HU197004B - Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives - Google Patents
Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197004B HU197004B HU863356A HU335686A HU197004B HU 197004 B HU197004 B HU 197004B HU 863356 A HU863356 A HU 863356A HU 335686 A HU335686 A HU 335686A HU 197004 B HU197004 B HU 197004B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thiazolone
- compounds
- cardiotonic
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Description
Λ találmány tárgya eljárás új, (!) általános képlett! tiazolon-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek hatásosan növelik a myocardiális összehúzó erőt, s így kardiotonikus hatásuknál fogva jól használhatók a szívelégtelenség kezelésében.
A szívelégtelenséget a szívkamrai szívizom elégtelensége okozza, amely képtelen arra, hogy fenntartsa a megfelelő véráramlást a perifériás testi erekben. A szívelégtelenség gyűjtőfogalom körébe tartozik a pangásos szívelégtelenség, zrz utóterhelést és előíerhelési szívhiba, a jobb szívkamrai és bal szfvkamrai szívelégtelenség, valamint a magas és alacsony „output”, mely azt mutatja, hogy a szív milyen mértékben képes a vért szivattyúzni. Szívelégtelenséget okozhat a myocardiális infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, szívritmuszavarok, valamint az általános hipertónia. A tünetei közé tartozik a íachikardia, az erőfeszítések hatására jelentkező fáradtság, a nehézlégzés, a súlyos nehézlégzés (orthopnoea) és tüdőödéma.
A kezelés lehet a kiváltó ok megszüntetése vagy kiigazítása, vagy a szívelégtelenséges állapot szabályozása. A szívelégtelenséges állapotot a szív-output növelésével, vagy a szívterhelés csökkentésével lehet szabályozni. Míg a terhelést a Fizikai aktivitás csökkentésével, Fizikai és érzelmi pihenéssel lehet csökkenteni, a szív-output növelését tradicionálisan digitálisz terápiával szokták elérni. A digitálisz stimulálja a szív összehúzó erejét és ez növeli a szív teljesítményét és javítja a ventricularis kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást és csökkenti a perifériás érszűkületet, a cirkulációs congestiót és növeli a vérátáramoltatást.
A digitálisz optimális dózisai a páciens életkorától, testsúlyától, állapotától függenek és sajnálatos módon a terápiás és toxikus dózisok közötti tartomány elég szűk. A legtöbb páciens esetében a letális dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális hatékony dózisnak, a toxikus hatások pedig már az effektív dózis 1,5-2,0-szeres mennyiségnél láthatóvá válnak. Ezért a dózisokat igen gondosan kell megválasztani, az egyéni szükségleteket ésá gyakori klinikai vizsgálatokat Figyelembe véve, és elektrokardiogramra is szükség van a digitálisz okozta mérgezés jeleinek minél korábbi felismeréséhez. A gondosság ellenére a digitálisszal kezelt betegek több mint 1/5 részénél jelentkezik mérgezés.
Az előbbiekből nyilvánvaló, hogy szükség van kevésbé toxikus kardiotonikus szerekre. A. találmány szerinti tiazolon-származékokje’entős kardiotonikus aktivitást mutatnak míg a digitálisszal összehasonlítva toxikus hatásuk kisebb.
A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag aktív (1) általános képletű tiazolon-származékokelőállítására, ahol a képletben
R. jelentése i—4 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 4-piridii-csoport.
Λζ (I) általános képletű vegyületek növelik a myocardiális összehúzó erőt, így kardiotonikus szerként használhatók a szívgyengeség gyógyításában.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Az (I) általános képletű vegyület az 1. ábrán látható módon az (I) és (II) általános képletű két tautomer formában létezik. Az (I) és (II) általános képletű ve2 gyüietekbcn R, és R2 jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál a találmány oltalmi körébe tartoznak a (11) általános képletű vegyületek is.
Az (i) általános képlett! vegyületek gyűrűs nitrogénatomja valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, alkanoil-csoporttal, például acetil-csoportta!, vagy benzoil-csoporttai lehet szubsztituáiva. Ezek a nitrogénen szubsztituált vegyületek teljesen megegyező hatásúak a nem szubsztituált vegyületekkel: először azért, mert a szubsztituens a páciensnek való beadás után lehasad, másodszor azért is, mert a nitrogénen szubsztituált vegyületek közül sok önmaga is jelentős myocardiális összehúzó erő fokozó hatást mutat és így kardiotonikus szerként használható.
