | |
| SK692005A3 (sk) | Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia | |
| AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| MXPA06013069A (es) | Derivados de 3-(((4-fenil) -piperazin-1-il) -alquil)-3 -alquil-1, 3-dihidro-2h -indol-2 -ona y compuestos relacionados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. | |
| JP2005508914A5 (sk) | ||
| SK51102006A3 (sk) | Piperazínové deriváty alkyloxindolov | |
| KR20050075016A (ko) | 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 | |
| EA007202B1 (ru) | Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |