NO863113L - Fremgangsmaate for fremstilling av heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner.Info
- Publication number
- NO863113L NO863113L NO863113A NO863113A NO863113L NO 863113 L NO863113 L NO 863113L NO 863113 A NO863113 A NO 863113A NO 863113 A NO863113 A NO 863113A NO 863113 L NO863113 L NO 863113L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- formula
- compounds
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- -1 furanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- LEEUKHWEVYTBMO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-1,3-thiazol-2-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=NC=CS1=O LEEUKHWEVYTBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CN=C1 IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound CC1=CSC(O)=N1 ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIPLRSOBRETNC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(2-pyridin-2-ylacetyl)-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound N1C(=O)SC(C(=O)CC=2N=CC=CC=2)=C1CC QYIPLRSOBRETNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHNAPTUHOLVKQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(pyridine-3-carbonyl)-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound N1C(=O)SC(C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1CC DUHNAPTUHOLVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZLJUUBLYEBNA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-thiophen-2-ylacetyl)-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound N1C(=O)SC(C(=O)CC=2SC=CC=2)=C1C KFZLJUUBLYEBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCILURHURNEWKZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(pyridine-4-carbonyl)-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound N1C(=O)SC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1C ZCILURHURNEWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWZKPQCHDTZFM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(furan-2-yl)acetyl]-4-propan-2-yl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound N1C(=O)SC(C(=O)CC=2OC=CC=2)=C1C(C)C ULWZKPQCHDTZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQNKIQHPZUZRB-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(SC1C(=O)C=1OC=CC1)=O.CC=1NC(SC1C(=O)C=1C=NC=CC1)=O Chemical compound CC=1NC(SC1C(=O)C=1OC=CC1)=O.CC=1NC(SC1C(=O)C=1C=NC=CC1)=O FYQNKIQHPZUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000272496 Galliformes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner, deres anvendelse som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt, og deres evne -til å øke myokardial kontraktilkraft.
Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resulterer fra det ventrikulære myokardiums manglende evne til å opprett-holde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev, og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet og forover-rettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstreventrikulær hjertesvikt, og hjertesvikt med høy ydelse og lav ydelse. Hjertesvikt kan være forårsaket av myokardial ischemia, myo-kardialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar embo-lisme, infeksjon, anemi, arrhytmia, og systemisk hypertensjon. Symptomer innbefatter tachykardia, utmattelse under an-strengelser, dyspnea, orthopnea og pulmonar ødem.
Behandling innbefatter enten fjerning eller korrek-
sjon av den underliggende årsak, eller innbefatter kontroll av hjertesvikttilstanden. Styring eller kontroll kan utføres ved øking av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjerte-arbeidsbelastningen. Mens arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysiske aktiviteter og fysisk og emosjonell hvile, har øking av minuttvolumet tradisjonelt involvert digitalisbehandling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktilkraft som øker minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømming. På denne måte normaliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organhypoperfusjon.
Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose, hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5 - 2,0 ganger den effektive dose. Av disse år-saker må dosen omhyggelig skreddersys for å passe til den individuelle pasient, og hyppig klinisk undersøkelse og elektro-kardiogram er nødvendig for å påvise tidlige tegn av digi-talisintoksikasjon. Til tross for denne omhyggelighet er digi-talisintoksikasjon rapportert i opp til en femtedel av pasienter
på hospital som gjennomgår terapi.
Behovet for mindre toksiske kardiotone midler er åpen-bart. Det er nå funnet visse thiazoloner som utviser kraftig kardiotonisk aktivitet og som sammenlignet med digitalis har færre toksiske virkninger.
Oppfinnelsen angår således farmasøytisk aktive heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner av formel 1
hvori er hydrogen eller (C-^-C^)-alkylgruppe, og
1*2 er en pyridyl- eller pyridylmethylgruppe, eventuelt substituert med et medlem av gruppen bestående av (C1~C4) alkyl, (C-^-C^) alkoxy, (C1~C4) alkylthio, (C^-C^)alkylsulfinyl, (C^-C^)alkylsulfony1, carboxy, carb(C^-C4)alkoxy, halogen, trifluormethyl og cyano, eller hvor R~er en furanyl-, furanylmethyl-, thienyl-eller thienylmethylgruppe.
Forbindelsene av formel 1 øker den myokardiale kontrak-tive kraft og er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt.
Forbindelsene av formel 1 eksisterer i tautomere former som strukturelt er vist i formel 2
hvori R-^og R ? er som ovenfor definert. I foreliggende be-skrivelse er heterocyclocarbonyl- eller acetyl-thiazoloner av formel 1 beregnet på å innbefatte tautomerene av formel 2.
Ringnitrogenet av forbindelsen av formel 1 kan være substituert med en (C^-C^)alkylgruppe, en alkanoylgruppe slik som en acetylgruppe, eller en benzoylgruppe. Disse nitrogen-substituerte forbindelser er ekvivalente med de usubstituerte forbindelser primært fordi substituenten spaltes ved administrering til en pasient, men også fordi mange av de nitrogen-substituerte forbindelser uavhengig utviser signifikant evne til å øke myokardial kontraktilkraft og er anvendbare kardiotone midler.
Som anvendt her, angir uttrykket (C-^-C^) alkyl, og alkyl-delen av alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfiny1-, alkylsulfonyl-og carbalkoxygruppene, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Illustrative eksempler på en (C^-C^)alkylgruppe er methyl, ethyl, isopropyl, butyl og sek. butyl. Uttrykket halogen angir en fluor-, klor-, brom-eller jodgruppe.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel 1 hvori R, er en hydrogen-, methyl- eller ethylgruppe. Også foretrukket er de forbindelser av formel 1 hvori R2er en eventuelt substituert pyridylgruppe. Mer foretrukne er forbindelser av formel 1 hvori R2er en usubstituert pyridylgruppe. Mest foretrukne er de forbindelser av formel 1 hvori R^er en methylgruppe og hvori R2er en 4-pyridylgruppe.
Som eksempler på forbindelser av formel 1 kan nevnes følgende: 4-methyl-5-(4-pyridylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon;
4- ethyl-5-(3-pyridylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon;
5- [4-(2-methylpyridyl)carbonyl]-2(3H)-thiazolon;
4-isopropyl-5-(2-furanylacetyl)-2(3H)-thiazolon;
4-ethyl-5-(2-pyridinylacetyl)-2(3H)-thiazolon og 4-propyl-(5-thienylcarbonyl)2(3H)-thiazolon.
Forbindelsene av formel 1 kan fremstilles på en hvilken som helst måte etter standard teknikker som analogt sett er kjent innen faget. Eksempelvis kan forbindelsene av formel 1 fremstilles ved en Friedel-Crafts acylering av et thiazolon av formel 3 hvori R^er som ovenfor definert. Acyleringsreagenset kan være et syrehalogenid av formel 4
hvori R2er som ovenfor definert og X er en bromgruppe eller fortrinnsvis en klorgruppe. I tillegg kan det acylerende reagens ved Friedel-Craft-reaksjonen være den frie syre eller syreanhydrid svarende til syrehalogenidet av formel 4. Blan-dede syreanhydrider kan også anvendes. Friedel-Craft-reaksjonen er velkjent innen faget og er blitt gjennomgått av P.H. Gore i "Friedel-Crafts and Related Reactions", G.A. Olah, editor, Vol. III, Del 1, Interscience Publications, New York, 1964.
