HU197669B - Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197669B
HU197669B HU864278A HU427886A HU197669B HU 197669 B HU197669 B HU 197669B HU 864278 A HU864278 A HU 864278A HU 427886 A HU427886 A HU 427886A HU 197669 B HU197669 B HU 197669B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
pharmaceutical composition
formula
methyl
thiazolone
Prior art date
Application number
HU864278A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47021A (en
Inventor
J Martin Grisar
Richard C Dage
Richard A Schnettler
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT47021A publication Critical patent/HUT47021A/hu
Publication of HU197669B publication Critical patent/HU197669B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos — a szívizom összehúzó erejét fokozó — aroil-tiazolon-származékokat hatóanyagként tartalmazó, szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, melyet az idéz elő, hogy a szívkamrai szívizom nem képes megfelelő vezérellátást biztosítani a perifériás testszöveteknek. Ebbe a fogalomkörbe soroljuk a pangásos szívelégtelenséget, az utóterhelési és előterhelési szívhibát, a jobbkamrai és balkamrai szívhibát, valamint az alacsony perc-térfogat és a magas perc-térfogat-szindrómát. A szívelégtelenséget előidézheti a szívizom helyi vértelensége, a szívizom-infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, tüdőembóliából eredő fertőzés, vérszegénység, szabálytalan szívműködés (aritmia) és az általános (az egész szervezetre kiterjedő) hipertenzió. Tünetei: kórosan szapora szívműködés, terhelési kifáradás, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés, tüdőödéma.
A kezelés a kiváltó ok megszüntetését vagy korrigálását, vagy a szivelégtelenségi állapot kontrollálását jelenti. A szabályozás vagy kontroll megoldható a szív teljesítményének növelésével, vagy a szívre ható terhelés csökkentésével. A terhelés csökkenthető a fizikai tevékenységek csökkentésével, valamint fizikai és érzelmi nyugalom biztosításával, a szív teljesítményének növelése pedig hagyományosan digitáliszos kezelést jelent. A digitálisz stimulálja (növeli) a szív összehúzó erejét, ezáltal növekszik a szív teljesítménye és javul a szívkamrák kiürülése. A digitáliszos kezelés tehát normalizálja a vénás vérnyomást, és csökkenti a perifériás érszűkületet, a vértolulást (keringési congestio) és az organikus vérellátási elégtelenséget.
A digitálisz optimális dózisa azonban függ a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, továbbá a terápiás dózis és a toxikus dózis hányadosa nagyon kicsi. A legtöbb betegnél a halálos dózis mindössze kb. 5—10-szerese a minimális hatásos dózisnak, de mérgezési tünetek jelentkeznek már a hatásos dózis 1,5— 2-szeresénél is. Ezért az egyénenkénti dózist nagyon pontosan kell megszabni, és gyakori klinikai és elektrokardiogram-vizsgálatokat kell végezni, hogy a digitálisz-mérgezésnek már korai tüneteit kimutassák. Ennek ellenére a kórházakban ily módon kezelt betegek között a digitálisz-mérgezések aránya az 1/5-öt is eléri. Tehát nyilvánvalóan szükség van olyan, a szívműködést elősegítő gyógyszerekre, melyek kevésbé toxikusak.
Bizonyos aroil-tiazolonok erőteljes kardiotonikus (a szívműködést elősegítő) hatást mutatnak és a digitálisznál kevésbé mérgezők.
A találmány szerinti készítmények hatóanyagai olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R, jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport és
R2 jelentése fenilcsoport, mely trifluor-metil-, ciano-, di- (C,-C4) alkil-aminocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált.
Az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények fokozzák a szívizom összehúzó erejét, fgy szívműködést elősegítő gyógyszerként használhatók a szívelégtelenség kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek kétféle tautomer alakban fordulnak elő, amint az a 2. ábrán látható. Valahányszor a leírásban az (I) általános képletű aroil-tiazolon-származékokat említjük, az a 2. ábrán látható mindkét tautomer alakra vonatkozik.
Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés, itt egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mint pl. metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-csoport. A halogénatom jelenthet fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot.
A találmány szerinti készítményeknél az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyekben R, jelentése metil- vagy etilcsoport. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése egy di (1— 4 szénatomszámú) alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, legelőnyösebbek azok, melyekben R2 jelentése dimetil-amino-fenilcsoport, és azok, melyekben R, jelentése metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek pl. a következők:
5-(4-ciano-benzoil) -4-metil-2 (3H)-tiazolon,
4- metil-5- (4-f I uor-ben zoi I)-2 (3H) -tiazo-lon,
5- (3-klór-benzoil) -4-izopropil-2 (3H) -tiazolon,
5- (4-dimetilamino-benzoil) -4-metil-2 (3H) -tiazolon.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok pl. a T/45034 sz. magyar közzétételi irat eljárása szerint egy (III) általános képletű vegyületnek Friedel-Crafts reakcióban történő acilezésével, ahol a képletben R, jelentése a fenti. Az acilező reagens lehet egy (IV) általános képletű savhalogenid, ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig brómatom vagy előnyösen klóratom. A Friedel-Crafts reakció acilező reagense lehet továbbá a (IV) általános képletnek megfelelő szabad sav vagy savanhidrid. Vegyes anhidrideket is alkalmazhatunk. A Friedel-Crafts reakciót a szakmában jártasak jól ismerik, P. H. Gore áttekintést ad róla „Friedel-Crafts and Related Reactions (G. A. Oláh, könyvkiadó, III. kötet, 1. rész, Interscience Publications, New York, 1964) című munkájában.
Friedel-Crafts reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy valamely alkalmas oldószerben — mely lehet pl. petroléter, valamilyen klórozott aromás vegyület, pl. 1,2,4-triklór-benzol vagy o-diklór-benzol, szén-diszulfid, nitro-benzol vagy valamilyen klórozott szénhidrogén, pl.
-2197669 metilén-klorid, kloroform vagy tetraklór-etán — a megfelelő (III) általános képletű tiazolon 1 mólekvivalensnyi mennyiségét előre összekeverjük egy Lewis-sav-katalizátor kb, 1 —10, előnyösen kb. 3 mólekvivalensnyi mennyiségével. A tiazolont, Lewis-savat és oldószert tartalmazó keverékhez előnyösen cseppenként hozzáadunk kb. 1 —10, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens (IV) általános képletű savhalogenidet, majd az alkalmazott reagensektől, oldószertől és hőmérséklettől függően a reakciót kb. 1/2—100 órán át, előnyösen kb. 1 —10 órán át hagyjuk előrehaladni. A reakcióhőmérséklet kb. —78°C-tóI I50°C-ig, előnyösen kb. 0°C-tól 100°C-ig terjednek, a legelőnyösebben kb. 60°C-tól 100°C-ig terjedhet. A kapott aroil-tiazolont bármely alkalmas és ismert módszerrel izolálhatjuk, pl. úgy, hogy a reakciót jeges vízzel befagyasztj juk, a terméket szűréssel és extrahálással elválasztjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, vagy pedig a reakció sósavas befagyasztásával és a kapott csapadék leszűrésével. A tisztítást megoldhatjuk pl. etanolból történő átkristályosítással.
Az itt leírt Friedel-Crafts reakcióhoz alkalmas Lewis-sav-katalizátorok lehetnek pl. fémek, mint alumínium, cérium, réz, vas, molibdén, wolfrám vagy cink; Bronstead savak, mint foszforsav, kénsav, szulfonsavak vagy hidrogén-halogenidek, mint pl. a sósav vagy hidrogén-bromid; halogénnel szubsztituált ecetsav, pl. klór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav; vagy fém-hatogenidek, mint pl. valamely bór-halogenid, továbbá a cink-klorid, cink-bromid, berillium-klorid, réz-klorid, vas (III) -bromid, vas(III)-klorid, higany(11)-klorid, higany(I)-klorid, antimon-bromid, antimon-klorid, titán(IV)-bromid, titán (IV)-klorid, titán (III)-klorid, alumínium-bromid, vagy ♦ ’ előnyösen alumínium-klorid.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek R2 jelentése dialkil-amino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport pl. aromás elektrofil szubsztituciós reakcióval, a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő olyan (I) általános képletű vegyületekből, melyekben R2 jelentése fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. A fluoratommal szubsztituált vegyületet általában magas hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő aminnal.
A (III) általános képletű tiazolonok általában a kereskedelemben kaphatók, vagy a szokásos laboratóriumi eljárásokkal könnyen előállíthatók. Például a 4-metil-2(3H)-tiazolon Tercherniac [J. Chem. Soc., 115, 1071 (1919)] módszerével előállítható úgy, hogy klór-acetont vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban kálium-tiocianáttal reagáltatunk.
A (IV) általános képletű acilező reagensek a könnyen elérhető vagy előállítható benzoe5 sav egyszerű származékai. A savkloridokat a szakmában jártasak által jól ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból tionil-kloriddal.
Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő gyógyszerek hatóanyagaként felhasználhatók a szívelégtelenség és bármely más olyan állapot kezelésében, mely a szív teljesítményének fokozását igényli.
Az (I) általános képletű vegyületek szív15 működést elősegítő hatását úgy határozhatjuk meg, hogy azokat valamilyen alkalmas hordozóanyaggal, 0,1 —100 mg/kg dózisban intravénásán, intraperitoneálisan (hashártyába), intraduodenálisan (nyombélbe, vagy emésztőrendszeren át beadjuk egy hím vagy nőstény korcs kutyának. A kutyákat elaltatjuk, majd előkészítjük a vizsgálatra oly módon, hogy egy alkalmas artériát (pl. egy combi vagy közönséges nyaki artériát) és egy vénát 25 (pl. combi vagy külső nyaki vénát) izolálunk, és 0,1 %-os Heparin-nátrium-oldattal töltött katétereket vezetünk bele az artériás vérnyomás mérése, ill. a vizsgálat során alkalmazott szerek beadása céljából. A mellkast úgy tárjuk fel, hogy a szegycsontot a középvonalban felvágjuk, vagy a bordaközi hely baloldali.ötödében egy metszést végzünk, és a szív megtámasztására egy szívburki bölcsőt alakítunk ki. A felszálló aorta tövénél elhelyez35 hetünk egy elektromágneses áramlásmérőt a szívteljesítmény és a koszorúér! véráram különbségének mérésére. A szívelégtelenséget úgy idézzük elő, hogy a szíven átáramló vérbe beadunk 20—40 mg/kg nátrium-pentobarbi40 talt vagy 4 mg/kg propranalol-hidrokloridot, amit azután a nátrium-pentobarbital esétén 0,25—2 mg/kg/perc, a propranalol-hidroklorid esetén pedig 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúzió követ. E szívteijesítmény45 csökkentő szerek bármelyikének beadása után az artériás vérnyomás szembeszökően megnövekszik, a szív teljesítménye pedig jelentősen romlik. Ezen hatások megszüntetése jelzi a vizsgált vegyületek kardiotonikus ha50 tását.
Az alábbi táblázat adatai a találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként négy különböző (I) képletű tiazolon-származékot tartalmazó készítménynek — a fent leírt teszt során — a szív összehúzó erejére, a pulzusszámra és a vérnyomásra gyakorolt hatását mutatják.
-3i J / UU47 (I) képletű vegyület
R,
Hatásos adag intravénás kezelés esetén mg/kg
Szívösszehuzó- Pulzus- Vémyoeró szám más + 30 1» +15 % - 20 K>
-CH3 4-P-CgH,, 2,8 5,8 3,3
-CH3 4(oh3)2n-c6h4. 1,08 16,0 0,88
-CH3 U-KO-OgHg 2,40 3,10 1,60
A fenti számadatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények igen jó eredménnyel alkalmazhatók szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, összehasonlítva például a 4-propil-5- (4-piridil) -2 (3H) -oxazolont hatóanyagként tartalmazó szerekkel, mely esetben 73 mg/kg hatóanyag szükséges a szívösszehúzóerő 50%-os növelésére.
A kívánt hatás elérésére a vizsgált vegyületeket a kezelendő betegnek különféle módokon adhatjuk be, így pl. önmagukban (hígító ill. hordozóanyag nélkül), vagy gyógyszerkészítmények alakjában, helyileg, orálisan (szájon át) vagy parenterálísan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan (izomba). A beadandó mennyiség a betegtől, a szívelégtelenség súlyosságától és a beadás módjától függően változik.
Helyi, orális vagy parenterális alkalmazás esetén a kardiotónikusan hatásos és a szívizom összehúzó erejének növeléséhez szükséges mennyiség a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből kb. 0,1—400 mg/ /testsúly-kg/nap, előnyösen kb. 0,3 és 1 0 mg/ /testsúly-kg/nap közötti érték.
Orális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5—700 mg, előnyösen kb. 15— 235 mg hatóanyagot. Parenterális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5—700 mg előnyösen kb. 15—210 mg hatóanyagot. A beteg állapotától és a beadás módjától függően kívánatos lehet a gyógyszerek naponta többszöri beadása.
A „beteg kifejezésen itt melegvérű állatokat értünk, pl. madarakat, mint pl. csirke, vagy pulyka, továbbá emlősöket, mint pl. juh, ló, szarvasmarha, sertés, kutya, macska, patkány, egér és főemlősöket, beleértve az embert is.
Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózis-forma lehet pl. egy közönséges zselatin-típusú 4
2q kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikánsokat és egy inért töltőanyagot, mint pl. laktózt, szaccharózt vagy gabonakeményítőt. Az (I) általános képletű vegyületekből tablettákat is készíthetünk hagyományos tabletta-alap2g anyagokkal, mint pl. laktózzal, szaccharózzal vagy gabonakeményítővel, melyeket kötőanyagokkal — mint amilyen pl. az akácia, gabonakeményítő vagy zselatin, — dezintegráló szerekkel — mint pl. borgonyakeményítővel vagy alginsavval — és lubrikálószerekkel — mint pl. sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal — együttesen alkalmazunk.
Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal
3® készített oldatából vagy szuszpenziójából injektálható dózisokat állítunk elő. A hordozóanyag lehet steril folyadék, pl. víz, alkohol, olaj vagy más elfogadható szerves oldószer, és adott esetben tartalmazhat valamilyen felü40 letaktív anyagot vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot. Az ilyen készítményekben alkalmazott olaj lehet pl. petroléter, továbbá állati, növényi vagy szintetikus eredetű olaj, pl. földimogyoró-, szója- vagy ásványolaj. Előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagok — különösen injektálható oldatok esetén — a víz, vizes sóoldat, a vizes dextróz- és hasonló cukor-oldatok, az etanol és a glikolok, pl. propilén-glikol vagy 50 polietilén-glikol, valamint a 2-pirrolidon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk depó injekciókat vagy implantátumokat, melyeknek összetéte55 le Tehetővé teszi a hatóanyag késleltetett felszívódását. A készítményt pelletekké, azaz kicsi hengerekké összepréselve szubkután vagy intramuszkulárisan beültetjük depó injekciók vagy implantátumok alakjában. Az „ implantátumok tartalmazhatnak inért anya60 gokat, pl. biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint amilyen pl. a Silastic márkanevű műkaucsuk, a
Dow-Corning Corporation gyártmánya.
Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyületek előállításának és alkalmazásának további illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. Példa
5-(4-Fluor-benzoil )-4-metil-2(3H )-tiazolon g (0,45 mól) alumínium-klorid, 17,3 g (0,15 mól) 4-metil-2(3H)-tiazolon és 200 ml tetraklór-etán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 25,3 g (0,16 mól) 4-fluor-benzoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keveréket 5 órán át 90°C-os hőmérsékleten keverjük. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, cseppenként hozzáadunk 200 ml 2N sósav-oldatot. Az így kapott csapadékot leszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk. A szilárd anyagot etanolban oldjuk, aktív szénnel melegítjük, majd etanolból átkristáíyosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet (18,4 g), melynek olvadáspontja 209—210°C.
Ha a fenti példában a 4-fluor-benzoil-kloridot· o-klór-benzoíl-kloriddal vagy trifluormetil-benzoil-kloriddal helyettesítjük, akkor az 5- (2-klór-benzoil) -4-metil-2 (3H)-tiazolont vagy az 5- [3- (trifluor-metil) -benzoil] -4-metil-2(3H)-tiazolont kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 4-metil-5- (4-ciano-benzoil)-2(3H)-tiazolon is. (O.p. 243— 246°C).
Ha a fenti példában a 4-metil-2(3H)-tiazolont 4-etil-2(3H)-tiazolonnal helyettesítjük, akkor hasonló módon 4-etil-5-(4-fluor-benzoil)-2(3H)-tiazolont kapunk.
2. Példa
5- [4-(dimetil-amino)-benzoil] -4-metil-2(3H)-tiazolon
4,7 g 5-(4-fluor-benzoil)-4-metil-2(3H)-tiazolont 200 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 100 ml 40%-os dimetil-amino-oldatot. A keveréket légmentesen lezárt rozsdamentes acéledényben 120°C-os hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, az oldószert és a dimetil-amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot etanolból kétszer átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. (O.p.: 224—226°C).
3. Példa
Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 5- (4-fluor-benzoil)-4-metil197669
-2(3H)-tiazolon 250 mg keményítő 40 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 10 mg
4. Példa
Kapszulát készítünk az alábbi összetétellel:
5- (4-dimetilamino-benzoil) -4-metil-2(3H)-tiazolon 400 mg talkum 40 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 40 mg keményítő 120 mg

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (III) és (IV) általános képletű vegyületből, és adott esetben egy utólagos halogén-amin-cserével, előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, jelentése 1—4 szénatomszámú alk'ilcsoport R2 jelentése trifluor-metil-, ciano- vagy di (1 —
    4 szénatomszámú)aIkil-amino-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóés/vagy adalékanyagokkal összekeverünk és szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése pedig di(1—4 szénatomszámú)alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése a 2. igénypontban megadott, R2 jelentése di(l—4 szénatomszámú) alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése dimetil-amino-fenllcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése a 2. igénypontban megadott, R2 jelentése dimetil-amino-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése dimetil-amino-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU864278A 1985-10-15 1986-10-14 Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient HU197669B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78698485A 1985-10-15 1985-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47021A HUT47021A (en) 1989-01-30
HU197669B true HU197669B (en) 1989-05-29

Family

ID=25140110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864278A HU197669B (en) 1985-10-15 1986-10-14 Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0219110A3 (hu)
JP (1) JPS6287511A (hu)
CN (1) CN1015258B (hu)
AU (1) AU583670B2 (hu)
CA (1) CA1291950C (hu)
DK (1) DK490086A (hu)
HU (1) HU197669B (hu)
NO (1) NO864086L (hu)
NZ (1) NZ217898A (hu)
PT (1) PT83537B (hu)
ZA (1) ZA867749B (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2249091B1 (hu) * 1973-10-25 1978-11-17 Roussel Uclaf
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO864086D0 (no) 1986-10-14
PT83537A (de) 1986-11-01
EP0219110A2 (en) 1987-04-22
DK490086D0 (da) 1986-10-14
PT83537B (pt) 1989-02-28
CN1015258B (zh) 1992-01-01
AU6384586A (en) 1987-04-16
NZ217898A (en) 1988-09-29
CA1291950C (en) 1991-11-12
EP0219110A3 (en) 1988-03-30
AU583670B2 (en) 1989-05-04
ZA867749B (en) 1987-06-24
DK490086A (da) 1987-04-16
HUT47021A (en) 1989-01-30
CN86107179A (zh) 1987-08-19
JPS6287511A (ja) 1987-04-22
NO864086L (no) 1987-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4639523A (en) Aminoalkylphenoxy derivatives
EP0059948B1 (en) Novel aroylimidazolones
JP2972377B2 (ja) カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物
KR100608416B1 (ko) 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체
HU197898B (en) Process for producing pyridyloxazolone derivative with cardiotonic action
US5214053A (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
JPS62114977A (ja) 強心剤チアゾロン類
EP0219625B1 (en) Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
HU197669B (en) Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient
HU196774B (en) Process for production of aroil-tiazodon-derivatives helping heart activity
EP0078545B1 (en) imidazolecarboxylic acid derivatives
JPS62135422A (ja) 強心剤フエニルオキサゾロン類
CA1283418C (en) Cardiotonic alkanoylthiazolones
US4927939A (en) Cardiotonic aroylthiazolones
US4734422A (en) Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof
JPS62106092A (ja) ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途
JPH0233032B2 (hu)
HU193464B (en) Process for production of alcoxi-imino-esther derivatives of 5-acryl-2/1h/-piridinon and medical preparatives containing thereof as active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee