NO864086L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroylthiazoloner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse aroylthiazoloners evne til å øke den myocardiale kontraktilkraft, og anvendelse av disse forbindelser som cardiotone midler ved behandling av. hjertesvikt.

Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resulterer fra det ventrikulære myocardiums manglende evne til å opprett-holde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev, og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet og forroverrettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstre ventrikulær hjertesvikt, og hjertesvikt med høy ydelse og lav ytelse.Hjertesvikt kan være forårsaket av myocardial ischemia, myocardialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar embolismeinfeksjon, anemi, arytmia og systemisk hypertensjon. Symptomer innbefatter tachycardia, utmattelse under anstrengelser, dyspnea, ortho-pnea og pulmonart ødem.

Behandling innbefatter enten fjerning eller korreksjon av den underliggende årsak, eller kontroll av hjertesvikttil-standen. Styring eller kontroll kan utføres ved økning av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjeftearbeidsbelast-ningen. Mens arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysiske aktiviteter og ved fysisk og emosjonell hvile, har økning av minuttvolum tradisjonelt involvert digitalisbehand-ling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktilkraft som øker minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømning. På denne måte normaliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organ-hypoperfusjon.

Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5-2,0 ganger den effektive dose. Av disse årsaker må dosen omhyggelig skreddersys for å passe til den individuTelle pasient, og hyppige kliniske undersøkelser og elektro-kardiogram er nødvendig for å påvise tidlige tegn på digitalisintoksikasjon. Ikke desto mindre er digitalisintoksikasjon rapportert i opptil en femtedel av pasienter på sykehus som gjennomgår behandling. Behovet for mindre toksiske cardiotone

midler er således åpenbart.

Det er nå funnet at visse aroylthiazoloner utviser kraftig cardiotonisk aktivitet og har færre toksiske virk-ninger sammenlignet med digitalis.

Oppfinnelsen angår således farmasøytisk aktive aroylthiazoloner av formel 1

hvori er en hydrogen- eller (C-^-C^)-alkylgruppe; og 1*2 er en fenyl- eller benzylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller to medlemmer av gruppen bestående av (C^-C^)-alkyl, (C1~C4)-alkoxy, (C1~C4)-alkylthio, (c1-c4)-alkylsulfinyl, (C-^-C^)-alkylsulfonyl, trifluormethyl, cyano, amino, mono- og di-(C^-C^)-alkylamino, pyrrolidono, piperidino, morfolino, piperazino og N-(C^-C^)-alkylpiperazino og halogen, eller med en methylendioxygruppe.

Disse forbindelser øker den myocardiale kontraktilkraft og er anvendbare som cardiotoniske midler ved behandling av hjertesvikt.

Forbindelsene av formel 1 eksisterer i to tautomere former, strukturelt avbildet i formel 2

hvori R n og R2er som ovenfor definert. I foreliggende be-skrivelse er aroylthiazolonene av formel 1 beregnet på å innbe-fatte begge tautomerer av formel 2.

Ringnitrogenatomet i forbindelsene av formel 1 kan være substituert med en (C^-C^)-alkylgruppe, en alkanoylgruppe slik som en acetylgruppe, eller en benzoylgruppe. Disse nitrogensubstituerte forbindelser er ekvivalente med de usubstituerte forbindelser i første rekke fordi substituenten spaltes etter administrering til en pasient, men også fordi mange av de nitrogensubstituerte forbindelser uavhengig utviser en signi-fikant evne til å øke den myocardiale kontraktilkraft og er således anvendbare cardiotone midler.

Som anvendt her, betegner uttrykket (C-^-C^)-alkyl og alkyldelen av alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, mono- og di-alkylamino- og N-alkylpiperazino-gruppene en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Eksempler på en (C^-C^)-alkylgruppe er methyl, ethyl, isopropyl, butyl og sek.-butyl. Utrykket halogen omfatter en fluor-, klor-, brom-eller jodgruppe.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel 1 hvori R^er hydrogen, methyl eller ethyl. Også foretrukket er de forbindelser av formel 1 hvori R2er en eventuelt substituert fenylgruppe. Mer foretrukne er de forbindelser av formel 1 hvori R^er en fenylgruppe, eventuelt substituert med en amino- eller en mono- eller di-(C^-C4)-alkylaminogruppe.

De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel 1 hvori R^er en dimethylaminofenylgruppe og de forbindelser hvori er en methylgruppe.

Som eksempler på forbindelser av formel 1 kan nevnes følgende: 5-(4-cyanobenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon;

5-benzoyl-4-methyl-2(3H)-thiazolon;

4- methyl-5-(4-fluorbenzoyl)-2(3H)-thiazolon;

5- (3-klorbenzoyl)-4-isopropyl-2(3H)-thiazolon; 5-(4-dimethylaminobenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon; 4- ethyl-5-fenylacetyl-2(3H)-thiazolon;

5- (3-methoxybenzoyl)-2(3H)-thiazolon;

og 5-[(3,4-dimethylthio)-benzoyl]-4-propyl-2(3H)-thiazolon.

Forbindelsene av formel 1 kan fremstilles på en hvilken som helst måte etter standardteknikker som analogt er kjent innen faget. Eksempelvis kan forbindelsene av formel 1 fremstilles ved en Friedel-Craft-acylering av et thiazolon av formel 3 hvori R^er som ovenfor definert. Acyleringsreagenset kan være et syrehalogenid av formel 4

hvori R2er som ovenfor definert og X er en bromgruppe eller fortrinnsvis en klorgruppe. I tillegg kan acyleringsreagenset ved Friedel-Craft-reaksjonen være den frie syre eller syre-anhydridet svarende til syrehalogenidet av formel 4. Blandede syreanhydrider kan også anvendes. Friedel-Craft-reaksjonen er velkjent innen faget og er omtalt av P. H. Gore i "Friedel-Crafts and Related Reactions", G. A. Olah, forf., Vol. III, del 1, Interscience Publications, New York, 1964.

Friedel-Craft-reaksjonene ifølge oppfinnelsen utføres ved forblanding av ca. 1 molarekvivalent av det egnede thiazolon av formel 3 med ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 3 molarekvivalenter, av en Lewis-syre-katalysator, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleum-ethere, et klorert aromat slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid; nitrobenzen eller et klorert hydrocarbon slik som tetraklorid, ethylenklorid, methylen-klorid, kloroform eller tetraklorethan. Ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molarekvivalenter, av det egnede syrehalogenid av formel 4 tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av thiazolon, Lewis-syre og løsnings-middel, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 100 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 10 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen som kan være fra

-78 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C, og helst fra 60 til 100°C. Det resulterende aroylthiazolon kan isoleres fra reaksjonsblandingen på en hvilket som helst egnet, kjent måte, slik som ved tilsetning av isvann til reaksjonsblandingen og etter-

følgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstrak-sjon, og fjerning av løsningsmidlet, eller ved syretilsetning og oppsamling av det resulterende bunnfall. Rensing kan ut-føres f.eks. ved omkrystallisering fra ethanol.

Lewis-syre-katalysatorer egnet for bruk i de her be-skrevne Friedel-Craft-reaksjoner, er f.eks. et metall slik som aluminium, cerium, kopper, jern, molybden, wolfram eller sink; en Brønsted-syre slik som fosforsyre,

svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalosyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre; halogensubstituerte eddiksyrer slik som kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre; eller et metall-halogenid slik som borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, berryliumklorid, kopperklorid, jern(III)-bromid, jern(III)-klorid, kvikksølv (II) -klorid, kvikksølv (I)-klorid, antimon-r bromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid.

Alternativt kan de forbindelser av formel 1 hvori R2er fenyl eller benzyl substituert med en (C-^-C^) -alkylthio-, amino-, mono- eller di-alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolinopiperazino- eller N-(C^-C^)-alkylpiperazino-gruppe, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser av formel 1 hvori R2er en fluorsubstituert fenylgruppe, ved en aromatisk, elektrofil substitusjonsreaksjon under anvendelse av konven-jonelle teknikker. Typisk tillates den fluorsubstituerte forbindelse å omsettes med en egnet thiol eller aminosubstituert ved forhøyede temperaturer for å bevirke den ønskede substi-tusjon.

