HU227592B1 - Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions - Google Patents
Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions Download PDFInfo
- Publication number
- HU227592B1 HU227592B1 HU0203929A HUP0203929A HU227592B1 HU 227592 B1 HU227592 B1 HU 227592B1 HU 0203929 A HU0203929 A HU 0203929A HU P0203929 A HUP0203929 A HU P0203929A HU 227592 B1 HU227592 B1 HU 227592B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- acceptable salt
- use according
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 title 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- -1 piperazino ring Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 5
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIDUQPWEQDXSGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(ethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CCNC=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl FIDUQPWEQDXSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical group O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=N[N]1 TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DFARBFOXFUJDEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridazin-3-one Chemical compound ClCN1N=CC=CC1=O DFARBFOXFUJDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-MICDWDOJSA-N 2-deuterio-1,4-dioxane Chemical compound [2H]C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-methylidene-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- SYYYTWUJLCMOQF-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.CCCCCC SYYYTWUJLCMOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
N¥()MDAPÉÍ.>ÁS1
SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY
ELYLTTESÍTO’T ALKÍL-RRffiAZtNON-SZÁRMAZÉKOKl ltWM>r<<XMWOt 4< 4^YWyláti
iasznalása
EGIS Gyógyszergyár RE Budapest
Feltalálók:' később közöljük
Bejelentés napja: 2002. 11,13, 'Találmányunk helyettesített' alldl-pírídazínon-származékok új felhasználására vonatkozik.
Találmáttyunk tárgya közelebbről helyettesített alkii-pitidazinon-származékok felhasználása a tanulási képességek csökkenése, memöriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A 372 305 sz. európai közrebocsátást iratban ismertetett píperazmihalkíí-3(2H)-piridazmon-szánnazékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, valamint szívelégtelenség és perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmazhatók.
A 01/03912 sz, magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett helyettesített alkii-pirídazinou-származékok anxíolitikus hatásúak és szorongásgátló hatóanyagként alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy a 01/03912 sz. magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett helyettesített alkil-piridazinon-származékok további indikációkban alkalmazhatók.
Alapvetően két típusú memória létezését tárgyalja a szakirodalom. Az ún, rövid távú memória esetében,, amely az egyik típus, a tanult információ néhány perctől néhány óráig rögzül.
A másik típusú memória az ón. hosszú: távú memória esetében az emléknyom megmaradása több órától hosszú evekig is terjedhet [B-addley and Warríngton I Verb, Learn. Verb Behav.. 9, 176-179 (1970); Wright ei ah Science 229, 287-289(1985)
♦.* * *
A rövidtávú memóriából a hosszú távú memóriába kerülés folyamatát memória konszolidációnak nevezzük.
Visszaidézésnek hívjuk azt a folyamatot, amikor a rögzült információ a rövid vagy hosszú távú memóriából elotrivódik, illetve manifesztálódik.
A teljes amnézia viszonylag ritka, azonban egyre inkább szembe kell néznünk, az egyre nagyobb számban előforduló memória károsodással járó betegségekkel. Jelenleg kb. 18 millió ember szenved világszerte az Alzheimer-kőrtők és ha csak ezt a betegséget tekintjük,, számuk az elkövetkezendő 25 évben megduplázódik [Fletcher, Moh Med. Today, 3/10 p. 429-434 (.1997}].
Találmányunk célkitűzése a különböző memóriazuvarokkal járó betegségekben vagy állapotokba® hatékonyan felhasználható új gyógyászati készítmények kifejlesztése.
.A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 01/03912 a.sz. magyar szabadalmi bejelentés szerinti vegyöletek a megismerési folyamatokat (memória,, gondolkodás, figyelem stb.) serkentő hatással rendelkeznek.
Találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyöletek (mely képletben 4 - b
R* jelentése hidrogénatom vagyfe-széoatomszáffn4alkikesop()rí;
X és V közöl az egyik hidrogénatomot vagy halogénatomot és a másik (II) általános képletü csoportot képvisel; jelentése hidrogénatom vagy
Bújalkil-csoport;
értéke L 2 vagy 3:
* 0 *
k«emtof?»ss5öítH| alku-csoport;
Z jelentése ~O-; vagy
R·’ és Z a közöttük levő atomokkal együtt piperazino-gyürőt képez;
λ! 5 í>
R , R‘ és R' azonos vagv kiülő** á«? kabswtóeíítr tttJw\<»4nsdn»«
haíogénatom, tö.f1.uor-metil~va^T|S::^^^^^^S3fíClioxí-csoport;
vagy R4 és R5 együtt etilén-dioxi-csoportot képez) és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a tanulási képességek csökkenése, memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk előnyös kivitek alakja az (I) általános képiéin vegyüleíek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása feorsakoíífezmdróma, Alzbeimer-kör, Huntíngton szindróma vagy Parkinson-kór és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív ínnkciőromlás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
A „kis szénatomszámú alkd-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazó-láncú 1.-6, előnyösen 1-4 szénatomos alkü-csoportok értendők (pl. metíb, etil-, n~propi!«, tzopropik, n-butik, szekunder butik tercier huíil-esoport stb,).
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, ferórn- és jódaíomot öleli fel, és előnyösen, klór- vagy brörnatornot, különösért előnyösen, klóratomot jelent.
s:
X?
A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport'· kifejezésen oxigénatomon .keresztül kapcsolódó; a fentiekben tneghatározfoí kis szénatomszámü alkil-csoporiok értendők (pl, rnetexi-, eíoxk n-propoxí-csoport stb.).
Az „aríhkis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen a fentiekben megbatározott.,, arihcsoporttal, (pt fenik naítü-csoport stb.) helyettesített kis szénatomszámú alkil-csoporíok értendők (pl. benxil-, β-fenil-etíl- vagy β,β-difem 1 -etil-csoport stb.),
A „gyógyászatilag alkalmas savvadíciós sók kifejezésen” gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók értendők, A sóképzéshez pl, sósav, bróm-feidrogénsav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecefsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyónkósav, citromsav, metánszulfonsav, henzolszulfoasav·, p-toiuolszulfonsav stb. alkalmazható.
Az (í) általános képletű vegyületek - mind már említettük - szedatív mellékhatást számottevő mértékben nem kifejtő anxiohtíkös hatással rendelkező vegyületek. A találmány szerinti felismerés nem kézenfekvő, minthogy az anxiolítíkus hatásból a kognitív fonkeiókm kifejtett kedvező hatás nem következik; terápiás szempontból jelentős mértékben eltérő betegségkategóriákról van sző, A szorongásoldókra továbbá általában, az jellemző, hogy nemkívánatos mellékhatásként a memóriát rontó hatással rendelkeznek. Ezzel szemben kedvező és meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek anxioliííkus aktivitása mellett mind a tanulási folyamatot, mind a memóriát javítják..