Friedel-Crafts-reaksjonen utføres ved forblanding av
ca. 1 molar ekvivalent av det egnede thiazolon av formel 3
med ca. 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis 2 til 3 molar ekvivalenter av en Lewis-syre-katalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere; et klorert aromat slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid; nitrobenzen; eller et klorert hydrocarbon slik som carbontetraklorid, ethylenklorid, methylenklorid, kloroform eller fortrinnsvis tetraklorethan. Ca. 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 molar ekvivalenter av det egnede syrehalogenid av formel 4 tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av thiazolon, Lewis-syre og løsningsmiddel, og reaksjonen tillates å for-løpe i fra en halv time til 100 timer, fortrinnsvis fra 1
time til 10 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis ca. 60 til ca. 150°C, helst 100 - 120°C. Fortrinnsvis fjernes
løsningsmidlet ved destillasjon. Det resulterende hetero-cyclo- eller acetyl-thiazolon kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre, fortrinnsvis ved behandling av reaksjonsblandingen med is-vann og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon og løsningsmiddeltjerning, eller ved behandling av den avkjølte reaksjonsblanding med saltsyre og etterfølgende oppsamling av det faste produkt ved filtrering. Rensing kan utføres f.eks. ved omkrystallisering, fortrinnsvis fra ethanol.
Lewis-syre-katalysatorer egnet for bruk ved de her be-skrevne Friedel-Craf ts-reaks joner, er f. eks. et metall slik som aluminium, serium, kobber, jern, molybden, wolfram eller sink; en Bronstead-syre slik som en fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogensyre, slik som saltsyre eller hydrogenbromid; halogensubstituerte eddiksyrer slik som klor-eddiksyre eller trifluoreddiksyre; eller et metallisk halo-genid slik som et borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, beryl-liumklorid, kobberklorid, jern(III)-bromid, jern(III)-klorid, kvikksølv(II)-klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid.
Tiazolonene av formel 3 er generelt tilgjengelige
eller kan lett fremstilles etter standard laboratorieprose-dyrer. Eksempelvis fremstilles 4-methy1-2(3H)-thiazolon ved omsetning av kloraceton og kaliumthiocyanat i nærvær av vandig natriumbicarbonat ved prosedyren ifølge Tcherniac, J. Chem. Soc, 115, 1071 (1919).
Forbindelsene av formel 1 er kardiotone midler som er anvendbare ved behandling av hjertesvikt. Disse forbindelser kan også anvendes ved behandling av enhver annen tilstand som krever øket myokardial kontraktilkraft.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som kardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1 - 100 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intra-duodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastard-hund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lår- arterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene), innføring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og å admini-strere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte interkostale rom, og en perikardial krone dannes for å under-støtte hjertet. En Walton-Brodie spenningsmåler syes til den høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myokardial kontraktilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan an-bringes rundt roten av den oppstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt frem-kalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,25 - 2 mg/kg/minutt av propranalolhydroklorid (4 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,18 mg/kg/minutt til blodet som perfuserer hjertet. Etter administrering av hvert av disse hjertedepressive midler, øker det høyre atriale trykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer kardiotonisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte
for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmsøytiske preparater til en pasient som behandles enten topisk, oralt eller parente-ralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av admini-strert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjertesvikt og administreringsmåten.
For topisk, oral eller parenteral administrering er
den kardiotonisk effektive mengde av forbindelse og den mengde som kreves for å øke den myokardiale kontraktile kraft, fra
0,1 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag opp til 400 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag opp til 120 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdosering inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg av aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 235 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdosering inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 210 mg. Gjen-tatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringgmåte.
