JPS6287511A - 強心剤アロイルチアゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、あるアコイルチアゾロン類の心筋収縮力を強
める能力と、心不全の処置における強心剤としてのこれ
らの化合物類の使用に関する。

［従来の技術］ 心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を維
持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコール摂取、肺塞栓症、
感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こり
うる。

症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、８座
呼吸、及び肺水腫を含む。

処置は、根本の原因を除くか正すかし、また心不全症状
を制御することを主眼とする。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることがてきるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法が行われた。ジギタリスは心
臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を高め、心
室の空虚化を改善する。こうして、ジギタリス療法は静
脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血及び器官
のｆＨ．流低下を減少させる。

［発明が解決しようとする問題点コ 遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。

ほとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜ＩＯ倍
にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０倍
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆候
を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要である
。それにもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受けた
入院患者の天分の一まで報告されている。毒性の低い強
心剤の必要は自明であろう。

［問題点を解決する手段］ 出願人らはあるアロイルチアゾロン類が有力な強心活性
をもち、ジギタリスに比べ中毒効果の少ないことを発見
した。

本発明は式１ ［式中Ｒ＋は水素又は（（：１−Ｃ４）アルキル基であ
り、Ｒ２は任意付加的に（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルチす、
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（ＣＩ−Ｃ４）
アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ア
ミノ、モノ−及びジ−（ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノ、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ及び
Ｎ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルピペラジノ、及びハロゲン又
はメチレンジオキシ基からなる群の一員又は三員で置換
されることもありうるフェニル又はヘンシル基である］
の薬学的に活性のあるアロイルチアゾロン類に関する。

これらの化合物類は、心筋収縮力を強め、心不全の処置
に有用である。

式】化合物類は、構造的に式２て描かれるｍ一つの互変
異性体型で存在する。

式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおりである。本開示
を通じて、式１のアロイルチアゾロン類は式２の両互変
異性体を包含するは図がある。

式１化合物類の環窒素原子は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基
、アセチル基のようなアルカノイル基、又：、ｔヘンジ
イル基で置換できる。これらの窒素置換（ヒ合物類は、
未置換化合物と同等である。これは主Ｓこ１、患者への
投与時に置換基が開裂されるためであるが、窒素置換化
合物類の多くが独立に心筋収縮力を強化する著しい能力
をもち、有用な強心剤であるためもある。

不明＊＊で使用の用語ｒ　（ＣＩ−Ｃ４）アルキル」及
び、アルコキシ、アルキルチす、アルキルスルフィニル
、アルキルスルホニル、モノ−及びジ−アルキルアミノ
、及びＮ−アルキルピペラジノ基のアルキル部分は、１
ないし４個の炭素原子の直状又は分岐状アルキル基を意
味する。（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基の例示的な例はメチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、及び第ニブチルで
ある。用語ハロゲンの意味はフルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨード基である。

本発明の好ましい化合物類は、Ｒ１が水素、メチル、又
はエチル基の場合の式１化合物類である。

また、Ｒ２が任意付加的に置換されていてもよいフェニ
ル基の場合の式１であるのが好ましい。Ｒ２が任意付加
的にアミノ、又はモノ−又はジ−（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ルアミノ基で置換されていてもよいフェニルである場合
の式１化合物類が更に好ましい。本発明の最も好ましい
化合物類は、Ｒ２がジメチルアミノフェニル基の場合の
式１化合物類と、Ｒ１がメチル基の場合の同化合物類で
ある。

式１化合物類の例として以下を挙げることができる。

５−（４−シアノヘンジイル）−４−メチル−２（３Ｈ
）−チアゾロン、 ５−ベンゾ−イル−４−メチル−２（３＋１）−チアゾ
ロン、４−メチル−５−（４−フルオロヘンジイル）−
２（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−（３−クロロベンゾイル）−４−イソプロピル−２
（３）Ｉ）−チアゾロン、 ５−（４−ジメチルアミノ・ベンゾイル）−・１−メチ
ル−２（３Ｈ）−子アゾロン、 ４−エチル−５−フェニルアセチル−２（３Ｈ）−チア
ゾロン、 ５−（３−ヌトキシヘンゾイル）−２（３１０−チアゾ
ロン、及び ５−［（３，４−ジメチルチオ）ベンゾイル］−４−プ
ロピル−２（３Ｈ）−チアゾロン。