Találmányunk előnyős kiviteli alakja szerinti hatóanyagként olyan (!) általános képletű vegvüleíeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat alkalmazzuk, amelyekben <y
R.:’ jelentése hidrogénatom, metii-, etil- vagy tercier-butíl-csoport;
X és Y közöl az egyik hidrogén- vagy klóratomot és a másik (II) általános képletü csoportot képvisel;
R?' jelentése hidrogénatom vagy ntetü-csoport:
n értéke 1 vagy 2;
RJ jelentése hidrogénatom, metii- vagy benzol-csoport;
Z jelentése ·-(>-; vagy
R' és Z a közöttük levő atomokkal együtt piperazino-gyürüt képez;
R4, R' és R’5 azonos vagy különböző lehet és jelentésük, hidrogén- vagy halogénatom; vagy R* és R' együtt etilén-dioxi-esoportot képez; és Q és W jelentése -CR^ ,
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja szerint hatóanyagként valamely alábbi vegyületel vagy gyógyászatílag alkalmas, savaddkáös sóikat alkalmazzuk:
4-(3-((2-(2 J-dihidro-benzo[L4]dioxln-5~iioxi)-etil)-metÍl-<imino)-propd-amino)-5-klór-2H-nÍrídazín-3-on;
4-(3-( (2-(2,3-dihÍdro-be«zo{ 1,4]dioxin-5~iioxi)-etil j-propil-amíno) -propílarntno)~5-klór~2H~piridazin-3-on;
4-(3-(benzii-(2-(23-dihitíro-benzo[k4]dioxÍn~5-iloxÍ)~etn)~amino)~propih
-amino)-5-kÍór-2H-pindazín-3-on;
4- (4~(4~(2;3-ddtidro~benzo j 1 ;4jdioxin-5-il)~piperazin- .1 -il)-hutitemino)-5-kfór-2H~piridazin~3 -on;
5- (2-(4-(2,3-difeidro-benzo[l ,4]dioxin-5~ii)-piperazm-1 -ll)-etiÍamino)-4-klór-2H~p Íríd azin-3 - on;
4~ltór-5~(2-(4-(2,3-dihidro- 1 ,4’beíizodioxin-5-il)-plperazm- t-i l)-etilamfao)~2« -piridazm~3 -on;
4~kför-5~((2-(4-(2,3-dihídro-beazo[L,4]dioxm-5-d)-piperazín~l-íí)-etd>metd-amino-2H-piridazín~3-on;
2~Á7x~bHÜb5-kiór-4-(2~(4~(2,3-dihidro~benzo{],4]dioxin-5-il)-pipt::razín-l-ír?~ “eti.lamino)“2H-pirídazin-3-on;
4- (3-(2-(2,3-díhídn)-feenzo[l,4jdíoxÍR-5-iloxi)~etdamioo)-propbammo)~2H-pí' ndaxfo~3~on;
5- (2-(4-(2,3-dibidro-l,4~benzodioxin~5-d)~piperazin-I-iíj-eidaobn0í-2/7-pirídazin-3-on;
5-{2-(4-(7~klóf~2,3-dibidro-beriZo(l,4jdíoxin-5-iI)-piperazía~l-íí]~eblaíoino}~ ~2H-plrklazin-3~on;
5- (3-(4-(2,3-dibidro-l,4~benzodíoxín-5-íl)-piperazin-l-ilj-propibnbno(~2/7-piridazía-3-otv.
5-(2-(2-(2,3-díbidro-befíZo(L43dioxm-5-noxi)-eidamino)-etilamin<>)-2H~piridazin-3-on;
5-(2-(4-(2,3-dihídr(?-l,4-benzodiöxm-5-il)~piperazin-l~d}-eídaridno}-2-metil· -2.//-piridazin-3-on;
5-((2-(4-(2,3-dihidro-beszoj 1,4ldioxín-5-il)~píperazin-1 -ilj-etd }--meíd-anbfi(})-27/~pírídazin-3~on és monohidrátja;
5-(244-(2,3-dihidro-benzoi(l,4]dioxin~5~il)piperazÍn-1 ~il)-etil-medfemino)-2-rnebl-2H-piridazín-3-on;
5~( (2-(4-(2,3-dihidro-benz<í[l,4(dioxin-5-il)-piperazin~ 1-11 ]-etd (-meíil-aHiifío)-4-fcIór-2-meíd-2H~piridazin-3~on;
5-(2-(benziÍ-[2~(2,3-dibídrO”betizo[L4]dioxm-5-doxi)-etilj-amínr)}-etifomi«o>4-klőr~2-m€til-2/7-pÍrida'ZÍn-3-on;
5~{2~í2-(2,3-díhidro~benzo[l,4}dioxin~5~iloxi)~eíÍbnHno]-etíl~arakio}-2-nietd
-2H~piridazin-3-on;
- { 2~ [4-f metoxí-íriSuorrneiil ~piperaztn-l~:
laminál -2í/~plndazm
5-(2~[4-(2-í1uor-femi>píperazin-l~Íipetilamino}~2H-piridazin-3-on;
5~(2~[4-fénil~piperazin~l-il]-eülaminoí-2/XpirÍdazin-3~on;
5-(2~[4~(3~klör“fenil)-pÍpemzinói]-edlamino}-2H-piridazín-3-os; és 5~{2~(4~(4~:flu<?r-tenii)-piperazin~l-iÍ]~etilamino}-2H-piridazin~3-on.
Az (1) általános képleté vegyületek a 01/03912 sz. magyar szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatók elő.
Az (I) általános képlető vevőieteket pl oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) X helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot és Y helyén (H) általános képletö csoportot tartalmazó (Π) általános képlető vegyületek elöl Utasa esetén, valamely (III) általános képletu vegyületet valamely (IV) általános képletu vegyülettel reagáitatunk; vagy
b) X helyett (II) általános képletu csoportot és Y helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képlető vegyületet valamely (IV) általános képlető' vegyülettel reagáitatunk; vagy
c) X helyén, hidrogénatomot vagy halogénatomot és Y helyén (II)· általános képlett) csoportot tartalmazó (I) általános képiéin vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képleté vegyületet valamely (Vlí) általános képlető vegyülettel reagáitatunk; vagy
d) X helyén (II) általános képiem csoportot és Y helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képlető vegyületek « X*
Λ' *
előállítása esetén, valamely (Vili) általános képletű vegyöletet valamely (VII) általános képletű vegyítettél reagáltatunk; vagy
e) X és Y közül az egyik helyén hidrogén- vagy halogénatomot és a másik helyén (Π) általános képleté csoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyületek előállítása, esetén, valamely (IX) általános képletű dihalogéii-vegyüktet (ahol X és Y jelentése halogénatom) valamely (X) általános képletű vsgyulettel reagáltatunk;
és kívánt esetben egy kapott. X vagy Y helyén halogénatomot és a másik. X, illetve Y szimbólum helyén (Ií) általános képletű csoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyűleíet katalitikus dehaiogénezéssel a. megfelelő, X helyén hidrogénatomot és Y helyén (ÍI) általános képiéin csoportot vagy X helyén (ÍI) általános képletű csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletté alakítunk;
és kívánt esetben egy kapón (I) általános képletű vegvületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciös sóvá alakítunk.