Az 1—4 szénatomos alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporíot jelent, mint amilyen a metil-, etil-, izopropil-, butil- ás szek-butü-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a vegyületek, ahol Rt jelentése metil- vagy etil-csoport. Legelőnyösebbek az R, helyén metilcsoportot tartalmazó származékok. .
Az (1) általános képletű vegyületeket valamilyen (111) általános képletű tiazolcn — ahol R, jelentése a fentiekben megadott — Friedel—Crafts acilezésével állíthatjuk eiő. Az acilező szer lehet valamely (IV) általános képletű savhalogenid, ahol R2 jelentése a fenti, Xjelentése pedig bróm- vagy előnyösen klóratom. Acilezőszerként alkalmazhatjuk a szabad savat, vagy valamilyen, a (IV) általános képletű savhalogenidnek megfelelő savanhídridet. Vegyes savanhidrid is használható a Friedel-Crafts reakcióban, amely az irodalombanjól ismert reakció. Friedel—Crafts reakciót írnak le például az alábbi irodalmakban: F. H. Gore „Friedel-Crafts and Related Reactions”, kiadó G. A. Oláh, Vol III, Part 1, Interscience Publieaíions, New York, 1964.
A Friedel—Crafts reakciót úgy' hajtjuk végre, hogy körülbelül 1 mólekvivalens valamilyen megfelelő (lil) általános képletű tiazolont összekeverünk körülbelül 1 mólekvivalens — körülbelül lOmólekvivaiens, előnyösen körülbelül 2-3 mólekvivalens Lewis-savkataÚzátorraí, egy megfelelő oldószerben, így például petroléterben; klórozott aromás szénhidrogénben, így 1,2,4-trikIór-benzolban vagy o-diklórbenzolban; széndiszuiíidban; nitrobenzolban; vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, így például széntetrakloridban, etilén-kioridban, metilén-kloridban, kloroformban, vagy előnyösen tetraklőretánban. Ezután körülbelül 1 mólekvivalens—körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalens valamilyen megfelelő (IV) általános képletű savhalogcnidct adunk, előnyösen cseppenként, a tiazolon-Lewis-sav-oldószer ciegyéhez. A reakcióidő körülbelül 1/2 óra — körülbelül 100 óra, előnyösen körülbelül 1—10 óra, a reakciópartnerektől, az oldószertől és a reakció hőmérséklettől függően: a hőmérséklet körülbelül — 78 °C — körülbelül 150 *C közölt, előnyösen körülbelül 60 °C — körülbelül 150’C, legelőnyösebben körülbelül 100— 120 °C között változhat. A reakció lejátszódása után az oldószert desztillációval eltávolíthatjuk. A kapóit tiazolont a reakcióelegyból ismert módon izoláljuk, például úgy, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel lefojtjuk, majd a terméket szűréssel, vagy extrakcióval és
-2197 004 oldószer-eltávolítással eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a lehűtött reakcióelegyet sósavval lefojtjuk, majd szűréssel elkülönítjük a szilárd terméket, amelyet például etanolból való átkristályosítással tisztíthatunk.
A Friedel—Crafts reakciókban használható Lewissavkatalizátorok például fémek, így alumínium, cérium, réz, vas, molibdén, volfrám. vagy cink; valamilyen Bronstead sav, így foszforsav, kénsav, szulfonsav, vagy hidrogén-halcgenidek, így7 sósav vagy hidrogénbromjd; halogénnel szubsztituált ecetsavak; vagy valamilyen íém-halogenid, így bór-halogenid, cink-klorid, cink- bromid, berriliium-kiorid, réz-klorid, vas(III)-bronúd, vas(!II)-kiorid, higany(ll)-klorid, higsny(l)-klorid, antimon-bromíd, antirnon-klorid, titán(]V)-bromid, titán(íV)-klorid, titán(JH)klorid, alumínium-bromid vagy előnyösen alutnínium-klcrid lehet.
A (líl) általános képletű tíazolonok rendelkezésre álinak a kereskedelemben, vagy’ szokásos laboratóriumi módszerekkel előállíthatók. Például, a 4 - metil 2(3 H) - tiazolont klór-aceton és káiíum-tiocianát reakciójával, vizes nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében állíthatjuk elő, az alábbi irodalomban leírtak szerint: Tchemiac, J. Chem. Soc. 115,1071 (1919).
Az (I) általános képletű vegyületek kardiotonikus hatásúak, s így a szívelégtelenség, valamint egyéb olyan rendellenességek kezelésében használhatók, ahol a mvocardiális összehúzó erő növelésére van szükség.
Az (1) általános képletű vegyületek kardiotonikus hatását a következő módon határozhatjuk meg; a vizsgálandó vegyületet (0,1—100 mg/kg dózisban) valamilyen megfelelő hordozóban intravénásán, intraperitoneálisan, Intraduodcnálisan vagy intragasztikálisan beadjuk valamilyen tetszőleges nemű kuvaszkutyának. /.kísérletiállatokat elaltatjuk és preparáljuk: egy megfelelő artériát (például a femorális vagy a nyak! artériát) és vénát (például a femorális vagy extemális jugu’árist) izolálunk, 0,1 %-os nátrium-heparínáttal töltött polietilén katétereket vezetünk beléjük, ezeken keresztül regisztráljuk az artériás vérnyomást és vezetjük be a vizsgálandó vegyületet, szükség szerint. A mellkast megnyitjuk a szegycsont közepén ejtett vágással vagy a bal oldali ötödik bordaközi helyen ejtett metszéssel, és kialakítunk egy szivburki bölcsőt a szív alátámasztására. A jobb vagy a bal szívkamrába egy Walton—Brodie tenzométert varrunk, a myocardiáiis összehúzó erő figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőszondát is aíelszálló aorta köré az aorta tövénél, ezzel mérjük a szív-output híján a koszorúér! véráramlást. A szívelégtelenséget nátrium-pentobarbita! 20—40 mg/kg dózisban a vérbe való beadásával majd ezt követően 0,25—2 mg/kg/perc sebességgel történő infúziójával, vagy propranalol-hidroklorid 4 mg/kg dózisban való beadásával és ezt követően 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúziójával idézzük elő. Ezeknek a szereknek a beadása után a jobb oldali artériás nyomás erőteljesen megnő és komolyan csökken a szív-percvolumen. A találmány szerinti vegyületek kardiotonikus hatását ezeknek a tüneteknek a megszűnése bizonyítja.
A vizsgálandó vegyületeket különböző módokon adhatjuk be a kívánt hatás elérése céljából. A vegyületeket beadhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítmények formájában: a gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk helyileg, orálisan, vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkuiárisan. A beadott vegyület mennyisége a pácienstől, a szívelégtelenség komolyságától és a beadás módjától függően változik.
Helyi, orális, vagy parenterális beadás esetén a vegyület kardiotonikusan hatásos mennyisége és a myocardiáiis összehúzó erő növeléséhez szükséges mennyiség körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap, előnyösen körülbelül 0,3 mg/testsúlykg/nap — körülbelül 120 mg/testsúlykg/nap mennyiségek között vállozhat.
Orális beadás esetén egy egységnyi dózis például
5—700 mg, előnyösen 15—235 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat.
Parenterális beadás esetén egy egységnyi dózis például 5—700 mg, előnyösen körülbelül 15—210 mg hatóanyagot tartalmazhat. Szükség lehet az ismételt napi beadásra: ez a páciens kondíciójától és a beadás módjától függ.
A „páciens” kifejezés meleg vérű állatokat, például madarakat, így csirkéket és pulykákat, emlősöket, így juhot, lovat, szarvasmarhát, disznót, kutyát, macskát, egeret és főemlősöket, beleértve az embert is, jelent.
Orális beadás céljára a vegy illetek 1x51 szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. Szilárd egységdózis forma lehet például a szokásos zselatin típusú kapszula, amely például kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő, tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületekből tablettákat is készíthetünk szokásos tabletta-alapanyagokkal: ilyen a laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, amelyeket kötőanyagokkal, mint amilyen az akácmézga, keményítő vagy zselatin, szétesést elősegítő szerekkel, ilyen a burgonynkeményítő, az nlginsav, továbbá valamilyen lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal keverhetünk.