式１化合物類は、当業者に類推的に知られる標準技術に
より任意の方法で調製できろ。例えば、式１化合物類は
、式３ ［式中Ｒ，は上に定義されたとおり］のチアゾロンのフ
リーデル−クラフトアシル化によってつくることができ
る。アシル化試薬は式４ ％式％ ［式中Ｒ２は上に定義されたとおりであり、Ｘはブロモ
基又は好ましくはクロロ基であるコの酸ハライドであり
うる。更にフリーデル−クラフト反応のアシル化試薬は
、式４酸ハライドに対応する遊離酸又は酸無水物であり
うる。混合酸無水物も利用できる。フリーデル−クラフ
ト反応は、当業者に周知であり、ビー・エッチ・ボア（
Ｐ、Ｈ，Ｇｏｒｅ）のｒフリーデル−クラフト及び関連
反応Ｊ（ジ−・エイ・オラー編、第■巻第１部、インタ
ーサイエンス・パブリケーションズ社、ニューヨーク、
１９６４年）で検討されている。

本発明のフリーデル−クラフト反応は、式３の適当なチ
アゾロン約１モル当量を、適当な溶媒、例えば石油エー
テル類；　１，２．４−）リクロロヘンゼンや０−ジク
ロロベンゼンのような塩素化芳香族；二硫化炭素；ニト
ロベンゼン；又は四塩化炭素、塩化エチレン、塩化メチ
レン、クロロホルム、又は好ましくはテトラクロロエタ
ンのような塩素化炭化水素中で、ルイス酸触媒的１−１
０モル当量、好ましくは約３モル当量と事前混合するこ
とによって行われる。式４の適当な酸ハライド約１−１
０モル当量、好ましくは約１．１モル当量を、チアゾロ
ン、ルイス酸、及び溶媒の混合物に、好ましくは滴下に
よって添加し、反応体と溶媒、及び温度にもよるが約１
／２ないし約１００時間、好ましくは約１ないし約１０
時間、反応を進める。温度は、約　づ８°ないし約１５
０℃、好ましくは約Ｏ°ないし約１００℃、最も好まし
くは約６０−１００℃でありうる。溶媒を蒸留によって
除去するのが好ましい。生ずるアロイルチアゾロンは、
この技術で知られた任意適当な手順で反応混合物から単
離できる。例えば氷水で反応を停止させ、続いてろ過又
は抽出と溶媒除去によって生成物を除くか、あるいは生
ずる沈殿物の酸停止と回収による。Ｍｉ！は、例えば、
エタノールからの再結晶によって実施できる。

木切５ｔ！Ｂ誉に記述されたフリーデル−クラフト反応
での使用に適したルイス酸触媒は、例えばアルミニウム
、セリウム、銅、鉄、モリブデン、タングステン又は亜
鉛のような金属；燐酸、硫酸、スルホン酸、又は塩酸や
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸のようなブロンステ
ッド酸；クロロ酢酸やトリフルオロ酢酸のようなハロゲ
ン置換酢酸類；又はハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化
亜鉛、塩化ヘリル、塩化鋼、臭化鉄（ｍ）、塩化鉄（ｍ
）、塩化水ｆｆ１（ｎ　）、塩化水銀（１）、臭化アン
チモン、塩化アンチモン、臭化チタン（ＩＶ）、塩化チ
タン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、臭化アルミニウ
ム、又は好ましくは塩化アルミニウム等の金属ハロゲン
化物である。

その代わりに、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキルチオ、ア
ミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−（ＣＩ−Ｃ
４）アルキルピペラジノで置換されたフェニル又はベン
ジルである場合の式ｌ化合物類は、Ｒ２がフルオロ置換
フェニル基の場合の対応する式１化合物から、慣用技術
を使用する芳香族の求電子性！換反応によってつくるこ
とができる。典型的−二は、フルオロ置換化合物を高温
で適当なチオール又はアミノ置換基と反応させると、望
んでいる置換が行われる。

更に、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニルと（
ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルホニルで置換されたフェニル
又はベンジル基の場合の式】化合物類は、Ｒ２が（ｃｌ
−Ｃ４）アルキルチオフェニル又はヘンシル基の場合の
対応する式１化合物から、簡単な選択的酸化によってつ
くることができる。このような酸化は、過酸化水素又は
メタクロロ過安息香酸を使用して実施できる。

式３のチアゾロン類は一般に人手できるか゛、又は標準
的な実験手順によって容易につくることができる。例え
ば、４−メチル−２（３Ｈ）・チアゾロンは、ツエルニ
アツク（Ｔｃｈｅｒｎｉａｃ）、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　１１５巻１０７１頁（１９１９年）の手順に
より、重炭酸ナトリウム水溶液中におけるクロロアセト
ンとチオシアン酸カリウムとの反応によってつくられる
。

式４のアシル化剤は、人手又は調製の容易な安息香酸と
フェニル酢酸の簡単な誘導体である。酸塩化物は、対応
するカルボン酸から、当業者に周知の技術を使用して、
塩化チオニルとの処理によって容易２こつくることがで
きる。

式１化合物類は、心不全の処置に有用な強心剤である。

これらの化合物類は強化された心筋収縮力を必要とする
その他任意の症状の処置にも使用できる。

強心剤としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１−１００ｍｇ／ｋｇ）を雑種
犬（雄又はｊｌｌ）の静脈内、腹膜内、十二指腸内、又
は胃内に投与することによって決定できろ。試験犬を麻
酔にかけ、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及び
静脈（例えば大腿又は外頚静脈）を単離し、０．１！ヘ
パリン−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入
し、動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準
備する。胸骨を中心線で切１つ麗すか、又は左第五肋間
腔の切開によって胸部を間き、心臓を支持するため心膜
離被架を形成する。心筋収縮力の監視：こは、右又は左
心室にウオールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。

冠血流を差し引いた心拍出量を測定するために上行穴１
カ脈の付は根のあたり；こ電磁式血流測定ブロー１を置
いてもよい。心不全は、ベントパルビタールナトリウム
（２０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、０．２５−
２易へｇ１分の連続注入、又はプロプラナロール塩酸塩
（４ｍｇ／Ｊ）の投与：こ続いて毎分０．１ｉｌｉ＋：
；バシの連続注入を心臓を潅流する血液に７１して行な
うことによって誘発されろ。これらの心抑制業のいずれ
かの投与後、右心房血圧が９ｊ的に増加し、心拍出量は
ひどく抑圧されろ、試験化合物によるこれらの効果の逆
転は、強心活性を意味している。

１ヒ金物項は所望の効果を達成するために種々の方法で
投与でさる。化合物を単独で、′Ｃ；！、！よ１学製剤
の形で、処置患者に局所的に、経口又は非経口的に、す
なわち静脈内又は筋肉内に、投与できる。

化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。

局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り患者体重ｋｇ当りＶ′Ｊ□、ｌｌＱｇないし約４００
　Ｂ／ｋｇ、及び好ましくは約０．３　ｍｇ／ｋｇない
しｉ’３１２０　ｍｇ／ｋｇまテテアル。

経口投与には、単位Ｍ量は、例えば活性成分５−７００
　ｍｇ、好ましくは活性成分的１５−２３５　ｍｇを含
有しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分的５−
７００　ｍｇ、好ましくは約１５−２１０　ｍｇを含有
しろる。

化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。

本明細書で使用される用語のｒ患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及経口投与には、
化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ、散剤、溶
液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処
方できる。固体単位適量形式は、潤滑剤と不活性充填剤
、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチを含有する通常
のゼラチン型のカプセル剤でありうる。もう一つの態様
では、一般式１の化合物をアラビアゴム、コーンスター
チ又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチ又はア
ルギｌン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて、乳
糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用の錠剤基剤と
一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有ｂ１溶媒のような無Ｍ液
体の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中
に化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与
できる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動
植物、合成起源のもの、例えは落花生油、大豆油、及び
鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶
液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコール
やポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は
２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体であ
る。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物劣化の可能な重合体
や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造さ
れるシリコンゴムのシラスチックにのような不活性材料
でありうる。

以下の特定的な実施例は式ｌ化合物類の製造使用を更に
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。

実施例１　５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチ
ル−２（３Ｍ）−チアゾロン テトラクロロエタン２００１中の塩化アルミニウム（６
０ｇ、０．４５モル）と４−メチル−２（３Ｈ）−チア
ゾロン（１７，３ｇ、０．１５モル）の混合物に塩化４
−フルオロベンゾイル（２５，３ｇ、　０．１６モル）
を滴加した。添加終了後、混合物を９０℃で５時間かき
まぜた。混合物を室温に冷却してから、２Ｎ塩酸２００
　ｍｌを滴加した。生ずる沈殿物を集め、水と次にジク
ロロメタンで洗った。次に固体をエタノールに溶解し、
木炭と一緒に加熱した。続いてエタノールから再結晶さ
せると、表Ｊ化合物（１８，４ｇ）を生じた。融点２０
９−２１０℃。

同様な方法であるが、上の実施例で塩化ｐ−フルオロベ
ンゾイルの代わりに塩化０−クロロベンゾイル、塩化ｍ
−）リフルオロメチル、又は塩化１１Ｌｐ−メチレンジ
オキシフェニルアセチルを使用して、それぞれ５−（２
−クロロベンゾイル）−４−メチル−２（３）１）−チ
アゾロン、５−［３−（）リフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン、又は５−
（３，４−メチレンジオキシフェニルアセチル−４−メ
チル−２（３Ｈ）−チアゾロンが得られる。

同様な方法であるが、上の実施例で４−メチル−２（３
■）−チアゾロンの代わりに４−エチル−２（３）１）
−チアゾロンを使用して、４−エチル−５−（４−フル
オロベンゾイル）−２（３）１）−チアゾロンが得られ
る。

実施例２　５−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］
−４−メチル−２（３）１）−チアゾロンエタノール２
００１中の５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチ
ル−２（３）１）−チアゾロン４．７ｇの溶液に、ジメ
チルアミン（１００ｍｌ、４０％溶液）を加えた。

密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６時間混合物をか
きまぜた。周囲温度に冷却後、溶媒と過剰のジメチルア
ミンを蒸発させた。残留物をエタノールから２回再結晶
させると、表題化合物を生じた。

融点２２４−２２６℃。

同様な方法であるが、上の実施例でジメチルアミンの代
わりにピロリジン、モルホリン又はｌ−メチルビペラジ
ンを使用して、以下のものが得られる。

５−［４−（ピロリジニル）ヘンゾイル］−４−メチル
−２（３Ｈ）−チアゾロン、 ５−［４−（モルホリニル）ベンゾイルツー４−メチル
−２（３Ｈ）−チアゾロン、又は ５−［４−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイル］−
４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン。

実施例３４−メチル−５−［４−（メチルチオ）ベンゾ
イル］−２（３）１）−チアゾロン エタノール２００　ｍｌ中の５−（４−フルオロベンゾ
イル）−４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン４．７ｇ
の溶液に気体メチルメルカプタンを飽和まで添加する。

混合物を密閉ステンレス容器内で１２０℃、１６時間加
熱する。周囲温度に冷却後、混合物を乾固まで蒸発させ
る。残留物をエタノールから２回再結晶させると、表題
化合物を生ずる。

メチルメルカプタンの代わりに１−ブタンチオールを使
用して、５−［４−（ブチルチオ）・＼ンゾイル］−２
（３Ｈ）−チアゾロンが得られる。

実施例４４−メチル−５−［４−（メチルスルフィニル
）ベンゾイル］−２（３１４）−チアゾロン氷酢酸８０
ｍ１中の４−メチル−５−［４−（メチルチオ）ベンゾ
イル］−２（３Ｈ）−チアゾロン２．７ｇの溶液°に過
酸化水素（１当量、３０％）を加える。混合物を５０℃
で３時間かきまぜる。水添加によって得られる沈殿物を
エタノールから再結晶すると表題化合物が得られる。

過酸化水素２．５当量を使用し、反応を５０℃で１６時
間に延長すると４−メチル−５−［４−（メチルスルホ
ニル）ベンゾイル］−２（３）１）−チアゾロンを生ず
る。

実施例５ 錠剤は以下からつくられる。

５−（４−フルオロベンゾイル） −４−メチル−２（３）１）−チアゾロン　　　２５０
　ｍｇ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｍ
ｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇス
テアリン酸マグネシウム １０信ｇ 実施例６ カプセル剤は以下からつくられる。

５−（４−ジメチルアミノベンシ イＪＬ、）−４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン　４
００１１１ｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　　　４
０　ｒａｇナトリウムカルボキシ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
   であり、Ｒ＿２は任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、トリ
   フルオロメチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノ、ピペラジノ及びＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキルピペラジノ、又はハロゲン又はメチレンジオ
   キシ基からなる群の一員又は二員で置換されることもあ
   り得るフェニル又はベンジル基である］のアロイルチア
   ゾロンの強心有効量を含む、心不全の治療を必要とする
   患者の心不全の治療をするための組成物。 ２、Ｒ＿１が水素、メチル、又はエチル基である、特許
   請求の範囲第１項の組成物。 ３、Ｒ＿２が任意付加的に置換されていてもよいフェニ
   ル基である、特許請求の範囲第１項の組成物。 ４、Ｒ＿２が任意付加的に置換されていてもよいフェニ
   ル基である、特許請求の範囲第２項の組成物。 ５、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、特
   許請求の範囲第１項の組成物。 ６、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、特
   許請求の範囲第２項の組成物。 ７、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許請
   求の範囲１項の組成物。 ８、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許請
   求の範囲２項の組成物。 ９、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２がジメチルアミノフェ
   ニル基である、特許請求の範囲１項の組成物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
   であり、Ｒ＿２は任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル、トリ
   フルオロメチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノ、ピペラジノ及びＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキルピペラジノ、又はハロゲン又はメチレンジオ
   キシ基からなる群の一員又は二員で置換され得るフェニ
   ル又はベンジル基である］のアロイルチアゾロンの有効
   量を含む、患者の心筋収縮力を強化するための組成物。 １１、Ｒ＿１が水素、メチル、又はエチル基である、特
   許請求の範囲第１０項の組成物。 １２、Ｒ＿２が任意付加的に置換されていてもよいフェ
   ニル基である、特許請求の範囲第１０項の組成物。 １３、Ｒ＿２が任意付加的に置換されていてもよいフェ
   ニル基である、特許請求の範囲第１１項の組成物。 １４、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、
   特許請求の範囲第１０項の組成物。 １５、Ｒ＿２がアミノ又はモノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキルアミノ基で置換されたフェニルである、
   特許請求の範囲第１１項の組成物。 １６、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許
   請求の範囲１０項の組成物。 １７、Ｒ＿２がジメチルアミノフェニル基である、特許
   請求の範囲１１項の組成物。 １８、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２がジメチルアミノフ
   ェニル基である、特許請求の範囲１０項の組成物。