ES2285245T3 - Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazapinas. - Google Patents
Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazapinas. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula general (I) En qué R es un grupo arilo que se selecciona entre fenilo o benzilo, que de forma opcional se sustituye por un grupo alquilo de C1-6, alcóxido de C1-6, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, amido, nitrilo o carboxilo; R1 es alquilo de C1-6 o hidrógeno; R2 is alcóxido de C1-6, o hidroxilo; y R3 is alcóxido de C1-6, hidrógeno, hidroxilo, o halógeno, Para la manufacturación de un medicamento para el tratamiento de la disquinésia.
Description
Tratamiento de la disquinesia con
2,3-benzodiazepinas.
La actual invención se refiere al tratamiento de
los desórdenes del movimiento, relacionados con los ganglios
basales, que se seleccionan entre las disquinesias.
Las disquinesias son desórdenes involuntarios
anormales del movimiento. Los movimientos anormales se pueden
manifestar en forma de corea (involuntario, rápido, irregular,
movimientos desiguales que pueden afectar la cara, los brazos, las
piernas, o el tronco), mal del Parkinson (movimientos involuntarios
similares a la corea pero de una naturaleza más violenta y más
poderosa), distonia (contracciones sostenidas del músculo,
generalmente produciendo movimientos de torcimiento repetidos o
posturas o posiciones anormales) o atetosis (movimientos
repetitivos involuntarios, lentos, sinuosos, de retorcimiento, que
son especialmente severos en las manos).
El movimiento y otros desórdenes debido a la
disfunción del ganglio básico y de las estructuras relacionadas del
cerebro son importantes socioeconómicamente. Tales desórdenes pueden
ocurrir como consecuencia de la enfermedad heredada o adquirida,
neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro
de desórdenes es muy diverso, abarcando desde los asociados a la
pobreza del movimiento (aquinesia, hipoquinesia, bradiquinesia) e
hipertonía (e.g. la enfermedad de Parkinson, algunas formas de
distonia) a los desórdenes involuntarios del movimiento
(hiperquinesias o disquinesias e.g. enfermedad de Huntington,
disquinesia inducida por levodopa, mal de Parkinson, algunas formas
de distonia).
El conocimiento de los mecanismos
patofisiológicos que son la base de algunos de estos desórdenes hace
probable que mecanismos similares medien los desórdenes
caracterizados por hiperquinesias o disquinesias. Se debe esperar,
por lo tanto, que los tratamientos que son eficaces en una forma de
disquinesia puedan ser beneficiosos en las disquinesias de diversa
etiología.
Una manera común en la que se presentan las
disquinesias es como efecto secundario de la terapia del reemplazo
de la dopamina para la Enfermedad de Parkinson u otros desórdenes
del movimiento basados en los ganglios basales. La Enfermedad de
Parkinson es un síndrome de síntomas caracterizados por la lentitud
del movimiento (bradiquinesia), de la rigidez y/o temblor. Los
síntomas de Parkinson se observan en una variedad de condiciones,
más comúnmente en el parkinson idiopático (es decir la enfermedad
de Parkinson) pero también después del tratamiento de la
esquizofrenia, la exposición a toxinas/fármacos y las lesiones en la
cabeza. En la enfermedad de Parkinson la patología primaria es la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra
pars compac-
ta.
ta.
Los tratamientos sintomáticos más ampliamente
utilizados para la Enfermedad de Parkinson utilizan agentes que
sustituyen la dopamina (e.g. L-DOPA y agonistas del
receptor de la dopamina). Éstos, sin embargo, tienen limitaciones,
especialmente después de un tratamiento a largo plazo. Los problemas
pueden incluir un desgaste de la eficacia
anti-Parkinsoniana del tratamiento y particularmente
del aspecto de una gama de efectos secundarios. Estos efectos
secundarios se pueden manifestar en forma de disquinesias, corea y
distonia. La disquinesia se puede presentar cuando el paciente
experimenta la terapia de reemplazo de la dopamina (en el caso de
corea y/o distonia) o aun cuando sale de la terapia (cuando
prevalece la distonia). En última instancia, estos efectos
secundarios limitan la utilidad de los tratamientos
dopaminérgicos.
Otra causa común de disquinesia es el
tratamiento de la psicosis con fármacos neurolépticos, que se conoce
como disquinesia tardía.
La disquinesia también puede ocurrir en muchas
otras condiciones, que incluyen:
- \sqbullet
- Enfermedad de Huntington
- \sqbullet
- Distonia Idiopática
- \sqbullet
- Síndrome de Tourette
- \sqbullet
- "off" distonia en la Enfermedad de Parkinson
- \sqbullet
- Mal de Parkinson
- \sqbullet
- Corea senil.
Se ha intentado muchas veces desarrollar agentes
que prevengan el desarrollo, y/o que traten, las disquinesias
aunque estos intentos no han tenido éxito. En consecuencia hay una
necesidad de desarrollar maneras de tratar las disquinesias.
\newpage
La
US-B-6,200,970 divulga
2,3.benzodiazepinas como inhibidores no competitivos de AMPA, que
son útiles para el tratamiento o la prevención de, inter
alia, enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la Enfermedad
de Parkinson y la Corea de Huntigton.
La presente invención se refiere al tratamiento
de disquinesias utilizando un compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dónde R es un grupo arilo, como
fenilo o benzilo, que de forma opcional se puede sustituir por un
grupo alquilo de C_{1}-_{6}, alcóxido de
C_{1}-_{6}, halógeno, hidroxilo, amino, nitro,
amido, nitrilo o
carboxilo;
R^{1} es alquilo de
C_{1}-_{6} o hidrógeno;
R^{2} es alcóxido de
C_{1}-_{6} o hidroxilo; y
R^{3} es alcóxido de
C_{1}-_{6}, hidrógeno, hidroxilo, o
halógeno,
Preferentemente R se selecciona entre los
siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Cuando R^{1} es un grupo alquilo, se prefiere
que R^{1} sea alquilo de C_{1}-_{3} siendo
alquilo(etilo) de C_{2} el más preferido.
Cuando R^{2} es un grupo alcóxido, se prefiere
que R^{2} sea alcóxido de C_{1}-_{3} siendo
alcóxido(metóxido) de C_{1} el más preferido.
Cuando R^{3} es un grupo alcóxido, se prefiere
que R^{3} sea alcóxido de C_{1}-_{3} siendo
alcóxido(metóxido) de C_{1} el más peferido.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) se
seleccione entre el grupo que consiste en Tofisopam, Girisopam y
Nerisopam, que son tal y como se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente el compuesto de fórmula (I)
es Tofisopam.
Se apreciará que los distintos estereoisómeros
de los compuestos de fórmula (I) pueden existir y estos
estereoisómeros se pueden utilizar para tratar la disquinesia de
acuerdo con la invención. Por ejemplo se apreciará que los
compuestos como Tofisopam presentan un centro quiral. En
consecuencia el Tofisopam, y otros compuestos de fórmula (I) que
poseen un centro quiral, pueden existir como enantiómeros R y S. La
presente invención abarca el uso de estos compuestos en forma de
mezcla racémica o el uso de los enantiómeros R o S separados.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general
(I) para la producción de un medicamento para el tratamiento de la
disquinesia.
Se puede utilizar un agente que module la
actividad de los receptores con ligandos de fórmula general (I)
para la producción de un medicamento para el tratamiento de la
disquinesia. Mediante "receptores" se da a entender
receptores localizados sobre los cuerpos celulares y los terminales
de las neuronas localizadas dentro del striatum, los segmentos
internos y externos de los globus pallidus y la sustantia negra en
el cerebro, que como consecuencia inducen un señal neuronal que
reduce la disquinesia y para el que las moléculas de fórmula
general (I) actúan como ligandos.
Mediante "disquinesia" damos a entender
movimientos involuntarios anormales que están asociados con regiones
del cerebro conocidas como ganglios basales. La disquinesia puede
ser una "disquinesia inducida por levodopa" que surge como
complicación del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (la
enfermedad de los ganglios basales más común). La disquinesia se
puede manifestar físicamente de dos formas: corea y distonia. La
corea consiste en movimientos involuntarios, continuos, sin
sentido, abruptos, rápidos, breves, inconstantes e irregulares que
fluyen de una parte del cuerpo a la otra. La distonia se refiere a
contracciones del músculo continuas que causan movimientos de
retorcedura repetitivos o posturas anormales.
Como disquinesias se puede distinguir entre
ataxia o catalepsia. La ataxia normalmente se asocia con desórdenes
de una parte del cerebro denominada cerebelo, o sus conexiones. Se
caracteriza por coordinación motor pobre. Se observa un modo de
andar tambaleante y una charla con mala articulación, que hace que
la persona parezca bebida. La catalepsia es, otra vez, una
condición distinta que es imposible confundir con las disquinesias.
Normalmente se asocia con desórdenes psicóticos. Se caracteriza por
inactividad, respuesta reducida a los estímulos, y una tendencia a
mantener una postura inmóvil. Las extremidades tienden a permanecer
en cualquier posición que se coloquen. Así, los términos
disquinesia (incluyendo corea y distonia), ataxia y catalepsia se
refiere a desórdenes distintos y separados. Presentan distintas
manifestaciones físicas y distintas causas.
La presente invención se basa en la
investigación llevada a cabo por los investigadores relacionada con
la actividad de los compuestos de fórmula general I. Ante su
sorpresa encontraron que estos compuestos presentan eficacia para
reducir las disquinesias. Esto los ha llevado a darse cuenta que se
pueden utilizar diversas clases de agentes. Éstos incluyen:
(i) ligandos del receptor 2,3 benzodiazepina
exógenos;
(ii) compuestos que mejoran la síntesis de
ligandos de receptores 2,3 benzodiazepina endógenos;
(iii) los compuestos que mejoran la liberación
de los ligandos de receptores 2,3 benzodiazepina endógenos;
(v) los compuestos que bloquean la velocidad de
inactivación o el metabolismo de los agonistas del receptor de 2,3
benzodiazepina endógeno; y
(vi) los compuestos que promueven/aumentan la
expresión del receptor 2,3 benzodiazepina y/o la transcripción.
La invención se basa en nuestros estudios
relacionados con los mecanismos neurales que se encuentran bajo los
desórdenes del movimiento. Aunque no deseamos estar atados por
ninguna hipótesis, creemos que los desórdenes del movimiento
implican actividad anormal de las vías de salida de los ganglios
basales y en muchos casos esto da lugar a una función anormal de la
vía eferente del striatal. Estos consisten en un vía "directa"
al segmento medio o interno del globus pallidus y del pars
reticulata de la sustancia negra y una vía "indirecta" al
segmento lateral o externo del globus pallidus. Una de las marcas
distintivas patofisiológicas de la disquinesia es la sobreactividad
de la vía de salida del striatal directa. Por el contrario, en la
enfermedad de Parkinson, la vía de salida del striatal directa se
encuentra poco activa y la vía de salida striatal indirecta se
encuentra sobreactivada. Creemos que los compuestos de fórmula
general (I) se unen a los receptores localizados sobre los
terminales de las neuronas de salida del striatal que se proyectan a
los segmentos internos y externos del globus pallidus y del pars
reticulata de la sustantia negra y en consecuencia induce una señal
neuronal que reduce la disquinesia.
La WO 99/06408 y WO 01/04122 divulga moléculas
que presentan una estructura tricíclica de 2, 3 benzodiazepina
céntrica con similitud superficial a los compuestos de fórmula
general (I). Las pruebas anteriores especulan que estos compuestos
se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de condiciones
médicas (por ejemplo la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, los
compuestos utilizados de acuerdo con la invención se distinguen en
las pruebas anteriores en qué los anillos presentan sustituyentes
distintos (en particular en R, R^{2} y R^{3}). Además, los
compuestos de fórmula general (I) presentan una utilidad
sorprendente para el tratamiento de las disquinesias, es decir en
los movimientos involuntarios excesivos, y no en la enfermedad de
Parkinson en si, que se caracteriza por una pobreza en los
movimientos.
Los presentes inventores llevaron a cabo
experimentos con la molécula Tofisopam que les llevaron a darse
cuenta que los compuestos de fórmula general (I) son altamente
efectivos en el tratamiento de las disquinesias. Por ejemplo, se
encontró que las disquinesias (por ejemplo la corea y la distonia)
no se desarrollan, o al menos se reducen, cuando se subministran a
los sujetos los compuestos en la terapia de reemplazo de la dopamina
para el tratamiento de un desorden del movimiento.
Los compuestos (y las composiciones o los
medicamentos que los contienen) se pueden utilizar para tratar
distintos tipos de disquinesias. Por ejemplo los compuestos se
pueden utilizar para tratar la disquinesia asociada con la
enfermedad de Huntington, la distonia de torsión idiopática, la
disquinesia tardía o la off-distonia en la
enfermedad de Parkinson y más particularmente para la disquinesia
asociada con los desórdenes del movimiento como la Enfermedad de
Parkinson (por ejemplo la enfermedad de Parkinson idiopática, la
Enfermedad de Parkinsono post-encefalítico o la
Enfermedad de Parkinson resultante de una lesión en la cabeza),el
tratamiento de la esquizofrenia, la intoxicación con fármacos, el
envenenamiento con manganeso y similares.
Los compuestos también se pueden utilizar en el
tratamiento de las disquinesias que se manifiestan como actividad
hipercinética (por ejemplo la síndrome de Tourette o la
hiperactividad de déficit de atención (ADHD)).
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de las disquinesias que surgen como efecto secundario
de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos son
útiles para el tratamiento de la disquinesia asociada con
ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride,
pergolide, L-DOPA o el tratamiento con apomorfina.
Los compuestos preferentemente se utilizan para el tratamiento de la
disquinesia asociada con L-DOPA o el tratamiento con
apomorfina.
La Levodopa es un aminoácido aromático. El
nombre químico de la levodopa o la L-DOPA es ácido
(-)-L-\alpha-amino-\beta-(3,4-dihidroxibenzeno)propanoico.
La L-DOPA presenta la fórmula molecular
C_{9}H_{11}NO_{4} y un peso molecular de 197.2. Químicamente,
la levodopa es
(-)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanina.
Es un compuesto incoloro cristalino, ligeramente soluble en agua e
insoluble en alcohol. La L-DOPA presenta la
siguiente fórmula estructural:
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Como la L-DOPA es un aminoácido,
normalmente se administra a pacientes en combinación con carbidopa
para el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson.
El nombre químico de carbidopa es ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-\alpha-metil-\beta-(3,4-dihidroxibenzeno)propanoico
monohidrato. La Carbidopa presenta la fórmula empírica
C_{10}H_{14}N_{2}O_{4}\cdotH_{2}O y un peso molecular
de 244.3. La carbidopa anhídrida presenta un peso molecular de
226.3. Sinemet® es una combinación de carbidopa y levodopa para el
tratamiento de la enfermedad y el síndrome de Parkinson. Sinemet® se
describe en las Patentes de E.E.U.U. números 4,832,957 y
4,900,755.
La fórmula estructural de la carbidopa es:
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Además, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles para el tratamiento de las disquinesias
asociadas con el tratamiento con ropinirole. Ropinirole es un
agonista de dopamina no-ergolina que se vende bajo
la marca comercial Requip®. El Ropinirole es una sal de
hidrocloruro de monohidrocloruro de
4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y presenta una fórmula empírica de
C_{16}H_{24}N_{2}O\cdotHCl. El peso molecular de ropinirole
es 296.84 (260.38 como base libre). Ropinirole se describe en las
Patentes de E.E.U.U. números 4,452,808 y 4,824,860.
\newpage
La fórmula estructural de ropinirole es:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
también son útiles para el tratamiento de las disquinesias asociadas
con el tratamiento con pramipexole. El nombre químico de
pramipexole es dihidrocloruro de
(S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazole
monohidrato. El dihidrocloruro de Pramipexole se vende bajo la
marca comercial Mirapex®. El dihidrocloruo de Pramipexole presenta
la fórmula empírica
C_{10}H_{17}N_{3}S\cdot2HCl\cdotH_{2}O y un peso
molecular de 302.27. La síntesis de pramipexole se describe en la
Patente de E.E:U.U. números 4,843,086 y 4,886,812.
La fórmula estructural de dihidrocloruro de
pramipexole es:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos también se pueden utilizar para
el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con
cabergoline. El nombre químico de cabergoline es hidrocloruro de
1-adamantanamina. Presenta un peso molecular de
187.71 y su fórmula molecular es C_{10}H_{18}NCl. La fórmula
estructural del cabergoline es:
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos también se pueden utilizar en el
tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con
bromocriptina. El mesilato de bromocriptina se vende bajo la marca
comercial Parlodel®. El nombre comercial para el mesilato de
bromocriptina es
Ergotaman-3',6',18-triona,
2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpro-
pil)-,(5'a)-monometansulfonato. El peso molecular del mesilato de bromocriptina es 750.70 y presenta la fórmula empírica C_{32}H_{40}BrN_{5}O_{5}.CH_{4}SO_{3}. La fórmula estructural del mesilato de bromocriptina es:
pil)-,(5'a)-monometansulfonato. El peso molecular del mesilato de bromocriptina es 750.70 y presenta la fórmula empírica C_{32}H_{40}BrN_{5}O_{5}.CH_{4}SO_{3}. La fórmula estructural del mesilato de bromocriptina es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos también se pueden utilizar para
el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con
lisuride. El nombre químico para lisuride es maleato de
R(+)-N'-[(8\alpha)-9,10-Didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietilurea
hidrógeno. El Lisuride presenta un peso molecular de 338.45 y la
fórmula empírica C_{20}H_{26}N_{4O}. La fórmula estructural
del lisuride es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos también se pueden utilizar para
el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con
pergolide. El nombre químico de mesilato de pergolide es
monometansulfonato de
8\beta-[(Metiltio)metil]-6-propilergolina.
El mesilato de pergolide se vende bajo la marca comercial Permax®.
El Permax presenta la fórmula empírica
C_{19}H_{26}N_{2}S.CH_{4}O_{3}S y un peso molecular de
410.59. La síntesis de mesilato de pergolide se describe en la
Patente de E.E.U.U. números 4,797,405 y 5,114,948. La fórmula
estructural del mesilato de pergolida es:
Los compuestos también se pueden utilizar para
el tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con
apomorfina. La apomorfina presenta la fórmula empírica
C_{17}H_{17}NO_{2} y un peso molecular de 267.33. La fórmula
estructural de la apomorfina es:
Los compuestos son particularmente útiles para
el tratamiento de la disquinesia causada por agentes utilizados
para tratar los desórdenes del movimiento como la enfermedad de
Parkinson. En este sentido un uso preferido de los compuestos es en
el tratamiento de efectos secundarios disquinéticos asociados con
L-DOPA, apomorfina u otras terapias de agonistas de
la dopamina para la Enfermedad de Parkinson.
Los compuestos se pueden utilizar para tratar
disquinesias existentes pero también se pueden utilizar cuando el
tratamiento profiláctico se considera médicamente necesario. Por
ejemplo, cuando se considera necesario iniciar la terapia de
L-DOPA y se teme que se puedan desarrollar
disquinesias.
Los compuestos se pueden utilizar para tratar
disquinesias como una monoterapia (i.e. el uso del compuesto solo)
o se pueden utilizar como un complemento de otros agentes
terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos se pueden
co-administrar con agentes terapéuticos para
prevenir los efectos secundarios disquinéticos causados por estos
agentes terapéuticos (e.g. como un complemento a la
L-DOPA o a la apomorfina dado para tratar los
pacientes de la enfermedad de Parkinson) o de forma alternativa los
compuestos se pueden dar en combinación con otros tratamientos que
también reduzcan la disquinesia (e.g. antagonistas al receptor
\mu-opioide, antagonistas al
\alpha_{2}-adrenoreceptor, antagonistas de
CB_{1}-canabinoides, antagonistas al receptor
NMDA, antagonistas al receptor colinérgico, agonistas al receptor
H3-histaminérgico, y globus pallidus/lesión del
núcleo subtalámico/estimulación del cerebro profundo).
En una incorporación preferida de la invención
los compuestos de fórmula general (1) se pueden combinar con
agentes terapéuticos como:
(a) agentes terapéuticos utilizados en el
tratamiento del parquinsonismo, incluyendo la Enfermedad de
Parkinson (e.g. L-DOPA, Cloro-APB,
apomorfina, ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine,
lisuride o pergolide)
(b) otros agentes terapéuticos utilizados en el
tratamiento de la disquinesia (e.g. antagonoistas al receptor
\delta o \mu-opioide no selectivos, antagonistas
a \alpha_{2}-adrenoreceptor, antagonistas al
CB_{1}-canabinoide, agonistas a
H_{3}-Histamina, antagonistas al receptor mGLuR
NMDA, lesión de Gpi /estimulación del cerebro profundo).
(c) agentes terapéuticos utilizados como
neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis
(e.g. agentes con propiedades antagonistas al receptor de dopamina,
haloperidol, clozapine, flufenazine y sulpiride).
Los compuestos también se pueden utilizar como
un complemento o en combinación con terapias conocidas. Por
ejemplo, hemos encontrado que la combinación de
L-DOPA con compuestos de acuerdo con la invención
resulta en desórdenes del movimiento como la enfermedad de
Parkinson que se trata con efectos secundarios disquinéticos
reducidos de forma significativa.
Los compuestos también se pueden utilizar en
combinación con un neuroléptico conocido para tratar los pacientes
que sufren de disquinesia tardía. El término neuroléptico se refiere
a los efectos sobre la cognición y el comportamiento de los
fármacos antipsicóticos que reducen la confusión, la falsa ilusión,
las alucinaciones, y la agitación psicomotora en pacientes con
psicosis. Existe un agente químico de origen natural, un
neurotrasmisor, en el cerebro llamado dopamina. La dopamina es el
mensajero químico en el cerebro implicado principalmente en el
pensamiento, las emociones, el comportamiento y la percepción. En
algunas enfermedades, la dopamina puede ser superactiva y altera el
balance normal de los agentes químicos en el cerebro. El exceso de
dopamina ayuda a producir algunos de los síntomas de la enfermedad.
El efecto principal es que estos fármacos bloquean algunos
receptores dopaminérgicos en el cerebro, reduciendo el efecto de
tener demasiada dopamina y corrigiendo el desajuste. Esto reduce
los síntomas causados como consecuencia de tener demasiada
dopamina.
Los fármacos neurolépticos son una clase de
antipsicótico. Los ejemplos de compuestos neurolépticos incluyen:
haloperidol (Haldol), clorpromazine (Thorazine), tioridazine
(Mellaril), risperidone (Risperdal), quetiapine (Seroquel),
olanzapine (Zyprexa), clozapine (Clozaril), amisulpride (Solian),
sertindole (Serdolect), zotepine (Zoleptil), Thiothixene (Navane),
Molidone (Moban), Loxapine (Loxitane), Proclorperazine (Compazine),
Trifluoperazine (Stelazine), Perfenazine (Trilafon), y
Metaclopramide (Reglan).
El Haloperidol presenta la fórmula molecular
C_{21}H_{23}ClFNO_{2} y un peso molecular de 375.8696 g/mol.
El Haloperidol también se denomina Haldol;
4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4'-fluorobutirofenona;
\gamma-(4-(para-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino)-para'-fluorobutirofenona;
y Serenace.
El hidrocloruro de clorpromazine, un derivado de
fenotiazine, presenta una fórmula química de monohidrocloruro de
2-cloro-10-[3(-dimetilamino)propil]fenotiazine.
El hidrocloruro de clorpromazine presenta la
fórmula molecular: C_{17}H_{19}ClN_{2}S.HCl y un peso
molecular de 355.33.
SEROQUEL® (fumarato de quetiapina) es un fármaco
antipsicótico que pertenece a una nueva clase de agentes químicos,
los derivados de dibenzotiazepina. La designación química del
fumarato de quetiapina es fumarato de
2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]-etanol
(2:1) (sal). El fumarato de quetiapina se encuentra presente en
tabletas como sal de fumarato. Todas las dosis y fuerzas de las
tabletas se expresan como miligramos de base, no como sal de
fumarato. El fumarato de quetiapine presenta la fórmula molecular
C_{42}H_{50}N_{6}O_{4}S_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4} y
un peso molecular de 883.11 (sal de fumarato).
El nombre químico para clozapina es
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina. La clozapina es un fármaco
antipsicótico que es un derivado de dibenzodiazepina tricíclica. La
clozapina se vende bajo la marca comercial "CLOZARIL®". La
clozapina presenta un peso molecular de 326.83 y la fórmula
molecular de C_{18}H_{19}ClN_{4}.
El nombre químico de hidrocloruro de
trifluoperazina es dihidrocloruro de
10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina.
La trifluoperazina presenta un peso molecular de 480.43 y una
fórmula molecular de C_{21}H_{24}F_{3}N_{3}S.2HCl.
El hidrocloruro de metoclopramida es una
sustancia blanca cristalina, sin olor, totalmente soluble en agua.
El nombre químico de metoclopramide es monohidrocloruro monohidrato
de
4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metóxido
de benzamida. La metoclopramida presenta un peso molecular de
354.3.
El hidrocloruro de flufenazina es un derivado de
trifluoro-metil fenotiazina hecho expresamente para
el tratamiento de la esquizofrenia El nombre químico de flufenazina
es dihidrocloruro de
4-[3-[2-(Trifluoro-metil)fenotiazin-10-il]propil]-1-piperazinetanol.
La fórmula molecular de flufenazina es
C_{22}H_{26}F_{3}N_{3}OS.2HCl y su peso molecular es 510.44.
Las composiciones de acuerdo con un primer, segundo, tercero o
cuarto aspecto de la invención puede tomar un número o distintas
formas dependiendo, en particular de la manera en qué se utiliza la
composición. Así, por ejemplo, la composición se puede encontrar en
la forma de un polvo, tableta, cápsulas, líquido, ungüento, crema,
gel, hidrogel, aerosol, espray, micelo, parche transdermal, liposoma
o cualquier otra forma adecuada que se puede administrar a una
persona o animal. Se apreciará que el vehículo de la composición de
la invención tiene que ser tolerado por el sujeto al que se
administra y que permita la liberación de los compuestos en el
cerebro.
La composición se puede utilizar de varias
formas. Por ejemplo, la administración sistémica se puede requerir
y en este caso el compuesto se puede contener dentro de una
composición que pueda, por ejemplo, ser ingerida oralmente en forma
de una tableta, cápsula o líquido. De forma alternativa, la
composición se puede administrar por inyección al corriente
sanguíneo. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolus o
infusión) o subcuténeas (bolus o infusión). Los compuestos también
se pueden administrar por inhalación (e.g. intranasal).
Los compuestos tal y como se definen mediante la
fórmula general (I) también se pueden administrar centralmente
mediante la liberación intracerebral, intracerebroventricular, o
intratecal.
Las composiciones son particularmente útiles
cuando se incorporan en parches que se pueden aplicar a la piel
para una liberación transdermal de los compuestos de acuerdo con la
fórmula general (I).
El compuesto también se puede incorporar dentro
de un aparato de liberación lento o con retardo. Estos aparatos,
por ejemplo, se pueden insertar sobre o bajo la piel y el compuesto
se puede liberar durante semanas o meses. Este tipo de aparato
puede ser particularmente útil para pacientes con disquinesias
largas como pacientes que se encuentran en terapia de
L-DOPA continua para el tratamiento de la Enfermedad
de Parkinson. Los aparatos pueden ser particularmente ventajosos
cuando un compuesto requiere normalmente una administración
frecuente (e.g. al menos la ingestión diaria de una tableta o la
inyección diaria).
Será apreciable que la cantidad de un compuesto
requerido se determina mediante la actividad biológica y la
biodisponibilidad que a la vez depende del modo de administración,
las propiedades fisicoquímicas del compuesto utilizado y de si el
compuesto se utiliza como una monoterapia o como una terapia
combinada. La frecuencia de administración también estará influida
por los factores mencionados anteriormente y particularmente la vida
media del compuesto dentro del sujeto que se trata.
Las dosis óptimas que se administran se pueden
determinar por aquellos especialistas en el campo, y podrán variar
con el compuesto particular en uso, la fuerza de la preparación, el
modo de administración, y el progreso de la condición de la
enfermedad. Los factores adicionales dependiendo del sujeto
particular que se debe tratar resultarán en una necesidad de
ajustar las dosis, incluyendo la edad, peso, género, dieta, y tiempo
de administración del sujeto.
Los procedimientos conocidos, como aquellos
utilizados de forma convencional por la industria farmacéutica
(e.g. experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc), se
pueden utilizar para establecer las formulaciones específicas de
las composiciones y los regímenes terapéuticos precisos (como las
dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de la
administración).
Generalmente, una dosis diaria de entre 0.01
\mug/kg de peso corporal y 1.0 g/kg de peso corporal de un
compuesto de fórmula general (I) se puede utilizar para el
tratamiento de la disquinesia dependiendo de qué compuesto
específico se utiliza, más preferentemente, la dosis diaria se
encuentra entre 0.01 mg/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso
corporal.
Puramente mediante un ejemplo, una dosis
adecuada de tofisopam para tratar la disquinesia inducida por
L-DOPA en sujetos con la enfermedad de Parkinson se
encuentra entre 0.1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (dependiendo de
estatus de salud del individual). Se prefiere que se dé entre 0.25
mg/kg/día y 20 mg/kg/día de tofisopam a una persona diariamente y
se prefiere más de aproximadamente 10 mg/kg/día o 15 mg/kg/día de
tofisopam para el tratamiento de la disquinesia inducida por
L-DOPA.
Se apreciará que la dosis requerida estará
influida por la vía de administración. Cuando el tofisopam se da
intravenosamente se prefiere una dosis de 0.1-10
mg/kg mientras que dosis superiores (e.g. 5-15
mg/kg) son dosis orales.
Mediante más ejemplos, las dosis adecuadas de
Girisopam o Nerisopam son preferentemente de 0.5-30
mg/kg.
Las dosis diarias se pueden dar en una sola
administración (e.g. una tableta diaria para el consumo oral o como
una sola inyección diaria). De forma alternativa el compuesto
utilizado puede requerir la administración dos o más veces durante
un día. Como ejemplo, el tofisopam para tratar la disquinesia
inducida por L-DOPA en pacientes con la enfermedad
de Parkinson se puede administrar dos (o más dependiendo de la
severidad de la disquinesia) dosis diarias entre 25 mg y 5000 mg en
forma de una tableta. Un paciente que recibe el tratamiento puede
tomar una primera dosis y después una segunda dosis por la noche (si
se encuentra en un régimen de dos dosis) o a partir de entonces a
intervalos de 3 o 4 horas. De forma alternativa se puede utilizar un
aparato de liberación lenta para proporcionar las dosis óptimas a
un paciente sin necesidad de administrar dosis repetidas.
Una cantidad efectiva terapéuticamente del
compuesto de la invención y un vehículo aceptable farmacéuticamente
se puede incorporar en una composición farmacéutica. En una
incorporación, la cantidad del compuesto (e.g. tofisopam) es una
cantidad entre 0.01 mg hasta 800 mg. En otra incorporación, la
cantidad es desde 0.01 mg hasta 500 mg. Cuando el compuesto es
tofisopam, la cantidad de tofisopam pude ser una cantidad desde 0.01
mg hasta 250 mg; preferentemente desde 0.1 mg hasta 60 mg; y más
preferentemente desde 1 mg hasta 20 mg.
En una incorporación, el vehículo es un líquido
y la composición es una solución. En otra incorporación, el
vehículo es un sólido y la composición es una tableta. En una
incorporación adicional, el vehículo es un gel y la composición es
un supositorio.
Esta invención proporciona el uso de acuerdo con
la reivindicación 1 de una composición farmacéutica hecha mediante
la combinación de una cantidad efectiva terapéuticamente de un
compuesto de fórmula general I y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula general I se combinan
preferentemente con un vehículo aceptable farmacéuticamente antes de
la administración.
En la invención sujeta de estudio una
"cantidad efectiva terapéuticamente" es cualquier cantidad de
un compuesto o composición qué, cuando se administra a un sujeto
que sufre una enfermedad contra la que los compuestos son
efectivos, causa reducción, remisión, o regresión de la enfermedad.
Un "sujeto" es un vertebrado, un mamífero, un animal doméstico
o un ser humano.
En la práctica de esta invención el "vehículo
aceptable farmacéuticamente" es cualquier vehículo fisiológico
conocido por aquellos especialistas en el campo que sea útil para
formular las composiciones farmacéuticas.
En una incorporación, el vehículo farmacéutico
puede ser un líquido y la composición farmacéutica se encontraría
en la forma de una solución. En otra incorporación, el vehículo
aceptable farmacéuticamente es un sólido y la composición se
encuentra en forma de un polvo o tableta. En una incorporación
adicional, el vehículo farmacéutico es un gel y la composición se
encuentra en forma de un supositorio o crema. En una incorporación
adicional el compuesto o la composición se puede formular como
parte de un parche transdermal aceptable farmacéuticamente.
Un vehículo sólido puede incluir una o más
sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, de relleno,
glidantes, ayudantes de compresión, unidores o agentes de
desintegración de la tableta; también puede ser un material de
encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido
finamente que es una mezcla con el ingrediente activo dividido
finamente. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un
vehículo que presente las propiedades de compresión necesarias en
las proporciones adecuadas y compactado en la forma y medida
deseada. Los polvos y las tabletas preferentemente contienen hasta
el 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados
incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio,
talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resina de intercambio
iónico.
Los vehículos líquidos se utilizan para preparar
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones presurizdas. El ingrediente activo se puede disolver o
suspender en un vehículo líquido aceptable farmacéuticamente como
agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas
aceptables farmacéuticamente. El vehículo líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizadores,
emulsionadores, tampones, conservantes, endulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores,
reguladores de la viscosidad, estabilizadores o
osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de
vehículos líquidos para la administración oral y parenteral
incluyen agua (que contenga parcialmente aditivos tal y como se ha
indicado anteriormente, e.g. derivados de celulosa, preferentemente
una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes
(incluyendo alcoholes monohídricos y polihídricos, e.g. glicoles) y
sus derivados, y aceites (e.g. aceite de coco racionado y aceite de
cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo también
puede ser un éster aceitoso como oleato de etilo y miristato de
isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en
composiciones de forma líquida estériles para la administración
parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas
puede ser hidrocarburos halogenados u otros propulsores aceptables
farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar mediante,
por ejemplo, inyección intramuscular, intratecal, epidural,
intraperitonial o subcutánea. Las soluciones estériles también se
pueden administrar intravenosamente. Los compuestos se pueden
preparar como una composición sólida estéril que se puede disolver
o suspender en el momento de la administración utilizando agua
estéril, salina, u otros medios inyectables estériles apropiados.
Los vehículos pretenden incluir los unidores necesarios e inertes,
los agentes de suspensión, los lubricantes, los aromatizantes, los
endulcorantes, los conservantes, los tintes, y los recubri-
mientos.
mientos.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
administrar oralmente o en forma de una solución estéril o
suspensión que contenga otros solutos o agentes de suspensión (por
ejemplo, suficiente salina o glucosa para hacer la solución
isotónica), sales de bilis, acacia, gelatina, monoleato de sorbitán
o polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos
copolimerizados con óxido de etileno).
También se puede administrar un compuesto de
fórmula general I oralmente en forma de una composición líquida o
sólida. Las composiciones adecuadas para la administración oral
incluyen las formas sólidas, como píldoras, cápsulas, gránulos,
tabletas, y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes,
elixires, y suspensiones. Las formas útiles para la administración
parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones, y
suspensiones.
\newpage
Los compuestos se pueden combinar con un
vehículo aceptable farmacéuticamente y otro agente activo
terapéuticamente antes de la administración. El otro agente activo
terapéuticamente puede ser para el tratamiento del Parkinsonismo
(incluyendo la Enfermedad de Parkinson).
En otra incorporación de la presente invención,
el compuesto se puede combinar con un vehículo aceptable
farmacéuticamente y otro agente activo terapéuticamente, dónde este
agente es un agente antipsicótico utilizado para el tratamiento de
las psicosis, antes de la administración. Como incorporación de la
presente invención ahora se describirá, mediante ejemplos, con
referencia a las figuras que se acompañan, en las qué;
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto
de Tofisopam sobre la actividad motora inducida por
L-DOPA en monos titís parkinsonianos (lesionados de
MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 2 es un cuadro de barras que ilustra
la relación dosis/respuesta del efecto de Tofisopam sobre la
actividad motora inducida por L-DOPA, acumulada
durante un periodo de observación de 4 horas, en monos titís
parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 3 es una serie de cuadros de barras
(A-D) que ilustran la relación dosis/respuesta del
efecto de Tofisopam sobre la actividad inducida por
L-DOPA, analizada en un tiempo de 1 hora, en monos
titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el efecto
de tofisopam (10-20 mg/kg) sobre disquinesias
inducidas por L-DOPA (A) y la discapacidad
parkinsoniana (B) en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP)
en el Ejemplo 1; y
La Figura 5 es un gráfico que ilustra el efecto
de tofisopam (5-20 mg/kg) sobre diquinesia inducida
por IL-DOPA (A) y la discapacidad parkinsoniana (B)
en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo
1.
Para todas las figuras: *indica P<0.05;
**indica P<0.01; y ***indica P<0.001 comparado con
L-DOPA + vehículo; medidas repetidas no
paramétricas de ANOVA de 1 factor (test de Friedman) seguido por el
test de comparación múltiple de Dunn.
El efecto de Tofisopam sobre disquinesia
inducida por L-DOPA se examinó con el modelo
Parkinson de monos titís lkesionados de MPTP
Se convirtieron monos titís con la enfermedad de
Parkinson (Callithrix jacchus) (criados en una colonia cerrada en
la Universidad de Manchester) parkinsonianos mediante la inyección
subcutánea de 2 mg kg^{-1} de MPTP durante 5 días consecutivos.
Los monos titís se dejaron que se recuperaran durante un mínimo de
10 semanas hasta que la Enfermedad de Parkinson se volviera
estable. El grado de actividad y discapacidad antes y después del
tratamiento con MPTP se consiguió utilizando una combinación de
escalas tal y como se describe en la sección 1.1.2. Los animales a
continuación se trataron con L-DOPA durante al menos
3 semanas para favorecer la provocación de disqui-
nesia.
nesia.
El comportamiento se valoró utilizando las
escalas siguientes:
(a) Actividad - una medida de la
actividad motora de los animales que se valora mediante sensores de
infrarrojos pasivos cada cinco minutos. Esta medida valora todos
los movimientos de los animales incluyendo disquine-
sia.
sia.
(b) Incapacidad Parkinsoniana - medidas
no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
Puntuación de Mobilidad: 0 = no hay
movimiento, 1 = movimiento de la cabeza sobre el suelo de la jaula,
2 = movimiento de las extremidades, pero sin locomoción, sobre el
suelo de la jaula, 3 = movimiento de la cabeza o el tronco sobre la
pared de la jaula o situarse en lo alto de la jaula, 4 = movimiento
de las extremidades, pero sin locomoción, sobre la pared de la
jaula o situarse en los alto, 5 = caminar alrededor de la jaula o
comer en un sitio elevado del suelo, 6 = saltar sobre el suelo de
la jaula, 7 = escalar por la pared de la jaula o situarse en lo
alto, 8 = escalar arriba y abajo las paredes de la jaula o a lo
largo de lo alto, 9 = correr, saltar, escalar entre las paredes de
la jaula /lo alto /el techo, utiliza las extremidades a través de un
amplio rango de moción y actividad.
\newpage
(c) Disquinesia- Medidas no paramétricas
basadas en la siguiente escala:
Puntuación de disquinesia: 0 = Ausente, 1
= Moderada, de corta duración, 2 = Moderada, que no interfiere en la
actividad normal, 3 = Marcada, a veces dificultando la actividad
normal, 4 = Severa, continua, que sustituye la actividad normal.
Los tests de comportamiento se evaluaron cada 30
minutos durante 4 horas, mediante un análisis post hoc de la
grabación con video mediante un observador que no conocía el
tratamiento.
Los monos titís recibieron todos los
tratamientos tal y como se describe en la Tabla 1. Los tratamientos
se distribuyeron aleatóriamete de forma que cada día todos los
monos titís recibieran uno de los tratamientos. Hubo al menos 48
horas entre los tratamientos.
Las Figuras 1, 2 y 3 ilustran el efecto del
tratamiento con Tofisopam sobre cuentas motoras inducidas por
L-DOPA en el modelo de monos titís lesionados de
MPTP de la Enfermedad de Parkinson (véase método 1.1.2a).
Las Figuras 4 y 5 ilustran los resultados de los
dos experimentos. Las figuras muestran que el Tofisopam
(5-20 mg/kg) reduce la severidad de la disuquinesia
inducida por L-DOPA (véase método 1.1.2c) sin
afectar la acción antiparkinsoniana (véase el método 1.1.2b) de
L-DOPA.
Estos datos muestran que el compuesto definido
mediante la fórmula general (1) causa una reducción dependiendo de
la dosis en la severidad de disquinésia inducida por
L-DOPA. Las Figuras 4 y 5, en particular, ilustran
que los compuestos presentan el beneficio de reducir la disquinesia
sin afectar desfavorablemente la acción antiparkinsoniana de
L-DOPA. En consecuencia los compuestos de acuerdo
con la invención son particularmente útiles para modular la
disquinesia y, a diferencia de los compuestos de benzodiazepine
anteriores en el campo, que se ha sugerido que son útiles para
tratar el Parkinsonismo por si mismos.
El primato lesionado de MPTP es el modelo
preclínico "estándard estrella" de la enfermedad de Parkinson.
En consecuencia, estos datos son altamente predictivos de un efecto
terapéutico beneficioso de los compuestos en el tratamiento de la
disquinesia inducida por L-DOPA en los pacientes de
la enfermedad de Parkinson y de otras disquinesias.
Claims (20)
1. El uso de un compuesto de fórmula general
(I)
En qué R es un grupo arilo que se selecciona
entre fenilo o benzilo, que de forma opcional se sustituye por un
grupo alquilo de C_{1}-_{6}, alcóxido de
C_{1}-_{6}, halógeno, hidroxilo, amino, nitro,
amido, nitrilo o carboxilo;
R^{1} es alquilo de
C_{1}-_{6} o hidrógeno;
R^{2} es alcóxido de
C_{1}-_{6}, o hidroxilo; y
R^{3} es alcóxido de
C_{1}-_{6}, hidrógeno, hidroxilo, o
halógeno,
Para la manufacturación de un medicamento para
el tratamiento de la disquinésia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
qué R se selecciona entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
2, en qué cuando R^{1} es un grupo alquilo, es alquilo de
C_{2}(etilo).
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
2, en qué cuando R^{2} es un grupo alcóxido, es alcóxido de
C_{1}(metóxido).
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en qué cuando R^{3} es un grupo
alcóxido, es alcóxido de C_{1} (metóxido).
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en qué el compuesto de fórmula I se
selecciona entre el grupo que comprende Tofisopam, Girisopam y
Nerisoparn tal y como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
qué el compuesto de fórmula I es Tofisopam.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1-7 para el tratamiento de la
disquinesia que surge como efecto secundario de un agente
terapéutico.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8
para el tratamiento de la disquinésia asociado con agentes
utilizados para tratar los desórdenes del movimiento.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 o
9, en qué el agente se utiliza para tratar el Parkinsonismo
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en qué el agente es un precursor de dopamina.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en qué el agente es un agonista al receptor de dopamina.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en qué el agente es L-DOPA.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en qué el agente es uno entre Cloro-APB, apomorfina,
ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride o
pergolide.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
en qué el agente se utiliza para tratar esquizofrenia u otras
psicosis.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en qué el agente es un neuroléptico.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en qué el agente presenta propiedades antagonistas del receptor
dopaminérico.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en qué el agente es haloperidol, clozapine, flufenazine o
sulpiride.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1-7 para el tratamiento de
desórdenes hipercinéticos asociados con el síndrome de Tourette y
ADHD.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para el tratamiento profiláctico.
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