Enn videre kan forbindelser av formel 1 hvori R2er

en (C^-C^)-alkylsulfinyl- og (C^-C^)-alkylsulfonyl-substituert fenyl- eller benzylgruppe fremstilles fra de tilsvarende forbindelser av formel 1 hvori R2er en (C^-C^)-alkylthiofenyl- i eller benzylgruppe, ved enkel selektiv oxydasjon. Slike oxyda-sjoner kan utføres under anvendelse av hydrogenperoxyd eller metaklorperbenzosyre.

Thiazolonene av formel 3 er generelt tilgjengelige

eller kan lett fremstilles ved standard laboratorieprosedyrer. Eksempelvis fremstilles 4-methyl-2(3H)-thiazolon ved omsetning

av kloraceton og kaliumthiocyanat i vandig natriumbicarbonat ved den prosedyre som er beskrevet av Tcherniac, J. Che. Soc, 115, 1071 (1919).

Acyleringsmidlene av formel 4 er enkle derivater av lett tilgjengelige eller fremstillbare benzosyrer og fenyl-eddiksyrer. Syreklorider kan lett fremstilles fra de tilsvarende carboxylsyrer ved behandling med thionylklorid under anvendelse av velkjente teknikker innen faget.

Forbindelsene av formel 1 er cardiotone midler som er anvendbare ved behandling av hjertesvikt. Disse forbindelser kan også anvendes ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som krever øket myocardial kontraktilkraft.

Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som cardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1-100 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastardhund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f. eks. lårarterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene), inn-føring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte interkostale rom, og en pericardial krone dannes for å understøtte hjertet. En Walton-Brodie spenningsmåler syes til den høyre eller venstre ven-trikkel for å overvåke myocardial kontraktilkraft. En elektro-magnetisk strømningssonde kan anbringes rundt roten av den oppadstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt fremskalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,25-2 mg/kg/min. eller propranolol-hydroklorid (4 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,18 mg/kg/min. til blodet som perfuserer hjertet. Etter administrering av det ene eller andre av disse hjertedepres-sive midler, øker det høyre arterielle trykk dramatisk, og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer cardiotonisk aktivitet.

Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte

for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til en pasient som behandles, enten topisk, oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjerte-svikten og administreringsmåten.

For topisk, oral eller parenteral administrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen og den mengde som er nødvendig for å øke myocardial kontraktilkraft,fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 400 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 235 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 15 til 210 mg. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan væreønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.

Som anvendt her, er uttrykket "pasient" ment å omfatte varmblodige dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter, mus og primater, innbefattende mennesker.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. smøremidler og et inert fyllstoff, slik som lactose, sucrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller mag-nesiumstearat.

For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspen-sjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynnings-middel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, en alkohol, en olje eller annet akseptabelt, organisk løsningsmiddel, med eller uten tilsetning av et over-flateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumsoljer, og oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og

beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som pro-pylenglycol eller polyethylenglycol, eller 2-pyrrolidon, foretrukne væskeformige bærere, spesielt for injiserbare løsninger.

Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forsinket frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syntetiske silikoner, f.eks. Silastic , en silikongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

5-( 4- fluorbenzoyl)- 4- methyl- 2( 3H)- thiazolon

25,3 g (0,16 mol) 4-fluorbenzoylklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 60 g (0,45 mol) aluminiumklorid og 17,3 g (0,15 mol) 4-methyl-2(3H)-thiazolon i 200 ml tetraklorethan. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i 5 timer ved 90°C. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble 200 ml 2N saltsyre dråpevis tilsat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og deretter med diklormethan. Det faste materiale ble deretter opp-løst i ethanol og oppvarmet med carbon. Etter omkrystallisering fra ethanol ble tittelforbindelsen erholdt, 18,4 g, smp. 209-210°C.

Ved på lignende måte å anvende o-klorbenzoylklorid, m-trifluormethyl, eller m,p-methylendioxyfenylacetylklorid istedenfor p-fluorbenzoylklorid i det ovenfor angitte eksempel, erholdes 5-(2-klorbenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon, 5-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-4-methyl-2(3H)-thiazolon eller 5-(3,4-methylendioxyfenylacetyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon.

Ved å gå frem på lignende måte, men anvende 4-ethyl-2(3H)-thiazolon istedenfor 4-methy1-2(3H)-thiazolon, erholdes 4- ethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-2(3H)-thiazolon.

Eksempel 2

5- [ 4-( dimethylamino)- benzoyl]- 4- methyl- 2( 3H)- thiazolon

100 ml av en 40% løsning av dimethylamin ble tilsatt til en løsning av 4,7 g 5-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon i 200 ml ethanol. Blandingen ble omrørt i et forseglet, rustfritt stålkar ved 120°C i 16 timer. Etter avkjøl-ing til omgivende temperatur ble løsningsmidlet og overskudd av dimethylamino fordampet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen med smp. 224-226°C.

Ved å gå frem på lignende måte, men anvende pyrrolidin, morfolin eller 1-methylpiperazin istedenfor dimethylamino, erholdes 5 -[4-(pyrrolidinyl)-benzoyl]-4-methy1-2(3H)-thiazolon, 5-[4-(morfolinyl)-benzoyl]-4-methy1-2(3H)-thiazolon, eller 5-[4- (4-methylpiperazinyl) -benzoyl]-4-methyl-2,(3H) -thiazolon.

Eksempel 3

4- methy1- 5-[ 4-( methylthio)- benzoyl]- 2( 3H)- thiazolon

Gassformig methylmercaptan ble tilsatt til en løsning av 4,7 g 5-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon i 200 ml ethanol til metning. Blandingen ble oppvarmet til 120°C i en forseglet rustfri stålbeholder i 16 timer. Etter avkjøling til omgivende temperatur ble blandingen fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.

Ved å anvende 1-butanthiol istedenfor methylmercaptan erholdes 5-[4-(butylthio)-benzoyl]-2(3H)-thiazolon.

Eksempel 4

4- methy1- 5-[ 4-( methylsulfinyl)- benzoyl]- 2( 3H)- thiazolon

1 ekvivalent (30%) hydrogenperoxyd ble tilsatt til en løsning av 2,7 g 4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2(3H)-thiazolon i 80 ml iseddik. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C. Bunnfallet erholdt etter tilsetning av vann, ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.

Under anvendelse av 2,5 ekvivalenter hydrogenperoxyd og ved utførelse av reaksjonen i 16 timer ved 50°C erholdes 4-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)-benzoyl]-2(3H)-thiazolon.

Eksempel 5

Eksempel 6

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av aroylthiazoloner av generell formel

hvori R er hydrogen eller (C-^-C^)-alkyl, og R2 er en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med ett eller to medlemmer av gruppen bestående av (C-^-C^)-alkyl, (C1-C4) -alkoxy, (C^-C^)-alkylthio, (C^-C^ )-alkylsulfonyl, (C^ -C4 )-alkylsulfinyl, trifluormethyl, cyano, amino, mono- og di-(C^ -C4 )-alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino og N-(C^-C4)-alkylpiperazino eller halogen eller en methylendioxygruppe, karakterisert ved at et thiazolon av formel

hvori R^ er som ovenfor definert, Friedel-Craft-acyleres med et syrehalogenid av formel

hvori R2 er som ovenfor definert og X er en halogengruppe, eller et reaktivt derivat derav, og for fremstilling av forr bindelser hvori R2 er fenyl eller benzyl substituert med (C^ -C4 )-alkylthio, amino, mono- eller di-alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morf olinopiperazino eller N-r (C^-C4 )-alkyl-piperazino, at den tilsvarende forbindelse av formel 1 hvori R2 er en fluorsubstituert fenylgruppe, underkastes en aromat- tisk elektrofil substitusjonsreaksjon, og for fremstilling av forbindelser hvori R2 er en (C^ -C^ )-alkylsulfinyl- og (C^ -C^ )-alkylsulfonyl-substituert fenyl- eller benzylgruppe, at den tilsvarende forbindelse av formel I hvori R ? er en (C-^-C^) -alkylthiofenyl- eller benzylgruppe, selektivt oxyderes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori er hydrogen, methyl eller ethyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R^ er en eventuelt substituert fenylgruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori R^ er en eventuelt substituert fenylgruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R2 er fenyl substituert med en amino- eller en mono- eller di-(C^ -C^ )-alkylaminogruppe.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori R2 er fenyl substituert med en amino- eller en mono- eller di- (C-^-C^ ) -alkylaminogruppe .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R2 er en dimethylaminofenylgruppe.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori R2 er en dimethylaminofenylgruppe.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R^ er en methylgruppe og R2 er en dimethylaminofenylgruppe.