Som anvendt her, er uttrykket "pasient" ment å omfatte varmblodige dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som sauer, hester, kveg, gris, hunder, katter, rotter, mus og primater, innbefattende mennesker.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller,
tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. smøre-midler og inert fyllstoff, slik som lactose, sucrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablett-baser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombina-sjon med bindemidler slik som akasia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magne-siumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene admini-stres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løs-ningsmidler, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumsoljer, og de av animalsk, vegetabilsk eller synte-tisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mine-ralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og be-slektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som pro-pylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidon foretrukne væskeformige bærer, særlig for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forsinket frigjørelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som biodedbrytbare poly-merer eller syntetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, en silikon-gummmi fremstilt av Dow-Corning Corporation.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4- methyl- 5-( 4- pyridinylcarbonyl)- 2( 3H)- thiazolon
En blanding av 100 ml methylenklorid, 11,5 g (0,1 mol) 4-methy1-2(3H)-thiazolon og 39,9 g (0,3 mol) aluminiumklorid ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 12,5 g (0,1 mol) isonicotinoylklorid i 50 ml methylenklorid ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble opp-varmet til 115°C i 3 timer og ble deretter avkjølt og behandlet med vann. Vandig natriumbicarbonat ble tilsatt for å justere surheten på blandingen til pH = 6. Etter filtrering for å fjerne de faste aluminiumsalter ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble deretter om-krystallisert fra methanol under dannelse av renset tittel-forbindelse med smeltepunkt 255 - 57°C.
På lignende måte, men under anvendelse av nicotinoyl-klorid, furoylklorid eller 2-thienylacetylklorid i stedet for isonicotinoylklorid, ble følgende forbindelser erholdt: 4-methyl-5-(3-pyridinylcarbonyl)-2(3H)-thiazolon 4-methyl-5-(2-furoyl)-2(3H)-thiazolon eller 4-methyl-5-(2-thienylacetyl)-2(3H)-thiazolon.
Eksempel 2
Eksempel 3
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av thiazoloner av : formel hvori R, er hydrogen eller en (C^-C^)-alkylgruppe og R2er en pyridyl- eller pyridylmethyl-gruppe, eventuelt substituert med et medlem fra gruppen bestående av (C^-C^)-alkyl, (C1-C4)-alkoxy, (C^-C^)-alkylthio, (C^-C^)-alkylsul-finyl, (C^-C4) -alkylsulf onyl, carboxy, carb-(C^-C4)-alkoxy, halogen, trifluormethyl og cyano, eller hvoriR2er furanyl, furanylmethyl, thienyl eller thienylmethylgruppe,karakterisert vedat fra 1 til 10 molar-ekvivalenter av et syrehalogenid av formel hvori R2er som ovenfor definert og X er en brom- eller klorgruppe, tilsettes til en blanding bestående hovedsakelig av en forbindelse av formel hvori R^er som ovenfor definert, fra 1 til 10 molarekvi-valenter av en Lewis-syrekatalysator og et egnet løsnings-middel, hvoretter reaksjonen tillates å forløpe i fra 1 til 10 timer ved en temperatur på fra 60 til 150°C, hvoretter produktet isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R, er hydrogen, methyl eller ethyl.v=
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R. er pyridyl eller substituert pyridyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat R^er pyridyl eller substituert pyridyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er en 4-pyridylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat R 2 er en 4-pyridylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er en methylgruppe og R2er en 4-pyridylgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/787,225 US4623651A (en) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863113D0 NO863113D0 (no) | 1986-08-01 |
NO863113L true NO863113L (no) | 1987-04-21 |
Family
ID=25140796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863113A NO863113L (no) | 1985-10-15 | 1986-08-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4623651A (no) |
EP (1) | EP0219625B1 (no) |
JP (1) | JPS6287586A (no) |
KR (1) | KR890005203B1 (no) |
CN (1) | CN1020730C (no) |
AR (1) | AR243887A1 (no) |
AT (1) | ATE48275T1 (no) |
AU (1) | AU588900B2 (no) |
CA (1) | CA1287833C (no) |
DE (1) | DE3667175D1 (no) |
DK (1) | DK368986A (no) |
ES (1) | ES2000594A6 (no) |
FI (1) | FI863159A (no) |
GR (1) | GR862045B (no) |
HU (1) | HU197004B (no) |
IL (1) | IL79343A0 (no) |
NO (1) | NO863113L (no) |
NZ (1) | NZ217068A (no) |
PH (1) | PH22193A (no) |
PT (1) | PT83137B (no) |
ZA (1) | ZA865839B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
US4734422A (en) * | 1985-10-15 | 1988-03-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof |
US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
US4670450A (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic thiazolones |
US4868182A (en) * | 1986-11-05 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
US4866182A (en) * | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
US5095028A (en) * | 1988-01-14 | 1992-03-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 2-(4-chlorobenzyl)-1-(1H-imidazole-1-ylmethyl)-1-cyclohexanol and cycloheptanol |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
-
1985
- 1985-10-15 US US06/787,225 patent/US4623651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-04 IL IL79343A patent/IL79343A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 JP JP61175848A patent/JPS6287586A/ja active Pending
- 1986-07-28 CA CA000514804A patent/CA1287833C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 EP EP86110452A patent/EP0219625B1/en not_active Expired
- 1986-07-29 AT AT86110452T patent/ATE48275T1/de active
- 1986-07-29 DE DE8686110452T patent/DE3667175D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-01 GR GR862045A patent/GR862045B/el unknown
- 1986-08-01 DK DK368986A patent/DK368986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-01 AR AR86304762A patent/AR243887A1/es active
- 1986-08-01 KR KR1019860006365A patent/KR890005203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 NO NO863113A patent/NO863113L/no unknown
- 1986-08-01 FI FI863159A patent/FI863159A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-01 HU HU863356A patent/HU197004B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 NZ NZ217068A patent/NZ217068A/xx unknown
- 1986-08-02 CN CN86104968A patent/CN1020730C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-04 ES ES8600851A patent/ES2000594A6/es not_active Expired
- 1986-08-04 PH PH34106A patent/PH22193A/en unknown
- 1986-08-04 ZA ZA865839A patent/ZA865839B/xx unknown
- 1986-08-04 AU AU60842/86A patent/AU588900B2/en not_active Ceased
- 1986-08-04 PT PT83137A patent/PT83137B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH22193A (en) | 1988-06-28 |
DE3667175D1 (de) | 1990-01-04 |
GR862045B (en) | 1986-12-24 |
JPS6287586A (ja) | 1987-04-22 |
DK368986A (da) | 1987-04-16 |
ATE48275T1 (de) | 1989-12-15 |
NO863113D0 (no) | 1986-08-01 |
CN1020730C (zh) | 1993-05-19 |
DK368986D0 (da) | 1986-08-01 |
NZ217068A (en) | 1989-01-27 |
AR243887A1 (es) | 1993-09-30 |
ES2000594A6 (es) | 1988-03-01 |
PT83137B (pt) | 1988-07-29 |
ZA865839B (en) | 1987-03-25 |
AU6084286A (en) | 1987-04-16 |
KR870004025A (ko) | 1987-05-07 |
KR890005203B1 (ko) | 1989-12-18 |
EP0219625A1 (en) | 1987-04-29 |
PT83137A (en) | 1986-09-01 |
IL79343A0 (en) | 1986-10-31 |
EP0219625B1 (en) | 1989-11-29 |
CN86104968A (zh) | 1987-04-22 |
CA1287833C (en) | 1991-08-20 |
AU588900B2 (en) | 1989-09-28 |
HUT44785A (en) | 1988-04-28 |
HU197004B (en) | 1989-02-28 |
FI863159A (fi) | 1987-04-16 |
US4623651A (en) | 1986-11-18 |
FI863159A0 (fi) | 1986-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4698353A (en) | Cardiotonic heterocyclic oxazolones | |
US4670450A (en) | Cardiotonic thiazolones | |
NO863113L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av heterocyclocarbonyl- og acetyl-thiazoloner. | |
US4762849A (en) | Cardiotonic alkanoylthiazolones | |
US4728661A (en) | Cardiotonic phenyl oxazolones | |
AU614029B2 (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
NO168473B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner. | |
US4734422A (en) | Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof | |
NO167801B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2'-bi-1h-imidazolderivater. | |
US4927939A (en) | Cardiotonic aroylthiazolones | |
NO864086L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroylthiazoloner. | |
NO157214B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolcarboxylsyrederivater. |