MXPA03000336A - Uso de agonistas del receptor d2/d3 de dopamina para tratar la fibromialigia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a metodos para el tratamiento de pacientes humanos afligidos con fibromialgia, usando agonistas del receptor D2/D3 de dopamina, que no se derivan de ergot. En particular, los pacientes son tratados con una cantidad terapeuticamente efectiva de compuestos de tetrahidro-benzotiazol o 3(H)-indolona que son agonistas de dopamina. Mas especificamente, los compuestos 2-amino-6-n-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol o 4-[2-(dipropilamino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona se administran a pacientes con fibromialgia, para reducir los sintomas de dolor musculoesqueletico asociados con la fibromialgia.

Description

USO DE AGONISTAS DEL RECEPTOR D2/D3 DE DOPAMINA PARA TRATAR LA FIBROMIALGIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos para el tratamiento de fibromialgia usando agonistas de D2/D3 de dopamina que no se derivan de ergot . Más específicamente, tetrahidrobenzotiazoles, en particular, 2-amino-6-n-propilamino-4 , 5, 6 , 7-tetrahidrobenzotiazol o los ( - ) -enantiómeros del mismo, y ciertos derivados de 3(H)-indolona, en particular, 4 - [2 - (dipropilamino) -etil] - 1 , 3 -dihidro-2H-indol -2-ona, y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, solos o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, se pueden usar para tratar a pacientes con fibromialgia.

ANTKCKDSNTES DE LA INVENCIÓN La fibromialgia es un trastorno invalidante común, caracterizado por molestias musculoesqueléticas crónicas y dolor, rigidez, fatiga general, y anormalidades del sueño que incluyen una etapa cuatro del sueño disminuida. La fibromialgia es un trastorno crónico y doloroso visto comúnmente en la práctica de la reumatología , y es visto frecuentemente como un proceso doloroso musculoesquelético . La fibromialgia está caracterizada como una anormalidad reproducible del procesamiento neurosensorial asociada con la fatiga, y el espasmo muscular generalizado, que la mayoría de reumatólogos sospechan está relacionada a la privación de la etapa IV del sueño. El examen de los pacientes afectados revela una sensibilidad incrementada en los sitios de inserción de los músculos y los tendones, conocidos como "puntos sensibles" . Los pacientes con fibromialgia experimentan una severa rigidez en la mañana, y una disminución generalizada de la función física general, y frecuentemente están propensos a dolores de cabeza, problemas de memoria y de concentración, vértigo, aturdimiento y hormigueo, y dolor abdominal o pélvico entorpecedor . La fibromialgia afecta de 2-4% de la población, y se encuentra más frecuentemente en mujeres entre los 20 y 50 años, aunque también puede afectar a hombres, las personas de edad avanzada y los menores de edad . El diagnóstico de la fibromialgia frecuentemente es pasado por alto, debido a la naturaleza general de los síntomas, y la falta de pruebas diagnósticas de laboratorio, o de anormalidades por rayos X. El trastorno frecuentemente es concomitante con, enmascarado por o confundido con otras enfermedades tales como la artritis reumatoide, el síndrome de fatiga crónica o el síndrome del intestino irritable. Un médico puede diagnosticar positivamente el síndrome de la fibromialgia encontrando los síntomas de dolor musculoesquelético generalizado y dolor en m s de 11 de 18 "puntos sensibles" característicos definidos cuando se aplica al área una presión con los dedos de aproximadamente 4 kg . La clasificación total de dolor para todos los 18 puntos sensibles es referida como el "índice de puntos sensibles" del paciente. La eficacia de una terapia particular de la fibromialgia es demostrada por una observación de una mejoría estadísticamente significativa en el índice de puntos sensibles de un paciente . La etiología de la fibromialgia no es conocida, pero se le ha dado consideración a procesos genéticos, traumáticos, afectivos, e infecciosos como posibilidades.

Actualmente el mejor tratamiento disponible para la fibromialgia consiste en una combinación de analgésicos, auxiliares para el sueño, programas de ejercicios que enfatizan el estiramiento, y la buena salud cardiovascular, técnicas de relajación y otras medidas para reducir la tensión muscular, y programas de apoyo educacional y sicológico para reducir la tensión emocional y física; los beneficios resultantes son usualmente decepcionantes. Se han probado numerosos regímenes farmacéuticos, incluyendo el tratamiento con moduladores de serotonína, y antisueros a agentes sicoactivos endógenos. La respuesta terapéutica se puede evaluar por la reducción del dolor en el índice de puntos sensibles, y la mejoría en varios criterios generalizados, tales como la función física, la rigidez, la fatiga, la depresión, la tensión, etc. Las respuestas a estas diversas terapias han probado ser variables dentro de un conjunto de pacientes, y raramente han excedido un modesto alivio de algunos síntomas. Por ejemplo Hitzig (Patente de EE.UU. No. 5,658,955) describe el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos inmunitarios , incluida la fibromialgia, con una cantidad efectiva de un agonista de serotonina y un agonista de dopamina . El agonista de dopamina preferido discutido en Hitzig es la fentermina, que es un compuesto adrenérgico. Además, ninguno de los agonistas de dopamina citados en Hitzig son agonistas del receptor D2/D3 de dopamina que no se derivan de ergot . Hitzig tampoco incluye datos en apoyo de su declaración de que la fíbromialgia se puede tratar con un agonista de serotonina y un agonista de dopamina. También, ya no se piensa en la fíbromialgia como un trastorno autoinmune, efectivamente el nombre clínico asociado con la enfermedad se cambió de fibrositis a fíbromialgia, para eliminar específicamente cualquier connotación de una condición inmunitaria o inflamatoria. Cincotta et al. (Patentes de EE.UU. Nos. ,905,083, 5,872,133, 5,872,127 y 5,696,128) también describe el uso de un agonista de serotonina y un agonista de dopamina en horas particulares del día para tratar una amplia variedad de trastornos inmunitarios . Más específicamente, sugieren que una variedad de trastornos inmunitarios se pueden tratar proveyendo a los pacientes de una cantidad de los agonistas de serotonina y de dopamina suficiente para ajustar el perfil de prolactina del paciente. Las patentes de Cincotta et al. enlistan a la fibromialgia como uno de los muchos trastornos inmunitarios que se pueden tratar por el manejo de la prolactina. Sin embargo, otros estudios clínicos no han validado la asociación entre la prolactina y la fibromialgia (Alder et al., A . J. Med. , 106: 534-543 (1999); Griep et al., J. Rheumatol . 21:2125-2130 (1994)) . La Patente de EE.LTJ. No. de Serie 6,036,949 describe que se pueden usar dosis bajas de interferón para tratar a la fibromialgia. Sin embargo, los estudios clínicos descritos en la patente mostraron solo una modesta mejoría en la severidad de la rigidez matutina, uno de los síntomas secundarios de la fibromialgia. El índice de dolor de los puntos de presión para los pacientes con fibromialgia que recibieron interferón no mostró ninguna mejoría estadísticamente significativa relativa a un grupo de placebo.

En el pasado, hubo una tendencia a ver la fibromialgía como un trastorno benigno, que no justificaba la terapia agresiva, que pudiera conllevar cualquier riesgo de una experiencia adversa. Sin embargo, esa filosofía ya no puede ser justificada, considerando el impacto de esta condición sobre la calidad de vida de los individuos afectados. Considerando que el costo directo anual de la fibromialgía a la economía de los Estados Unidos de América se estima en 16 billones de dólares, existe una necesidad significativa de una terapia más efectiva para los pacientes afligidos con fibromialgía. Los tetrahidro-benzotiazoles útiles en la presente invención, son agonistas de D2/D3 de dopamina, la síntesis de los cuales está descrita en la Patente Europea No. 186,087 y sus contrapartes, Las patentes de EE.UU. Nos. 4,843,086 y 4,886,812. Estos compuestos son conocidos primariamente para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Se sabe de la solicitud de patente Alemana DE 38 43 227 que el 2 -amino-6-n-propilamino-4 , 5 , 6, 7-tetrahidrobenzotiazol (pramiprexol ) se puede usar en el tratamiento de la dependencia de drogas. Además, se sabe de la solicitud de patente Alemana DE 39 33 738 que el pramiprexol se puede utilizar para disminuir las concentraciones anormalmente altas de la hormona estimulante de tiroides (TSH) . La Patente de EE.UU. No. ,112,842 describe la administración transdérmica de los compuestos y sistemas transdérmicos que contienen estos compuestos activos. La solicitud de patente de WO PCT/EP 93/03389 describe el pramiprexol como un agente antidepresivo, mientras que la Patente de EE.UU. No. 5,650,420 describe los efectos neuroprotectores del pramiprexol. La Patente de EE.UU. No. 6,001,861 describe el uso de pramiprexol en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas. De forma similar, los compuestos de indolona, útiles en la presente invención, son también agonistas de receptor de D2/D3 de dopamina, la síntesis de los cuales está descrita en la Patente de EE.UU. No. 4,452,808. las Patentes de EE.UU. Nos. 4,912,126 y 4,824,860 describen además que estos compuestos de indolona, en particular 4- [2- (dipropilamino) -etil] -1, 3 -dihidro-2H indol -2-ona, se puede usar para tratar la enfermedad de Parkinson. Los agonistas del receptor de D2/D3 de dopamina han sido reportados como incapaces de producir los efectos centrales de comportamiento vistos frecuentemente con otras clases de agonistas de dopamina (ver Gallagher et al., J". Med. Che . , 28:1533-1536 (1985)). Además, se ha reportado que los agonistas de D2/D3 muestran un riesgo mínimo de provocar discinesia. La discinesia es un problema común asociado con los agonistas postsinápticos de dopamina, por ejemplo los alcaloides de ergot tales como la bromocriptina . La presente invención está dirigida a un método para tratar la condición patológica (medida por la reducción de síntomas clínicos) tratando un paciente afligido con fibromialgia con agonistas del receptor D2/D3 de dopamina, que no se derivan de ergot, y las sales f rmacológicamente aceptables del mismo. 3UMARI0 DS LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar pacientes que sufren de fibromialgia, los cuales son tratados con una cantidad efectiva de agonistas del receptor D2/D3 de dopamina, que no se derivan de ergot. En una modalidad de la invención, un paciente que sufre de fibromialgia es tratado con una cantidad efectiva de un compuesto de tetrahidro-benzotiazol de la siguiente fórmula I : en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci . s , un alquenilo de C3. 6 , un grupo alquinilo de C3 _6 , un grupo alcanoilo de Ci_6 , un grupo fenilalquilo de Ci _ 3, o un grupo fenilalcanoilo de Ci_3 , el núcleo de fenilo puede estar substituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci _4 ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci _ 7 , un grupo cicloalquilo de C3.7, un alquenilo de Ci_3 / un grupo alquinilo de Ci - 3 , un grupo alcanoilo de Ci -7, un grupo fenilalquilo de Ci _3 , o un grupo fenilalcanoilo de C!_3, el núcleo de fenilo puede estar substituido por átomos de flúor, cloro o bromo; 4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, un alquenilo de 03-e, o un grupo alquinilo de C3_6, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que se encuentra entre ellos representan un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino, y las sales de adición ácidas f rmacológicamente aceptable, solas o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, la fibromialgia se trata administrando a un sujeto que la necesita una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula II: en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4; R4 es hidrógeno o hidroxi; y n es de 1 a 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este y otros aspectos de la invención serán aparentes de la descripción de la invención que sigue ab o .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de la fibromialgia . Así, en un aspecto la presente invención proporciona un método para inhibir los síntomas de la fibromialgia , que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad de agonistas del receptor D2/D3 de dopamina, que no se derivan de ergot o una sal de- adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo; ya sea solo o junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, el agonista del receptor de D2/D3 de dopamina usado para tratar la fibromialgia se selecciona del grupo que consiste de: (a) un compuesto de tetrahidro-benzotiazol de fórmula (i) : en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-S, un alquenilo de C3-S, un grupo alquinilo de C3-6, un grupo alcanoilo de Ci_6, un grupo fenilalquilo de Ci_ 3, o un grupo fenilalcanoilo de Ci_3í el núcleo de fenilo puede estar substituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_ ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_7, un grupo cicloalquilo de C3-7, un alquenilo de C1-3, un grupo alquinilo de Ci-3/ un grupo alcanoilo de Ci. 7, un grupo fenilalquilo de Ci_3, o un grupo fenilalcanoilo de C1-3, el núcleo de fenilo puede estar substituido por átomos de flúor, cloro o bromo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_4, un alquenilo de C3-s, o un grupo alquinilo de C3-6, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que se encuentra entre ellos representan un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino, y las sales de adición ácidas farmacológicamente aceptable, solas o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. (b) un compuesto de 3 (H) -indolona de fórmula (II) : en donde : Ri es hidrógeno o alquilo de Ci_4; 2 y R3 son cada uno hidrógeno o alquilo de Ci_4; R4 es hidrógeno o hidroxi ; y n es de 1 a 3 ; y (c) cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmulas (I) y (II) de arriba pueden ser formulados como una sal farmacéuticamente aceptable, y además incluyen un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos de tetrahidro-benzotiazol de fórmula general (I) de arriba son aquellos en donde el grupo está en la posición 5 6 6. Como ejemplos de las definiciones de los grupos R, y ¾ / / -N —N R, R4 representan un grupo amino, metilamino, etilamino, n propilamino, el \ N— / 2 grupo isopropilamino, n-butilamino , isobutilamino , ter buti lamino, n-pentilamino , isoamilamino, n-hexilamino dimet ilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n butilamino, metil-etilamino, metil -n-propilamino , metil isopropilamino, etil-isopropilamino, alilamino, buten-2 ilamino, hexen-2 - ilamino , N-metil -alilamino, N-etil alilamino, N-n-propil-alilamino, N-n-butil -alilamino propargilamino, N-metil-propargilamino, N-n-propil propargilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino butanoilamino , hexanoilamino, N-metil-acetilamino, N-alil acetilamino, N-propargil-acetilamino, bencilamino, N-metil bencilamino, 2-cloro-bencilamino, 4 -cloro-bencilamino , 4 fluoro-bencilamino , 3 , 4 -dicloro-bencilamino , 1-fenil etilamino, 2-feniletilamino, 3-fenil-n-propilamino benzoilamino, fenacetilamino o 2-fenilpropionilamino y R3 \ N / 4 puede representar un grupo amino, metilamino, etilamino, n propilamino, isopropilamino, n-butilamino , isobutilamino ter-butilamino , n-pentilamino , isoamilamino, n-hexilamino n-heptilamino, dimetilamino, dietilamino, di -n-propilamino di-n-butilamino, metil -etilamino, metil -n-propilamino metil-isopropilamino, etil-isopropilamino, alilamino buten- 2 - ilamino , hexen-2 - ilamino , dialilamino, N-metil alilamino, N-etil-alilamino, N-n~propil -alilamino, N-n butil-alilamino, propargilamino, butin-2-ilamino, hexin-2 ilamino, dipropargilamino, N-meti1 -propargilamino , N-etil-propargilamino , ciclopropilamino , ciclobu ilamino , ciclopentilamino, ciclohexilamino , cicloheptilamino , N-metil-ciclohexilamino, N-etil-ciclohexilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino, butanoilamino, pentanoilamino, hexanoilamino , heptanoilamino , N-metil-acetilamino( N-etil-acetilamino, N-n-propil-acetilamino , N-alil -acetilamino, benzoilamino, fluorobenzoilamino, clorobenzoilamino, bromobenzoilamino, fenilacetamino, 2-fenilpropionilamino, N-metil -benzoilamino, N-etil -clorobenzoilamino , diclorobenzoilamino, N-ciclohexil -acetilamino, bencilamino, clorobencilamino, bromobencilamino , 1-feniletilamino, 2-feniletilamino, 2 -fenil -n-propilamino, 3-fenil-n-propilamino, N-metil -bencilamino , N-etil-bencilamino, N-etil-clorobencilamino, N-etil-2-feniletilamino, N-acetil-bencilamino, N-acetil-clorobencilamino, N-alil-bencilamino, N-alil -clorobencilamino, pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) son, sin embargo, los compuestos de fórmula general (la) : en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alilo, bencilo, 2 -clorobencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo o feniletilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alilo, propargilo, bencilo, clorobencilo, feniletilo, ciclopentilo o ciclohexilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno que se encuentra entre ellos representan un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino, pero particularmente los compuestos en donde el grupo: \ N- está en la posición 6, y las sales de adición ácida de los miamos, particularmente las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables; ya sea solos o junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos particularmente más preferidos para usarse en la presente invención son de la fórmula general (la) , son, sin embargo, los compuestos de fórmula general (Ib) : en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_7, un grupo cicloalquilo de C3_7, un alquenilo de C3-6, un grupo alquinilo de C3-6, o un grupo fenilalquilo de Ci_3, en donde el núcleo de fenilo puede estar substituido por átomos de flúor, cloro o bromo; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de fórmula general (II) de arriba son aquellos en donde el grupo Rx es alquilo de Ci_4, en particular propilo, R2 y 3 son ambos hidrógeno, y R4 es hidrógeno o hidroxi. En particular, los compuestos preferidos de 3 (H) -indolona para usarse en el método de la presente invención incluyen el compuesto de estructura (II) de arriba, en el cual Ri es propilo, R2, R3 y R4 son hidrógeno y n es 2, es decir el compuesto 4 - [2 - (dipropilamino) -etil] - 1 , 3 -dihidro-2H- indol -2 -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales adecuadas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sales de adición acidas, preferiblemente el clorhidrato. La síntesis, formulación y administración de los compuestos de tetrahidro-benzotiazol de fórmula (I) que se usan en la práctica de la presente invención están descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,843,086; 4,886,812; 5,112,842; 5,650,420 y 6,001,861, las cuales están incorporadas como referencia en la presente. Los compuestos de fórmula general (I) tienen al menos un centro quiral y pueden, por lo tanto, existir en la forma de varios estereoisómeros . La invención incluye todos estos estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Las mezclas de estos estereoisómeros se pueden resolver por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía en columna sobre una fase quiral, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas , o por cromatografía en columna de sus conjugados con ácidos auxiliares ópticamente activos tales como ácido tartárico, ácido 0, O-dibenzoil-tartárico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico o ácido a-metoxi - fenilacético . La síntesis, formulación y administración de los compuestos de 3 (H) -indolona de fórmula (II) de arriba que se usan en la práctica de la presente invención se describen en la Patente de EE.UU. No. 4,452,808. Los compuestos de fórmulas (I) y (II) también pueden ser convertidos a las sales de adición ácidas de los mismos, particularmente las salea de adición ácidas farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos adecuados para esto incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico o fumárico. En otro aspecto de la invención, primero se determina que un paciente está sufriendo de fibromialgia basado en la ocurrencia de síntomas de dolor musculoesquelético, y luego el paciente es tratado administrándole una cantidad efectiva de un agonista del receptor D2/D3 de dopamina, preferiblemente, uno de los compuestos de fórmulas generales (I) y (II) para modular los síntomas de dolor de la fibromialgi , como se expone aquí . Un médico puede diagnosticar positivamente la fibromialgia encontrando los síntomas del dolor musculoesquelético generalizado en más de 11 de 18 "puntos sensibles" característicos definidos cuando se aplica al área una presión con los dedos de aproximadamente 4 kg, la prueba es conocida como el "índice de punto sensible" . Como se usa en la presente, el término "dolor musculoesquelético" se refiere a dolor asociado con uno o más de los 18 "puntos sensibles" definidos investigados comúnmente en el diagnóstico de la fibromialgia. La investigación de los "puntos sensibles" es muy conocida en la técnica, ver por ejemplo, Wolfe et al., {Arthritis and Rheumatism, 33:160-172, 1990). Los compuestos de tetrahidro-benzotiazol de fórmulas (I), (la) y (Ib, particularmente los (-)-enantiómeros de los mismos, y las 3 (H) -indolonas de fórmula (II) y las sales de adición ácidas farmacológicamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable se pueden usar para tratar la fibromialgia. La forma de las preparaciones galénicas convencionales consiste esencialmente de un portador farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la substancia activa, por ejemplo tabletas sin revestimiento o revestidas, cápsulas, tabletas con forma de rombo, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, inhaladores, parches transdérmicos , etc. El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente significa una cantidad de un compuesto de la invención efectiva para que resulte en la mejoría determinable clínicamente, o en la supresión de los síntomas de la fibromialgia, tales como el dolor musculoesquelético . Una mejoría en tales síntomas incluye ambas cosas, una reducción en la intensidad y la frecuencia del dolor musculoesquelético, y una suspensión completa del dolor musculoesquelético por un periodo de tiempo sostenido. Normalmente las cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente estarán en el intervalo desde aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.25 mg/día a aproximadamente 40 mg/día, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. Más preferiblemente, se les administra a loa pacientes una cantidad efectiva de 2 -amino- 6-n-propilamino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzotiazol o los ( - ) -enantiómeros del mismo, y las sales f rmacológicamente aceptables de los mismos, solos o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se le administra al paciente una cantidad efectiva de 4- [2-(dipropilamino) -etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y las sales farmacológicamente aceptables de la misma, solos o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida al presente de la invención, a un paciente que sufre de fibromialgia se le administra pramiprexol, que es una formulación farmacéutica particular de monohídrato de diclorhidrato de (S) -2 -amino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-6 -(propilamino) benzotiazol disponible de Pharmacia & Upjohn bajo la marca registrada MIRAPEXMR (Physicians1 Desk Reference, 53ava edición, 2497-2501, 1999, Medical Económica Co., Inc., Montvale, NJ) . En una segunda modalidad particularmente preferida de la invención, a un paciente que sufre de fibromialgia se le administra ropinirole, que es una formulación farmacéutica particular de 4- [2- (dipropilamino) -etil] -1, 3 -dihidro- 2H- indol - 2 -ona disponible de Smith Kline Beecham bajo la marca registrada RequipMR (Physicians' Desk Reference, 53ava edición, 3087-3092, 1999, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ) . Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, las siguientes: acetato, adipato, alginato. citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, can orsulfonato , digluconato, ciclopentanpropionato , dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - fenilpropionato , picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y ioduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena grande tales como cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Por medio de esto de obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de fórmulas (I) y (II), o separadamente haciendo reaccionar porciones de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico f rmacéuticamente aceptable, o con amoniaco, o una amina primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, cationes basados en los metales alcalinos y alcalino térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como también cationes de amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos, que incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, amonio, tetrametilamonio , tetrametilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamin , trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, díetanolamina , piperazina y similares. Los compuestos se pueden usar solos o en composiciones, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Además, el agonista de dopamina usado en la práctica de la presente invención se puede usar en combinación con una variedad de otras composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, en la práctica del método de tratamiento de la fibromialgia de la invención, es común usar los agonistas de dopamina en combinación con AtivanMR (Wyeth-Ayerst Laboratories (Philadelphia, PA) , un agente antiansiedad, o Klonopin^ (Roche Laboratories, Nutley, NJ) , un agente antipánico, para controlar el tono simpático, y para agregar una opción para el control del sueño de la etapa III/IV, tal como Trazodone, un relajante muscular, o melatonina. Inicialmente , muchos pacientes con fibromialgia se someten a tratami ¦ento con Sm< emetMR, que se usa comúnmente para tratar la fibromialgia. Se les aconseja a los pacientes que suspendan el SinemetMR, y que disminuyan cualquier medicación de somníferos cuando el régimen de tratamiento con el agonista del receptor de D2/D3 de dopamina llegue a ser efectivo. Los pacientes se tratan inicialmente con el agonista del receptor de D2/D3 de dopamina en el extremo inferior de la dosis recomendada, por ejemplo, en el caso del pramiprexol (2-amino-6-n-propilamino-4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol ) una dosis de aproximadamente 0.125 mg una vez por día a la hora de dormir (qhs) y en el caso del ropinirole (4 - [2 - (dipropilamino) -etil] - 1 , 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona) , un paciente inicia en 0.25 mg qhs. El régimen de dosificación estándar para el tratamiento de la fibromialgia con los agonistas del receptor de D2/D3 de dopamina involucra entonces incrementar la cantidad de agonistas gradualmente sobre una base semanal, hasta que el paciente exhiba un efecto terapéutico o intolerancia (ver la Tabla 1) . Alterna ivamente, si se desea, se puede usar también un régimen de dosificación más rápido (ver la Tabla 1) .

Tabla 1. Dos posibles regímenes de dosificación del agonista del receptor de D2/D3 de dopamina En el caso del pramiprexole, la dosis efectiva está usualmente entre aproximadamente 0.125 mg qhs a aproximadamente 15.0 mg qhs.. Más usualmente, la dosis efectiva , está entre aproximadamente 0.25 mg qhs y aproximadamente 6.0 mg qhs. Cuando se usa ropinirole, la dosis efectiva está usualmente entre aproximadamente 0.75 mg qhs a aproximadamente 30.0 mg qhs . Más usualmente, la dosis efectiva está entre aproximadamente 1.5 mg qhs y aproximadamente 20.0 mg qhs. En cualquier caso, la dosis diaria se puede dividir en formas de dosificación múltiples, administradas dos o más veces por día, si se desea . Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de drogas, y la severidad de la fibromialgi . En general, la dosificación de un compuesto de la presente invención se debe incrementar gradualmente desde una dosis de inicio de aproximadamente 0.125 mg de compuesto por día, y luego incrementada cada 5-7 días a una dosis máxima por día de aproximadamente 30.0 mg de compuesto por día. Siempre que los pacientes no experimenten efectos secundarios intolerables, la dosificación se debe valorar para lograr un efecto terapéutico máximo. La dosificación óptima exacta para el tratamiento de la fibromialgia con cada uno de los compuestos agonistas del receptor de D2/D3 de dopamina variará dependiendo de que agonista está siendo usado.

Además, la determinación de una dosificación óptima del agonista del receptor de D2/D3 de dopamina requiere solamente regímenes de prueba de rutina similares a aquellos descritos en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente , sublingualmente , por aerosol de inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones de dosificación unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y convencionales, como se desee. La administración tópica también puede involucrar el uso de la administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal , o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo a la técnica conocida, usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-propanotriol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear está el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para la administración rectal del medicamento se pueden preparar mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles , que son sólidos a temperatura ordinaria, pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el medicamento. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores f rmacéuticos sólidos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos .

En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, substancias adicionales diferentes de los diluentes inertes, por ejemplo, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de amortiguamiento. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos de azúcar o entéricos, como es conocido en la técnica. El 2-amino-6-n-propilamino-4 , 5,6, 7 -tetrahidro-benzotiazol está disponible actualmente de Pharmacia & Upjohn bajo la marca registrada IRAPEX1"111 en forma de tableta para administración oral en tabletas que contienen 0.125 mg, 0.25 mg, 1.0 mg, 1.25 mg o 1.5 mg de monohidrato de clorhidrato de (S) -2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-(propilamino) benzotiazol . Las tabletas contienen los siguientes ingredientes activos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón y sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cerca de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa , dióxido de titanio, polietilenglicol , óxido de hierro sintético, y polisorbato 80. El monoclorhidrato de 4 - [2 - (dipropilamino) -etil ] -1 , 3 -dihidro-2H-indol-2-ona está disponible actualmente de Smith Kline Beecham bajo la marca registrada Requip"11 en forma de tableta para administración oral, en tabletas que contienen 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg o 2.0 mg o 5.0 mg de monoclorhidrato de 4- [2- (dipropilamino) -etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona . Las tabletas contienen los siguientes ingredientes activos: croscarmellosa sódica, lactosa hidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y uno o más de los siguientes: laca de aluminio Azul No. 2 FD&C, hidroxipropil metilcelulosa , óxidos de hierro, polietilenglicol , polisorbato 80, talco, y dióxido de titanio . Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Algunas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas por lo general se derivan de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados monolaminares o multilaminares , que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolipidos y las fosfatidil colinas (lecitinas) , ambas naturales y sintéticas. Los métodos para formar los liposomas se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. W. (1976) , página 33 et aeq. Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes usados en el tratamiento de la fibromialgia . Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de la fibromialgia incluyen, por ejemplo, inhibidores de la captación de serotonina, medicamentos estabilizadores del humor, y similares.

EJEMPLO 1 Se trataron a pacientes a los que se diagnosticó que sufrían de fibromialgia con pramiprexole , un agonista del receptor de D2/D3 de dopamina de la enfermedad de Parkinson, Se planteó la hipótesis de que los agonistas del receptor de D2/D3 de dopamina pueden suprimir el estímulo hiperadrenérgico, y por lo tanto facilitan un sueño restaurador profundo y mejorado (etapa 4) en pacientes que sufren de fibromialgi . Una prueba experimental de etiqueta abierta de Mirapex*™ (pramiprexole) se condujo con pacientes que inicialmente satisfacieron el criterio de fibromialgia , para determinar si el sueño mejorado puede ayudar a aliviar los síntomas de la fibromialgi . El estudio incluyó 166 pacientes consecutivos (157-F, 9-M) quienes habían sido solo parcialmente sensibles a medicaciones múltiples previas (promedio 6.4) y habían visto a múltiples médicos (promedio 5.7) en su búsqueda de un tratamiento efectivo. La tolerancia, perfil de seguridad y respuesta del paciente al pramiprexole se evaluó durante un periodo de aproximadamente 2-12 (promedio 4) meses. La clasificación de dolor [1/2 punto (trazas) , 1+ (sensibilidad clásica) , 2+ (severo) , 3+ (exquisito) ] para 18 puntos sensibles clásicos (max. 54) se anotó antes y después de incrementar la dosificación de pramiprexole desde 0.125 mg ghs hasta 6.0 mg qhs lentamente durante 8 semanas . La intolerancia (n = 39, 22%) se correlacionó con el cuidado psiquiátrico (p < 0.001) pero un mucho con la edad creciente (p = 0.54), y no con la discapacidad o calificación del dolor de pretratamiento 24.5 (intolerante) contra 24.6 (tolerante) . La suspensión promedio del pramiprexol por los pacientes intolerantes a pramiprexol fue en 7 días (8.4% respuesta paradójica estimuladora, 4.8% náusea, 3.0% dolor de cabeza, 1.8% atontado, 1.8% psiquiatría, 1.8% aturdido, 1.2% s'8indrome Sicca, 0.6% urticaria, y 0.6% dolor de espalda). Para aquellos que toleraron el pramiprexole (n = 129) , la clasi icación de dolor promedio disminuyó de 24.5 a 11.4, con una dosis promedio de 1.55 mg qhs, mientras 29% estuvieron libres de dolor, 43.4% estuvieron bien (clasificación = 4), 76% mejoró de 1-47 puntos de dolor (promedio 18) , 20% no tuvieron cambios, y 3.8% empeoraron. La falta de mejoría se correlacionó con el cuidado psiquiátrico (p < 0.001) y la discapacidad (p < 0.001) en todos los pacientes (n = 166), pero no con la edad, género o clasificación de dolor pretratamiento . La Tabla 2 presenta un resumen del porcentaje de cambio en los síntomas de dolor observados en pacientes sometidos a tratamiento con pramiprexole.

Tabla 2. Resumen de mejoras en los síntomas de dolor con el tratamiento con pramiprexole 1 Los puntos de dolor para el paciente fueron cero. 2 Los puntos de dolor para el paciente disminuyeron en al menos 4 puntos . 3 Los puntos de dolor para el paciente disminuyeron en al menos 1 punto . Los puntos de dolor para el paciente no cambiaron. 5 Los puntos de dolor para el paciente se incrementaron en al menos 1 punto. 6 Los pacientes toleraron el tratamiento con pramiprexol por más de 7 días. Las características de los pacientes están resumidas en la Tabla 3.

Tabla 3. Demografía de los pacientes La co-morbididad es como sigue: (estimados) : artritis reumatoide (15%) , artritis psoriática (5%) , espondilitis (5%) , lupus (3%) , enfermedad en discos (20%) , OA de faceta lumbar (10%) , osteoartritis de extremidades (5%) , lesión del tejido suave (15%) , cáncer (1%) , trastorno por tensión post-traumática (55%) , bipolar (12%) , ansiedad (30%) , depresión (60%) , neuropatía dolorosa (5%) , abuso de drogas (1%) , abuso de niños/esposa (80%) . Además, el tratamiento de la fibromialgia con el agonista del receptor D2/D3 de dopamina pramiprexole se condujo también mientras el paciente estaba usando concurrentemente los siguientes medicamentos: antidepresivos: trazodone, amitript ilina , doxepina, y nortriptilina ; inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina: ProzacMR, PaxilMR, ZoloftMR, EffexorMR, y CelaxaMR; neurolépticos : NeurontinMR y Depakote^; el compuesto para trastorno bipolar litio; el antipsicót ico Remeron^; benzodiazepinas : Ativan^, KlonopinMR, Valium™, XanaxMR, RestorilMR; hipnóticos: AmbienMR y Sonata^; relajantes musculares: ciclobenzaprine y carisoprodol ; narcóticos: darvocet-NMR, codeína, hidrocodon ; oxicodone, morfina, y fentanilo; herbáceos: raíz de valeriana, melatonina, kava kava, picnolgenol, coQlO y magnesio; y todas las drogas anti-inflamatorias no esteroidales . No se han observado interacciones de drogas entre el pramiprexole y cualquiera de los compuestos anotados arriba excepto, somnolencia incrementada cuando el pramiprexole llega a ser efectivo . Los resultados presentados en la Tabla 2 muestran que la administración de pramiprexole a pacientes a los que se les diagnosticó fibromialgia está correlacionada con una disminución en los síntomas de dolor musculoesquelético, medido por los índices de puntos sensibles. Estos resultados sugieren además que la fibromialgia interfiere de alguna manera con el sueño restaurador profundo y otros tratamientos que tienden a mejorar el control del tono simpático y la inquietud que de otra manera interfieren con el sueño puede ayudar a reducir el dolor refractario asociado con la fibromialgi .

EJEMPLO 2 Se trataron a pacientes a los que se diagnosticó que sufrían de fibromialgia con monoclorhidrato de 4- [2-(dipropilamino) -etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, un agonista del receptor de D2/D3 de dopamina de la enfermedad de Parkinson que se sabe que suprime el estímulo hiperadrenérgico, y por lo tanto facilita un sueño restaurador profundo y mejorado. Una prueba experimental de etiqueta abierta de Requip^ (ropinirole) se condujo con pacientes que inicialmente satisf cieron el criterio de fibromialgia, para determinar si el sueño mejorado puede ayudar a aliviar los síntomas de la fibromialgia . La demografía de los pacientes tratados con ropinirole reflejó a aquellos que no toleraron el tratamiento con pramiprexole . El estudio incluyó 14 pacientes, quienes habían sido solo parcialmente sensibles a medicaciones múltiples previas tales como, por ejemplo SinemetMR, AtivanMR o KlonopinMR. La tolerancia, perfil de seguridad y respuesta del paciente al ropinirole se evaluó durante un periodo de aproximadamente 3-12 (promedio 4) meses. La clasificación de dolor [1/2 punto (trazas), 1+ (sensibilidad clásica) , 2+ (severo) , 3+ (exquisito) ] para 18 puntos sensibles clásicos (max. 54) se anotó antes y después de incrementar la dosificación de ropinirole desde 0.25 mg qhs hasta 4.0 mg qhs lentamente durante 8 semanas. La clasificación de dolor promedio disminuyó desde 21.7 a 14.0, con una dosis promedio de 2.3 mg qhs. Aproximadamente 64% (9/14) de los pacientes exhibieron un índice de puntos sensibles mejorado, mientras que 28% (4/14) no tuvieron cambios, y 7% (1/14) empeoraron. Los resultados anotados arriba muestran que la administración de ropinirole en pacientes a los que se les diagnosticó fibromialgia está correlacionada con una disminución en los síntomas de dolor musculoesquelétíco, medido por los índices de puntos sensibles. Mientras que varias modalidades de la invención se han ilustrado y descrito, se apreciará que se pueden hacer varios cambios a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (12)

1. EIVINDICACIONHa : 1. Un método para tratar la fibromialgia, que comprende administrar a un paciente afligido con tal condición una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar tal condición, de un inhibidor del receptor D2/D3 de dopamina, que no se deriva de ergot , o una sal de adición ácida farmacológicamente aceptable del mismo, solo o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. 2. Un método según la reivindicación 1, en donde el inhibidor del receptor D2/D3 de dopamina se selecciona del grupo que consiste de: (a) un compuesto de tetrahidro-benzotiazol de fórmula (I) : en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6, un alquenilo de C3_6, un grupo alquinilo de C3_6, un grupo alcanoilo de Ci_6, un grupo fenilalquilo de Ci. 3, o un grupo fenilalcanoilo de Ci_3) el núcleo de fenilo puede estar substituido por 1 ó 2 átomos de halógeno;
2. R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_7, un grupo cicloalquilo de C3_7, un alquenilo de C3_6, un grupo alguinilo de C3-6, un grupo alcanoilo de Ci_ 7, un grupo fenilalquilo de ±.2, o un grupo fenilalcanoilo de C1-3, el núcleo de fenilo puede estar substituido por átomos de flúor, cloro o bromo ; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un alquenilo de C3_6, o un grupo alquinilo de C3_6, o ¾ y R4 junto con el átomo de nitrógeno que se encuentra entre ellos representan un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino, (b) un compuesto de 3 (H) -indolona de fórmula
3. (II) : en donde : R es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R2 y R3 son cada uno hidrógeno o alquilo de Cj._4;
4. R4 es hidrógeno o hidroxi; y n es de 1 a 3 ; y (c) cualquier combinación de los mismos. 3. Un método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es desde aproximadamente 0.1 a 50.0 mg/dí . 4. Un método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es desde aproximadamente 0.25 a 40.0 mg/día.
5. 5. Un método según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula I es 2 -amino- 6 -n-propilamino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol o los ( - ) -enantiómeros del mismo .
6. 6. Un método según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula II es 4 - [2 - (dipropilamino) -etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona.
7. 7. Un método para tratar a un paciente, que comprende determinar que el paciente sufre de fibromialgia basado en los síntomas de dolor musculoesquelético, y luego administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del receptor D2/D3 de dopamina, que no se deriva de ergot , o una sal de adición ácida f rmacológicamente aceptable del mismo, solo o en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Un método según la reivindicación 1, en donde el inhibidor del receptor D2/D3 de dopamina se selecciona del grupo que consiste de: (a) un compuesto de tetrahidro-benzotiazol de fórmula (I) : en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-S, un alquenilo de C3_6, un grupo alquinilo de C3_6, un grupo alcanoilo de Ci_s, un grupo fenilalquilo de Ci_ 3, o un grupo fenilalcanoilo de Ci_3, el núcleo de fenilo puede estar substituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_7, un grupo cicloalquilo de C3_7, un alquenilo de C3_s, un grupo alquinilo de C3_s, un grupo alcanoilo de Ci_ 7, un grupo fenilalquilo de Ci_3/ o un grupo fenilalcanoilo de Ci_3, el núcleo de fenilo puede estar substituido por átomos de flúor, cloro o bromo ; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_4, un alquenilo de 3^6( o un grupo alquinilo de C3-6, o ¾ Y junto con el átomo de nitrógeno que se encuentra entre ellos representan un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino, (b) un compuesto de 3 (H) -indolona de fórmula (II) = en donde : Ri es hidrógeno o alquilo de i_4; R2 y R3 son cada uno hidrógeno o alquilo de Ci_4; R4 es hidrógeno o hidroxi; y n es de 1 a 3 ; y (c) cualquier combinación de los mismos.
9. 9. Un método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50.0 mg/día.
10. 10. Un método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20.0 mg/día.
11. 11. Un método según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula I es 2 -amino-6-n-propilamino-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzotiazol o los ( - ) -enantiómeros del mismo .
12. 12. Un método según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula II es 4- [2 - (dipropilamino) -etil] -1,3 -dihidro-2H-indol-2 -ona .