JPH062672B2 - パーキンソン疾患治療用薬剤 - Google Patents
パーキンソン疾患治療用薬剤Info
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- JPH062672B2 JPH062672B2 JP63124816A JP12481688A JPH062672B2 JP H062672 B2 JPH062672 B2 JP H062672B2 JP 63124816 A JP63124816 A JP 63124816A JP 12481688 A JP12481688 A JP 12481688A JP H062672 B2 JPH062672 B2 JP H062672B2
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- test
- parkinson
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はある種のインドロン誘導体を有する、哺乳動物
の中枢神経系の疾患の治療、特に、パーキンソン疾患の
治療に有用な医薬組成物に関する。
の中枢神経系の疾患の治療、特に、パーキンソン疾患の
治療に有用な医薬組成物に関する。
発明の背景 パーキンソン疾患は、筋肉が硬直し、かつ、鈍くなり、
運動がぎこちなく、かつ、困難になり、一群の筋肉の調
節不能な周期的な痙攣が特徴的な振動または震えを生じ
る自発的運動の障害である。該症状は、脳内の前シナプ
スドーパミン作用性ニューロンの変性により生じるもの
と考えられている。それによるニューロン活性の間の化
学的神経伝達物質ドーパミンの適切な遊離の欠如は、パ
ーキンソン症状を生じる。
運動がぎこちなく、かつ、困難になり、一群の筋肉の調
節不能な周期的な痙攣が特徴的な振動または震えを生じ
る自発的運動の障害である。該症状は、脳内の前シナプ
スドーパミン作用性ニューロンの変性により生じるもの
と考えられている。それによるニューロン活性の間の化
学的神経伝達物質ドーパミンの適切な遊離の欠如は、パ
ーキンソン症状を生じる。
近年、パーキンソン症候群に最も広く用いられている治
療は、欠如したドーパミンと代替することにより間接的
に作用するドーパミンの前駆体、Ｌ−ＤＯＰＡの投与で
ある。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡの使用は不都合を伴う。例
えば、患者は、しばしば、ジスキネジーおよびオン−オ
フ作用のような副作用に苦しみ、Ｌ−ＤＯＰＡと共にカ
ルビドーパ(Carbidopa)またはベンズアセライド(benz-a
seride)のような末梢性ドーパーデカルボキシラーゼ抑
制剤を投与する必要がある。これらの抑制剤はレボドー
パのドーパミンへの末梢的分解を抑制し、したがって、
より多くの薬剤の脳への進入を可能にし、かつ、末梢的
副作用を制限する。そのような治療は患者の生活の質を
改善するが、病気の進行を停止させない。さらに、その
ような治療は、悪心、嘔吐、腹部膨張および精神医学的
副作用（例えば、中毒性錯乱状態、パラノイアおよび幻
覚）を包含する多くの有害作用を伴う。
療は、欠如したドーパミンと代替することにより間接的
に作用するドーパミンの前駆体、Ｌ−ＤＯＰＡの投与で
ある。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡの使用は不都合を伴う。例
えば、患者は、しばしば、ジスキネジーおよびオン−オ
フ作用のような副作用に苦しみ、Ｌ−ＤＯＰＡと共にカ
ルビドーパ(Carbidopa)またはベンズアセライド(benz-a
seride)のような末梢性ドーパーデカルボキシラーゼ抑
制剤を投与する必要がある。これらの抑制剤はレボドー
パのドーパミンへの末梢的分解を抑制し、したがって、
より多くの薬剤の脳への進入を可能にし、かつ、末梢的
副作用を制限する。そのような治療は患者の生活の質を
改善するが、病気の進行を停止させない。さらに、その
ような治療は、悪心、嘔吐、腹部膨張および精神医学的
副作用（例えば、中毒性錯乱状態、パラノイアおよび幻
覚）を包含する多くの有害作用を伴う。
別の形態の治療として、後シナプスドーパミン作用剤、
例えば、ブロモクリプチン(bromo-criptine)のような麦
角アルカロイドの投与があるが、この方法も副作用を伴
う。例えば、ブロモクリプチンを投与した患者は、しば
しば、ジスキネジー精神医学的問題を経験し、少数の場
合、血管痙攣現象およびアンギナを経験する。さらに、
ブロモクリプチンは、また、幻覚のような精神医学的副
作用を生じる。
例えば、ブロモクリプチン(bromo-criptine)のような麦
角アルカロイドの投与があるが、この方法も副作用を伴
う。例えば、ブロモクリプチンを投与した患者は、しば
しば、ジスキネジー精神医学的問題を経験し、少数の場
合、血管痙攣現象およびアンギナを経験する。さらに、
ブロモクリプチンは、また、幻覚のような精神医学的副
作用を生じる。
前記の観点から、パーキンソン症候群の治療に有効な安
全な薬剤の供給の必要性が引き続き存在することは明白
である。
全な薬剤の供給の必要性が引き続き存在することは明白
である。
心血管剤としての有用性を有する前シナプスD2作用剤と
しての公知のある種のインドロン誘導体（ＥＰ１１３９
６４−Ｂ参照）が、また、脳における後シナプスD2作用
剤であり、したがって、パーキンソン症候群の治療にお
いて有用性を有することが期待されることが今回判明し
た。
しての公知のある種のインドロン誘導体（ＥＰ１１３９
６４−Ｂ参照）が、また、脳における後シナプスD2作用
剤であり、したがって、パーキンソン症候群の治療にお
いて有用性を有することが期待されることが今回判明し
た。
かかる化合物は、ドーパミン作用剤に関してしばしば見
られる主要な行動作用を生じる可能性がないとして以前
に報告されている（ガラガー，ジイ，ジュニアら，ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Gallaghe
r,G,Jr,et al.J.Med.Chem.)，２８，１５３３〜１５３
６（１９８５）参照）ので、この発見は特に興味深いも
のである。
られる主要な行動作用を生じる可能性がないとして以前
に報告されている（ガラガー，ジイ，ジュニアら，ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Gallaghe
r,G,Jr,et al.J.Med.Chem.)，２８，１５３３〜１５３
６（１９８５）参照）ので、この発見は特に興味深いも
のである。
さらに、本発明の組成物に用いる化合物は、中枢神経系
に対して追加の結果、すなわち、抗抑制剤および不安緩
解剤作用を示すことが見出されている点で公知のドーパ
ミン作用剤よりも明らかに予期しない利点を示す。さら
に、前臨床試験は、該化合物がジスキネジーを引き起こ
す傾向がほとんどないことを示していると考えられる。
特に、最新の治療を受けている患者は、また、通常、別
の抗抑制剤治療を受ける必要があるので、本発明の組成
物に用いる化合物の抗抑制剤および不安緩解剤作用は有
利であると考えられる。したがって、単一化合物のかか
る特性の存在は、かかる別個の治療の必要性を減少させ
うる。
に対して追加の結果、すなわち、抗抑制剤および不安緩
解剤作用を示すことが見出されている点で公知のドーパ
ミン作用剤よりも明らかに予期しない利点を示す。さら
に、前臨床試験は、該化合物がジスキネジーを引き起こ
す傾向がほとんどないことを示していると考えられる。
特に、最新の治療を受けている患者は、また、通常、別
の抗抑制剤治療を受ける必要があるので、本発明の組成
物に用いる化合物の抗抑制剤および不安緩解剤作用は有
利であると考えられる。したがって、単一化合物のかか
る特性の存在は、かかる別個の治療の必要性を減少させ
うる。
かくして、本発明は、 式（Ｉ）： ［式中、各基Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、
R1およびR2は水素または炭素数１〜４のアルキル、R3は
水素およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
薬上許容される担体とからなるパーキンソン疾患の治療
用医薬組成物を提供するものである。
R1およびR2は水素または炭素数１〜４のアルキル、R3は
水素およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
薬上許容される担体とからなるパーキンソン疾患の治療
用医薬組成物を提供するものである。
好ましくは、両方の基Ｒは炭素数１〜４のアルキル、特
に、プロピルならびにR1およびR2は、共に水素である。
に、プロピルならびにR1およびR2は、共に水素である。
特に、本発明は、パーキンソン症候群の治療における両
方の基Ｒがプロピル、R1、R2およびR3が水素ならびにn
が２である化合物、すなわち、 ４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３
Ｈ）−インドロンまたはその医薬上許容される塩の使用
に関する。
方の基Ｒがプロピル、R1、R2およびR3が水素ならびにn
が２である化合物、すなわち、 ４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３
Ｈ）−インドロンまたはその医薬上許容される塩の使用
に関する。
好適な塩は当業者に明らかであり、例えば、酸付加塩、
好ましくは、塩酸塩を包含する。
好ましくは、塩酸塩を包含する。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、ＥＰ
１１３９６４−Ｂに記載された方法によって製造するこ
とができる。
１１３９６４−Ｂに記載された方法によって製造するこ
とができる。
パーキンソン症候群の治療に用いる場合、該化合物は、
標準医薬組成物中に配合する。それらは、経口的、非経
口的、経直腸的または経皮的に投与しうる。
標準医薬組成物中に配合する。それらは、経口的、非経
口的、経直腸的または経皮的に投与しうる。
経口投与した場合活性である式(I)の化合物およびその
医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、懸濁
液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジ
として処方しうる。
医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、懸濁
液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジ
として処方しうる。
液体処方は、通常、適当な液体担体、例えば、エタノー
ル、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレング
リコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上
許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着
色剤の懸濁液または溶液からなる。
ル、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレング
リコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上
許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着
色剤の懸濁液または溶液からなる。
錠剤の形態の組成物は、固体処方を製造するために通常
用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しう
る。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。
用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しう
る。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化法を用い
て製造しうる。例えば、該活性成分を含有するペレット
は、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカ
プセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液
は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、つ
いで該分散系または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填しうる。
て製造しうる。例えば、該活性成分を含有するペレット
は、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカ
プセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液
は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、つ
いで該分散系または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填しうる。
非経口的（すなわち、注射または点滴により）に投与し
た場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許
容される塩は、溶液または懸濁液として処方しうる。
た場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許
容される塩は、溶液または懸濁液として処方しうる。
非経口投与用組成物は、滅菌水性担体または非経口的に
許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中
の該活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法とし
て、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶
媒で復元しうる。
許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中
の該活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法とし
て、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶
媒で復元しうる。
代表的な坐剤組成物は、この方法にて投与した場合に活
性である式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩
と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバター
または他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪な
の結合および／または滑沢剤からなることを特徴とす
る。
性である式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩
と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバター
または他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪な
の結合および／または滑沢剤からなることを特徴とす
る。
代表的な経皮処方は、クリーム、軟膏、ローションまた
はペーストのような通常の水性または非水性ビヒクルか
らなり、プラスター、パッチまたはメンブレンの形態で
ある。
はペーストのような通常の水性または非水性ビヒクルか
らなり、プラスター、パッチまたはメンブレンの形態で
ある。
好ましくは、該組成物は、単位投与形態である。経口投
与用の各投与単位は、好ましくは、１〜５０mg（および
非経口投与については、好ましくは、0.1〜15mgを含有
する）の式(I)の化合物または遊離塩基として換算した
その医薬上許容される塩を含有する。
与用の各投与単位は、好ましくは、１〜５０mg（および
非経口投与については、好ましくは、0.1〜15mgを含有
する）の式(I)の化合物または遊離塩基として換算した
その医薬上許容される塩を含有する。
成人患者に対する１日の投与量は、例えば、経口投与に
ついては１mg〜１００mgの間、好ましくは、１mg〜５０
mgの間、または静脈内、皮下または筋肉内投与について
は０．１mg〜５０mgの間、 好ましくは、０．１mg〜１５mgの間の式(I)の化合物ま
たは遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩で
あり、該化合物を１日当り１〜４回投与する。好適に
は、該化合物は、連続治療の期間投与する。
ついては１mg〜１００mgの間、好ましくは、１mg〜５０
mgの間、または静脈内、皮下または筋肉内投与について
は０．１mg〜５０mgの間、 好ましくは、０．１mg〜１５mgの間の式(I)の化合物ま
たは遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩で
あり、該化合物を１日当り１〜４回投与する。好適に
は、該化合物は、連続治療の期間投与する。
生物データ 化合物４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２
−(３Ｈ)−インドロン塩酸塩（化合物Ａ、ヨーロッパ特
許大１１３９６４−Ｂに記載された方法に従って調製）
を用いて、以下のテストを行なった。
−(３Ｈ)−インドロン塩酸塩（化合物Ａ、ヨーロッパ特
許大１１３９６４−Ｂに記載された方法に従って調製）
を用いて、以下のテストを行なった。
１．光電池を取付けた個々のケージを用いたマウス自発
的移動行動。
的移動行動。
２．踏み車を用いたマウス自発的移動行動。
３．フレーム登攀行動を測定するマウス自発的移動行
動。
動。
４．マウスにおける常同症行動の測定。
５．光電池を取付けた個々のケージを用いたラット自発
的移動行動：常同症の測定。
的移動行動：常同症の測定。
６．ラットの中央辺縁系核側位中への直接投与後の活動
亢進の測定。抗抑制剤活性の標識。
亢進の測定。抗抑制剤活性の標識。
７．錐体外路尾状被殻(線条)中への直接投与後に認めら
れる運動活性に対する効果。抗パーキンソン症候群活性
についてのテスト。
れる運動活性に対する効果。抗パーキンソン症候群活性
についてのテスト。
８．「ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）テスト」を用いた
マウスにおける抗抑制剤活性の測定。
マウスにおける抗抑制剤活性の測定。
９．黒色および白色テストボックスを用いたマウスにお
ける不安緩解剤活性。
ける不安緩解剤活性。
10．ＭＰＴＰ処理マーモセットモデル。抗パーキンソン
活性についてのテスト。
活性についてのテスト。
Ａ．マウスにおける自発的移動行動に対する化合物Ａの
効果 化合物Ａは、１．０および１０．０mg／kgi.p.の用量に
て最初の３テストのそれぞれにおいて、マウスにおける
自発的移動行動の抑制をもたらした。統計的に有意な抑
制（Ｐ＜０．０１〜０．００１）は、テストＮｏ．１に
て１０mg／kgおよびテストＮｏ．３にて１．０mg／kg後
に測定した。
効果 化合物Ａは、１．０および１０．０mg／kgi.p.の用量に
て最初の３テストのそれぞれにおいて、マウスにおける
自発的移動行動の抑制をもたらした。統計的に有意な抑
制（Ｐ＜０．０１〜０．００１）は、テストＮｏ．１に
て１０mg／kgおよびテストＮｏ．３にて１．０mg／kg後
に測定した。
統計的有意水準（Ｐ＜０．００１）における移動行動の
促進は、光電池および踏み車テストにおいて１００mg／
kg化合物Ａ後に認められたが、最初の抑制が逆転する登
攀テストにおいては認められなかった。これらのテスト
において、アンフェタミンおよびアポモルフィンによっ
ても示されるこの二相活性は、低用量における前シナプ
ス（自己レセプター）および高用量における後シナプス
レセプターを刺激する能力を有するドーパミン作用剤の
それと一致している。（アンフェタミンは公知の気分亢
進剤であり、アポモルフィンは、化合物Ａと同じ薬理学
的部類の標準的D2作用剤である。）これらのテストは、
錐体外路および辺縁系の両方においてドーパミン作用剤
活性を示すと考えられる。
促進は、光電池および踏み車テストにおいて１００mg／
kg化合物Ａ後に認められたが、最初の抑制が逆転する登
攀テストにおいては認められなかった。これらのテスト
において、アンフェタミンおよびアポモルフィンによっ
ても示されるこの二相活性は、低用量における前シナプ
ス（自己レセプター）および高用量における後シナプス
レセプターを刺激する能力を有するドーパミン作用剤の
それと一致している。（アンフェタミンは公知の気分亢
進剤であり、アポモルフィンは、化合物Ａと同じ薬理学
的部類の標準的D2作用剤である。）これらのテストは、
錐体外路および辺縁系の両方においてドーパミン作用剤
活性を示すと考えられる。
Ｂ．ラットまたはマウスにおいて常同症を誘発する化合
物Ａの能力 １．０、１０．０および１００mg／kgi.p.の用量にて、
化合物Ａは、マウスまたはラットにおいて用量依存常同
症を生起しなかった（テスト４および５）。１０mg／kg
i.p.までの用量のアンフェタミンおよび２．０mg／kgs.
c.のアポモルフィンは、両方の種において、継続的に咬
みつくこと、かじることおよび舐めることなどの顕著な
常同症行動をもたらしたが、化合物Ａは、周期的に嗅ぐ
行動を引き起こすにすぎなかった。
物Ａの能力 １．０、１０．０および１００mg／kgi.p.の用量にて、
化合物Ａは、マウスまたはラットにおいて用量依存常同
症を生起しなかった（テスト４および５）。１０mg／kg
i.p.までの用量のアンフェタミンおよび２．０mg／kgs.
c.のアポモルフィンは、両方の種において、継続的に咬
みつくこと、かじることおよび舐めることなどの顕著な
常同症行動をもたらしたが、化合物Ａは、周期的に嗅ぐ
行動を引き起こすにすぎなかった。
結果 これらの２つのテストにおいて、化合物Ａは他の公知の
ドーパミン拮抗剤と異なる特性を示し、より選択的な作
用機能を示唆している。
ドーパミン拮抗剤と異なる特性を示し、より選択的な作
用機能を示唆している。
Ｃ．ラットにおける移動行動に対する化合物Ａの効果 １０．０および１００．０mg／kgi.p.の用量。化合物Ａ
は、より高用量において、２．５時間以上継続する自発
的移動行動における統計的に有意（Ｐ＜０．００１）な
用量・関連増大（テスト５）をもたらした。アンフェタ
ミンおよび他のドーパミン拮抗剤による移動行動の増大
は、常同症の発症により複雑化するため測定が困難であ
る。内在カニューレを介して中央辺縁系核側位中に直接
注射した場合（テスト６）、化合物Ａ（１０μｇ）は、
自発的移動において著しい（Ｐ＜０．００１）増加をも
たらした。アンフェタミンは、同用量において、同じく
有効であったが、より低用量の化合物Ａ（１．０μｇ）
は、特に、投与後の最初の１０分の間は有効ではなく、
抑制の傾向を示した。中央辺縁系核側位中への投与後に
活動亢進をもたらす化合物の直接の作用は、抗抑制剤活
性を示しているものと考えられる。
は、より高用量において、２．５時間以上継続する自発
的移動行動における統計的に有意（Ｐ＜０．００１）な
用量・関連増大（テスト５）をもたらした。アンフェタ
ミンおよび他のドーパミン拮抗剤による移動行動の増大
は、常同症の発症により複雑化するため測定が困難であ
る。内在カニューレを介して中央辺縁系核側位中に直接
注射した場合（テスト６）、化合物Ａ（１０μｇ）は、
自発的移動において著しい（Ｐ＜０．００１）増加をも
たらした。アンフェタミンは、同用量において、同じく
有効であったが、より低用量の化合物Ａ（１．０μｇ）
は、特に、投与後の最初の１０分の間は有効ではなく、
抑制の傾向を示した。中央辺縁系核側位中への投与後に
活動亢進をもたらす化合物の直接の作用は、抗抑制剤活
性を示しているものと考えられる。
別の実験において、非対称回転行動を記録することによ
り線条の刺激を測定することを計画し、化合物Ａ（０．
０１〜１０．０μｇ）、アポモルフイン（５０μｇま
で）またはアンフェタミン（１００μｇまで）を錐体外
路尾状被殻中に内在カニューレを介して片側だけ投与し
た（テスト７）。アポモルフィンおよびアンフェタミン
は、共にこのテストにおいて不活性であったが、化合物
Ａは、１．０および１０．０μｇにおいて統計的に有意
になる著しく対側性の非対称回転行動をもたらした。
り線条の刺激を測定することを計画し、化合物Ａ（０．
０１〜１０．０μｇ）、アポモルフイン（５０μｇま
で）またはアンフェタミン（１００μｇまで）を錐体外
路尾状被殻中に内在カニューレを介して片側だけ投与し
た（テスト７）。アポモルフィンおよびアンフェタミン
は、共にこのテストにおいて不活性であったが、化合物
Ａは、１．０および１０．０μｇにおいて統計的に有意
になる著しく対側性の非対称回転行動をもたらした。
結論 このテストからの結果は、この化合物についての抗パー
キンソン活性の徴候を示唆している。
キンソン活性の徴候を示唆している。
Ｄ．「ポルソルトテスト」を用いた抗抑制剤活性 ０．１〜１０mg／kgi.p.における化合物Ａは、水中にお
いて安定性を維持するマウス能力を測定するポルソルト
テストを用いて該動物において統計的に有意（Ｐ＜０．
０５）な抗抑制剤活性を示した。該活性は、（＋）アン
フェタミン（０．６２５〜２．５mg／kgi.p.）のそれよ
り小さく、かつ、アミトリプチリン（amitriptyline）
（２．４〜４０mg／kgi.p.）より大きかった。公知の抗
パーキンソン剤ブロモクリプチン（０．１〜１mg／kgi.
p.）は、より高用量にて遊泳時間の統計的に有意な減少
をもたらした。
いて安定性を維持するマウス能力を測定するポルソルト
テストを用いて該動物において統計的に有意（Ｐ＜０．
０５）な抗抑制剤活性を示した。該活性は、（＋）アン
フェタミン（０．６２５〜２．５mg／kgi.p.）のそれよ
り小さく、かつ、アミトリプチリン（amitriptyline）
（２．４〜４０mg／kgi.p.）より大きかった。公知の抗
パーキンソン剤ブロモクリプチン（０．１〜１mg／kgi.
p.）は、より高用量にて遊泳時間の統計的に有意な減少
をもたらした。
結論 公知の抗パーキンソン剤ブロモクリプチンに関してこの
テストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａ
は、統計的に有意な抗抑制剤活性を示すことが判明し
た。
テストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａ
は、統計的に有意な抗抑制剤活性を示すことが判明し
た。
Ｅ．化合物Ａの不安緩解剤効果 黒色および白色テストボックスにおける不安緩解剤活性
を調査する試験において（テスト９）、化合物Ａ（０．
１〜１０mg／kgi.p.）は、白色区画において過ごす時間
の統計的に有意な増加および黒色域における期間の対応
した減少をもたらした。この行動は、ジアゼパム（０．
１２５〜５mg／kgi.p.）によって生じるそれと同様であ
り、かつ、臨床的不安緩解剤活性を有する他の化合物と
一致する。別個の同様の試験において、ブロモクリプチ
ン（０．１〜１mg／kgi.p.）は、光忌避について何ら変
化を有さずに、黒色域における調査時間の統計的に有意
な増加をもたらした。
を調査する試験において（テスト９）、化合物Ａ（０．
１〜１０mg／kgi.p.）は、白色区画において過ごす時間
の統計的に有意な増加および黒色域における期間の対応
した減少をもたらした。この行動は、ジアゼパム（０．
１２５〜５mg／kgi.p.）によって生じるそれと同様であ
り、かつ、臨床的不安緩解剤活性を有する他の化合物と
一致する。別個の同様の試験において、ブロモクリプチ
ン（０．１〜１mg／kgi.p.）は、光忌避について何ら変
化を有さずに、黒色域における調査時間の統計的に有意
な増加をもたらした。
結論 公知の抗パーキンソン剤ブロモクリプチンについてこの
テストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａ
は、その不安緩解剤効果において統計的に有意な差異を
示すことが判明した。
テストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａ
は、その不安緩解剤効果において統計的に有意な差異を
示すことが判明した。
Ｆ．抗パーキンソン活性：ＭＰＴＰ処理マーモセットモ
デル (i)パーキンソン症候群様運動欠損（運動低下および運
動緩徐）を、埋没注入ユニットおよび浸透性ミニポンプ
を介する１３日間の１−メチル−４−フェニル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の黒質
内注入によりマーモセットにおいて誘発した（テスト１
０）。運動欠損は３〜４日以内に現われ、数週間持続し
た。薬剤評価は、注入の７〜１０日後に開始した。
デル (i)パーキンソン症候群様運動欠損（運動低下および運
動緩徐）を、埋没注入ユニットおよび浸透性ミニポンプ
を介する１３日間の１−メチル−４−フェニル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の黒質
内注入によりマーモセットにおいて誘発した（テスト１
０）。運動欠損は３〜４日以内に現われ、数週間持続し
た。薬剤評価は、注入の７〜１０日後に開始した。
結果 ０．０５mg／kgにおいて１〜２匹のマーモセットは応答
しなかったけれど、化合物Ａ（０．０５〜１．０mg／kg
s.c.）は、充分に通常の運動行動を回復させた。
しなかったけれど、化合物Ａ（０．０５〜１．０mg／kg
s.c.）は、充分に通常の運動行動を回復させた。
数値は平均(n=4)である；１または２匹の動物が改善し
なかった（２４．２％までのＳ．Ｅ．Ｍ．）０．０５mg
／kgを除いてＳ．Ｅ．Ｍ．＜１３．３％。括弧内の数値
は応答したそれらの動物からの平均である。ＭＰＴＰ障
害の有意な拮抗作用＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０
１。
なかった（２４．２％までのＳ．Ｅ．Ｍ．）０．０５mg
／kgを除いてＳ．Ｅ．Ｍ．＜１３．３％。括弧内の数値
は応答したそれらの動物からの平均である。ＭＰＴＰ障
害の有意な拮抗作用＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０
１。
化合物Ａの最も顕著な効果は、肢、胴体、頭および首に
おける通常の運動の完全な回復であった。特に、通常の
顔の表情ならびにジャンプおよび遊びのような複雑な作
業についての運動協調を行なっているかのような特徴的
な速い左右への頭の動きが復活した。さらに、７日間、
１日２回の投与（０．１、１．０mg／kgs.c.）の間、耐
性の進展はなかった。
おける通常の運動の完全な回復であった。特に、通常の
顔の表情ならびにジャンプおよび遊びのような複雑な作
業についての運動協調を行なっているかのような特徴的
な速い左右への頭の動きが復活した。さらに、７日間、
１日２回の投与（０．１、１．０mg／kgs.c.）の間、耐
性の進展はなかった。
比較目的のために、２種の公知の抗パーキンソン剤、Ｌ
−ＤＯＰＡおよびブロモクリプチンについてテストを行
なった。
−ＤＯＰＡおよびブロモクリプチンについてテストを行
なった。
ベンセラジド(Benserazide)（１２．５mg／kgs.c.９０
分前処理）後のＬ−ＤＯＰＡ（１２．５mg／kgi.p.３０
分前処理）を用いた処理もＭＰＴＰ誘導運動欠損を回復
させたが、これらの相対的高用量は０．１mg／kgs.c.化
合物Ａよりも有効性が低いと考えられた。ブロモクリプ
チン（０．１mg／kgs.c.）を用いた処理は、少ししか効
果がなかった。
分前処理）後のＬ−ＤＯＰＡ（１２．５mg／kgi.p.３０
分前処理）を用いた処理もＭＰＴＰ誘導運動欠損を回復
させたが、これらの相対的高用量は０．１mg／kgs.c.化
合物Ａよりも有効性が低いと考えられた。ブロモクリプ
チン（０．１mg／kgs.c.）を用いた処理は、少ししか効
果がなかった。
結論 この特定のテストの結果は、抗パーキンソン剤として用
いる化合物Ａの活性を確認した。
いる化合物Ａの活性を確認した。
(ii)化合物Ａを、０．１、０．５または１．０mg／kgの
用量にてＭＰＴＰ処理マーモセットに経口投与した。
用量にてＭＰＴＰ処理マーモセットに経口投与した。
以下のＭＰＴＰ誘導運動欠損の部分的逆転を各投与後に
記録した：移動行動に費した時間(％)、頭部運動の速度
の減少、移動行動の速度の減少、周囲への興味の欠如、
顔の表情の欠如、頭部挙上および頭部運動に費す時間
(％)。最低用量(0.1mg/kg、n=2)についての応答は最大以
下であり、最高用量(1.0mg/kg、np3)についての応答は、
最大以上であった。２つのより低い用量において嘔吐は
生じなかった。
記録した：移動行動に費した時間(％)、頭部運動の速度
の減少、移動行動の速度の減少、周囲への興味の欠如、
顔の表情の欠如、頭部挙上および頭部運動に費す時間
(％)。最低用量(0.1mg/kg、n=2)についての応答は最大以
下であり、最高用量(1.0mg/kg、np3)についての応答は、
最大以上であった。２つのより低い用量において嘔吐は
生じなかった。
結論 この特定のテストの結果は、抗パーキンソン剤として用
いる化合物Ａの活性を確認した。
いる化合物Ａの活性を確認した。
Ｇ．レセプター結合試験 ラット脳を用いたレセプター結合試験は、ブロモクリプ
チンおよびパーゴリド(pergolide)が、両方とも、５ＨT
1および５ＨT2レセプターに対して親和性を示し、か
つ、パーゴリドは、また、ドーパミンD1レセプターに結
合することを示した。化合物Ａは、これらのレセプター
亜型のいずれに対しても親和性を示さなかった。
チンおよびパーゴリド(pergolide)が、両方とも、５ＨT
1および５ＨT2レセプターに対して親和性を示し、か
つ、パーゴリドは、また、ドーパミンD1レセプターに結
合することを示した。化合物Ａは、これらのレセプター
亜型のいずれに対しても親和性を示さなかった。
結論 これらの試験は、化合物Ａが、レセプターへのその結合
において、試験した他のD2−作用剤（ブロモクリプチン
およびパーゴリド）よりも選択的であることを示してい
る。
において、試験した他のD2−作用剤（ブロモクリプチン
およびパーゴリド）よりも選択的であることを示してい
る。
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、各基Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、
R1およびR2は水素または炭素数１〜４のアルキル、R3は
水素およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
薬上許容される担体とからなるパーキンソン疾患の治療
用医薬組成物。 - 【請求項２】式（Ｉ）の化合物が４−（２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロンであ
る請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】式（Ｉ）の化合物が４−（２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロン塩酸
塩である請求項１記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB878712073A GB8712073D0 (en) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | Medicament |
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|---|---|
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| JPH062672B2 true JPH062672B2 (ja) | 1994-01-12 |
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ID=10617727
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|---|---|---|---|
| JP63124816A Expired - Lifetime JPH062672B2 (ja) | 1987-05-21 | 1988-05-20 | パーキンソン疾患治療用薬剤 |
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| JP (1) | JPH062672B2 (ja) |
| AT (1) | ATE83659T1 (ja) |
| AU (1) | AU599792B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305421C (ja) |
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| ES (1) | ES2052717T3 (ja) |
| GB (1) | GB8712073D0 (ja) |
| GR (1) | GR3007251T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000913A1 (ja) |
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| LU (1) | LU90098I2 (ja) |
| MX (1) | MX9203543A (ja) |
| NL (1) | NL970006I2 (ja) |
| NZ (1) | NZ224709A (ja) |
| PH (1) | PH23867A (ja) |
| PT (1) | PT87542B (ja) |
| ZA (1) | ZA883602B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
| AU4312593A (en) * | 1992-05-18 | 1993-12-13 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and Parkinson's disease |
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| GB9511366D0 (en) * | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
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| AU3555099A (en) * | 1998-04-13 | 1999-11-01 | American Home Products Corporation | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists |
| US6176242B1 (en) | 1999-04-30 | 2001-01-23 | Medtronic Inc | Method of treating manic depression by brain infusion |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US7858602B2 (en) * | 2000-10-16 | 2010-12-28 | Rodriguez Victorio C | Therapeutic and prophylactic uses of cell specific carbonic anhydrase enzymes in treating aging disorders due to oxidative stress and as growth factors of stem cells |
| US6871098B2 (en) * | 2000-10-30 | 2005-03-22 | Medtronic, Inc. | Method for treating obsessive-compulsive disorder with electrical stimulation of the brain internal capsule |
| ATE358488T1 (de) * | 2002-09-13 | 2007-04-15 | Motac Neuroscience Ltd | Behandlung von dyskinesie mit 2,3-benzodiazepinen |
| AU2003267557B2 (en) * | 2002-09-17 | 2009-02-26 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of dyskinesia |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| WO2005051488A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| WO2007048034A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Caritas St. Elizabeth Medical Center Of Boston, Inc. | Use of androgens for the treatment of parkinson' s disease |
| EA017896B1 (ru) | 2006-04-06 | 2013-04-30 | Нюпэф Инк. | Имплантаты для лечения состояний, ассоциируемых с допамином |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| CN101574341B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-12-19 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种罗匹尼罗的口服固体药物组合物 |
| WO2010023693A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of ropinirole |
| EP2452677A1 (en) | 2008-09-29 | 2012-05-16 | Wockhardt Limited | Extended release dosage form of ropinirole |
| WO2010044108A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release formulations of ropinirole |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| MY153762A (en) | 2010-04-30 | 2015-03-13 | Teikoku Pharma Usa Inc | Propynylaminoindan transdermal compositions |
| WO2012129429A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer |
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| BR112015007872A2 (pt) | 2012-11-02 | 2017-07-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | composições transdermais de propinilaminoindano |
| WO2015168616A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Abbvie Inc. | Neuronal nicotinic agonists and methods of use |
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|---|---|---|---|---|
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