A találmány szerinti (a), (h), íe), (d) és (e) eljárásnál a reagáltatást a szakirodalomból ismert analóg eljárásokhoz hasonló utódon folytatjuk le, lásd például Mareh, J.; Advanced Organic Chemistry, Reaetious, mechanístn and. síructure. 4U1 Edition, John Wíley & Sons, New York, 1992.
A találmány szerinti e) eljárásnál többnyire az (í) általános képletű vegyületek keveréke képződik, azaz az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az X helyén egy (H) általános képletű csoportot és Y helyén halogénatomot valamint az X helyén halogénatomot és az. Y helyén egy (0) általános képletű csoportot tartalmazó vegyület keveréke. A keverék egyes alkotórészeit a preparatív szerves kémiai szokásos módszereivel,, például frakciónál! kristályosítással választjuk szét.
Ha egy kapott (i) általános képietö helyettesített aiktt-pirid-azinou-származékot, amely X vagy ¥ helyén .halogénatomot, előnyösen klőratomot tartalmaz, katalitikus hídrogénezésn-ek vetünk alá, dehaiogéneződés megy végbe, és a megfelelő, X vagy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietö helyettesített alkil-píndazinön-származékképződik.
A katalitikus hidrqgénezési az irodalomban leírt eljárásokkal analóg módon folytattuk le (például Marcii. 1: Advanced Orgamc Cbemisiry, Reactions, mechanísm and stracture, 4!fc Edition, John Wíley & Sons, New York, í992J. Hidrogén forrásként alkalmazhatunk, például hidrogén gázt, hidrazint, hidrazín-hidrátot, hangyasavat, trialkii-ammónium-formiátot vagy alkáufémformíátot A katalizátor célszerűen palládium, platina-oxid, Raney-níkfcel stb. Á reakciót kivitelezhetjük savmegkótöszer jelenlétében vagy anélkül, Savmegkötőszerként szervetlen bázist, így nátríum-hídroxidot, vagy szerves bázist, például hidrazint, trietil-amint. diízopropil-ctii-amint stb. használhatunk. Á reakciót közömbös protikus vagy aprotikus -oldószerben vagy ezek elegyeíhen folytathatjuk le. A protikus oldószer például alkano-1, víz vagy elegyeík, az aprotikus oldószer célszerűen dioxán vagy díklór-raetán lehet. Az alkalmazott reakciőhömérsékleí általában 0-150 °C, előnyösen 20-100 °C.
Az (I) általános képietö szabad bázisból a savaddícios só előállítását, illetve a savaddícios sóból a bázis -felszabadítását önmagában ismert módon végezzük d.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Hl) és (V) általános képietö alkiJ-amino-piridazinon-származékofcaí a PC17HU98/Ö0Ö54 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
- ** ** ***i ?*» » -» * * * * * # ♦ ·♦-·.· ·** * * · ♦ »** ♦· * « * ♦ * * * «X νν χ* * '
A (IV) általános képletű aratók egy része a szakirodalomból ismert. Az új vegyülelek analóg módon állíthatók elő [Poilard és munkatársai, 1. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
A (VI) és (VIII) általános képletű. amino-aikil-amino-píridazinon-szánnazékok egy része szintén ismert a szakirodalomból. Az új vegyuletek a szakirodalomban leírt módszerekhez hasonlóan állíthatók elő (Haerer és munkatársai, Arzneim. Forsclt, 39(6), 714-716 (1989)].
Á (VII) általános képiéin vegyülelek szintén részben ismertek. Az áj vegyülelek a szakirodalomban leírt módszerek félhasználásával állíthatók elő [Augstein, J. és munkatársai, J. Mód. Chem,, 8, 356-367 (1965)],
A (IX) általános kepletö dihaiogén-píridazínon-származéfcok részben ismertek. Az áj vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő [Homer és munkatársai, J. Chem. Soc., 1948) 2194],
A (X) általános kepletö vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű amínből állíthatjuk, elő önmagában ismert módon [Sbigenaga, S, és munkatársai, Areh.Pharm., 329(1); 3-10 (1996); Jansseas, F. és munkatársai, I. Med. Chem., 28 (12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános kepletö vegyüietet vagy győgyászahlag alkalmas savadd felős sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segéd-anyagokkal összekeverjük és a tanulási képességek csökkenése, « X ««* ** «*#* * 9 ♦·*· * memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Találmányunk előnyös foganatosítást módja a fenti eljárás oly módon, hogy Korsakoff-szindróma, Álzheitner-kőr, Huntingion-szindrőma vagy Parkinson-kór és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív fonkelóromlás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő.
Találmányunk tárgya továbbá a tanulási képességek csökkenése, memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény., amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyöletet vagy gyógyászatílag alkalmas savaddíoiós sóját és inért, gyógyászatilag: alkalmas, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
Találmányunk előnyős kiviteli alakja Korsako:íT-színdrőma, Alzheimer-kór, Huntington-szindróma vagy Parkinson-kőr és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív fenkdöromlás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas a fent ismertetett gyógyászati készítmény.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 0,1-95 tömeg %, előnyösen 1-50 tömeg %, különösen előnyösen 5-30 tömeg % hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyászati készítmény perorálls, parenteráks, rektális vagy transzdermális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet.
A peroráíisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, fibnbevonató tabletták, mtkrokapszulák sth„ és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poll(vinihpirrolidon)-t, stb; töltőanyagokat, például laktózt, glükózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb..; tabiettázásí segédanyagokat, például magnézíum-sztearáíot, talknmot, poíi(etilén-glikoí)-t5 szílícium-dioxidoí stb.; nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulíátot stb.
A peroráíisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vívöanyagként például szuszpendálöszert, így zselatint, karboxl-metil-eellulózt stb.: emuígeálőszert, így szorbitán-monooleátöt stb.; oldószert, így vizet, olajokat, glicerint, propilén-glikolt, etanolt; tartósítószereket, Így p-hidroxi-benzoesav-metll- vagy -propil-észtert stb. tartalmaznak.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények általában a hatóanyag steril oldatából állnak.
A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási fonnák önmagukban ismertek, lásd például Remingtoüs Fharmaceutical Sciences, 18, kiadás, Maek Fubiisfeing Co,, Easton, USA (1990} kézikönyvet.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő, a hatóanyag és egy vagy több vivő-anyag összekeverésével, maid a kapott keverek önmagában ismert módon « «
gyógyászati készítménnyé való alakításával. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett Remingiorfs Pbarmaeeutíeal Sciences kézikönyvből ismertek.
Találmányunk tárgya továbbá valamely (í) általános képletü vegyidet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddídós sőt felhasználása a tanulási képességek -csökkenése, memőriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja a fenti felhasználás feorsakoff-szindróma, Alzheimer-kór, Huntíngton-szindróma vagy Parkinson-kór és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív funkcióromlás kezelésére vagy megelőzésére.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a tanulási képességek csökkenése, memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a betegnek a kívánt hatást ki fejtő mennyiségben valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddícíős sóját adunk be.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja a fenti eljárás Korsakofí-szindróma, Alzheimer-kór, Himtingioo-színdroma. vagy Parkinson-kór és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív fonkcióromlás kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a betegnek a kívánt hatást kifejtő mennyiségben valamely (J) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját adunk be.
Az. (I) általános képletű vegyületek tanulási folyamatot és memóriát javító hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk:
Vizsgálatainkat 20Ö-22Ö g hím Wistar patkányokon végeztük. Állatainkat a Charles River cégtől szereztük be. Állatainkat normál 12-12 órás fény sötét ciklusra beállított szobában tartottuk (fény bekapcsolás 6<í(~kor) 60 ± 10 % relatív páratartalom melleit.
Méréseinket az úti. átlépése» típusú (step-through) passzív elkcrüleses tanulás vizsgálatára alkalmas 5 csatornás készülékben végeztük. A berendezés· két egymással szemben lévő 20x20x16 em«es plexidőbozból áll. Az egyik doboz átlátszó plexi, a másik nem fényáteresztó, feketére festett. A dobozok között megy elválasztó fel van, amelyen egy 7,5 x 8 cm-es nyílás található. A nyílás számítógép vezérelte guillotine ajtóval zárható, Illetve nyitható. A patkány áthaladását az egyik dobozból a másikba a nyílásban elhelyezett két párhuzamos fotocella sor érzékeli, az ajtó az állat áthaladását követően automatikusan lecsukódik, A sötét oldal padlója rozsdamentes acéíruáakból áll, amelyen keresztül elektromos· áramütés (sokk) adható. A világos oldalon az átjáró felett 10 W tenyerein izzó található.
Méréseinket két egymást követő napon 24 órás eltéréssel végeztük..
Az első napi mérés az ön. akvizíció (ismeretszerzés), ahol az állat a szituációhoz kapcsolódó ismeretet szerez (sötét dobozban áramütést kap), a második napi mérés az ún. retenciő (az ismeretre való emlékezés, „ha. be fogok menni a sötét részbe áramütés fog érni, tehát inkább kint maradok a világos dobozban*·;.
»» *♦ *♦
Első napi mérés (Akvizíció)
A megszámozott -állatokat zárt elválasztó ajtó mellett a fent leírt két egymással összekapcsolt dobozból a világos átlátszóba helyeztük, majd 30 mp után az ajtó kinyílt, és az állat szabadon átmehetett a sötét dobozba, Ezzel egv Időben a bemeneti látenciát mérő óra is automatikusan elindult. A bemeneti látencia az az időtartam, ami alatt az állat a világos dobozból a sötét dobozba átment. Amint az állat áthaladt a sötét dobozba, az ajtó lecsukódott és látenciát mérő óra leállt. A belépést követő 3 mp múlva az állatokat egy csoport állat kivételével (abszolút kontroll) Ö,5 m.A erősségű L2 mp időtartamú kellemetlen áramütés érte, talpsokk formájában. Az áramütés után az állatokat azonnal eltávolítóitok a készülékből. Az abszolút kontrollcsoport funkciója annak kimutatása, hogy az állat emlékezni fog az áramütésre. Ez az ismeretszerzés lényege.
mérés
Az állatokat. 24 óra elteltével ismét a mérőapparátusba helyeztük, A további eljárás megegyezett az akvizíciós: napon történtekkel, azzal a különbséggel.
hogy a sötét térfélbe lépést követően az állatok egy csoport esetében sem kaptak áramütést. Az állatoknak ezen a napon is ISO mp állt rendelkezésükre, hogy átlépjenek a világos dobozból a sötét dobozba.
A tanulásra gyakorolt hatás esetében az 5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxlm -5~il)-pi-perazm- l-ilj-etiíaruino}~2H-pifidazin-3-on (a továbbiakban A-vegyület), illetve vivőanyag (0,4 %· metíkellulóz) felhasználásával történő kezelés az φ MA * * * < « ♦ φ Sf * X * * * '♦ » *«« ♦ ♦A » » * » « φ « ' « « «. ♦ Λ ♦ » első napon, 30 perccel az állatok, készülékbe helyezése előtt történt 1 itig/kg ip. dózisban 1 ml/kg volumenben. Amikor a visszahívásra (kmg term memory) gyakorolt hatást vizsgátok, a kezelés a második napon 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg dózisban ip. I nfi/kg volumenben.
A statisztikai értékelést többszempontos vanancia analízis segítségével végeztük. A csoportok közötti szignifikáns különbségeket Duncan-íeszt elvégzésével elemeztük.
Vizsgálataink során meglepő siódon azt tapasztaltuk, hogy az anxioliükus hatással, mint központi idegrendszeri Hőhatással rendelkező A-vegyüíet jelentősen emelte mind az első, mind pedig a második napi kezelést követően a bemeneti látenciát (1. ábra).
Az ábrán látható, hogy azon csoport esetében, ahol egyik nap sem volt áramütés (abszolút kontroll), a bemeneti látencia mindkét nap közel azonos (nincs mire emlékezni a második nap).
Abban a csoportban, ahol az első napon áramütést kaptak az állatok látható, hogy az áramütés jelentősen emelte a második napon a bemeneti látenciát az áram nélküli kontrolihoz képest, Az állatok tehát emlékeztek arra, hogy az előző nap a sötét térfélben kellemetlen hatás érte őket (áramütés), ezért hosszabb idő múlva mentek csak be a sötét tértéibe (no a btenela).
Az A~vegyüiet 1 mg/kg ip. dózisával kezelt állatok, ezt az emelkedést mindkét nap növelték, tehát az I. napi kezelés esetében „gyorsabban tanultak.'’, a 2. napi kezelés esetében pétiig jobban emlékeztek arra, hogy előző nap áramütést « 4' kaptak. A második napi kezelést követően a hatás statisztikailag is szignifikánsnak bizonyult.
Ez azért meglepő, mert ahogy eddigi vizsgálataink mutatják, a szorongásoldők a memóriát vagy nem befolyásolják, (pl huspiron), vagy rontják (pl dtazepatn).
Az (íj általános képlet alá tartozó 5-(2-(4-(2,3~díhidío-benzo[ 1,4]dioxin-5~il)~ -pÍpeFazin-l~iI}-etii~amirro]~2H-píridazin-3~on tanulásra és memóriára ki fejtett kedvező hatása terápiás szempontból azt jelenti, hogy e hatóanyag alkalmas lehet' olyan kórképek vagy körképeket kísérő állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a tanulási, illetve a memória funkciók károsodtak, vagy a károsodás veszélye fennáll
Az (I) általános képleté vegyületek napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő beteg testtömegétől, korától és állapotától a kezdendő betegség súlyosságától sfb, függ. Az (I) általános képlető vegyületek napi dózisa az. igénypontokban meghatározod Indikációkban általában kb. 0,5-150 mg/kg, előnyösen kb. 1-150 mg/kg, különösen előnyösen kb. 10-150 mg/kg,
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk .
4-(3-((2-(2,3~díhidro~benzo[l,4}díöxm~5dloxi)~etií)-uteitl“amino)-pröpí;~ -amíno)-5~klőr-2H-p-indazin~3-on oxalát eloá.1 Utasa
Összemérünk 2,66 g (0,01 mól) 4~(3-brőm-propílnmíno)-5-klór-2H~píndazin-3-ont, 2,51 g (0,012 mól) (2-(2,3-ύ1ΐΊΐάΓθ'·0οηζο[1,4]01οχ1η.~5-ϋοχ1)-Η0Γηοό1-amint, 2,8 cnr (0,02 mól) irfeíilammt és 40 cm' acetont, majd a kapott reakcióeiegyet 120 órán át reflnx hőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióeiegyet vísszaszürjük, szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot aeeíon-etil-aeetát-kloroform 1:1:2 arányú eluenssel szikkagél -oszlopon kroraaíografáljak. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepótoljuk és diettfeier-etllaeetát 1.5:1 arányú oldószerelegyben feloldjuk. Az oldathoz oxálsav öietiléteres oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten keverés mellett. A kapott kristályokat szűrjük és dletileterrel mossuk.
Így 2,76 g (57,0 %) cimszerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja; 115-1.17 í5C
Elemanalízis: CjöH^CIífotfo(484,90) képlet alapján:
számított: € 49,54 %, H 5,20 %, Cl 7,31 % N 11,55 %; mért: € 49,04 %, H 5,11 %, Cl 7,18% N 11,42 %..
ÍR (KBr): 3300, 1720. 1640, 1610, 1114.
’H-NMR (DMSO-dfb i408): 12.8 (h, ÍH), 7.60 (s, 1H), 6.77 (bt, 4-6.7 Hz, 1H), 6.74 fot, 4-8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, 41-1.5 Hz, 42-8.3 Hz. 1.H), 6.53 (dd, 41-1.4 Hz, 42-8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, 4-5,1 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.69 foq, 4-=6.7 Hz, 2H), 3.38 (t, 4-5.0 Hz, 2H), 3.10 fok 4-7.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
2. példa
4~(4~(4-(2,3-dihidro~bettzo(l,4jdioxm-5-ll)“piperazín-l-n)-bufllammo)-5-klór“2H-pkMazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,65 g (0,1)1 mól) 4;5-dlklór-2H-piridazin-3-ont, 7,28 g (0.025 mól) 4-(4-(2,3-dihidro~benzo[ 1,4]dloxm-5-d)-piperazin-1 -í l}~bníilaminí és 40 cm' dioxánt, majd a kapott reakctőelegyeí 24 órán át reílux hőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevcrtetjük. Ezután a reakclőelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot tokióiban feloldjuk, 10%~os vizes nátóumkarbonátös oldattal, majd vízzel többször extraháljuk. A. szerves fázist magnéziumszulíáton szárítjuk, majd szűrés után az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a kapott maradékot hexán-aceton-metanol 3:2:0,5 arányú eiuenssel szihkagél oszlopon kromatograföljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároijuL A maradékot dietdéterrel eidörzsöijük és a. kapott kristályokat szűrjük.
így 1,91 g (45,6 %) cimszetrníi terméket kapunk, melynek olvadáspontja; 160-162 T
Elemanalizts: CaoH^sClbCCC (419,92) képlet alapján:
számított: C 57,21%, 116,24 96, Cl 8,44 % N 16,68%: mért: C 57,26%, H 6,32 54, Cl 8,33 % N 16,49 %.
IR (KBr): 3345. 1648, 1613.
5H«NMR (CDCk, 1400): 11.02 (bs, LH), 7.52 (s, Ifi), 6.77 (t, 1H, >8.1 Hz), 6.59 (dd, 1H, 3>1.4 Hz, 32-8,2 Hz), 6.54 (dd, 1H, 31-1.5 Hz, 32-8.0 Hz), 5.89 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.77 (~q, 2H, >6.7 Hz), 3.11 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.46 ít 2.H, >7.0 Hz), i .68 (m, 4H).
« »# XX xx*x
X χ * « * * » y χ Χ*χ xsx χ X y «χχχ ♦ * χ χ χ « »
X xx x* x* XX>
5»{2-[4-(2,3~Dihídro-ls4-benzodíoxm~5-il)~piperazb-l~il]»etilaminO'}2//-píridazin-3-on előállítása
Egy nyoraásálló hidrogénező készülékbe bemérünk 3,9 g (Ö,Ö1 mól) 5-{2-[4-(2J~dlhidro-í,4~benzodioxín~5-íi)-piperazm-I-íl]-etíiammo}-4~klőr-2iT~piridazin-3-ont, 400 enr’ metanol-desztillált víz: 9 : 1 arányú oldószer keveréket, 0,45 g (0,0112 mól) .náíriumhidroxidot és 4 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% IGO). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogén nyomás alatt három órát kevert ed ük . Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refíux hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük. A reakci óelegyet forrón szűrj ük és a csomszenes palládiumot még 3 x 33 cm metanol - diklórmetán 1 : 1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot 30 cnE-re hepároljuk. Az így nyert anyalúgot jeges-vizes hűtés mellett lel. órát kevertetjüL a kapott kristályokat szögük és 10 cuE hűtött metanollal mossuk. A kapott terméket órát 140 '?C-on motorvákuttmban fészforpenioxid lelett szárítjuk.