Parenterális beadáskor a vegyületeket injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. A vegyületeket valamilyen fiziológiásán alkalmazható hfgítőszerben, amely steril folyadék, fgy víz, alkohol, olaj és más szerves oldószerek lehetnek: adott esetben felületaktív anyagok és más gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagok jelenlétében oldjuk fel. Ezekben a készítményekben az alkalmazható olajok például ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok lehetnek, például mogyoróolaj, szójaolaj és ásványolaj. Injekciós oldatokhoz folyékony hordozóként víz, sóoklat, dextróz oldat, cukoroldat, etanol, valamint glikolok, így propilén-glikol, polietilén-glíkol vagy 2-pirrolidon az előnyösek.
A taiálmány szerinti vegyületek beadhatók olyan injekciók vagy implantátumok formájában, amelyek a hatóanyag késleltetett leadását biztosítják. A hatóanyag pelletekbe vagy kis hengerekbe sajtolható és ez a készítmény szubkután vagy intramuszkulárisan behelyezve szabályosan adja le a hatóanyagot. Az implantátumok inért anyagokat, fgy biológiailag lebontható polimereket vagy szintetikus szi3
-3197 004 likonokat, mint amilyen a Dow-Coming Corporation gyártotta Silastic, tartalmazhatnak.
Az alábbi példa az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk.
4-metil-5-(4-piridil-karbonil)-2(3H)-tiazolon 250 mg keményítő 40 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 10 mg
1. példa
4-mctil-5-(4-piridiml-karboml)
-2(3 H)-tiazolon
100 ml metilén-klorid, 11,5 g (0,1 mól) 4 - metil - 2(3H) - tiazolon és 39,9 g (0,3 mól) alumfniumklorid keverékét szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 50 mi metilén-kloridban oldott
12,5 g (0,1 mól) izonikotinoil-kloridot adunk hozzá cseppenként, 10 percen keresztül, majd az oldószert desztiUációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 115°C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vízzel lefojtjuk. Az elegy savasságát pH=6 értékre állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával. A szilárd alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, majd metanolból újra átkristályosftva megkapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 255—257 'C.
Kitermelés: 111%.
2. példa
Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
1. Eljárás az (1) általános képletű tiazolon-szár1 mazékok előállítására — ahol
R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 4-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy 1—10 mólekvivalens (IV) általános képletű savhalogenidet — ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése bróm- vagy klóratom — valamely (Hl) általános képletű tiazolon — ahol R, jelentése a tárgyi körben megadott — 1—10 mólekvivalens Lewis-savkatalizátor és egy megfelelő oldószer elegyéhez adunk, a reakcióelegyet 60— * 150 °C hőmérsékletre melegítjük és 1—10 óra után izoláljuk az (1) általános képletű vegyületet.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű tiazolon-származékok előállítására, ahol Rj jelentése metil- vagy etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű tiazolon-származékok előállítására, ahol R, jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/787,225 US4623651A (en) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44785A HUT44785A (en) | 1988-04-28 |
| HU197004B true HU197004B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=25140796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863356A HU197004B (en) | 1985-10-15 | 1986-08-01 | Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623651A (hu) |
| EP (1) | EP0219625B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6287586A (hu) |
| KR (1) | KR890005203B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020730C (hu) |
| AR (1) | AR243887A1 (hu) |
| AT (1) | ATE48275T1 (hu) |
| AU (1) | AU588900B2 (hu) |
| CA (1) | CA1287833C (hu) |
| DE (1) | DE3667175D1 (hu) |
| DK (1) | DK368986A (hu) |
| ES (1) | ES2000594A6 (hu) |
| FI (1) | FI863159A (hu) |
| GR (1) | GR862045B (hu) |
| HU (1) | HU197004B (hu) |
| IL (1) | IL79343A0 (hu) |
| NO (1) | NO863113L (hu) |
| NZ (1) | NZ217068A (hu) |
| PH (1) | PH22193A (hu) |
| PT (1) | PT83137B (hu) |
| ZA (1) | ZA865839B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
| US4734422A (en) * | 1985-10-15 | 1988-03-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| US4670450A (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic thiazolones |
| US4868182A (en) * | 1986-11-05 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
| US4866182A (en) * | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
| US5095028A (en) * | 1988-01-14 | 1992-03-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 2-(4-chlorobenzyl)-1-(1H-imidazole-1-ylmethyl)-1-cyclohexanol and cycloheptanol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
-
1985
- 1985-10-15 US US06/787,225 patent/US4623651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-04 IL IL79343A patent/IL79343A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 JP JP61175848A patent/JPS6287586A/ja active Pending
- 1986-07-28 CA CA000514804A patent/CA1287833C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 EP EP86110452A patent/EP0219625B1/en not_active Expired
- 1986-07-29 AT AT86110452T patent/ATE48275T1/de active
- 1986-07-29 DE DE8686110452T patent/DE3667175D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-01 GR GR862045A patent/GR862045B/el unknown
- 1986-08-01 DK DK368986A patent/DK368986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-01 AR AR86304762A patent/AR243887A1/es active
- 1986-08-01 KR KR1019860006365A patent/KR890005203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 NO NO863113A patent/NO863113L/no unknown
- 1986-08-01 FI FI863159A patent/FI863159A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-01 HU HU863356A patent/HU197004B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 NZ NZ217068A patent/NZ217068A/xx unknown
- 1986-08-02 CN CN86104968A patent/CN1020730C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-04 ES ES8600851A patent/ES2000594A6/es not_active Expired
- 1986-08-04 PH PH34106A patent/PH22193A/en unknown
- 1986-08-04 ZA ZA865839A patent/ZA865839B/xx unknown
- 1986-08-04 AU AU60842/86A patent/AU588900B2/en not_active Ceased
- 1986-08-04 PT PT83137A patent/PT83137B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH22193A (en) | 1988-06-28 |
| DE3667175D1 (de) | 1990-01-04 |
| GR862045B (en) | 1986-12-24 |
| JPS6287586A (ja) | 1987-04-22 |
| DK368986A (da) | 1987-04-16 |
| ATE48275T1 (de) | 1989-12-15 |
| NO863113D0 (no) | 1986-08-01 |
| CN1020730C (zh) | 1993-05-19 |
| DK368986D0 (da) | 1986-08-01 |
| NZ217068A (en) | 1989-01-27 |
| AR243887A1 (es) | 1993-09-30 |
| NO863113L (no) | 1987-04-21 |
| ES2000594A6 (es) | 1988-03-01 |
| PT83137B (pt) | 1988-07-29 |
| ZA865839B (en) | 1987-03-25 |
| AU6084286A (en) | 1987-04-16 |
| KR870004025A (ko) | 1987-05-07 |
| KR890005203B1 (ko) | 1989-12-18 |
| EP0219625A1 (en) | 1987-04-29 |
| PT83137A (en) | 1986-09-01 |
| IL79343A0 (en) | 1986-10-31 |
| EP0219625B1 (en) | 1989-11-29 |
| CN86104968A (zh) | 1987-04-22 |
| CA1287833C (en) | 1991-08-20 |
| AU588900B2 (en) | 1989-09-28 |
| HUT44785A (en) | 1988-04-28 |
| FI863159A (fi) | 1987-04-16 |
| US4623651A (en) | 1986-11-18 |
| FI863159A0 (fi) | 1986-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0059948B1 (en) | Novel aroylimidazolones | |
| HU197004B (en) | Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives | |
| JPS62114975A (ja) | 強心剤複素環オキサゾロン類 | |
| JPS62114977A (ja) | 強心剤チアゾロン類 | |
| DK159425B (da) | 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| US4743607A (en) | Cardiotonic tricyclic imidazolones | |
| US4762849A (en) | Cardiotonic alkanoylthiazolones | |
| US4866182A (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| KR900000965B1 (ko) | 아로일티아졸론 화합물 및 그의 제조방법 | |
| EP0293777B1 (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| US3499004A (en) | Thiophene-2-aldehyde-thiosemicarbazone | |
| JPS5885818A (ja) | 新規なイミダゾールカルボン酸誘導体を含む心不全治療剤 | |
| US4927939A (en) | Cardiotonic aroylthiazolones | |
| US4734422A (en) | Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof | |
| US4803210A (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| JPS62106092A (ja) | ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 | |
| HU197669B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions promoting cardiac action and comprising 5-benzoylthiazolone derivative as active ingredient | |
| JPH0759569B2 (ja) | ５―ナフチル―２，４―ジアルキル―３ｈ―１，２，４―トリアゾール―３―チオン類及びその製法 | |
| KR19990007807A (ko) | 3-페닐-1,4-디알킬-1,2,4-트리아졸륨 염 및 항우울제로서의이의 용도 | |
| JPH0233032B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |