ES2285245T3 - Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazapinas. - Google Patents

Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazapinas. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula general (I) En qué R es un grupo arilo que se selecciona entre fenilo o benzilo, que de forma opcional se sustituye por un grupo alquilo de C1-6, alcóxido de C1-6, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, amido, nitrilo o carboxilo; R1 es alquilo de C1-6 o hidrógeno; R2 is alcóxido de C1-6, o hidroxilo; y R3 is alcóxido de C1-6, hidrógeno, hidroxilo, o halógeno, Para la manufacturación de un medicamento para el tratamiento de la disquinésia.

Description

Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazepinas.
La actual invención se refiere al tratamiento de los desórdenes del movimiento, relacionados con los ganglios basales, que se seleccionan entre las disquinesias.
Las disquinesias son desórdenes involuntarios anormales del movimiento. Los movimientos anormales se pueden manifestar en forma de corea (involuntario, rápido, irregular, movimientos desiguales que pueden afectar la cara, los brazos, las piernas, o el tronco), mal del Parkinson (movimientos involuntarios similares a la corea pero de una naturaleza más violenta y más poderosa), distonia (contracciones sostenidas del músculo, generalmente produciendo movimientos de torcimiento repetidos o posturas o posiciones anormales) o atetosis (movimientos repetitivos involuntarios, lentos, sinuosos, de retorcimiento, que son especialmente severos en las manos).
El movimiento y otros desórdenes debido a la disfunción del ganglio básico y de las estructuras relacionadas del cerebro son importantes socioeconómicamente. Tales desórdenes pueden ocurrir como consecuencia de la enfermedad heredada o adquirida, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro de desórdenes es muy diverso, abarcando desde los asociados a la pobreza del movimiento (aquinesia, hipoquinesia, bradiquinesia) e hipertonía (e.g. la enfermedad de Parkinson, algunas formas de distonia) a los desórdenes involuntarios del movimiento (hiperquinesias o disquinesias e.g. enfermedad de Huntington, disquinesia inducida por levodopa, mal de Parkinson, algunas formas de distonia).
El conocimiento de los mecanismos patofisiológicos que son la base de algunos de estos desórdenes hace probable que mecanismos similares medien los desórdenes caracterizados por hiperquinesias o disquinesias. Se debe esperar, por lo tanto, que los tratamientos que son eficaces en una forma de disquinesia puedan ser beneficiosos en las disquinesias de diversa etiología.
Una manera común en la que se presentan las disquinesias es como efecto secundario de la terapia del reemplazo de la dopamina para la Enfermedad de Parkinson u otros desórdenes del movimiento basados en los ganglios basales. La Enfermedad de Parkinson es un síndrome de síntomas caracterizados por la lentitud del movimiento (bradiquinesia), de la rigidez y/o temblor. Los síntomas de Parkinson se observan en una variedad de condiciones, más comúnmente en el parkinson idiopático (es decir la enfermedad de Parkinson) pero también después del tratamiento de la esquizofrenia, la exposición a toxinas/fármacos y las lesiones en la cabeza. En la enfermedad de Parkinson la patología primaria es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compac-
ta.
Los tratamientos sintomáticos más ampliamente utilizados para la Enfermedad de Parkinson utilizan agentes que sustituyen la dopamina (e.g. L-DOPA y agonistas del receptor de la dopamina). Éstos, sin embargo, tienen limitaciones, especialmente después de un tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir un desgaste de la eficacia anti-Parkinsoniana del tratamiento y particularmente del aspecto de una gama de efectos secundarios. Estos efectos secundarios se pueden manifestar en forma de disquinesias, corea y distonia. La disquinesia se puede presentar cuando el paciente experimenta la terapia de reemplazo de la dopamina (en el caso de corea y/o distonia) o aun cuando sale de la terapia (cuando prevalece la distonia). En última instancia, estos efectos secundarios limitan la utilidad de los tratamientos dopaminérgicos.
Otra causa común de disquinesia es el tratamiento de la psicosis con fármacos neurolépticos, que se conoce como disquinesia tardía.
La disquinesia también puede ocurrir en muchas otras condiciones, que incluyen:
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Enfermedad de Huntington
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Distonia Idiopática
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Síndrome de Tourette
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"off" distonia en la Enfermedad de Parkinson
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Mal de Parkinson
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Corea senil.
Se ha intentado muchas veces desarrollar agentes que prevengan el desarrollo, y/o que traten, las disquinesias aunque estos intentos no han tenido éxito. En consecuencia hay una necesidad de desarrollar maneras de tratar las disquinesias.
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La US-B-6,200,970 divulga 2,3.benzodiazepinas como inhibidores no competitivos de AMPA, que son útiles para el tratamiento o la prevención de, inter alia, enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la Enfermedad de Parkinson y la Corea de Huntigton.
La presente invención se refiere al tratamiento de disquinesias utilizando un compuesto de fórmula general (I)
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dónde R es un grupo arilo, como fenilo o benzilo, que de forma opcional se puede sustituir por un grupo alquilo de C_{1}-_{6}, alcóxido de C_{1}-_{6}, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, amido, nitrilo o carboxilo;
R^{1} es alquilo de C_{1}-_{6} o hidrógeno;
R^{2} es alcóxido de C_{1}-_{6} o hidroxilo; y
R^{3} es alcóxido de C_{1}-_{6}, hidrógeno, hidroxilo, o halógeno,
Preferentemente R se selecciona entre los siguientes grupos:
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Cuando R^{1} es un grupo alquilo, se prefiere que R^{1} sea alquilo de C_{1}-_{3} siendo alquilo(etilo) de C_{2} el más preferido.
Cuando R^{2} es un grupo alcóxido, se prefiere que R^{2} sea alcóxido de C_{1}-_{3} siendo alcóxido(metóxido) de C_{1} el más preferido.
Cuando R^{3} es un grupo alcóxido, se prefiere que R^{3} sea alcóxido de C_{1}-_{3} siendo alcóxido(metóxido) de C_{1} el más peferido.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) se seleccione entre el grupo que consiste en Tofisopam, Girisopam y Nerisopam, que son tal y como se muestran a continuación:
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Más preferentemente el compuesto de fórmula (I) es Tofisopam.
Se apreciará que los distintos estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden existir y estos estereoisómeros se pueden utilizar para tratar la disquinesia de acuerdo con la invención. Por ejemplo se apreciará que los compuestos como Tofisopam presentan un centro quiral. En consecuencia el Tofisopam, y otros compuestos de fórmula (I) que poseen un centro quiral, pueden existir como enantiómeros R y S. La presente invención abarca el uso de estos compuestos en forma de mezcla racémica o el uso de los enantiómeros R o S separados.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento de la disquinesia.
Se puede utilizar un agente que module la actividad de los receptores con ligandos de fórmula general (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento de la disquinesia. Mediante "receptores" se da a entender receptores localizados sobre los cuerpos celulares y los terminales de las neuronas localizadas dentro del striatum, los segmentos internos y externos de los globus pallidus y la sustantia negra en el cerebro, que como consecuencia inducen un señal neuronal que reduce la disquinesia y para el que las moléculas de fórmula general (I) actúan como ligandos.
Mediante "disquinesia" damos a entender movimientos involuntarios anormales que están asociados con regiones del cerebro conocidas como ganglios basales. La disquinesia puede ser una "disquinesia inducida por levodopa" que surge como complicación del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (la enfermedad de los ganglios basales más común). La disquinesia se puede manifestar físicamente de dos formas: corea y distonia. La corea consiste en movimientos involuntarios, continuos, sin sentido, abruptos, rápidos, breves, inconstantes e irregulares que fluyen de una parte del cuerpo a la otra. La distonia se refiere a contracciones del músculo continuas que causan movimientos de retorcedura repetitivos o posturas anormales.
Como disquinesias se puede distinguir entre ataxia o catalepsia. La ataxia normalmente se asocia con desórdenes de una parte del cerebro denominada cerebelo, o sus conexiones. Se caracteriza por coordinación motor pobre. Se observa un modo de andar tambaleante y una charla con mala articulación, que hace que la persona parezca bebida. La catalepsia es, otra vez, una condición distinta que es imposible confundir con las disquinesias. Normalmente se asocia con desórdenes psicóticos. Se caracteriza por inactividad, respuesta reducida a los estímulos, y una tendencia a mantener una postura inmóvil. Las extremidades tienden a permanecer en cualquier posición que se coloquen. Así, los términos disquinesia (incluyendo corea y distonia), ataxia y catalepsia se refiere a desórdenes distintos y separados. Presentan distintas manifestaciones físicas y distintas causas.
La presente invención se basa en la investigación llevada a cabo por los investigadores relacionada con la actividad de los compuestos de fórmula general I. Ante su sorpresa encontraron que estos compuestos presentan eficacia para reducir las disquinesias. Esto los ha llevado a darse cuenta que se pueden utilizar diversas clases de agentes. Éstos incluyen:
(i) ligandos del receptor 2,3 benzodiazepina exógenos;
(ii) compuestos que mejoran la síntesis de ligandos de receptores 2,3 benzodiazepina endógenos;
(iii) los compuestos que mejoran la liberación de los ligandos de receptores 2,3 benzodiazepina endógenos;
(v) los compuestos que bloquean la velocidad de inactivación o el metabolismo de los agonistas del receptor de 2,3 benzodiazepina endógeno; y
(vi) los compuestos que promueven/aumentan la expresión del receptor 2,3 benzodiazepina y/o la transcripción.
La invención se basa en nuestros estudios relacionados con los mecanismos neurales que se encuentran bajo los desórdenes del movimiento. Aunque no deseamos estar atados por ninguna hipótesis, creemos que los desórdenes del movimiento implican actividad anormal de las vías de salida de los ganglios basales y en muchos casos esto da lugar a una función anormal de la vía eferente del striatal. Estos consisten en un vía "directa" al segmento medio o interno del globus pallidus y del pars reticulata de la sustancia negra y una vía "indirecta" al segmento lateral o externo del globus pallidus. Una de las marcas distintivas patofisiológicas de la disquinesia es la sobreactividad de la vía de salida del striatal directa. Por el contrario, en la enfermedad de Parkinson, la vía de salida del striatal directa se encuentra poco activa y la vía de salida striatal indirecta se encuentra sobreactivada. Creemos que los compuestos de fórmula general (I) se unen a los receptores localizados sobre los terminales de las neuronas de salida del striatal que se proyectan a los segmentos internos y externos del globus pallidus y del pars reticulata de la sustantia negra y en consecuencia induce una señal neuronal que reduce la disquinesia.
La WO 99/06408 y WO 01/04122 divulga moléculas que presentan una estructura tricíclica de 2, 3 benzodiazepina céntrica con similitud superficial a los compuestos de fórmula general (I). Las pruebas anteriores especulan que estos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de condiciones médicas (por ejemplo la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, los compuestos utilizados de acuerdo con la invención se distinguen en las pruebas anteriores en qué los anillos presentan sustituyentes distintos (en particular en R, R^{2} y R^{3}). Además, los compuestos de fórmula general (I) presentan una utilidad sorprendente para el tratamiento de las disquinesias, es decir en los movimientos involuntarios excesivos, y no en la enfermedad de Parkinson en si, que se caracteriza por una pobreza en los movimientos.
Los presentes inventores llevaron a cabo experimentos con la molécula Tofisopam que les llevaron a darse cuenta que los compuestos de fórmula general (I) son altamente efectivos en el tratamiento de las disquinesias. Por ejemplo, se encontró que las disquinesias (por ejemplo la corea y la distonia) no se desarrollan, o al menos se reducen, cuando se subministran a los sujetos los compuestos en la terapia de reemplazo de la dopamina para el tratamiento de un desorden del movimiento.
Los compuestos (y las composiciones o los medicamentos que los contienen) se pueden utilizar para tratar distintos tipos de disquinesias. Por ejemplo los compuestos se pueden utilizar para tratar la disquinesia asociada con la enfermedad de Huntington, la distonia de torsión idiopática, la disquinesia tardía o la off-distonia en la enfermedad de Parkinson y más particularmente para la disquinesia asociada con los desórdenes del movimiento como la Enfermedad de Parkinson (por ejemplo la enfermedad de Parkinson idiopática, la Enfermedad de Parkinsono post-encefalítico o la Enfermedad de Parkinson resultante de una lesión en la cabeza),el tratamiento de la esquizofrenia, la intoxicación con fármacos, el envenenamiento con manganeso y similares.
Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento de las disquinesias que se manifiestan como actividad hipercinética (por ejemplo la síndrome de Tourette o la hiperactividad de déficit de atención (ADHD)).
Los compuestos también son útiles para el tratamiento de las disquinesias que surgen como efecto secundario de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos son útiles para el tratamiento de la disquinesia asociada con ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride, pergolide, L-DOPA o el tratamiento con apomorfina. Los compuestos preferentemente se utilizan para el tratamiento de la disquinesia asociada con L-DOPA o el tratamiento con apomorfina.
La Levodopa es un aminoácido aromático. El nombre químico de la levodopa o la L-DOPA es ácido (-)-L-\alpha-amino-\beta-(3,4-dihidroxibenzeno)propanoico. La L-DOPA presenta la fórmula molecular C_{9}H_{11}NO_{4} y un peso molecular de 197.2. Químicamente, la levodopa es (-)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanina. Es un compuesto incoloro cristalino, ligeramente soluble en agua e insoluble en alcohol. La L-DOPA presenta la siguiente fórmula estructural:
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Como la L-DOPA es un aminoácido, normalmente se administra a pacientes en combinación con carbidopa para el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson. El nombre químico de carbidopa es ácido (-)-L-\alpha-hidrazino-\alpha-metil-\beta-(3,4-dihidroxibenzeno)propanoico monohidrato. La Carbidopa presenta la fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{2}O_{4}\cdotH_{2}O y un peso molecular de 244.3. La carbidopa anhídrida presenta un peso molecular de 226.3. Sinemet® es una combinación de carbidopa y levodopa para el tratamiento de la enfermedad y el síndrome de Parkinson. Sinemet® se describe en las Patentes de E.E.U.U. números 4,832,957 y 4,900,755.
La fórmula estructural de la carbidopa es:
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Además, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con ropinirole. Ropinirole es un agonista de dopamina no-ergolina que se vende bajo la marca comercial Requip®. El Ropinirole es una sal de hidrocloruro de monohidrocloruro de 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y presenta una fórmula empírica de C_{16}H_{24}N_{2}O\cdotHCl. El peso molecular de ropinirole es 296.84 (260.38 como base libre). Ropinirole se describe en las Patentes de E.E.U.U. números 4,452,808 y 4,824,860.
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La fórmula estructural de ropinirole es:
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Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles para el tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con pramipexole. El nombre químico de pramipexole es dihidrocloruro de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazole monohidrato. El dihidrocloruro de Pramipexole se vende bajo la marca comercial Mirapex®. El dihidrocloruo de Pramipexole presenta la fórmula empírica C_{10}H_{17}N_{3}S\cdot2HCl\cdotH_{2}O y un peso molecular de 302.27. La síntesis de pramipexole se describe en la Patente de E.E:U.U. números 4,843,086 y 4,886,812.
La fórmula estructural de dihidrocloruro de pramipexole es:
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Los compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con cabergoline. El nombre químico de cabergoline es hidrocloruro de 1-adamantanamina. Presenta un peso molecular de 187.71 y su fórmula molecular es C_{10}H_{18}NCl. La fórmula estructural del cabergoline es:
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Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con bromocriptina. El mesilato de bromocriptina se vende bajo la marca comercial Parlodel®. El nombre comercial para el mesilato de bromocriptina es Ergotaman-3',6',18-triona, 2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpro-
pil)-,(5'a)-monometansulfonato. El peso molecular del mesilato de bromocriptina es 750.70 y presenta la fórmula empírica C_{32}H_{40}BrN_{5}O_{5}.CH_{4}SO_{3}. La fórmula estructural del mesilato de bromocriptina es:
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Los compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con lisuride. El nombre químico para lisuride es maleato de R(+)-N'-[(8\alpha)-9,10-Didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietilurea hidrógeno. El Lisuride presenta un peso molecular de 338.45 y la fórmula empírica C_{20}H_{26}N_{4O}. La fórmula estructural del lisuride es:
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Los compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento de disquinesias asociadas con el tratamiento con pergolide. El nombre químico de mesilato de pergolide es monometansulfonato de 8\beta-[(Metiltio)metil]-6-propilergolina. El mesilato de pergolide se vende bajo la marca comercial Permax®. El Permax presenta la fórmula empírica C_{19}H_{26}N_{2}S.CH_{4}O_{3}S y un peso molecular de 410.59. La síntesis de mesilato de pergolide se describe en la Patente de E.E.U.U. números 4,797,405 y 5,114,948. La fórmula estructural del mesilato de pergolida es:
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Los compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento de las disquinesias asociadas con el tratamiento con apomorfina. La apomorfina presenta la fórmula empírica C_{17}H_{17}NO_{2} y un peso molecular de 267.33. La fórmula estructural de la apomorfina es:
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Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la disquinesia causada por agentes utilizados para tratar los desórdenes del movimiento como la enfermedad de Parkinson. En este sentido un uso preferido de los compuestos es en el tratamiento de efectos secundarios disquinéticos asociados con L-DOPA, apomorfina u otras terapias de agonistas de la dopamina para la Enfermedad de Parkinson.
Los compuestos se pueden utilizar para tratar disquinesias existentes pero también se pueden utilizar cuando el tratamiento profiláctico se considera médicamente necesario. Por ejemplo, cuando se considera necesario iniciar la terapia de L-DOPA y se teme que se puedan desarrollar disquinesias.
Los compuestos se pueden utilizar para tratar disquinesias como una monoterapia (i.e. el uso del compuesto solo) o se pueden utilizar como un complemento de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos se pueden co-administrar con agentes terapéuticos para prevenir los efectos secundarios disquinéticos causados por estos agentes terapéuticos (e.g. como un complemento a la L-DOPA o a la apomorfina dado para tratar los pacientes de la enfermedad de Parkinson) o de forma alternativa los compuestos se pueden dar en combinación con otros tratamientos que también reduzcan la disquinesia (e.g. antagonistas al receptor \mu-opioide, antagonistas al \alpha_{2}-adrenoreceptor, antagonistas de CB_{1}-canabinoides, antagonistas al receptor NMDA, antagonistas al receptor colinérgico, agonistas al receptor H3-histaminérgico, y globus pallidus/lesión del núcleo subtalámico/estimulación del cerebro profundo).
En una incorporación preferida de la invención los compuestos de fórmula general (1) se pueden combinar con agentes terapéuticos como:
(a) agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento del parquinsonismo, incluyendo la Enfermedad de Parkinson (e.g. L-DOPA, Cloro-APB, apomorfina, ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride o pergolide)
(b) otros agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la disquinesia (e.g. antagonoistas al receptor \delta o \mu-opioide no selectivos, antagonistas a \alpha_{2}-adrenoreceptor, antagonistas al CB_{1}-canabinoide, agonistas a H_{3}-Histamina, antagonistas al receptor mGLuR NMDA, lesión de Gpi /estimulación del cerebro profundo).
(c) agentes terapéuticos utilizados como neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis (e.g. agentes con propiedades antagonistas al receptor de dopamina, haloperidol, clozapine, flufenazine y sulpiride).
Los compuestos también se pueden utilizar como un complemento o en combinación con terapias conocidas. Por ejemplo, hemos encontrado que la combinación de L-DOPA con compuestos de acuerdo con la invención resulta en desórdenes del movimiento como la enfermedad de Parkinson que se trata con efectos secundarios disquinéticos reducidos de forma significativa.
Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con un neuroléptico conocido para tratar los pacientes que sufren de disquinesia tardía. El término neuroléptico se refiere a los efectos sobre la cognición y el comportamiento de los fármacos antipsicóticos que reducen la confusión, la falsa ilusión, las alucinaciones, y la agitación psicomotora en pacientes con psicosis. Existe un agente químico de origen natural, un neurotrasmisor, en el cerebro llamado dopamina. La dopamina es el mensajero químico en el cerebro implicado principalmente en el pensamiento, las emociones, el comportamiento y la percepción. En algunas enfermedades, la dopamina puede ser superactiva y altera el balance normal de los agentes químicos en el cerebro. El exceso de dopamina ayuda a producir algunos de los síntomas de la enfermedad. El efecto principal es que estos fármacos bloquean algunos receptores dopaminérgicos en el cerebro, reduciendo el efecto de tener demasiada dopamina y corrigiendo el desajuste. Esto reduce los síntomas causados como consecuencia de tener demasiada dopamina.
Los fármacos neurolépticos son una clase de antipsicótico. Los ejemplos de compuestos neurolépticos incluyen: haloperidol (Haldol), clorpromazine (Thorazine), tioridazine (Mellaril), risperidone (Risperdal), quetiapine (Seroquel), olanzapine (Zyprexa), clozapine (Clozaril), amisulpride (Solian), sertindole (Serdolect), zotepine (Zoleptil), Thiothixene (Navane), Molidone (Moban), Loxapine (Loxitane), Proclorperazine (Compazine), Trifluoperazine (Stelazine), Perfenazine (Trilafon), y Metaclopramide (Reglan).
El Haloperidol presenta la fórmula molecular C_{21}H_{23}ClFNO_{2} y un peso molecular de 375.8696 g/mol. El Haloperidol también se denomina Haldol; 4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4'-fluorobutirofenona; \gamma-(4-(para-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino)-para'-fluorobutirofenona; y Serenace.
El hidrocloruro de clorpromazine, un derivado de fenotiazine, presenta una fórmula química de monohidrocloruro de 2-cloro-10-[3(-dimetilamino)propil]fenotiazine.
El hidrocloruro de clorpromazine presenta la fórmula molecular: C_{17}H_{19}ClN_{2}S.HCl y un peso molecular de 355.33.
SEROQUEL® (fumarato de quetiapina) es un fármaco antipsicótico que pertenece a una nueva clase de agentes químicos, los derivados de dibenzotiazepina. La designación química del fumarato de quetiapina es fumarato de 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]-etanol (2:1) (sal). El fumarato de quetiapina se encuentra presente en tabletas como sal de fumarato. Todas las dosis y fuerzas de las tabletas se expresan como miligramos de base, no como sal de fumarato. El fumarato de quetiapine presenta la fórmula molecular C_{42}H_{50}N_{6}O_{4}S_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4} y un peso molecular de 883.11 (sal de fumarato).
El nombre químico para clozapina es 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepina. La clozapina es un fármaco antipsicótico que es un derivado de dibenzodiazepina tricíclica. La clozapina se vende bajo la marca comercial "CLOZARIL®". La clozapina presenta un peso molecular de 326.83 y la fórmula molecular de C_{18}H_{19}ClN_{4}.
El nombre químico de hidrocloruro de trifluoperazina es dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina. La trifluoperazina presenta un peso molecular de 480.43 y una fórmula molecular de C_{21}H_{24}F_{3}N_{3}S.2HCl.
El hidrocloruro de metoclopramida es una sustancia blanca cristalina, sin olor, totalmente soluble en agua. El nombre químico de metoclopramide es monohidrocloruro monohidrato de 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metóxido de benzamida. La metoclopramida presenta un peso molecular de 354.3.
El hidrocloruro de flufenazina es un derivado de trifluoro-metil fenotiazina hecho expresamente para el tratamiento de la esquizofrenia El nombre químico de flufenazina es dihidrocloruro de 4-[3-[2-(Trifluoro-metil)fenotiazin-10-il]propil]-1-piperazinetanol. La fórmula molecular de flufenazina es C_{22}H_{26}F_{3}N_{3}OS.2HCl y su peso molecular es 510.44. Las composiciones de acuerdo con un primer, segundo, tercero o cuarto aspecto de la invención puede tomar un número o distintas formas dependiendo, en particular de la manera en qué se utiliza la composición. Así, por ejemplo, la composición se puede encontrar en la forma de un polvo, tableta, cápsulas, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, espray, micelo, parche transdermal, liposoma o cualquier otra forma adecuada que se puede administrar a una persona o animal. Se apreciará que el vehículo de la composición de la invención tiene que ser tolerado por el sujeto al que se administra y que permita la liberación de los compuestos en el cerebro.
La composición se puede utilizar de varias formas. Por ejemplo, la administración sistémica se puede requerir y en este caso el compuesto se puede contener dentro de una composición que pueda, por ejemplo, ser ingerida oralmente en forma de una tableta, cápsula o líquido. De forma alternativa, la composición se puede administrar por inyección al corriente sanguíneo. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolus o infusión) o subcuténeas (bolus o infusión). Los compuestos también se pueden administrar por inhalación (e.g. intranasal).
Los compuestos tal y como se definen mediante la fórmula general (I) también se pueden administrar centralmente mediante la liberación intracerebral, intracerebroventricular, o intratecal.
Las composiciones son particularmente útiles cuando se incorporan en parches que se pueden aplicar a la piel para una liberación transdermal de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I).
El compuesto también se puede incorporar dentro de un aparato de liberación lento o con retardo. Estos aparatos, por ejemplo, se pueden insertar sobre o bajo la piel y el compuesto se puede liberar durante semanas o meses. Este tipo de aparato puede ser particularmente útil para pacientes con disquinesias largas como pacientes que se encuentran en terapia de L-DOPA continua para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Los aparatos pueden ser particularmente ventajosos cuando un compuesto requiere normalmente una administración frecuente (e.g. al menos la ingestión diaria de una tableta o la inyección diaria).
Será apreciable que la cantidad de un compuesto requerido se determina mediante la actividad biológica y la biodisponibilidad que a la vez depende del modo de administración, las propiedades fisicoquímicas del compuesto utilizado y de si el compuesto se utiliza como una monoterapia o como una terapia combinada. La frecuencia de administración también estará influida por los factores mencionados anteriormente y particularmente la vida media del compuesto dentro del sujeto que se trata.
Las dosis óptimas que se administran se pueden determinar por aquellos especialistas en el campo, y podrán variar con el compuesto particular en uso, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el progreso de la condición de la enfermedad. Los factores adicionales dependiendo del sujeto particular que se debe tratar resultarán en una necesidad de ajustar las dosis, incluyendo la edad, peso, género, dieta, y tiempo de administración del sujeto.
Los procedimientos conocidos, como aquellos utilizados de forma convencional por la industria farmacéutica (e.g. experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc), se pueden utilizar para establecer las formulaciones específicas de las composiciones y los regímenes terapéuticos precisos (como las dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de la administración).
Generalmente, una dosis diaria de entre 0.01 \mug/kg de peso corporal y 1.0 g/kg de peso corporal de un compuesto de fórmula general (I) se puede utilizar para el tratamiento de la disquinesia dependiendo de qué compuesto específico se utiliza, más preferentemente, la dosis diaria se encuentra entre 0.01 mg/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal.
Puramente mediante un ejemplo, una dosis adecuada de tofisopam para tratar la disquinesia inducida por L-DOPA en sujetos con la enfermedad de Parkinson se encuentra entre 0.1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (dependiendo de estatus de salud del individual). Se prefiere que se dé entre 0.25 mg/kg/día y 20 mg/kg/día de tofisopam a una persona diariamente y se prefiere más de aproximadamente 10 mg/kg/día o 15 mg/kg/día de tofisopam para el tratamiento de la disquinesia inducida por L-DOPA.
Se apreciará que la dosis requerida estará influida por la vía de administración. Cuando el tofisopam se da intravenosamente se prefiere una dosis de 0.1-10 mg/kg mientras que dosis superiores (e.g. 5-15 mg/kg) son dosis orales.
Mediante más ejemplos, las dosis adecuadas de Girisopam o Nerisopam son preferentemente de 0.5-30 mg/kg.
Las dosis diarias se pueden dar en una sola administración (e.g. una tableta diaria para el consumo oral o como una sola inyección diaria). De forma alternativa el compuesto utilizado puede requerir la administración dos o más veces durante un día. Como ejemplo, el tofisopam para tratar la disquinesia inducida por L-DOPA en pacientes con la enfermedad de Parkinson se puede administrar dos (o más dependiendo de la severidad de la disquinesia) dosis diarias entre 25 mg y 5000 mg en forma de una tableta. Un paciente que recibe el tratamiento puede tomar una primera dosis y después una segunda dosis por la noche (si se encuentra en un régimen de dos dosis) o a partir de entonces a intervalos de 3 o 4 horas. De forma alternativa se puede utilizar un aparato de liberación lenta para proporcionar las dosis óptimas a un paciente sin necesidad de administrar dosis repetidas.
Una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de la invención y un vehículo aceptable farmacéuticamente se puede incorporar en una composición farmacéutica. En una incorporación, la cantidad del compuesto (e.g. tofisopam) es una cantidad entre 0.01 mg hasta 800 mg. En otra incorporación, la cantidad es desde 0.01 mg hasta 500 mg. Cuando el compuesto es tofisopam, la cantidad de tofisopam pude ser una cantidad desde 0.01 mg hasta 250 mg; preferentemente desde 0.1 mg hasta 60 mg; y más preferentemente desde 1 mg hasta 20 mg.
En una incorporación, el vehículo es un líquido y la composición es una solución. En otra incorporación, el vehículo es un sólido y la composición es una tableta. En una incorporación adicional, el vehículo es un gel y la composición es un supositorio.
Esta invención proporciona el uso de acuerdo con la reivindicación 1 de una composición farmacéutica hecha mediante la combinación de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula general I y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula general I se combinan preferentemente con un vehículo aceptable farmacéuticamente antes de la administración.
En la invención sujeta de estudio una "cantidad efectiva terapéuticamente" es cualquier cantidad de un compuesto o composición qué, cuando se administra a un sujeto que sufre una enfermedad contra la que los compuestos son efectivos, causa reducción, remisión, o regresión de la enfermedad. Un "sujeto" es un vertebrado, un mamífero, un animal doméstico o un ser humano.
En la práctica de esta invención el "vehículo aceptable farmacéuticamente" es cualquier vehículo fisiológico conocido por aquellos especialistas en el campo que sea útil para formular las composiciones farmacéuticas.
En una incorporación, el vehículo farmacéutico puede ser un líquido y la composición farmacéutica se encontraría en la forma de una solución. En otra incorporación, el vehículo aceptable farmacéuticamente es un sólido y la composición se encuentra en forma de un polvo o tableta. En una incorporación adicional, el vehículo farmacéutico es un gel y la composición se encuentra en forma de un supositorio o crema. En una incorporación adicional el compuesto o la composición se puede formular como parte de un parche transdermal aceptable farmacéuticamente.
Un vehículo sólido puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, de relleno, glidantes, ayudantes de compresión, unidores o agentes de desintegración de la tableta; también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que es una mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que presente las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y medida deseada. Los polvos y las tabletas preferentemente contienen hasta el 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resina de intercambio iónico.
Los vehículos líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizdas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido aceptable farmacéuticamente como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizadores, emulsionadores, tampones, conservantes, endulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores o osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contenga parcialmente aditivos tal y como se ha indicado anteriormente, e.g. derivados de celulosa, preferentemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y polihídricos, e.g. glicoles) y sus derivados, y aceites (e.g. aceite de coco racionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster aceitoso como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburos halogenados u otros propulsores aceptables farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitonial o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Los compuestos se pueden preparar como una composición sólida estéril que se puede disolver o suspender en el momento de la administración utilizando agua estéril, salina, u otros medios inyectables estériles apropiados. Los vehículos pretenden incluir los unidores necesarios e inertes, los agentes de suspensión, los lubricantes, los aromatizantes, los endulcorantes, los conservantes, los tintes, y los recubri-
mientos.
Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar oralmente o en forma de una solución estéril o suspensión que contenga otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente salina o glucosa para hacer la solución isotónica), sales de bilis, acacia, gelatina, monoleato de sorbitán o polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno).
También se puede administrar un compuesto de fórmula general I oralmente en forma de una composición líquida o sólida. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen las formas sólidas, como píldoras, cápsulas, gránulos, tabletas, y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones, y suspensiones.
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Los compuestos se pueden combinar con un vehículo aceptable farmacéuticamente y otro agente activo terapéuticamente antes de la administración. El otro agente activo terapéuticamente puede ser para el tratamiento del Parkinsonismo (incluyendo la Enfermedad de Parkinson).
En otra incorporación de la presente invención, el compuesto se puede combinar con un vehículo aceptable farmacéuticamente y otro agente activo terapéuticamente, dónde este agente es un agente antipsicótico utilizado para el tratamiento de las psicosis, antes de la administración. Como incorporación de la presente invención ahora se describirá, mediante ejemplos, con referencia a las figuras que se acompañan, en las qué;
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto de Tofisopam sobre la actividad motora inducida por L-DOPA en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 2 es un cuadro de barras que ilustra la relación dosis/respuesta del efecto de Tofisopam sobre la actividad motora inducida por L-DOPA, acumulada durante un periodo de observación de 4 horas, en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 3 es una serie de cuadros de barras (A-D) que ilustran la relación dosis/respuesta del efecto de Tofisopam sobre la actividad inducida por L-DOPA, analizada en un tiempo de 1 hora, en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1;
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el efecto de tofisopam (10-20 mg/kg) sobre disquinesias inducidas por L-DOPA (A) y la discapacidad parkinsoniana (B) en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) en el Ejemplo 1; y
La Figura 5 es un gráfico que ilustra el efecto de tofisopam (5-20 mg/kg) sobre diquinesia inducida por IL-DOPA (A) y la discapacidad parkinsoniana (B) en monos titís parkinsonianos (lesionados de MPTP) del Ejemplo 1.
Para todas las figuras: *indica P<0.05; **indica P<0.01; y ***indica P<0.001 comparado con L-DOPA + vehículo; medidas repetidas no paramétricas de ANOVA de 1 factor (test de Friedman) seguido por el test de comparación múltiple de Dunn.
Ejemplo 1
El efecto de Tofisopam sobre disquinesia inducida por L-DOPA se examinó con el modelo Parkinson de monos titís lkesionados de MPTP
1.1. Métodos 1.1.1 Preparación del modelo de monos titís lesionados de MPTP
Se convirtieron monos titís con la enfermedad de Parkinson (Callithrix jacchus) (criados en una colonia cerrada en la Universidad de Manchester) parkinsonianos mediante la inyección subcutánea de 2 mg kg^{-1} de MPTP durante 5 días consecutivos. Los monos titís se dejaron que se recuperaran durante un mínimo de 10 semanas hasta que la Enfermedad de Parkinson se volviera estable. El grado de actividad y discapacidad antes y después del tratamiento con MPTP se consiguió utilizando una combinación de escalas tal y como se describe en la sección 1.1.2. Los animales a continuación se trataron con L-DOPA durante al menos 3 semanas para favorecer la provocación de disqui-
nesia.
1.1.2 Valoración del Comportamiento
El comportamiento se valoró utilizando las escalas siguientes:
(a) Actividad - una medida de la actividad motora de los animales que se valora mediante sensores de infrarrojos pasivos cada cinco minutos. Esta medida valora todos los movimientos de los animales incluyendo disquine-
sia.
(b) Incapacidad Parkinsoniana - medidas no paramétricas basadas en las siguientes escalas:
Puntuación de Mobilidad: 0 = no hay movimiento, 1 = movimiento de la cabeza sobre el suelo de la jaula, 2 = movimiento de las extremidades, pero sin locomoción, sobre el suelo de la jaula, 3 = movimiento de la cabeza o el tronco sobre la pared de la jaula o situarse en lo alto de la jaula, 4 = movimiento de las extremidades, pero sin locomoción, sobre la pared de la jaula o situarse en los alto, 5 = caminar alrededor de la jaula o comer en un sitio elevado del suelo, 6 = saltar sobre el suelo de la jaula, 7 = escalar por la pared de la jaula o situarse en lo alto, 8 = escalar arriba y abajo las paredes de la jaula o a lo largo de lo alto, 9 = correr, saltar, escalar entre las paredes de la jaula /lo alto /el techo, utiliza las extremidades a través de un amplio rango de moción y actividad.
\newpage
(c) Disquinesia- Medidas no paramétricas basadas en la siguiente escala:
Puntuación de disquinesia: 0 = Ausente, 1 = Moderada, de corta duración, 2 = Moderada, que no interfiere en la actividad normal, 3 = Marcada, a veces dificultando la actividad normal, 4 = Severa, continua, que sustituye la actividad normal.
Los tests de comportamiento se evaluaron cada 30 minutos durante 4 horas, mediante un análisis post hoc de la grabación con video mediante un observador que no conocía el tratamiento.
1.1.3 Tratamientos
Los monos titís recibieron todos los tratamientos tal y como se describe en la Tabla 1. Los tratamientos se distribuyeron aleatóriamete de forma que cada día todos los monos titís recibieran uno de los tratamientos. Hubo al menos 48 horas entre los tratamientos.
TABLA 1
18
1.2. Resultados
Las Figuras 1, 2 y 3 ilustran el efecto del tratamiento con Tofisopam sobre cuentas motoras inducidas por L-DOPA en el modelo de monos titís lesionados de MPTP de la Enfermedad de Parkinson (véase método 1.1.2a).
Las Figuras 4 y 5 ilustran los resultados de los dos experimentos. Las figuras muestran que el Tofisopam (5-20 mg/kg) reduce la severidad de la disuquinesia inducida por L-DOPA (véase método 1.1.2c) sin afectar la acción antiparkinsoniana (véase el método 1.1.2b) de L-DOPA.
Estos datos muestran que el compuesto definido mediante la fórmula general (1) causa una reducción dependiendo de la dosis en la severidad de disquinésia inducida por L-DOPA. Las Figuras 4 y 5, en particular, ilustran que los compuestos presentan el beneficio de reducir la disquinesia sin afectar desfavorablemente la acción antiparkinsoniana de L-DOPA. En consecuencia los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente útiles para modular la disquinesia y, a diferencia de los compuestos de benzodiazepine anteriores en el campo, que se ha sugerido que son útiles para tratar el Parkinsonismo por si mismos.
El primato lesionado de MPTP es el modelo preclínico "estándard estrella" de la enfermedad de Parkinson. En consecuencia, estos datos son altamente predictivos de un efecto terapéutico beneficioso de los compuestos en el tratamiento de la disquinesia inducida por L-DOPA en los pacientes de la enfermedad de Parkinson y de otras disquinesias.

Claims (20)

1. El uso de un compuesto de fórmula general (I)
19
En qué R es un grupo arilo que se selecciona entre fenilo o benzilo, que de forma opcional se sustituye por un grupo alquilo de C_{1}-_{6}, alcóxido de C_{1}-_{6}, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, amido, nitrilo o carboxilo;
R^{1} es alquilo de C_{1}-_{6} o hidrógeno;
R^{2} es alcóxido de C_{1}-_{6}, o hidroxilo; y
R^{3} es alcóxido de C_{1}-_{6}, hidrógeno, hidroxilo, o halógeno,
Para la manufacturación de un medicamento para el tratamiento de la disquinésia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R se selecciona entre los siguientes grupos:
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20
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23
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en qué cuando R^{1} es un grupo alquilo, es alquilo de C_{2}(etilo).
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en qué cuando R^{2} es un grupo alcóxido, es alcóxido de C_{1}(metóxido).
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en qué cuando R^{3} es un grupo alcóxido, es alcóxido de C_{1} (metóxido).
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en qué el compuesto de fórmula I se selecciona entre el grupo que comprende Tofisopam, Girisopam y Nerisoparn tal y como se muestra a continuación:
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7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en qué el compuesto de fórmula I es Tofisopam.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1-7 para el tratamiento de la disquinesia que surge como efecto secundario de un agente terapéutico.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de la disquinésia asociado con agentes utilizados para tratar los desórdenes del movimiento.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en qué el agente se utiliza para tratar el Parkinsonismo
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en qué el agente es un precursor de dopamina.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en qué el agente es un agonista al receptor de dopamina.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en qué el agente es L-DOPA.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en qué el agente es uno entre Cloro-APB, apomorfina, ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride o pergolide.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en qué el agente se utiliza para tratar esquizofrenia u otras psicosis.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en qué el agente es un neuroléptico.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en qué el agente presenta propiedades antagonistas del receptor dopaminérico.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en qué el agente es haloperidol, clozapine, flufenazine o sulpiride.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1-7 para el tratamiento de desórdenes hipercinéticos asociados con el síndrome de Tourette y ADHD.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento profiláctico.
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