CN1443066A - 多巴胺d2/d3受体激动剂用于治疗纤维肌痛的用途 - Google Patents

多巴胺d2/d3受体激动剂用于治疗纤维肌痛的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用非麦角多巴胺受体D2/D3激动剂治疗患有纤维肌痛的人类患者的方法。具体地,用治疗有效量的作为多巴胺激动剂的四氢-苯并噻唑或3(H)-吲哚酮化合物治疗患者。更为具体地,给纤维肌痛患者施用化合物2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑或4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮以减少与纤维肌痛有关的肌肉骨骼疼痛症状。

Description

多巴胺D2/D3受体激动剂用于治疗纤维肌痛的用途
                         发明领域
本发明涉及使用非麦角多巴胺D2/D3激动剂治疗纤维肌痛的方法。更具体地,四氢-苯并噻唑、特别是2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑或它的(-)-对映体以及某些3(H)-吲哚酮衍生物、特别是4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮和它的药理学上可接受的盐可以用于治疗纤维肌痛患者。
                         发明背景
纤维肌痛一种常见的致残性疾病,其特征在于慢性肌肉骨骼疼痛、僵硬、一般性疲劳和睡眠异常,包括四期睡眠减少。纤维肌痛是在风湿病实践中常见的一种慢性、痛性疾病,且经常被视为肌肉骨骼疼痛病变。纤维肌痛的特征是一种与疲劳有关的可复发的感觉神经病变异常和全身性肌肉痉挛,这被大部分的风湿病学家怀疑与IV睡眠丧失有关。检查受影响的患者表明肌肉和腱插入部位、已知为“压痛点”的触痛增加。纤维肌痛患者经历严重的晨僵和整体身体功能的广泛性降低,且他们经常倾向于头疼、记忆和注意力问题、头昏、麻痹和麻刺感以及痉挛性异常或骨盆痛。纤维肌痛影响2-4%的人群且在20-50岁大的妇女中最为常见,虽然它也可以影响男人、老年人和未成年人。
由于症状的普通性和缺乏诊断实验室或X射线异常,纤维肌痛的诊断经常被忽视。这种疾病经常伴有其它疾病,被其它疾病掩盖或与其它疾病混淆,所述的其它疾病如风湿性关节炎、慢性疲劳综合征或肠道易激综合征。内科医生可以通过在给“压痛点”区域施加大约4kg的手指压力时发现广泛性肌肉骨骼疼痛和在18处确定的特征性“压痛点”中多于11处发现疼痛而肯定地诊断纤维肌痛综合征。所有18个压痛点的总疼痛值称为该患者的“压痛点指数”。通过观察患者的压痛点指数的统计学上的显著改进证明特定的纤维肌痛治疗的效力。
纤维肌痛的病因是未知的,但已认为它可能是遗传性、创伤性、情感性和感染性病变。目前关于纤维肌痛可获得的最好的治疗是综合止痛、睡眠辅助、强化拉伸和心血管适应性锻炼方案、松驰技术和其它减少肌肉张力的措施以及用于减少情绪性和身体性紧张的教育和心理支持方案;所产生的效果是令人失望的。已尝试许多药物方案,包括使用五羟色胺调节剂和内源性精神作用试剂抗血清治疗。治疗反应可以通过有关压痛点的疼痛减小和许多常规标准如身体功能、僵硬、疲劳、抑郁、紧张等的改善来评价。已证明对这些多种治疗的反应在患者人群范围内变化且很少超越某些症状的适度缓解。
例如,Hitzig(美国专利5,658,955)公开了使用有效量的五羟色胺激动剂和多巴胺激动剂治疗宽范围的免疫疾病包括纤维肌痛。Hitzig中讨论的优选的多巴胺激动剂是作为肾上腺素能化合物的苯叔丁胺。而且,Hitzig中引述的多巴胺激动剂都不是非麦角多巴胺受体D2/D3激动剂。Hitzig也没有包括支持关于可以用五羟色胺激动剂和多巴胺激动剂治疗纤维肌痛的论断的数据。而且,纤维肌痛不再认为是一种自体免疫疾病,实际上与此疾病相关的临床名称从纤维织炎改变为纤维肌痛以特定地排除任何有关免疫或炎性病症的涵义。
Cincotta等人(美国专利5,905,083、5,872,133、5,872,127和5,696,128)还公开了在白天的特定时间使用五羟色胺激动剂和多巴胺激动剂以治疗大量的免疫疾病。更为具体地,他们建议可以通过给患者提供一定数量的足以调节患者催乳激素曲线的五羟色胺和多巴胺激动剂治疗许多免疫疾病。Cincotta等人的专利将纤维肌痛列为许多可以通过催乳激素控制治疗的免疫疾病之一。但是,其它的临床研究没有确认催乳素和纤维肌痛之间的关系(Alder等人,Am.J.Med.106:534-543(1999);Griep等人,J.Rheumatol.21:2125-2130(1994))。
美国专利申请6,036,949公开低剂量的干扰素可以用于治疗纤维肌痛。但是,此专利中公开的临床研究表明仅适度地改善晨僵的严重程度,纤维肌痛的一个继发性症状。接受干扰素的纤维肌痛患者的压点疼痛指数表明相对于安慰剂组没有任何统计学上的显著改善。
过去,倾向于将纤维肌痛认为是一种不应当接受侵袭性治疗的良性疾病,这种侵袭性治疗可能带来任何不利体验的风险。但是,考虑到这种病症对患病个体生活质量的影响,这种观点不再认为是正确的。考虑到每年纤维肌痛对于美国经济的直接成本大约为$160亿,存在更为有效地治疗患有纤维肌痛的患者的巨大需求。
本发明中所用的四氢-苯并噻唑是多巴胺-D2/D3激动剂,在欧洲专利186 087及其对应申请、美国专利4,843,086和4,886,812中公开了它的合成。这些化合物已知主要用于治疗精神分裂症和帕金森氏病。由德国专利申请DE 38 43 227已知2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(普拉克索(Pramipexole))可以用于治疗药物依赖性。而且,由德国专利申请DE 39 33 738已知普拉克索可以用于降低异常高水平的促甲状腺激素(TSH)。美国专利5,112,842公开此化合物的透皮给药和包含这些活性化合物的透皮系统。WO专利申请PCT/EP 93/03389描述普拉克索作为一种抗抑郁剂,而美国专利5,650,420公开普拉克索的神经保护作用。美国专利6,001,861公开普拉克索在多动腿综合征的治疗中的用途。
类似地,用于本发明的吲哚酮化合物也是一种多巴胺受体D2/D3激动剂,在美国专利4,452,808中描述了它的合成。美国专利4,912,126和4,824,860还公开这些吲哚酮化合物,特别是4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮可以用于治疗帕金森氏病。
已报道多巴胺受体D2/D3激动剂不能产生使用其它种类的多巴胺激动剂时通常所见的中枢行为作用(参见Gallagher等人,J.Med.Chem.(药物化学杂志)28:1533-1536(1985))。而且,已报道D2/D3激动剂表现出导致运动障碍的最小可能性。运动障碍是一种与突触后多巴胺激动剂,例如麦角生物碱如溴麦角隐亭有关的常见问题。
本发明涉及这种疾病的治疗方法(如通过临床症状的减少来测定),所述治疗方法使用非麦角多巴胺受体D2/D3激动剂及其药理学上可接受的盐治疗纤维肌痛患者。
                          发明概述
本发明提供一种治疗患有纤维肌痛的患者的方法,所述方法使用治疗有效量的非麦角多巴胺受体D2/D3受体激动剂进行治疗。
在本发明的一个实施方案中,用治疗有效量的下式I的四氢-苯并噻唑化合物及其药理学上可接受的酸加成盐,单独或与药学上可接受的载体一起治疗患有纤维肌痛的患者:
Figure A0181298300091
其中:
R1代表氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-6烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被1或2个卤原子取代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
R3代表氢原子、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-3链烯基、C1-3炔基、C1-7烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被氟、氯或溴原子取代;
R4代表氢原子、C1-4烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基;或者R3和R4与它们之间的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基。
在本发明的另一方面,通过给需要治疗的患者施用有效量的式II的化合物或其药理学上可接受的盐而治疗纤维肌痛:
Figure A0181298300092
其中:
R1为氢或C1-4烷基;R2和R3各自为氢或C1-4烷基;R4为氢或羟基;而n为1-3。
由以下本发明的描述将明显看到本发明的这方面和其它方面。
                    优选实施方案的详述
本发明提供了纤维肌痛的治疗方法。因此,本发明一方面提供抑制纤维肌痛的症状的方法,所述方法包括需要这种治疗的患者施用有效量的非麦角多巴胺D2/D3受体激动剂或其药学上可接受的酸加成盐;所述药物单独使用或与药学上可接受的载体联用。
在本发明的另一方面,用于治疗多巴胺D2/D3受体激动剂选自:
(a)式I的四氢苯并噻唑化合物:
其中:
R1代表氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-6烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被1或2个卤原子取代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
R3代表氢原子、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-3链烯基、C1-3炔基、C1-7烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被氟、氯或溴原子取代;和
R4代表氢原子、C1-4烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基;或者R3和R4与它们之间的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基;
和所述化合物的药理学上可接受的酸加成盐,所述药物单独使用或与药学上可接受的载体联用。
(b)式II的3(H)-吲哚酮化合物:
Figure A0181298300111
其中:
R1为氢或C1-4烷基;
R2和R3各自为氢或C1-4烷基;
R4为氢或羟基;和
n为1-3,和
(c)它们的任意组合。
在本发明的某些实施方案中,以上式(I)和(II)的化合物可以制成药学上可接受的盐,且还包含药学上可接受的载体。
以上式(I)的优选的四氢-苯并噻唑化合物是这样的化合物:其中,以下基团
Figure A0181298300112
在5或6位。
作为基团定义的实例,基团
Figure A0181298300121
代表氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基,异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、正己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、甲基-乙基氨基、甲基-正丙基氨基、甲基-异丙基氨基、乙基-异丙基氨基、烯丙基氨基、丁烯-2-基氨基、己烯-2-基氨基、N-甲基-烯丙基氨基、N-乙基-烯丙基氨基、N-正丙基-烯丙基氨基、N-正丁基-烯丙基氨基、炔丙基氨基、N-甲基-炔丙基氨基、N-正丙基-炔丙基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、己酰基氨基、N-甲基-乙酰基氨基、N-烯丙基-乙酰基氨基、N-炔丙基-乙酰基氨基、苄基氨基、N-甲基-苄基氨基、2-氯-苄基氨基、4-氯-苄基氨基、4-氟-苄基氨基、3,4-二氯-苄基氨基、1-苯基乙基氨基、2-苯基乙基氨基、3-苯基-正丙基氨基、苯甲酰基氨基,苯乙酰基氨基或2-苯基丙酰基氨基和
Figure A0181298300124
可以代表氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、正己基氨基、正庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、甲基-乙基氨基、甲基-正丙基氨基、甲基-异丙基氨基、乙基-异丙基氨基、烯丙基氨基、丁烯-2-基氨基、己烯-2-基氨基、二烯丙基氨基、N-甲基-烯丙基氨基、N-乙基-烯丙基氨基、N-正丙基-烯丙基氨基、N-正丁基-烯丙基氨基、炔丙基氨基、丁炔-2-基氨基、己炔-2-基氨基、二炔丙基氨基、N-甲基-炔丙基氨基、N-乙基-炔丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、N-甲基环己基氨基、N-乙基-环己基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基、N-甲基-乙酰基氨基、N-乙基-乙酰基氨基、N-正丙基-乙酰基氨基、N-烯丙基-乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、氟苯甲酰基氨基、氯苯甲酰基氨基、溴苯甲酰基氨基、苯基乙酰氨基、2-苯基丙酰基氨基、N-甲基-苯甲酰基氨基、N-乙基-氯苯甲酰基氨基、二氯苯甲酰基氨基、N-环己基-乙酰基氨基、苄基氨基、氯苄基氨基、溴苄基氨基、1-苯基乙基氨基、2-苯基乙基氨基、2-苯基-正丙基氨基、3-苯基-正丙基氨基、N-甲基-苄基氨基、N-乙基-苄基氨基、N-乙基-氯苄基氨基、N-乙基-2-苯基乙基氨基、N-乙酰基-苄基氨基、N-乙酰基-氯苄基氨基、N-烯丙基-苄基氨基、N-烯丙基-氯苄基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基。
但是,特别优选的通式(I)的化合物是式(Ia)的化合物:
Figure A0181298300131
其中:
R1代表氢原子、具有1-3个碳原子的烷基、烯丙基、苄基、2-氯-苄基,4-氯-苄基,3,4-二氯-苄基或苯基乙基,
R2代表氢原子、甲基或乙基,
R3代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、烯丙基、炔丙基、苄基、氯苄基、苯基乙基、环戊基或环己基,
R4代表氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或烯丙基,或者
R3和R4与它们之间的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基,但特别是基团
在6位的化合物,
和它们的酸加成盐,特别是药学上可接受的酸加成盐;所述药物单独使用或与药学上可接受的载体联用。
但是,用于本发明的通式(Ia)的更特别优选的化合物是通式(Ib)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐:
其中:
R为氢原子、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-6链烯基,C3-6炔基或苯基C1-3烷基,其中苯核可以被氟、氯或溴原子取代。
以上通式(II)的优选的化合物是这样的化合物:其中基团R1为C1-4烷基,特别是丙基,R2和R3均为氢,而R4为氢或羟基。
特别地,用于本发明方法的优选的3(H)-吲哚酮化合物包括以上结构(II)的化合物,其中R1为丙基,R2、R3和R4为氢而n为2,即化合物4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。适宜的盐对本领域技术人员来说是显而易见的,例如它包括酸加成盐,优选盐酸盐。
在美国专利4,843,086、4,886,812、5,112,842、5,650,420和6,001,861中描述用于实施本发明的式(I)的四氢-苯并噻唑化合物的合成、配制和给药,本文引用这些文献作为参考。通式(I)的化合物具有至少一个手性中心,因而可以多种立体异构体的形式存在。本发明包括所有这些立体异构体和它们的混合物。这些立体异构体的混合物的拆分可以采用常规方法,例如手性相上的柱色谱、分级结晶非对映体盐或柱色谱处理它们与光学活性辅助酸如酒石酸、O,O-二苯甲酰基-酒石酸、樟脑酸、樟脑磺酸或α-甲氧基-苯基乙酸的轭合物。
在美国专利4,452,808中描述用于实施本发明的以上式(II)的3(H)-吲哚酮化合物的合成、配制和给药。
式(I)和(II)的化合物还可以转化成它们的酸加成盐,特别是与无机酸或有机酸形成的药学上可接受的酸加成盐。例如,适宜的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸和富马酸。
在本发明的另一方面,首先确定患者患有基于肌肉骨骼痛症的纤维肌痛,然后如本文所述,通过给施用有效量的多巴胺D2/D3受体激动剂,优选用于调节纤维肌痛的痛症的通式(I)和(II)的化合物之一而对患者进行治疗。
内科医生可以通过在给“压痛点”区域施加大约4kg的手指压力时在18处确定的特征性“压痛点”中多于11处发现广泛性肌肉骨骼疼痛的症状而肯定地诊断纤维肌痛,所述试验已知为“压痛点指数”。本文所用的术语“肌肉骨骼疼痛”指与纤维肌痛的诊断中常见的18处确定的“压痛点”中的一处或多处相关的疼痛。“压痛点”测量在本技术中是已知的,例如参见Wolfe等人(Arthritis and Rheumatism(关节炎和风湿病),33:160-172,1990)。
式(I)、(a)、(Ib)的四氢-苯并噻唑化合物,特别是它的(-)-对映体,和式(II)的3(H)-吲哚酮及其药理学上可接受的酸加成盐单独使用或与药学上可接受的载体联用可以用于治疗纤维肌痛。常规盖仑制剂基本上由惰性药用载体和有效剂量的活性物质组成;例如简单或包衣片剂、胶囊、锭剂、散剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、吸入剂、透皮贴剂等。
本文所用的术语“有效量”意指足以导致纤维肌痛症状、如肌肉骨骼疼痛的临床上可检测的改善或抑制的本发明化合物的数量。这些症状的改善包括同时降低肌肉骨骼疼痛的强度和频率和使肌肉骨骼疼痛停止持续一段时期。本发明化合物的典型的有效量范围一般为大约0.1mg/天至大约50mg/天,更优选大约0.25mg/天至大约40mg/天,最优选大约0.5mg/天至大约20mg/天。
更优选地,将有效量的2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑或其(-)-对映体以及它的药理学上可接受的盐单独或与药学上可接受的载体联合对患者进行给药。可选择地,将有效量的4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药理学上可接受的盐单独或与药学上可接受的载体联合对患者进行给药。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,给患有纤维肌痛的患者施用普拉克索(Pramipexole),它是一种可从Pharmacia & Upjohn以注册商标MIRAPEX购得到(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸盐一水合物的特定药剂(Physicians’DeskReference,53rd edition,2497-2501,1999,Medical EconomicsCo.,Inc.Montvale,N.J.)。
在本发明的第二个特别优选的实施方案中,给患有纤维肌痛的患者施用罗吡尼洛(Ropinirole),它是可从Smith Kline Beecham以注册商标Requip购得的4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的特定药剂(Physicians’Desk Reference,53rd edition,3087-3092,1999,Medical Economics Co.,Inc.Montvale,N.J.)。
本发明的化合物可以由无机或有机酸衍生的盐的形式使用。这些盐包括但不限于以下:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且可以用诸如以下的试剂将碱性含氮基团季铵化:低级烷基卤化物,如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯;长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤如苄基和苯乙基的溴化物等。借此可以获得水或油溶性或可分散的产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在最终分离和纯化式(I)与(II)的化合物期间就地制备,或者通过羧酸部分与适宜的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应,或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应而制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱和碱土金属的阳离子,如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等等,以及无毒性铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等等。其它用于制备碱加成盐的代表性的有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。
化合物可以单独使用或作为与其它药学上可接受的载体一起的组合物使用。此外,用于实施本发明的多巴胺激动剂可以与多种其它药物组合物组合使用。例如,在本发明纤维肌痛治疗方法的实施中,通常使用与以下物质组合的多巴胺激动剂:Ativan(Wyeth-AyerstLaboratories(Philadelphia,PA),一种抗焦虑剂,或Klonopin(Roche Laboratories,Nutley,N.J.),一种抗恐慌剂,以控制交感神经节奏并加入III/IV睡眠控制的选择药物如氯哌三唑酮,一种肌肉松驰剂或褪黑激素。最初,许多纤维肌痛患者接受常用于治疗纤维肌痛的Sinemet治疗。当多巴胺受体D2/D3激动剂治疗方案变成有效时,建议患者停止Sinemet并减少任何催眠药物治疗。
最初用低端推荐剂量的多巴胺受体D2/D3激动剂治疗患者;例如,在普拉克索(Pramipexole)(2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)的情况下,剂量为大约0.125mg,每天在就寝时给药一次(qhs);而在罗吡尼洛(Ropinirole)(4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)的情况下,患者起始于0.25mg qhs。
其后,使用多巴胺受体D2/D3激动剂治疗纤维肌痛的标准剂量方案包括在每周的基础上逐渐增大激动剂的用量直至患者表现出治疗效果或耐受性(见表1)。可选择地,如果需要的话,还可以使用更为快速的剂量方案(见表1)。
表1两种可能的多巴胺受体D2/D3剂量方案
                  标准剂量                快速剂量
          剂量(mg qhs)   周        剂量(mg qhs)
    普拉克索     罗吡尼洛   普拉克索   罗吡尼洛
  1     0.125     0.25     1     0.5     0.25
  2     0.25     0.5     2     1.0     0.5
  3     0.375监测患者     0.75     3     1.5     0.75
  4     0.5     1.0     4     2.0     1.0
  5     0.75     1.5     5     3.0     2.0
  6     1.0     2.0     6     4.5     4.0
  7     1.25     2.5     7     6.0     6.0
  8     1.5     3.0     10.0
  9     1.75     3.5     15.0
  10     2.0监测患者     4.0     20.0
  11     2.5     5.0     25.0
  12     3.0     7.5     30.0
  13     4.0监测患者     10.0
  14     5.0     12.5
  15     6.0监测患者     15
  16     17.5
  17     20.0
  18     24.0
在普拉克索的情况下,有效剂量通常为大约0.125mg qhs至大约15.0mg qhs。更常见地,有效剂量为大约0.25mg qhs至大约6.0mgqhs。当使用罗吡尼洛时,有效剂量通常为大约0.75mg qhs至大约30.0mg qhs。更常见地,有效剂量为大约1.5mg qhs至大约20.0mgqhs。在任一种情况下,如果需要的话,日剂量可以分成多剂量形式,每天给药两次或更多次。
但是,可以理解许多患者的具体剂量水平取决于多种因素,这些因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和纤维肌痛的严重程度。通常本发明化合物的剂量应该从起始剂量大约0.125mg化合物/天开始逐渐增大,然后每5-7天增大至大约30.0mg化合物/天的日最大剂量。如果患者没有经历无法忍受的副作用,则剂量应该调节至实现最大的治疗效果。用于治疗纤维肌痛的每种多巴胺D2/D3激动剂化合物实际的最佳剂量依赖于使用的激动剂而变化。而且,最佳的多巴胺D2/D3激动剂剂量的确定仅要求类似于本文公开的常规试验方案。
本发明的化合物可以以包含常规无毒的药学上可接受的载体及助剂和可能需要的赋形剂的剂量单元配方经口、肠胃外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部给药。局部给药还可以包括使用透皮给药如透皮贴或离子电泳装置。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术。
注射制剂,例如无菌注射水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如作为在1/3-丙二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂为水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌、固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的固定油,包括合成一或二甘油酯。另外,脂肪酸如油酸也可用于注射剂。
用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂如可可油和聚乙二醇混合而制备,所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体,因而在直肠内熔化并释放药物。
片剂和胶囊由于易于给药因而代表最有利的口服剂量单元形式,在这种情况下显然使用固体药用载体。口服固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖乳糖或淀粉混合。在常规实践中,这些剂型还可以包括除惰性稀释剂之外的附加物质,如稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以包括缓冲剂。如本领域已知,片剂和丸剂还可以用糖包衣或肠包衣制备。
2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑目前可以从Pharmacia & Upjohn以商标MIRAPEX购得,它是一种用于口服的片剂,片剂包含0.125mg、0.25mg、1.0mg、1.25mg或1.5mg(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸盐一水合物。片剂包含以下非活性成分:含水乳糖、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯净水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁和多乙氧基醚。
4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐是目前可从Smith Kline Beecham以商标Requip得到的用于口服的片剂,片剂包含0.25mg、0.5mg、1.0mg或2.0mg或5.0mg 4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐。该片剂包含以下非活性成分:微晶纤维素钠、含水乳糖、硬脂酸镁微晶纤维素和一种或多种以下物质:FD&C Blue No.2 aluminum lake、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、聚乙二醇、多乙氧基醚、滑石和二氧化钛。
用于口服的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和含有本领域中常用的惰性稀释剂如水的酏剂。这些组合物还可以包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂和甜味剂、调味剂及芳香剂。
本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。如在本领域中已知,脂质体一般来源于磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在含水介质中的单或多层水合液体结晶形成。可以使用任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受和可代谢的脂类。本发明脂质体形式的组合物可以包含本发明的化合物、稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。例如,参见Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology(细胞生物学方法),Volume XIV,Academic Press,New York,N.W.(1976),p.33 et seq。
虽然本发明的化合物可以作为单独的活性药用试剂给药,它们还可以与一种或多种用于治疗纤维肌痛的其它试剂联用。例如,与本发明化合物联用治疗纤维肌痛的代表性试剂包括五羟色胺摄入抑制剂、心情稳定药物等等。
实施例1
用普拉克索、一种帕金森氏病多巴胺D2/D3受体激动剂治疗诊断患有纤维肌痛的患者。假设多巴胺D2/D3受体激动剂可能抑制肾上腺素能亢进刺激物,从而促进改善患有纤维肌痛的患者的深度、恢复性睡眠(4期)。对最初符合纤维肌痛标准的患者进行Mirapex(普拉克索)的开放标记试验以确定是否改善睡眠有助于缓解纤维肌痛症状。此研究包括166名连续的患者(157-F,9-M),这些患者对先前的多种药物治疗仅有部分反应(平均6.4),且在寻求有效治疗过程中看过许多内科医师(平均5.7)。在大约2-12(平均4)月期间评价普拉克索的安全曲线和患者反应。对于典型的18处压痛点(最大54),在8周内将普拉克索的剂量从0.125mg qhs缓慢增大至6.0mg qhs之前和之后记录疼痛分值[1/2点(痕量),1+(典型压痛),2+(严重),3+(敏感)]。
不耐受性(n=39,22%)与精神护理相关(p<0.001),与年龄增大不十分相关(p=0.54),与残废或预治疗疼痛值24.5(不耐受)对24.6(耐受)不相关。普拉克索不耐受患者的普拉克索停止中值是在第7天(8.4%异常刺激反应,4.8%恶心,3.0%头痛,1.8%酒醉状,1.8%精神病,1.8%头晕,1.2%干燥,0.6%荨麻疹和0.6%背痛)。对于耐受普拉克索的患者(n=129),平均疼痛分值从24.5降至11.4,平均剂量为1.55mg qhs,同时29%没有疼痛,43.4%良好(分值≤4),76%改善1-47疼痛点(平均18),20%无变化而3.8%恶化。在所有患者(n=166)中缺乏改善与精神病护理(p<0.001)和残废(p<0.001)相关,但与年龄、性别或预治疗疼痛分值无关。表2总结了在经历普拉克索治疗的患者身上观察到的疼痛症状的变化百分率。
表2经普拉克索治疗后疼痛症状改善的总结
  治疗组     无疼痛1     良好2     较好3     没有较好4     恶化5
  所有患者(N=166)     23%(38/166)     34%(56/166)     61.5%(101/166)     38.5%(64/166)     3%(5/166)
  药物耐受患者6(N=129)     29.5%(38/129)     43.4%(56/129)     76%(98/129)     24%(31/129)     3.8%(5/129)
1患者的疼痛点为0。
2患者的疼痛点减少至少4个点。
3患者的疼痛点减少至少1个点。
4患者的疼痛点没有变化。
5患者的疼痛点增加至少1个点。
6患者耐受多于7天的普拉克索治疗
患者的特征总结在表3中。
表3.患者统计
    耐受普拉克索治疗的患者:N=129     所有患者:N=166
    年龄,平均数和(范围)     47(21-69)     48(21-71)
    开始的年龄,平均数和(范围)     35(5-45)     36(5-45)
    纤维肌痛持续期间(年),平均数和(范围)     12(5-40)     12(5-45)
    性别     120女性/9男性     157女性/9男性
    残废     24(19%)     30(18%)
    精神病护理     41(32%)     71(43%)
共同发病如下:(估计):类风湿性关节炎(15%)、牛皮癣性关节炎(5%)、脊椎炎(5%)、狼疮(3%)、盘疾病(disk disease)(20%)、腰椎小关节OA(10%)、肢端骨关节炎(5%)、软组织损伤(15%)、癌症(1%)、创伤后压迫性疾病(55%)、双极性(12%)、焦虑(30%)、抑郁(60%)、痛性神经病(5%)、物质滥用(1%)、儿童/配偶虐待(80%)。
此外,也在用多巴胺受体D2/D3激动剂普拉克索治疗纤维肌痛的同时并行地使用以下药物:抗抑郁剂:曲唑酮、阿米替林、多塞平和去甲替林;选择性五羟色胺再摄入抑制剂:Prozac、Paxil、Zoloft、Effexor和Celexa;精神抑制药:Neurontin和Depakote;双极性化合物锂;抗精神病药Remeron;苯二氮革类:Ativan、K1onopin、Valium、Xanax、Restoril;催眠药:Ambien和Sonata;肌肉松驰剂:胺苯环庚烯和异丙安宁;麻醉药:darvocet-N、可待因、氢可酮、氧可酮、吗啡和芬太尼;草药:缬草根、褪黑激素、醉椒、picnolgenol、coQ10和镁;和所有非甾类抗炎药。没有观察到普拉克索和上述化合物之间的相互作用,除了当普拉克索开始有效时增加了瞌睡。
表2的所示的结果表明患有纤维肌痛的患者的普拉克索给药与由压痛点指数测定的肌肉骨骼痛症减少相关。这些结果进一步表明纤维肌痛在某种程度上干预深度恢复性睡眠,而趋于改善交感神经节奏的控制的其它治疗和另外干扰睡眠的不安宁可能有助于减少与纤维肌痛有关的顽固性疼痛。
                       实施例2
用4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐,一种已知抑制肾上腺素能亢进刺激物,从而促进改善深度恢复性睡眠的帕金森氏病多巴胺D2/D3受体激动剂治疗诊断患有纤维肌痛的患者。对最初符合纤维肌痛标准的患者进行Requip(罗吡尼洛)的开放标记试验以确定是否改善睡眠有助于缓解纤维肌痛症状。罗吡尼洛治疗的患者的人口统计反映不耐受普拉克索治疗的那些人。
研究包括14名对先前的多种药物如Sinemet、Ativan或Klonopin仅有部分反应的患者。在3-12(平均4)个月的期间内评价罗吡尼洛的耐受性、安全曲线和患者反应。对于典型的18处压痛点(最大54),在8周内将罗吡尼洛的剂量从0.25mg qhs缓慢增大至4.0mgqhs之前和之后记录疼痛分值[1/2点(痕量),1+(典型压痛),2+(严重),3+(敏感)]。平均疼痛分值从21.7降至14.0,平均剂量为2.3mgqhs。大约64%(9/14)的患者表现出压痛点指数改善,而28%(4/14)没有改变,7%(1/14)恶化。
上述结果表明诊断患有纤维肌痛的患者的罗吡尼洛给药与根据压痛点指数测定的肌肉骨骼疼痛症状的减小相关。
虽然已例示和描述了本发明的许多实施方案,但认识到可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行多种改变。

Claims (12)

1.一种纤维肌痛的治疗方法,所述方法包括给患有这种病症的患者施用用于治疗这种病症的治疗有效量非麦角多巴胺D2/D3受体抑制剂或其药理学上可接受的酸加成盐,所述药物单独使用或与药学上可接受的载体联用。
2.根据权利要求1的方法,其中多巴胺D2/D3受体抑制剂选自:
(a)式I的四氢苯并噻唑化合物:
Figure A0181298300021
其中:
R1代表氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-6烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被1或2个卤原子取代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
R3代表氢原子、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-7烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被氟、氯或溴原子取代;和
R4代表氢原子、C1-4烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基;或者
R3和R4与它们之间的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基;
(b)式II的3(H)-吲哚酮化合物:
其中:
R1为氢或C1-4烷基;
R2和R3各自为氢或C1-4烷基;
R4为氢或羟基;和
n为1-3,和
(c)它们的任意组合。
3.根据权利要求1的方法,其中治疗有效量为大约0.1至大约50.0mg/天。
4.根据权利要求1的方法,其中治疗有效量为大约0.25-40.0mg/天。
5.根据权利要求2的方法,其中式I的化合物为2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑或它的(-)-对映体。
6.根据权利要求2的方法,其中式II的化合物为4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
7.一种治疗患者的方法,所述方法包括确定该患者患有基于肌肉骨骼疼痛症状的纤维肌痛,然后给该患者施用治疗有效量的非麦角多巴胺D2/D3受体抑制剂及其药理学上可接受的酸加成盐,所述药物单独使用或与药学上可接受的载体联用。
8.根据权利要求1的方法,其中该多巴胺D2/D3受体抑制剂选自
(a)式I的四氢苯并噻唑化合物:
Figure A0181298300041
其中:
R1代表氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-6烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被1或2个卤原子取代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
R3代表氢原子、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C1-7烷酰基、苯基C1-3烷基或苯基C1-3烷酰基,其中苯核可以被氟、氯或溴原子取代;和
R4代表氢原子、C1-4烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基;或者
R3和R4与它们之间的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基;
(b)式II的3(H)-吲哚酮化合物:
其中:
R1为氢或C1-4烷基;
R2和R3各自为氢或C1-4烷基;
R4为氢或羟基;和
n为1-3,和
(c)它们的任意组合。
9.根据权利要求1的方法,其中治疗有效量为大约0.1至大约50.0mg/天。
10.根据权利要求1的方法,其中治疗有效量为大约0.5至大约20.0mg/天。
11.根据权利要求2的方法,其中式I的化合物为2-氨基-6-正丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑或它的(-)-对映体。
12.根据权利要求2的方法,其中式II的化合物为4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
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