így 2,92 g (' 81,7 %) dmszerhti termeket kapunk, melynek olvadáspontja;
244-2:40 °C
Elemanalizis: (357,42) képlet alapján;
számított: C 60,49 %, H 6,49 %, N 19,59 %;
mért: C 60,33 3% H 6,44 N 19,46%, lE(KRr); 3325, 3277, 1612.
Φ «4 ΦΦ, 4« « * 4 ΐ * * *
Μ 4 4 4 4
4444 « » 4 4 * 4 4
44 «» V , 4$ foi-NMR (CDCh, i400): 11.85 (bs, ΓΗ), 7.44 « >2.1 Hz, ΙΗ), 6.80 (bt, 1Η), 6.66 (-t, >8,1 Hz, ΓΗ), 6.44 (d, 1-8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, >8.1 Hz, !H), 5.35 (~s, 1H), 4.16 (ra, 2H), 3.08 (--q, >5.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.51 (m, 6H).
nC-NMR (CDCls, 1400): 162.31, 149.38, 143,99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19,110.33, 9432,63.98, 63.88. 55.91, 53.13, 50.16, 39.15.
Címszerinti termék HC1 sója
ÍR (KB-r): 32505, 2591, 1035.
íDMSO-4,1400): 12.04 (bs, 1H), 11.33 (bs. 1H), 7.49 (m, 1H), 6.76 (t, >8.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, M-1.2 Hz, J2-8.2 Hz, 111), 6.52 (dd, J>1.1 Hz, 12-7.9 Hz, 1H), 5.62 (d, >2.3 Hz, 1H), 4.25 (m, 211), 4,23 (m, 2H), 3.7-3.0 (m, 12H) nC~NMR (DM.SO-d6, 1400): 162.31, 148.86, 144.15, 140,02, 136.30, 134.55, 120.65, 112.14, 110,59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.
4. né Ida
5- {2-[4~(Metoxi~trifluonnetll-léml)-piperazín~ 1 -11 j-etifeminn} -zH-piridazm-S -on tríbidroklörid előállítása
Egy nyomásállé hidrogénező készülékbe bemérünk 3,7 g (0,0086 mól) 5-(2-14~(metoxi-írifluorrnetil-fenil)-piperazln-i -ill-etdam>oj-4-klőr-2//-pÍHdazin-3-ont, 370 cn? metanolt, 3,2 cnk dilzopropll-etil-ammt (0,018 mól) és 3,7 g EG1S Kémia II üzemben készítet csontszenes palládiumot (863 Pd, 28% C, 64% 1EO), Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra ♦ X
X í
X XX* hidrogén nyomás alatt 4 órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet teílux hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük, majd a reakcióelegyet fonón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3 x 33 cm' metanol - diklórmetán 1 : 1 el eggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopon kloroform-metanol 19 : 1 arányú eiuenssel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot etilacetái-díeiiléter elegy ében feloldjuk és az oldathoz, sósavas étert csepegtetünk, A kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett fel órát kevertetjük, majd szikjük és díetiiéterrel mossuk, A kapott terméket 3 órát 80 ftC-on motorvákuumban foszforpentoxíd felett szárítjuk..
így 1,84 g (54 %) dmszermd terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 238-240 ÖC
ElemanaHzis: C^H^ChF^Nsö;; (506,79) képlet alapján:
számított: C 42,66%, H4,97%, N 13,82%; Cl 20,99%. mért.: C 42,53 %, H.5,01%, N 13,63%. Cl 20,69%
IR (KBr): 3294,2340, 1630, 1330, 1115.
*H~NMR CDMSÖ~d6, 1400): 13.23 (h, 1H), 11.49 (b, 1H), 8.43 (b, 1H), 7.90 (bs, IH), 7.40 (d, >8.5 Hz, ÍH), 7.18 (d, >8.7 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 6.05 (bs, IH), 3.89 (s, 30), 3.13-3,75 (m, I2H).
nC~.NMR CDMSO-d6, 1400): 102,14, 154.81, 150.30, 139.98, 134,04, 124.68 (q, >271.6 Hz), 121.51 (q, >31.7 Hz), 120.92 (q), 114.81 (q), 112.22, 93.60, 56.13, 53.09, 51.30,. 46,69, 36.49.
Claims (23)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek ly képletbenR? jelentése hidrogénatom vá^y'^lá-o^SemszÁm^alkil-esoport;X és Y közül az egyik hidrogénatomot vagy halogénntomot és a másik (Π)1Y πíY váltalános képletű csoportot képvisel; jelentése hidrogénatom vágy §es-»»a értéke L 2 vagy 3;X Ás kíi-csopöid;' ' jelentése hidrcígénatŐhlp ·* sásuké wt. *»*>·«»-----Λ~':------------- ^MkíkestiprC-Z. jelentése -0-; vagyRJ és 2 a közöttük levő atomokkal együtt piperazino-gyűrűt képez;Q és W jelentése egymástól függetlenülR4, R5 és R° azonos vagy különböző lehet, és jelentésük hidrogénatonv halogénatom, tri'fluor-metirv^~|Sa^s«e««íí^S^^aíEoxPcs^^l; vagy R4 és R' együtt etilén-dioxi-csoportot képez) és gyógyászatilag alkalmas sóik félhasználása a tanulási képességek csökkenése, memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 2. Az l. igénypont szerinti felhasználás Korsakoft-szindróma, Álzheimer~kór, Hunflngíon szindróma vagy Farkinson-kór és/vagy az öregedési folyamatok következtében fellépő mentális hanyatlás, vagy különböző toxikus anyagok hatására jelentkező kognitív fonkciöromlás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 3. Az. 1, vagy 2, igénypont szerinti felhasználás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (!) általános képiéin vegyületeket vagy gyógyászatílag alkalmas, sóikat alkalmazzuk, amelyekbenR! jelentése hidrogénatom, ©etil-, etil- vagy tereler«bntil-csoport;X és ¥ közül az egyék hidrogén- vagy klóratomot és a másik, (II) általános képletű csoportot képvisel;*·(RT jelentése hidrogénatom vagy metil-esoport;n. értéke 1 vagy 2;R' jelentése hidrogénatom, ©etil- vagy henzü-esoport;2. jelentése --0 --; vagyIV és Z a közöttük. levő atomokkal együtt piperazíno-györőt képez;RÍ R' és R6 azonos vagy különböző lehet é-s jelentésük hidrogén- vagy halogénatom; vagy R4 és R5 együtt etílén-dioxí-csoportot képez; és Q és W jelentése -CH^,
- 4. Az 1, igénypont szerimi felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(3-((2»(2,3-dihidrO“benzo[l,4jd-íoxin-5-íloxi>etil)-meííl-a©ino)-propil-amíno)-5-klör~2H-píddazm-3-ont vagy győgyászatriag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerimi felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(3-([2-(.2,3-döndro-henzo{l.,4]dio?dn-5-ilo.xi)~etii)-propíI-mnino)-propriam.lno)-5~kiór-2R-pirídazm-3-om vagy győgyászatriag alkalmas sóját: alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerimi felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-{3~(heuzri-(2-(2,3-dÍhidro~benzo[l,4]dioxin-5-lloxÍ)~etri)-amino>propn-amlno)-5-klór~2H-piridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(4 -(4-(2,3-dihidro-benzo( 1,4}dloxin-5-ll)-piperazÍn~ 1 -d)buíílammo)~5-kiór~2H-píridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-(2-(4-(2,3-dihidro-benző[ 1,4jdioxm-5-íl)-piperazin-1 ~il)-etil~ aminö}-4-kh3r-2H~piridazin-3~ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-klór-5-(2-(4-(2,3~dIhidro-1,4-benzodioxÍn-5-il)-piperazin-1 ~ih-etiiamino)-2-metil-2H~piridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4 -klór~5-((2-(4-(2,3 -dlhidro-benzo[ I,4]dtoxin-5-iI)-piperazln~ 1 -il)-etd)-metii-amino-2H-pirid.azín-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.Π. Az L igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2~m?x>botil-5-kiör-4-(2-(4-(2,3-dihldro-benzo[ 1,4 jdioxin-5-il}-piperazin-1 -il)-etÍlamino)-2H-priÍdazin~3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 12. Az 1. Igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(3-(2-(2,3~dihidrö-óenzo[ 1,4]di.oxin-5-iloxi)-etilamlno)-propihnnno)~2H-piridszio-3~orrt vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzak.
- 13. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-{2“[4-(2,3-dihidro-L4~benzodioxin-5~il)-piperazin-l-il]-etil-am;ino}-2//~pindazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 14. Az 1, igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy' hatóanyagként 5~ {2 -[4-(7~kior·-2,3 -dihidro- henzo[ 1,4]dioxin-5- il}~piperazin-1 -i.l]-eólaminoj-2H-pÍridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-{3-[4~(2,3-dihidro~1,4-feen.zodioxin-5-íl)-piperazin-í-íl]-pro«pilamino}~27Z-pindazin-3-Oíy vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 16. .Az 1, igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-(2-(2-(2,3-dihid?o-benzo(l,4jdioxín-5-iloxi)-etiteníno)-etiiam.i.noj-2H-piridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas· sóját alkalmazzuk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5- (2-(4-(2,3-dihidro-1,4-henzodioxin-5-íl)-p.iperazín-1-iíj-etilarnino}~2-metil-27/-piridazm-3~ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 18. Az 1. Igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-({2-[4-(2,3-dihidro-henzo(l,4jdioxin-5-íh~piperazin-l~il1:χ* ΦΦΦ-etílj-metil-ammo^/f-piridazin-S-on hidrokloridot vagy monohi-drátját vagy gyógyászatiig alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 19. Az i. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként S~(2~(4-(2,3~dihidrOhenzol[ 1 ,4jdioxin-5~il)piperazin-1 -ilhetíh -metiÍamino)-2~metii-2H-piridazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk,
- 20. Az Ϊ. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5“(j2-[4-(2,3-díhtdw-benzo{ l,4]dioxin-5-ii)-piperazin~l-ilj-etíl}~meril-amiπo)-4-klór~2-metll-2H-piridazln-3-om vagy gyógyászatilag. alkalmas sóját alkalmazzuk,2.L Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-(2>(henzil-f2-(2,.3«dihidro-henzo{fe4]4ioxin-5-iloxi)~etiÍ]-anrino} ~etilamtno)~4-klőr~2~metil-2//~pirídazin-3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5~{2-[2-(253~dÍhidro-benzo{l.,4jdioxÍn-5-iloxi)-etiÍaminoj>etil· aminoj~2-meííh2H~píridazÍn-3~önt vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 23. Az I. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-{2-[4-(metoxi-irí0uonnehhfenll)-piperazin-1 4i]~ehlammo}~2í/~piridazín-3~ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
- 24. Az 1. igénypont -szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-(2-(4-<2-fl:nor”feníl)-píperazin-1 -ill-etilamino j -2ff~píriáazln-3-ont vagy gyógyászaíilag alkalmas sóját alkalmazzuk..
- 25. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hegy hatóanyagként 5-(2-[4-fenil-piperazin-l-il]-ehlamíno}-2//-piridazin-3-ont vagy gyógyászaíilag alkalmas sóját alkalmazzuk..vzvoo-ü—tilázR Az I. igénypont szerinti felhasználás., azzal jellemezve, hegy hatóanyagként 5-{2-[4-{3-klőr-.fenil)-piper.azis-'il]-etílamíno}-2'H-piridazin-3-ont vagy gyógyászati!ag alkalmas sóját alkalmazzuk.Λ XÓ·· ‘Az I. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5~{'2-{4-{4-Fl:nor-feni.i)-piperazíH-l-ii]-etílamino}-2H-píridazin~ -3-ont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk,LAA tanulási képességek csökkenése, memóriazavarok és/vagy a szellemi leépülés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet (ahol a szubsztituensek jelentése az I. igénypontban megadott) vagy gyógyászaíilag alkalmas sav-addíciös sóját és inért, gyógyászati iag alkalmas, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203929A HU227592B1 (en) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| US10/535,039 US20060211703A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| SK69-2005A SK692005A3 (sk) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia |
| MXPA05005137A MXPA05005137A (es) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. |
| CNA2003801071733A CN1729000A (zh) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | 用于治疗记忆和学习障碍的取代的烷基哒嗪酮衍生物 |
| PL376952A PL376952A1 (pl) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Podstawione alkilo-pirydazynony do leczenia zaburzeń pamięci i uczenia się |
| CZ2005316A CZ2005316A3 (cs) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení |
| EA200500794A EA008412B1 (ru) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности |
| BR0316286-9A BR0316286A (pt) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Alquil-piridazinonas substituìdas para o tratamento de disfunções de memória e aprendizagem |
| CA002504959A CA2504959A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| YUP-2005/0459A RS20050459A (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| JP2004550856A JP2006507316A (ja) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | 記憶及び学習機能障害の治療用置換アルキル−ピリダジノン |
| PCT/HU2003/000096 WO2004043465A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| EP03777020A EP1567159A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| AU2003286277A AU2003286277A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-13 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| ZA200504452A ZA200504452B (en) | 2002-11-13 | 2005-05-31 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| IS7873A IS7873A (is) | 2002-11-13 | 2005-05-31 | Útskipt alkýl-pýrídasínón til að meðhöndla minnistruflanir og truflaða námshæfni |
| HR20050483A HRP20050483A2 (en) | 2002-11-13 | 2005-06-02 | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions |
| BG109188A BG109188A (en) | 2002-11-13 | 2005-06-13 | SUBSTITUTED ALKYL-PYRIDAZINONS FOR TREATMENT OF DISORDERS OF MEMORY FUNCTIONS AND KNOWLEDGE |
| NO20052854A NO20052854L (no) | 2002-11-13 | 2005-06-13 | Substituerte alkylpyridazinoner for behandlingen av hukommelses- og laeresvikt. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203929A HU227592B1 (en) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203929D0 HUP0203929D0 (en) | 2003-01-28 |
| HUP0203929A2 HUP0203929A2 (en) | 2007-09-28 |
| HU227592B1 true HU227592B1 (en) | 2011-09-28 |
Family
ID=90001560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203929A HU227592B1 (en) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060211703A1 (hu) |
| EP (1) | EP1567159A1 (hu) |
| JP (1) | JP2006507316A (hu) |
| CN (1) | CN1729000A (hu) |
| AU (1) | AU2003286277A1 (hu) |
| BG (1) | BG109188A (hu) |
| BR (1) | BR0316286A (hu) |
| CA (1) | CA2504959A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2005316A3 (hu) |
| EA (1) | EA008412B1 (hu) |
| HR (1) | HRP20050483A2 (hu) |
| HU (1) | HU227592B1 (hu) |
| IS (1) | IS7873A (hu) |
| MX (1) | MXPA05005137A (hu) |
| NO (1) | NO20052854L (hu) |
| PL (1) | PL376952A1 (hu) |
| RS (1) | RS20050459A (hu) |
| SK (1) | SK692005A3 (hu) |
| WO (1) | WO2004043465A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200504452B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117425648A (zh) * | 2021-03-12 | 2024-01-19 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-11-13 HU HU0203929A patent/HU227592B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-13 EA EA200500794A patent/EA008412B1/ru unknown
- 2003-11-13 MX MXPA05005137A patent/MXPA05005137A/es unknown
- 2003-11-13 JP JP2004550856A patent/JP2006507316A/ja active Pending
- 2003-11-13 SK SK69-2005A patent/SK692005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 CA CA002504959A patent/CA2504959A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 EP EP03777020A patent/EP1567159A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-13 AU AU2003286277A patent/AU2003286277A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 CN CNA2003801071733A patent/CN1729000A/zh active Pending
- 2003-11-13 BR BR0316286-9A patent/BR0316286A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 CZ CZ2005316A patent/CZ2005316A3/cs unknown
- 2003-11-13 WO PCT/HU2003/000096 patent/WO2004043465A1/en active Application Filing
- 2003-11-13 US US10/535,039 patent/US20060211703A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 PL PL376952A patent/PL376952A1/pl unknown
- 2003-11-13 RS YUP-2005/0459A patent/RS20050459A/sr unknown
-
2005
- 2005-05-31 ZA ZA200504452A patent/ZA200504452B/en unknown
- 2005-05-31 IS IS7873A patent/IS7873A/is unknown
- 2005-06-02 HR HR20050483A patent/HRP20050483A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 NO NO20052854A patent/NO20052854L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 BG BG109188A patent/BG109188A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0203929A2 (en) | 2007-09-28 |
| PL376952A1 (pl) | 2006-01-09 |
| HUP0203929D0 (en) | 2003-01-28 |
| HRP20050483A2 (en) | 2005-12-31 |
| SK692005A3 (sk) | 2005-11-03 |
| NO20052854D0 (no) | 2005-06-13 |
| IS7873A (is) | 2005-05-31 |
| EP1567159A1 (en) | 2005-08-31 |
| CZ2005316A3 (cs) | 2005-11-16 |
| BR0316286A (pt) | 2005-10-11 |
| MXPA05005137A (es) | 2005-07-22 |
| WO2004043465A1 (en) | 2004-05-27 |
| EA008412B1 (ru) | 2007-04-27 |
| JP2006507316A (ja) | 2006-03-02 |
| EA200500794A1 (ru) | 2005-10-27 |
| BG109188A (en) | 2006-02-28 |
| RS20050459A (en) | 2007-11-15 |
| NO20052854L (no) | 2005-06-13 |
| US20060211703A1 (en) | 2006-09-21 |
| ZA200504452B (en) | 2006-08-30 |
| AU2003286277A1 (en) | 2004-06-03 |
| CN1729000A (zh) | 2006-02-01 |
| CA2504959A1 (en) | 2004-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060173183A1 (en) | Multicyclic bis-amide MMP inhibitors | |
| JPH0710837B2 (ja) | ピペラジニルー複素環式化合物 | |
| JPH0660165B2 (ja) | ２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体 | |
| JPS60255769A (ja) | 新規なアミノテトラリン誘導体 | |
| IE52128B1 (en) | Substituted pyrimidines,their synthesis and compositions containing them,their use in medicine and intermediates for making them | |
| EP2617717B1 (en) | P2x4 receptor antagonist | |
| JP2988944B2 (ja) | アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤 | |
| RU2245334C2 (ru) | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения | |
| EP0527081B1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2009062278A (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| HU204517B (en) | Process for producing new 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU227592B1 (en) | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions | |
| JP2871811B2 (ja) | 縮合７員環系化合物 | |
| JP4472337B2 (ja) | アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物 | |
| CA2307199A1 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| JP2005508914A5 (hu) | ||
| JPH06505017A (ja) | 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン | |
| JP2011507938A (ja) | メシル酸ドキサゾシンの結晶多形（形態ｉｖ）及びその製造方法 | |
| EP0233804B1 (fr) | Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments | |
| JP2007537227A (ja) | アルキルオキシンドールのピペラジン誘導体 | |
| JP2865341B2 (ja) | ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| US5434165A (en) | Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| HU230604B1 (hu) | Kinazolin-származékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| KR20050075016A (ko) | 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |