JP2005162733A - 少ない副作用しか有さないアジスロマイシン剤形 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 有効量のアルカリ化剤とアジスロマイシン多粒子とを含んでなる経口剤形。
【選択図】 なし
Description
)、9.6%の患者でGI副作用が報告されたが、これら副作用の内で最も頻度が高かっ
たものは、下痢(3.6%)、悪心(2.6%)および腹痛(2.5%)であった。Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (suppl 3A 1991)。
ロキサマー407を含んでなる多粒子を含んでなり、そして、この剤形は、約1.5gA
〜約4gAのアジスロマイシンを含有する。
本発明における単数表記は、一つまたはそれを超える意味である。例えば、「アルカリ化剤」という用語は、一つまたはそれを超えるアルカリ化剤を意味し、「担体」という用語は、一つまたはそれを超える担体を意味し、「溶解促進剤」という用語は、一つまたはそれを超える溶解促進剤を意味する。
「構成済み懸濁液剤」という用語は、粉末剤がビヒクルと混合されて「経口懸濁液剤」を形成していることを意味する。この経口懸濁液剤において、アジスロマイシンおよび賦形剤は、(a)ビヒクル中に完全に懸濁されていても(b)一部分はビヒクル中に懸濁して一部分はビヒクル中に溶解していてもよい。本発明の経口懸濁液剤には、ビヒクル内に懸濁されているアジスロマイシン、またはそのアジスロマイシンが、振とう、撹拌または混合後に一時的にビヒクル中に懸濁されているアジスロマイシンを含有するビヒクルが含まれる。
本発明において、アルカリ化剤、賦形剤およびビヒクルは、薬学的に許容しうる。
剤、カプセル剤、または経口懸濁液剤用の一回用量パケットなどの、いずれの慣用的な即時放出剤形であってもよい。例えば、ある即時放出コントロール剤形が、20%の投与から起こる副作用百分率を与える一方、本発明の多粒子剤形が、10%の投与からの副作用百分率を与える場合、許容性の相対的改善度は、20%÷10%、または2である。
は、GI管の in vivo 環境に入れるための動物による摂取によって、その剤形を使用環
境に導入することを意味する。
本発明の剤形は、胃内のアジスロマイシンの放出速度または溶解速度を実質的に低下させることによって、胃内および十二指腸内に溶解したアジスロマイシンの濃度を減少させるのに充分なレベルへと胃内pHを上昇させることにより、投与されたアジスロマイシンのより良い許容性を与える。胃内、好ましくは、十二指腸内で溶解したアジスロマイシンの濃度のこの低下は、アジスロマイシンが投与された場合のGI副作用の発生率または頻度の低下をもたらす。具体的には、アジスロマイシンおよび有効量のアルカリ化剤を含んでなる本発明の剤形について、実施例5のpH6.0Na2HPO4緩衝試験液の in vitro 環境における1.5gA〜7gAの用量のアジスロマイシンの放出速度または溶解速度は、その緩衝試験液への投与後、(i)0.25時間でその剤形中のアジスロマイシンの
15〜55wt%であるが1.1gA以下;(ii)0.5時間でその剤形中のアジスロマイシンの30〜75wt%であるが1.5gA以下、好ましくは1.3gA以下;そして(iii)1時間でその剤形中のアジスロマイシンの50wt%より多くあるべきである。小児
用量のような1.5gA未満の用量については、その用量を2gAまで多くしてからその in vitro 試験を用いて評価すべきである。
シンの許容性の相対的改善度を与える。好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約1.25である。より好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約1.5である。なおより好ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約2.0である。最も好
ましくは、許容性の相対的改善度は、少なくとも約3.0である。
二リン酸ナトリウム、TSP、第二リン酸カリウム、第三リン酸カリウムまたはそれらの組合せである。より好ましくは、アルカリ化剤は、TSPおよび水酸化マグネシウムの組合せである。
「有効量」を構成するのに適したアルカリ化剤の最小量は、少なくとも1.1の許容性
の相対的改善度を与えると考えられる量である。
合せの量を増加させることによって、アジスロマイシン溶解速度の in vitro はしご検討を実施することにより、容易に決定することができる。
定試験を用いて滴定された場合に、約5またはそれを超えるpHを少なくとも約10分間、より好ましくは、約6またはそれを超えるpHを約10分間維持する量である。なおより好ましくは、このアルカリ化剤は、約6またはそれを超えるpHを約20分間またはそれを超えて維持すべきである。
60mLの水に加える。次に、そのように形成されたアルカリ化剤溶液を、20mLの0.1NHCl試料に加え、得られた溶液のpHを経時的に追跡する。アジスロマイシンが
徐放性多粒子形態である場合、アルカリ化剤の有効量は、その溶液のpHが少なくとも5、好ましくは、少なくとも6、より好ましくは、少なくとも7であるような量である。アジスロマイシンが即時放出製剤である場合、アルカリ化剤の有効量は、その溶液のpHが少なくとも6.4、好ましくは、少なくとも7.5、より好ましくは、少なくとも8であるような量である。
アルカリ化剤は、錠剤またはカプセル剤の一体部分として、または好ましくは、制御放出形が経口懸濁液剤用の粉末剤である場合は粉末混合物に、アジスロマイシン剤形と混合されることができる。
ジスロマイシンを投与するのに用いられるビヒクル中に含有されていてよいし、および/または、アルカリ化剤は、アジスロマイシンとは別個に投与されてもよい。
本発明の別の態様において、アジスロマイシンは、アジスロマイシン非二水和物、アジスロマイシン非二水和物の混合物、またはアジスロマイシン二水和物とアジスロマイシン非二水和物との混合物を含んでなる。適するアジスロマイシン非二水和物の例には、代わりの結晶形態B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、QおよびRが含まれるが、これに限定されるわけではない。
74,768号に開示されている。
アジスロマイシンD、E、F、G、H、J、M、N、O、P、QおよびR形は、2003年8月28日に米国特許出願公開第20030162730A1号として公開された米国特許出願第(USSN)10/152,106号に開示されている。
有する単結晶構造のアジスロマイシンエタノール溶媒和物であり、詳しくは、アジスロマイシン一水和半エタノール溶媒和物である。F形は、更に、粉末試料中に2〜5重量%の水および1〜4重量%のエタノールを含有するとして特徴付けられる。F形の単結晶は、一水和物/半エタノラートとして、2つのアジスロマイシン、2つの水および1つのエタノールを含有する非対称単位を有する単斜晶系空間群P21で結晶化する。それは、全てのファミリーIアジスロマイシン結晶形態と同形態である。理論上の水およびエタノール含有率は、それぞれ、2.3wt%および2.9wt%である。
造であって、アジスロマイシンセスキ水和物である。G形は、更に、粉末試料中に2.5
〜6wt%の水および<1wt%の有機溶媒を含有するとして特徴付けられる。G形の単結晶構造は、非対称単位毎に2つのアジスロマイシン分子と3つの水分子から成る。これ
は、3.5wt%の理論含水率を有するセスキ水和物に相当する。G形の粉末試料の含水
率は、約2.5〜約6wt%である。全残留有機溶媒は、結晶化に使用される対応する溶
媒の1wt%未満である。
有する、アジスロマイシン一水和半1,2プロパンジオール溶媒和物である。H形は、ア
ジスロマイシンフリー塩基の一水和物/半プロピレングリコール溶媒和物である。
有する単結晶構造であり、アジスロマイシン一水和半n−プロパノール溶媒和物である。J形は、更に、粉末試料中に2〜5wt%の水と1〜5wt%のn−プロパノールを含有するとして特徴付けられる。計算された溶媒含有率は、約3.8wt%のn−プロパノー
ルおよび約2.3wt%の水である。
有するアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和物で、具体的には、アジスロマイシン一水和半イソプロパノール溶媒和物である。M形は、更に、粉末試料中に2〜5wt%の水および1〜4wt%の2−プロパノールを含有するとして特徴付けられる。M形の単結晶構造は、一水和物/半イソプロパノラートであると考えられる。
3wt%であり得、有機溶媒の総重量%は、各々の溶媒が0.5〜4wt%までであると
ころの2〜5wt%でありうる。
有する、アジスロマイシン一水和半n−ペンタノール溶媒和物である。
Q形アジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・0.5C4H8Oを有
する、アジスロマイシン一水和半テトラヒドロフラン溶媒和物である。それは、約4wt%の水および約4.5wt%のTHFを含有する。
and pharmaceutical compositions thereof」という表題の米国特許第6,365,574号、Karimian et al. による「Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof」という表題の米国特許第6,245,903号ま
たはUSSN10/152,106号に開示されている。
好ましくは、多粒子中のアジスロマイシンの少なくとも70wt%は結晶性である。より好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも80wt%は結晶性である。なおより好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも90wt%は結晶性である。最も好ましくは、アジスロマイシンの少なくとも95wt%は結晶性である。結晶性アジスロマイシンは、非晶質形態または溶解したアジスロマイシンよりも化学的および物理的に安定であるので好ましい。
を、45kVの電圧および40mAの電流で作動させる。各々の試料のデータを、連続検出器走査モードにおいて約1.8秒/ステップ〜約12秒/ステップの走査速度および0.02°/ステップのステップサイズで約20〜約60分間にわたって集める。回折図は、約4°〜30°の2θ範囲にわたって集められる。
曲線下面積を、直線ベースラインを用いて2θ範囲にわたって積分する。この積分範囲には、担体関連ピークが除外される一方で、できるだけ多くの薬剤特異的ピークが含まれる。結晶性薬剤%の回折曲線下面積に対する直線検量線を検量標準から作成する。次に、試験試料の結晶化度を、これら検量結果および試験試料の曲線下面積を用いて決定する。結果は、アジスロマイシン結晶化度の平均%(結晶重量)として示される。
NY)または本明細書中の実施例2に記載されている多粒子コントロール剤形が含まれる
が、これに限定されるわけではない。
068,859号に記載の徐放性剤形が含まれるが、これに限定されるわけではない。
好ましくは、本発明で用いられるアジスロマイシンは、アジスロマイシンおよび薬学的に許容しうる担体を含んでなる多粒子中に含有される。
ら粒子は充分に小さいので、GI液と一緒に粒子が移動して、消化後短時間にGI管のいたるところに分散する。これら粒子は、概して、約40〜約3000μm、好ましくは、約50〜約1000μm、そして最も好ましくは、約100〜約300μmの平均直径を有する。好ましくは、アジスロマイシンは、多粒子の総重量の約5wt%〜約90wt%を構成する。より好ましくは、アジスロマイシンは、多粒子の約10wt%〜約80wt%、なおより好ましくは、多粒子の少なくとも約30wt%〜約60wt%を構成する。
コール化脂肪酸エステル;ポリソルベート;およびカルナバワックスや白色や黄色の蜜蝋などのワックスが含まれる。本明細書中で定義されるグリセリルベヘネートは、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルトリベヘネート、またはこのグリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートのいずれか二つまたは三つ全部の混合物を含んでなる。
ジスロマイシン、担体および任意の賦形剤は、次の数式を満たすことになる。
溶液中に懸濁したままである。この側面において、担体の少なくとも一部分は、水性の使用環境で低い溶解性しか有さないのが好ましい。好ましくは、担体の少なくとも一部分の水性の使用環境中への溶解性は、約1mg/mL未満、より好ましくは、約0.1mg/
mL未満、最も好ましくは、約0.01mg/ml未満である。適する低溶解性担体の例
には、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックスおよび蜜蝋などのワックス;グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートなどのグリセリド;およびそれらの混合物が含まれる。
なる。好ましい態様において、多粒子は、35〜55wt%のアジスロマイシン、40〜65wt%の担体、および1〜15wt%の溶解促進剤を含んでなる。
13meq/g未満という目標値を満たすことができる。なおより好ましくは、ポロキサマーは、本明細書中の具体例に記載されている Poloxamer 407である。
置換基を有する。好ましくは、溶解促進剤は、約0.10meq/gアジスロマイシン未
満、より好ましくは、約0.02meq/gアジスロマイシン未満、なおより好ましくは
、約0.01meq/g未満、そして最も好ましくは、約0.002meq/g未満の濃度の酸/エステル置換基を有する。
に開示されている。
なくとも50cpであって約1000cp未満であるのが好ましい。溶融混合物が、これら好ましい範囲外の粘度を有する場合、粘度調整用担体を加えて好ましい粘度範囲内の溶融混合物を得ることができる。粘度減少用賦形剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール(例えば、約1000ダルトン未満)、イソプロピルアルコールおよび水が含まれる。粘度増加用賦形剤の例には、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、合成ワックス、高分子量ポリエチレングリコール(例えば、約5000ダルトンを超える)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、糖および塩が含まれる。
例えば、界面活性剤は、その剤形中に含まれてよい。適する界面活性剤の例には、脂肪酸およびアルキルスルホネート;塩化ベンズアルコニウム(HYAMINE(登録商標)1622,Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey より入手可能);スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DOCUSATE SODIUMTM,Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri より入手可能);ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN(登録商標),ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware より入手可能;LIPOSORB(登録商標)P−20,Lipochem Inc., Patterson New Jersey より入手可能;CAPMUL(登録商標)POE−0,Abitec Corp., Janesville, Wisconsin より入手可能)などの市販の界面活性剤;およびタウロコール酸ナトリウム、1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質およびモノ−およびジグリセリドなどの天然界面活性剤が含まれる。このような材料は、好都合には、使用環境に投与された場合に多粒子が分散する速度を増加させるのに用いることができる。
マトリックス材料、充填剤または希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウムおよびデンプンが含まれる。
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が含まれる。
懸濁化剤または増粘剤の例には、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムおよび二酸化チタンが含まれる。
当該技術分野において周知の賦形剤を含む他の慣用的な賦形剤を、本発明の組成物中で用いることができる。概して、顔料、滑沢剤、着香剤等のような賦形剤は、それら組成物の性状に悪影響を与えることなく、通例の目的に且つ典型的な量で用いることができる。
から作られるゼラチン硬質カプセルは、二つの部分から成り、一方がもう一方に嵌めてある。これらカプセルは、最初に、多粒子と、上に挙げたような任意の賦形剤をブレンドすることによって作られる。これら成分を、湿式または乾式造粒技術を用いて造粒して、充填材料の流動性を改善することができる。この充填材料をカプセルの長い方の端または本体に入れることによってカプセルに充填した後キャップを嵌める。ゼラチン軟質カプセル剤については、最初に、充填材料を油または液体中に懸濁させた後、カプセルに充填することができる。
一つの態様において、多粒子剤形は、アジスロマイシン多粒子、アルカリ化剤、そして甘味剤、凝結防止剤、増粘剤および着香剤より選択される一つまたはそれを超える任意の賦形剤を含んでなる。好ましくは、多粒子剤形は、甘味剤、凝結防止剤、増粘剤および着香剤を更に含んでなる。
よび約200〜約300mgの水酸化マグネシウムを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる。
〜約400mgのTSPおよび約200〜約300mgの水酸化マグネシウムを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる。より好ましくは、この剤形は、約47wt%の Compritol(登録商標)888ATOおよび約3wt%の Poloxamer 407を含んでなる。Compritol(登録商標)888ATOおよび Poloxamer 407は、以下の実施例で更に説明さ
れる。
湿式造粒、吹付コーティングおよび噴霧乾燥などの液体をベースとする方法(liquid-based process);および乾式造粒および溶融造粒などの他の造粒法が含まれる。
に送って、その溶融混合物から液滴を形成し;そして(c)工程(b)からの液滴を凝結させて多粒子を形成するという工程を含んでなる溶融−凝結法によって製造することができる。
溶融担体中に溶融しているかまたは溶解しているアジスロマイシンの部分が比較的低く保持されているところの、溶融担体中の結晶性アジスロマイシンの均一懸濁液を含んでなる。好ましくは、総アジスロマイシンの約30wt%未満が、溶融担体中に溶融または溶解している。このアジスロマイシンは、結晶性二水和物として存在するのが好ましい。
充分に結晶性であるために比較的鋭い融点を有する場合に一つまたはそれを超える担体成分の融点を超えて加熱されたとき、または、担体成分が非晶質である場合に一つまたはそれを超える担体成分の軟化点を超えて混合物が加熱されたとき、しばしば、その混合物は溶融する。したがって、溶融混合物は、流動性マトリックス中における固体粒子の懸濁液であることが多い。一つの好ましい態様において、溶融混合物は、実質的に流動性である担体中に懸濁した実質的に結晶性のアジスロマイシン粒子の混合物を含んでなる。このような場合、アジスロマイシンの一部分がその流動担体中に溶解しても、担体の一部分が固体のままであってもよい。
。アジスロマイシンおよび担体は、典型的には、固体形態で連続ミルに送入され、0.2
5〜5mm直径のビーズなどの粉砕媒体が入っている粉砕チャンバーに入る。この粉砕チャンバーは、典型的には、ジャケット付きであるので、加熱または冷却液をそのチャンバーの周りに循環させて、その温度を制御することができる。溶融混合物が粉砕チャンバー内で形成され、そして粉砕媒体を除去するための分離器を通ってそのチャンバーを出る。
5015の米国特許出願および "Extrusion Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates" という表題の代理人整理番号PC25122の米国特許出願に詳細に
開示されている。
る、および(iv)混合物を押出して固体塊にした後にその塊を球状化または微粉砕する、ことから選択される方法である。
ルエーテル、エチルエーテルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル;クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンなどのクロロカーボン;テトラヒドロフラン;ジメチルスルホキシド;N−メチルピロリジノン;N,N−ジメチルアセ
トアミド;アセトニトリル;およびそれらの混合物が含まれる。
ーター(例えば、Glatt Air Technologies, Inc. of Ramsey, New Jersey および Niro Pharma Systems of Bubendorf, Switzerland より入手可能な Wurster コーターまたはト
ップスプレーコーター)およびロータリーグラニュレーター(例えば、Freund Corp より入手可能なCF−Granulator)のような、薬学技術分野において知られているコーティング装置を用いて、このようなシードコア上に噴霧することができる。
て決定される。これの場合、理想的には0の接触角で、液体が粒子を湿潤させることが重要である。造粒されている粒子の大部分は、きわめて親水性のアジスロマイシン結晶であるので、この液体は、この判定基準を満たすようにかなり親水性である必要がある。したがって、有効な湿式造粒用液体は、親水性である傾向もある。有効な湿式造粒用液体であることが判明した液体の例には、水、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアセトンが含まれる。好ましくは、湿式造粒用液体は、pH7またはそれを超える水である。
固体混合物を送り込む。この方法で用いるのに適した装置には、溶融−凝結法について上に記載されたもののような、高剪断グラニュレーターおよび一軸または多軸スクリュー押出機が含まれる。溶融造粒法では、固体混合物をグラニュレーター中に入れ、固体混合物が凝集するまで加熱する。次に、固体混合物を、所望の粒度に達するまで混練または混合する。次に、そのように形成された顆粒を冷却し、グラニュレーターから取り出し、所望のサイズ画分に篩い分け、それによって多粒子を形成する。
データを、連続検出器走査モードにおいて約12秒/ステップの走査速度および0.02
°/ステップのステップサイズで約20〜約60分間にわたって集める。回折図は、10°〜16°の2θ範囲にわたって集める。
約15分間一緒にブレンドする。計測器ソフトウェアを用いて、回折曲線下面積を、直線ベースラインを用いて10°〜16°の2θ範囲にわたって積分する。この積分範囲には、担体関連ピークを除外する一方で、できるだけ多くのアジスロマイシン特異的ピークが含まれる。更に、約10°2θでの大きいアジスロマイシン特異的ピークは、その積分面積における走査から走査への大きいバラツキに起因して省かれる。結晶性アジスロマイシン%の回折曲線下面積に対する直線検量線を、検量標準から作成する。次に、試験試料の結晶化度を、これら検量結果およびその試験試料の曲線下面積を用いて決定する。結果はアジスロマイシン結晶化度(/結晶重量)の平均%として出される。
湿度を減少させながら、その試料の重量を追跡する。チャンバー中の相対湿度が、結晶状態にある水の活性と同等のレベルより下に減少した時、その試料は、水和の水が失われるにつれて、重量を失い始める。したがって、アジスロマイシンの結晶状態を維持するには、アジスロマイシンが重量を失い始めるときの相対湿度またはそれを超える相対湿度を維持すべきである。類似の試験を用いて、アジスロマイシンの結晶性溶媒和物形態を維持するのに必要な溶媒蒸気の適切な量を決定することができる。
〜約400mgのTSPを含んでなるアルカリ化剤とを含んでなる場合、そのアジスロマイシン多粒子は、約40℃の温度で約75%の相対湿度でそれらを維持することによって後処理されるか、または40℃に維持された容器中において水と一緒に約5日間〜約3週間密封される。この剤形は、約200〜約300mgの水酸化マグネシウムを更に含んで
なるのがより好ましい。
録商標)F127NFを含んでなるアジスロマイシン多粒子を含んでいる場合、そのアジスロマイシン多粒子は、約40℃の温度で約75%の相対湿度でそれらを維持することによって後処理されるか、または、40℃に維持された容器中で水と一緒に約10日間またはそれを超えて密封される。
満、より好ましくは、約0.2wt%未満、最も好ましくは、約0.1wt%未満である。
Melt-Congeal Processes," 代理人整理番号PC25015号)、同第60/527,3
19号("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," 代理人整理番号PC25016号)および同第60/527,405号("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes," 代理人整理番号PC25018号)に、より詳細に記載されている。
炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎;化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、C群およびG群連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリア(Clostridium diptheriae)またはアクチノバチルス・ヘモリティクム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関
連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎;肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ菌(Legionella pneumophila)、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae またはクラミジア・ニユーモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連した気道感染症;Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陽性ブ
ドウ球菌(すなわち、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、S.ヘモリティクス(hemolyticus)等)、Streptococcus pyogenes、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、連鎖球菌C群〜F群(マイニュートコロニー連鎖球菌)、ビリダ
ンス連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、クロストリジウム属(Clostridium)種またはバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)による感染に関連した未併発性の皮膚および軟組織感染症、膿瘍および骨髄炎、および産褥熱;スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)またはエンテロコッカス属(Enterococcus)種による感染に関連した未併発性の急性尿路感染症;尿道炎および子宮頸管炎;およびトラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、デュクレー菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラスマ・ウレアリティクム(Ureaplasma urealyticum)または淋菌(Neisseria gonorroeae)による感染に関連した性感染病;S.aureus(食中毒およびトキシックショック症候群)またはA群、B群およびC群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患;ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍;回帰熱ボレ
リア(Borrelia recurrentis)による感染に関連した全身熱性症候群;ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による感染に関連したライム病;Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae またはリステリア属(Listeria)種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および
涙嚢炎;鳥型結核菌(Mycobacterium avium)またはミコバクテリウム・イントラセルレ
ア(Mycobacterium intracellulare)による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;カンピロバクター・ジジュニ(Campylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎;クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)種による感染に関連した腸内原生
動物;ビリダンス連鎖球菌による感染に関連した歯原性感染症;百日咳菌(Bordetella pertussis)による感染に関連した持続性咳;ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)
またはバクテロイデス属(Bacteroides)種による感染に関連したガス壊疽;および Helicobacter pylori または Chlamydia pneumoniae による感染に関連したアテローム性動脈硬化症、が含まれるが、これに限定されるわけではない。動物において治療するまたは予防することができる細菌感染症および原生動物感染症、およびこのような感染に関連した障害には、P.ヘム(P. haem.)、P.マルトシダ(P. multocida)、マイコプラスマ・ボビス(Mycoplasma bovis)またはボルデテラ属(Bordetella)種による感染に関連したウシ呼吸病;大腸菌(E. coli)または原生動物(すなわち、コクシジウム、クリプトス
ポリジウム等)による感染に関連したウシ腸疾患;Staph. aureus、ストレプトコッカス
・ウベリス(Strep. uberis)、Strep. agalactiae、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Strep. dysgalactiae)、クレブシエラ属(Klebsiella)種、コリネバクテリウ
ム属(Corynebacterium)または Enterococcus 種による感染に関連した乳牛乳房炎;A
.プレウロ(A. pleuro)、P.multocida またはマイコプラスマ属(Mycoplasma)種に
よる感染に関連したブタ呼吸病;E.coli、ローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia
intracellularis)、サルモネラ属(Salmonella)またはセルプリナ・ヒオジイスインテリエ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関連したブタ腸疾患;フゾバクテリウ
ム属(Fusobacterium)種による感染に関連したウシ趾間腐爛;E.coli による感染に関連したウシ子宮炎;壊死桿菌(Fusobacterium necrophorum)またはバクテロイデス・ノ
ドスス(Bacteroides nodosus)による感染に関連したウシ毛様いぼ;モラクセラ・ボビ
ス(Moraxella bovis)による感染に関連したウシピンクアイ;原生動物(すなわち、ネ
オスポリウム(neosporium))による感染に関連したウシ早発流産;E.coli による感
染に関連したイヌおよびネコの尿路感染症;Staph. epidermidis、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属またはP.multocida による感染に関連したイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染症;およびアルカリゲネス属(Alcaligenes)種、Bacteroides 種、Clostridium 種、エンテロバクター
属(Enterobacter)種、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、Peptostreptococcus、ポ
ルフィロモナス属(Porphyromonas)またはプレボテラ属(Prevotella)による感染に関
連したイヌおよびネコの歯または口感染症、が含まれるが、これに限定されるわけではない。本発明の化合物および製剤によって治療することができる他の状態には、マラリアおよびアテローム性動脈硬化症が含まれる。本発明の方法および組成物によって治療または予防することができる他の細菌感染症および原生動物感染症、およびこのような感染に関連した障害は、J.P.Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) に挙げられている。
は、約1.5〜約3gA、最も好ましくは、約1.8〜約2.2gAを含有する。30kg
またはそれ未満の体重の小児についてのアジスロマイシン用量は、典型的には、患者の体重による基準で決められ、約30〜約90mgA/kg(患者の体重)、好ましくは、約45〜約75mgA/kg、より好ましくは、約60mgA/kgを含有する。
gA〜約3.0gAのアジスロマイシン、最も好ましくは、1.8〜2.2gAのアジスロ
マイシンを含んでなる。
本発明の方法において、アジスロマイシンは、一回用量療法を用いてまたは多数回用量療法(例えば、1日で1用量を超える投与、または1またはそれを超える用量を2〜5日間またはそれを超える期間投与)で投与することができる。1日量は、等用量で毎日1〜4回投与することができる。好ましくは、アジスロマイシンは、1日1用量投与される。
本明細書中で用いられる「一回用量」は、療法の全過程において1用量だけのアジスロマイシンを投与することを意味する。
パーセント(%)での量の表記は、特に断らない限り、総重量を基準とする重量パーセントを意味する。
Pluronic(登録商標)F127(以下、「Pluronic(登録商標)」と称される)は、Poloxamer 407NFとしても知られるが、OH価について計算された9,840〜14,6
00g/molの分子量を有し、一般構造:
を有する、BASF Corporation, Mount Olive, NJ より入手されるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。Lutrol(登録商標)は、Pluronic(登録商標)の薬学的同等物である。
実施例1
胃pHへの各種アルカリ化剤の効果
アルカリ化剤を含有する6種類の異なった製剤を投薬した後の胃のpHを(pHプローブを用いて)追跡するため、臨床研究を行った。臨床研究を実施する前に、アルカリ化剤配合物で、0.1NHCl(pH1.2)をアルカリ化剤に加えることによって生じるpH変化を測定するための滴定研究を行った。
配合物1−176mgの無水TSP
配合物2−352mgの無水TSP
配合物3−352mgの無水TSPおよび500mgの炭酸カルシウム
配合物4−352mgの無水TSPおよび250mgの水酸化マグネシウム
配合物5−352mgの無水TSPおよび500mgのトロメタミン(TRIS)
配合物6−352mgの無水TSPおよび1000mgのトロメタミン(TRIS)
更に、これら具体的なアルカリ化剤を、19.36gのスクロース、0.067gのヒドロキシプロピルセルロース、0.067gのキサンタンガム、0.2gのコロイド二酸化ケイ素、0.14gの人工チェリーフレーバー、0.23gの人工バナナフレーバーおよび0.4gの二酸化チタンとブレンドすることによって、各々の製剤が調製された。
6種類の配合物各々の in vitro 滴定曲線を作成した。60mL容量の水を用いて、各
々の配合物およびプラシーボの懸濁液を構築した。次に、各々の懸濁液について、0.2
mL〜5mLで漸増する量の0.1NHClでその懸濁液を滴定することによって in vitro 滴定曲線を作成した。後行する増加分は、先行する増加分でのpH変化に依存した。
水酸化マグネシウムまたは炭酸カルシウムを含有する懸濁液の滴定曲線は、各々の酸添加後約5分間平衡させた後、pH値を読み取った。各々の製剤の in vitro 試験結果を、図1に示す。
Tables (1981) 1:123-133; Yamada, Tadataka (ed.), "Textbook of Gastroenterology", Volume 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999, pp. 284-285)から、基底空腹時胃酸含有量は、40mLの0.04MHCl、または0.96mEqのH+または9.6mL
の0.1NHCl(0.1mmol/mL)である。基底酸分泌速度は、3mEq/時(または3/60=0.05mEq/分)である。H+についてのミリ当量(mEq)の数値
は、mmolの数値と同じである。計算手順は、更に、平衡条件が適用されること(すなわち、充分な混合)、配合物も胃酸も空になっている胃が存在しないことを仮定する。上記の仮定のもとでのアルカリ化剤摂取後の時間の経過に伴う胃pHの変化の理論的な見積りが、(1)時点0で総基底量の酸(0.96mmol)を配合物に加え、そして(2)
同時に、酸を0.05mmol/分の速度でその配合物に時点0を超える時点で加えた、
後の時間の経過に伴うアルカリ化剤配合物のpHの見積もりと数学的に同一であることは、酸塩基平衡の当業者に理解されるであろう。所与の時点tにおいて、これら条件に相当する0.1NHClの容量Vが次のように計算される。
ステップB−臨床研究
この研究は、健康成人志願者、具体的には、18〜55才で、しかも性別、身長および体重枠に基づく15%〜30%の推奨体重範囲内の18人(18)の健康な成人志願者(1グループにつき6人の被験者)の胃pHについてのオープンランダム化プラシーボコントロール研究(open, randomized, placebo-controlled study)であった。
グループ1:配合物1、配合物2およびプラシーボ
グループ2:配合物3、配合物4およびプラシーボ
グループ3:配合物5、配合物6およびプラシーボ
被験者は、各々のグループ内で治療配列にランダム化された。試験配合物は、一回用量経口溶液として投与した。水をプラシーボとして用いた。各々の被験者に、1日に1回だけの治療(配合物)を与えた。治療日と治療日の間には最低限の1日洗浄期間があった。
各々の被験者に、アルカリ化剤配合物またはプラシーボの投与前約30分に、Synectics Digitrapper pHプローブ(Synectics Medical Ltd, Middlesex, UK)を挿管して、ベースラインpHを得た。継続的pH記録が用量投与の30分前から坐位で行われた。<2.0のベースラインpHが示されなかった被験者は、この研究から除外される。しかしな
がら、除外された被験者はいなかった。
TRIS含有配合物は、概して、全ての配合物のうちで最長のpH上昇期間を示した。
炭酸カルシウム含有配合物への被験者による応答は、水酸化マグネシウム含有配合物の場合と等しいかまたはそれを超えた。配合物1を除く他の全ての配合物が、平均して、pHを6またはそれを超えて、少なくとも20分間上昇させた。
異なった量の同じアルカリ化剤を有する剤形からの in vitro 放出速度の比較
2gAの同じアジスロマイシン多粒子(MP1)とアルカリ化剤として種々の量のTSPとを各々含有する種々のアジスロマイシン徐放性剤形について、アジスロマイシンの in vitro 放出速度を、MP1多粒子含有でTSP不含のアジスロマイシン剤形、およびTSPを含有したアジスロマイシン即時放出剤形とに比較しながら測定した。この徐放性剤形は、以下のステップAに記載のように製造され、その in vitro 放出速度研究およびその結果は、以下のステップBに記載されている。
5種類のアジスロマイシン徐放性剤形(以下、SR1、SR2、SR3、SR4、SR5)が、下記のように製造された2000mgAのアジスロマイシン多粒子MP1を、この実施例に記載された6種類の賦形剤ブレンドの内の1種と混合することによって、製造された。
SR2には、38.7gのスクロースおよび100mgのTSPが含まれ、
SR3には、38.7gのスクロースおよび264mgのTSPが含まれ、
SR4には、38.7gのスクロースおよび356mgのTSPが含まれ、そして
SR5には、38.7gのスクロースおよび500mgのTSPが含まれた。
アジスロマイシン多粒子「MP1」
50wt%のアジスロマイシン二水和物、46wt%のCompritol(登録商標)および
4wt%の「Lutrol(登録商標)」を含んでなるアジスロマイシン多粒子MP1を製造した。具体的には、アジスロマイシン二水和物(5000g)、Compritol(登録商標)(
4600g)および Lutrol(登録商標)(400g)を、V形ブレンダー(Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA より購入される Blend Master C419145)中で20
分間ブレンドした。次に、このブレンドを、FitzMill(登録商標)Comminutor L1Aミ
ル(The Fitzpatrick Company, E1mhurst, IL)を用いて、0.065インチスクリーンを
用いた3000rpmのナイフ前進で脱塊した(de-lumped)。その混合物を、V形ブレ
ンダー中で再度20分間ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。このプレブレンド送入物を、B&P19mm二軸スクリュー押出機(B&P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI より購入される25L/D比を有するMP19−TC)に120g/分の速度で送入して、溶融混合物を約90℃の温度で形成した。押出機には水を加えなかった。この押出機は、Compritol(登録商標)/Lutrol(登録商標)中のアジスロマイシン二水和物の懸濁液から成る溶融混合物を生じた。次に、その溶融混合物を、スピニングディスクアトマイザーの中央に送って、アジスロマイシン多粒子を形成した。
腸形状(bowel-shaped)のステンレス鋼製ディスクから成る。ディスクの表面を、そのディスクの下の薄膜ヒーターで約90℃に加熱する。そのディスクを、約10,000RPMまでで動かすモーター上に取り付ける。その装置全体を、約8フィート直径のプラスチックバッグ中に密閉して、凝結させ、そしてアトマイザーによって形成される多粒子を捕獲する。ディスク下方の口から空気を導入して、凝結したばかりの多粒子を冷却させ、そしてバッグをその伸びきったサイズおよび形状に膨張させる。
スピニングディスクアトマイザーの表面を、90℃で維持し、そのディスクを5500rpmで回転させ、同時に、アジスロマイシン多粒子を形成した。押出機中のアジスロマイシン二水和物の平均滞留時間は約60秒であり、アジスロマイシンが溶融懸濁液中である総時間は、約3分未満であった。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、周囲空気中で凝結させ、収集した。この方法によって製造されたアジスロマイシン多粒子は、約200μmの直径を有した。
スク速度、または(2)20kg/時の送入速度および5800RPMのディスク速度、または(3)25kg/時の送入速度および7100RPMのディスク速度の組合せによって形成することができる。
ステップB−in vitro アジスロマイシン放出速度研究
摂取状態にあるときの胃液を模擬しかつアジスロマイシンの酸分解を避けるために0.
1NHClの代わりに用いられた0.01NHCl中におけるアジスロマイシンの in vitro 放出速度が、種々の量のTSPをアルカリ化剤として含有する徐放性剤形(各2gA
)SR1、SR2、SR3、SR4およびSR5について、測定された。TSPを含有しない多粒子(2gA)の in vitro 放出速度も測定された。更に、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の2個の市販の一回用量パケット(Zithromax(登録商標),Pfizer Inc., New York, NY)の即時放出(IR)コントロールの in vitro 放出速度を測定し
た。各々の一回用量パケットは、1048mgのアジスロマイシン二水和物(1gA)、88mgのTSPおよび他の賦形剤を含有した。
表1に反映されたこの in vitro アジスロマイシン放出速度研究は、次のように実施した。多粒子中に約2gAのアジスロマイシンを各々含有する徐放性剤形と、多粒子コントロールおよび即時放出コントロールを、個別に125mLボトル中に入れた。次に、60mLの精製水を加え、それらボトルを30秒間振とうした。それら内容物を、テフロンコーティング櫂を装備したUSP2型 dissoette フラスコに加えて50rpmで回転させた。そのフラスコには、37.0±0.5℃で保持された750mLの容量の0.01NHClが入っていた。そのフラスコからの20mLのHClでボトルを2回すすぎ洗浄し、その洗液をフラスコに戻して750mLの最終容量にした。次に、フラスコ中の液体の3mL試料を、多粒子のフラスコへの添加後15分、30分、60分、120分および180分の時点で集めた。それら試料を、0.45μmシリンジフィルターを用いて濾過後、高速液体クロマトグラフィー(Hewlett Packard 1100,Waters Symmetry C8カラム、1.0mL/分で45:30:25のアセトニトリル:メタノール:25mMKH2PO4緩衝液、210nmにおいてダイオードアレイ分光光度計で測定される吸光度)によって分析した。
異なったアルカリ化剤を有する剤形の in vitro 放出速度の比較
0.01NHCl中のアジスロマイシンの in vitro 放出速度を、種々のアジスロマイ
シン徐放性剤形について測定した。2gAのアジスロマイシン多粒子MP1を各々含有した剤形は、下記のような3種類の賦形剤ブレンドの一つと一緒に製造されたものであった。
含まれ、
「SR7」には、38.7gのスクロースおよび50mgの水酸化マグネシウムが含ま
れ、そして
「SR8」には、38.7gのスクロースと、37.1mgの水酸化アルミニウム、37.1mgの水酸化マグネシウムおよび3.7mgのシメチコンを含有する1.0gの Liquid
Maalox(R)(スムースチェリー、正規強度、Novartis 製)が含まれた。
即時放出剤形の放出速度へのアルカリ化剤添加の効果のin vitro 評価
0.01NHCl中の in vitro 放出速度へのアルカリ化剤の添加の比較効果を、アジ
スロマイシン即時放出剤形である Zithromax(登録商標)錠剤について測定した。Zithromax(登録商標)錠剤は、250mgAアジスロマイシンと等価のアジスロマイシン二水
和物、アルカリ化剤である第二リン酸カルシウム(138.84mg)およびいくつかの
他の賦形剤を含有する。
錠剤および含まない同錠剤からのアジスロマイシンの放出速度を、実施例2に記載のように in vitro で測定した。これら溶解試験の結果は、下の表3に与えられている。
異なったアジスロマイシン多粒子を有する剤形におけるin vitro 放出速度の比較
0.1MNa2HPO4中のアジスロマイシンの in vitro 放出速度を、2gAの異な
ったアジスロマイシン多粒子および同量の共通のアルカリ化剤を各々含有する種々のアジスロマイシン徐放性剤形について測定した。これら徐放性剤形は、以下のステップAに記載のように製造し、その in vitro 放出速度研究およびその結果は、次のステップBに記載されている。
6種類のアジスロマイシン徐放性剤形、具体的には、SR9、SR10、SR11、SR12、SR13およびSR14を、それぞれ、アジスロマイシン多粒子MP2、MP3、MP4、MP5、MP6またはMP7各々と、2種類のアルカリ化剤の同じブレンド(すなわち、352mgのTSPおよび250mgの水酸化マグネシウム)および賦形剤(すなわち、19.36gのスクロース、67mgのヒドロキシプロピルセルロース、67
mgのキサンタンガム、110mgのコロイド二酸化ケイ素、400mgの二酸化チタン、140mgのチェリーフレーバーおよび230mgのバナナフレーバー)を混合することによって製造した。
50wt%のアジスロマイシン二水和物、47wt%のCompritol(登録商標)および
3wt%の「Lutrol(登録商標)」から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP2」が、ブレンドをB&P19mm二軸スクリュー押出機に131g/分の速度で送入して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例2のMP1多粒子と同じやり方で製造された。水が同時に2wt%の溶融混合物含水率を与える速度でその押出機に加えられ、そしてその多粒子は、約188ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成するために21日間後処理された。
3wt%の「Lutrol(登録商標)」から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP3」が、そのディスクを4800rpmで回転させて、約204ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成したことを除いて、この実施例のMP2多粒子と同じやり方で製造された。
3wt%の「Lutrol(登録商標)」から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP4」が、そのディスクを4100rpmで回転させて、約227ミクロンの平均直径を有するアジスロマイシン多粒子を形成したことを除いて、この実施例のMP2多粒子と同じやり方で製造された。
wt%の Lutrol(登録商標)から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP5」が、ブ
レンドを Liestritz 27mm二軸スクリュー押出機に140g/分の速度で送入して溶
融混合物を形成させたことを除いて、実施例1のMP1多粒子と同じやり方で製造された。
3wt%の Lutrol(登録商標)F127から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP
6」が、次の手順を用いて製造された。最初に、15kgのアジスロマイシン二水和物、14.1kgの Compritol(登録商標)および0.9kgの Lutrol(登録商標)を秤量し
、その順序で、Quadro 194S Comil ミルを通過させた。ミル速度は600rpmで設定した。そのミルには、No.2C−075−H050/60スクリーン(特別回転)、No.2C−1607−049フラットブレード羽根車、および羽根車とスクリーンとの間の0.225インチスペーサーを装備した。脱塊された混合物を、20rpmで回転す
る Servo-Lift 100Lステンレス鋼製ビンブレンダーを用いて合計500回転ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。
速度で送入した。押出機は、同時回転モードにおいて約300rpmで作動し、溶融/吹付−凝結装置とインターフェースで連結していた。押出機は、9個のセグメントバレル区画と36スクリュー直径(1.8m)の押出機全長を有した。水を4番バレルに8.3g/分の速度で注入した(2wt%)。押出機の押出速度は、約90℃の温度で Compritol(登録商標)/Pluronic(登録商標)中のアジスロマイシン二水和物の溶融送入物懸濁物を生じるように調整した。
88μmであると測定された。これら多粒子の試料は、PXRDによっても評価したが、これは、多粒子中のアジスロマイシンの約99%が結晶性二水和物形態であることを示した。
50wt%のアジスロマイシン二水和物、47wt%のCompritol(登録商標)および
3wt%の Lutrol(登録商標)F127から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP
7」は、次のように製造された。
900rpmのミル速度で通過させた。そのミルには、No.2C−075−H050/60スクリーン(特別回転、0.075”)、No.2F−1607−254羽根車、お
よび羽根車とスクリーンとの間の0.225インチスペーサーを装備した。次に、8.4kgの Lutrol(登録商標)、そして次に、131.6kgの Compritol(登録商標)を秤量し、Quadro 194S Comil ミルを通過させた。ミル速度は650rpmで設定した。そのミルには、No.2C−075−R03751スクリーン(0.075”)、No.2
C−1601−001羽根車、および羽根車とスクリーンとの間の0.225インチスペ
ーサーを装備した。微粉砕された混合物を、10rpmで40分間回転する Gallay 38立方フィートステンレス鋼製ビンブレンダーを用いて合計400回転ブレンドして、プレブレンド送入物を形成した。
ルに6.7g/分の速度で注入した(2wt%)。押出機の押出量は、約90℃の温度で Compritol(登録商標)/Lutrol(登録商標)中のアジスロマイシン二水和物の溶融送入
物懸濁物を生じるように調整された。
込んだ。アジスロマイシンを溶融懸濁物に暴露した最大合計時間は、10分未満であった。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、生成物収集チャンバーを介して循環する冷却用空気の存在下で冷却し且つ凝結させた。平均粒度は、Malvern 粒度分析器を用いて、約200μmであると測定された。
アジスロマイシンの in vitro 放出速度を、徐放性剤形(各2gA)SR9、SR10、SR11、SR12、SR13およびSR14について、次の溶解試験法によって測定した。
的なUSP回転櫂形装置中の溶解緩衝液に加えることによって調べた。櫂を50rpmで回転させ、そして溶解試験を、840mLの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0(±0.05)中において37±0.5℃で行った。試験開始(すなわち、装置中への剤形の挿入)後の指定された時点に、試験基剤からの濾過されたアリコート(典型的には、10mL)を、アジスロマイシンについて、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)およびUV検出によって次のように分析した。試験溶液のアリコートを濾過して、微粒子を除去した。10μLの一定容量を、35±3℃で保持されたカラム(15cm長さx3.9mmID)上に注入した。移動相は、45%アセトニトリル、30%メタノールおよ
び25%緩衝液の容量比から成った。この緩衝液は、25mMKH2PO4、pH6.5
から成った。流量は1mL/分で設定した。溶解試験基剤中において、アジスロマイシンの実際の定量は、アジスロマイシン標準クロマトグラムピーク面積に対する試料クロマトグラムピーク面積の比較によって決定した。
(i)0.25時間でこの剤形中のアジスロマイシンの15〜55wt%;(ii)0.5時間でこの剤形中のアジスロマイシンの30〜75wt%;そして(iii)1時間でこの剤
形中のアジスロマイシンの50wt%、を超えるという放出速度判定基準を満たすことを示している。
アジスロマイシン徐放性剤形と即時放出アジスロマイシン剤形との in vivo 比較
各々が352mgの無水TSPをアルカリ化剤として含有し、場合により250mgの水酸化マグネシウムを含有する本発明の3種のアジスロマイシン徐放性剤形を、半分のTSP(176mg)を含有し且つ水酸化マグネシウムを含まないアジスロマイシン即時放出剤形と比較して、薬物動態学および胃腸許容性それぞれを評価するために、二つの臨床研究を行った。徐放性剤形は、以下のステップAに記載の通りに製造され、薬物動態学および副作用の臨床研究並びにそれらの結果は、それぞれ、以下のステップBおよびCに記載されている。
これら徐放性剤形を次のように製造した:2種類の異なったアジスロマイシン徐放性剤形(以下、SR15およびSR16)を、下記のように製造される4.2g(2gA)の
アジスロマイシン多粒子を種々の賦形剤と混合することによって製造した。SR15剤形は、そのアジスロマイシン多粒子と下記の賦形剤ブレンドの混合物から構成された。SR16剤形は、そのアジスロマイシン多粒子、同じ賦形剤ブレンドおよび水酸化マグネシウムの混合物から構成された。SR16を製造するために、SR15を含有するボトルに水酸化マグネシウムを加えた。これら内容物は、ボトルを回すことによって混合された。
アジスロマイシン多粒子
50wt%のアジスロマイシン二水和物、47wt%のCompritol(登録商標)および
3wt%の Lutrol(登録商標)から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP8」が、
そのブレンドを Leistritz 27mm二軸スクリュー押出機(Model ZSE27,American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)に140g/分の速度で送入して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例2のMP1多粒子と同じやり方で製造された。
アジスロマイシン多粒子と組み合わせて用いるための賦形剤ブレンドを調製した。この賦形剤ブレンドは、アルカリ化剤としての352mgの無水TSP、19.36gのスク
ロース(NF)、67mgのヒドロキシプロピルセルロース(NF)、67mgのキサンタンガム(NF)、200mgのコロイド二酸化ケイ素(NF)、400mgの二酸化チタン(USP)、140mgのチェリーフレーバーおよび230mgのバナナフレーバーの混合物から成った。
ステップB−薬物動態学臨床研究
「SR15」および「SR16」のアジスロマイシン多粒子剤形のin vivo 薬物動態学を、32人の絶食している健康なヒト被験者におけるランダム化オープンラベル・パラレルグループ二方交差研究(randomized, open-label, parallel group, two way cross-over study)で評価した。1日目に8人の被験者にSR15アジスロマイシン多粒子剤形を与え、8人の被験者にSR16アジスロマイシン多粒子剤形を与えた。コントロールとして、二つのグループ(AおよびB)の各8人の被験者に、1000mgAのアジスロマイシンと等価である1048mgのアジスロマイシン二水和物、88mgのTSPおよび先に記載した不活性成分を含有する、アジスロマイシン二水和物の経口懸濁液剤用の一回用量パケット(Zithromax(登録商標),Pfizer Inc., New York, NY)2個を与えた。
または水酸化マグネシウムを含むSR16)または商業的に入手可能なアジスロマイシンサシェ剤いずれかを、コンピューターでランダム化された治療2グループ各々に投薬した。
2、16、24、36、48、72および96時間に被験者の静脈から採取した。血清アジスロマイシン濃度を、Shepard el al., J Chromatography. 565:321-337 (1991) に記
載の高速液体クロマトグラフィーアッセイを用いて測定した。グループ内の各々の被験者の曲線下面積(AUC)を測定してから、そのグループの平均AUCを計算することにより、アジスロマイシンへの総全身接触率を出した。Cmaxは、被験者で達せられる最高血清アジスロマイシン濃度である。Tmaxは、Cmaxに達する時間である。%CVは分散係数であり、SDは標準偏差である。
る健康なヒト被験者において、ランダム化二方交差研究で評価した。コントロールは、各用量が、1000mgAのアジスロマイシンと等価である1048mgのアジスロマイシン二水和物、88mgのTSPおよび先に記載された不活性成分を含有する、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量パケット(Zithromax(登録商標),Pfizer Inc., New York, NY)2個であった。
とも示した。更に、最大血清濃度に達する時間は、即時放出コントロール剤形よりもアジスロマイシン多粒子剤形の方が長かった。
SR15およびSR16のアジスロマイシン多粒子剤形の in vivo 許容性を、ランダ
ム化パラレルグループ研究によって評価した。具体的には、106人の健康なヒト被験者に、SR15徐放性アジスロマイシン多粒子製剤を経口投与し、106人の健康なヒト被験者に、SR16徐放性アジスロマイシン多粒子製剤を経口投与し、そして108人の健康なヒト被験者各々に、次の手順によって、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量1gAパケット2個を投与した。1個のパケットの全内容物を、カップ中の約60mLの水と混合後、直ぐに飲ませた。投薬量を完全に消費させるのを確実にするために、更に60mLの水をカップに加え、混合後に飲ませた。次に、これらステップを第2のパケットについて繰り返した。
同様の in vivo 許容性研究を、SR12製剤について、16人の健康なヒト被験者の
集団を用いて実施した。この研究に用いられたコントロールは、経口懸濁液剤用のアジスロマイシン二水和物の一回用量1gAパケット2個であった。この研究の結果も表6に与えられている。
シウムも含むかまたは含まない両方のアジスロマイシン多粒子剤形が、即時放出コントロール剤形と比較して、これら剤形から放出されるアジスロマイシンの投与即時の濃度が低く、そして、即時放出コントロール剤形に比較して実質的に向上した胃腸許容性を与えつつ、同時に、即時放出コントロールと実質的に等価のバイオアベイラビリティーを維持したことを示している。更に、SR15は、そのコントロールと比較して、下痢について1.6、悪心について3.2および嘔吐について9.3の相対的改善度を与え、SR16は、
下痢について1.2、悪心について3.2および嘔吐について6.8の相対的改善度を与え
た。同様に、SR12は、コントロールで起こった6事象に比較して、コントロールにまさる下痢の改善はなかったが、悪心については50の相対改的善度を与え、嘔吐はなかった。SR12についてのこれら結果は、SR12研究の集団サイズが小さいために、SR15およびSR16についての結果と正確に比較することができないことに留意のこと。
アジスロマイシン多粒子形と即時放出アジスロマイシン剤形との in vivo 比較
2gAまたは3gAのアジスロマイシンをそれぞれ含有し、そして352mgの無水TSPをアルカリ化剤として各々含有する2種類のアジスロマイシン多粒子剤形の薬物動態学および胃腸許容性を、半分のTSP(176mg)を含有するが水酸化マグネシウムを含まないアジスロマイシン即時放出剤形と比較して評価するために臨床研究を行った。徐放性剤形は、以下のステップAに記載の通りに製造し、2gA剤形の in vitro 放出速度研究は、ステップBに記載の通りに行い、薬物動態学および副作用の臨床研究並びにそれらの結果は、それぞれ、次のステップCおよびDに記載されている。
アジスロマイシン多粒子剤形(以下、SR17およびSR18)を、下記のように製造された、それぞれ4.2g(2gA)または6.3g(3gA)のアジスロマイシン多粒子MP9を賦形剤と混合することによって製造した。SR17剤形は、アジスロマイシン多粒子(MP9)および下記の賦形剤ブレンドの混合物から構成された。
50wt%のアジスロマイシン二水和物、46wt%のCompritol(登録商標)および
4wt%の Lutrol(登録商標)から構成されるアジスロマイシン多粒子「MP9」は、
そのブレンドを Liestritz 27mm二軸スクリュー押出機に140g/分の速度で送入
して溶融混合物を形成したことを除いて、実施例2のMP9多粒子と同じやり方で製造された。スピニングディスクアトマイザーを5500rpmで回転させて、多粒子を形成した。得られた多粒子を、環境チャンバー中において40℃で75%の相対湿度に5日間曝した。
アジスロマイシン多粒子と組み合わせて用いるための賦形剤ブレンドを調製した。この賦形剤ブレンドは、アルカリ化剤としての352mgの無水TSP、38.7gのスクロ
ース(NF)、67mgのヒドロキシプロピルセルロース(NF)、67mgのキサンタンガム(NF)、200mgのコロイド二酸化ケイ素(NF)、400mgの二酸化チタン(USP)、140mgのチェリーフレーバー、330mgのバニラフレーバーおよび230mgのバナナフレーバーの混合物から成った。
多粒子剤形SR17の in vitro 放出速度研究を、実施例5に記載の通りに行った。
SR17およびSR18のアジスロマイシン多粒子剤形の in vivo 薬物動態学を、3
00人の絶食している健康なヒト被験者(治療グループにつき100人の被験者)におけるランダム化パラレルグループ研究で評価した。被験者を次の三つの治療グループ:SR17(2gA)、SR18(3gA)、および、2gAのアジスロマイシン、1.1gの
第二リン酸ナトリウムおよび他の不活性成分を組み合わせて含有する8x250mgAの
Zithromax(登録商標)錠剤(コントロール)のうちの一つにランダムに割り当てた。
全ての被験者は、一晩絶食後に経口投薬された。次いで、全ての被験者は、横になること、食べることおよび水以外の飲料を飲むことを、投薬後の最初の4時間控えるよう要求された。
ステップBで試験されたSR17およびSR18のアジスロマイシン多粒子剤形の許容性を評価した。被験者は、1日目の少なくともほぼ次の時点:0、2、4、8、12および24時間に、副作用について口頭で尋ねられた。試験された被験者が経験した胃腸副作用の発生率は、表9に与えられている。
量で有する賦形剤ブレンドとを含む試験された2gAまたは3gAのアジスロマイシン多粒子剤形が、即時放出錠剤形と比較して、血清濃度を低下させるかまたはGI許容性を改善するという利点を与えなかったことを示している。
即時放出アジスロマイシンと一緒に用いられるアルカリ化剤を決定する方法
胃内のアジスロマイシンの溶解を抑制し、それによって即時放出(IR)製剤の許容性の改善をもたらすであろうアルカリ化剤の有効量を次のように計算した。アルカリ化剤を含まないIR製剤は、実施例5に記載のように、pH6.0において約92%の薬剤を3
0分で、すなわち、pH6.0で1分あたり3.07%を放出する。許容性を改善するためには、アジスロマイシン溶解速度を、好ましくは、最初の30分間に約1.5gAまたは
それ未満を放出する速度または2.5%/分まで減少させなければならない。IR製剤か
らの薬剤溶解の速度は、表10に示すように、pHに依存するアジスロマイシンの溶解性に直接比例しているという仮定を行った。
の3.07%の速度のアジスロマイシンの溶解性は、表10からの内挿によって得られる
ところの390mg/mLである。改善された許容性を与えるであろう対応する溶解性は次のように計算される:
る。この量を計算するために、胃内の酸の基底量が約0.96mmolH+であることお
よび平均酸分泌速度が約3mmol/時であることが仮定される。
約0.96mmolH+であることおよび平均酸分泌速度が約3mmol/時であること
を仮定すれば、これらデータから、実施例1のステップAに記載の通りにpHの時間に対
するプロフィールを計算することができる。これらデータは、図2および図3に示されている。
TSP+500mgTRIS、176mgTSP+1000mgTRIS、または176mgTSP+250mgMg(OH)2を含有する製剤は、高いpHを少なくともそのだけの時間与えると期待できることが分かる。352mgTSPを有する製剤は、pH6.4
8を30分間を僅かに超えて与えるように見えるので、アジスロマイシンの高用量IR製剤の投与後のGI副作用を減少させるのに必要な最小量のアルカリ化剤を含有していると考えられる。胃酸分泌速度の個人差を考慮しかつ剤形の強い性能を考慮すると、この最小量より多い量のアルカリ化剤が好ましい。
Claims (46)
- アジスロマイシンの経口剤形であって、
(a)アジスロマイシン;および
(b)有効量のアルカリ化剤
を含んでなる経口剤形。 - アルカリ化剤が、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、重炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物、金属酸化物、N−メチルグルカミン、アルギニン、アルギニン塩、アミンまたはそれらの組合せを含んでなる請求項1に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、即時放出型のアジスロマイシンを含んでなる請求項1または2に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、徐放型のアジスロマイシンを含んでなる請求項1または2に記載の経口剤形。
- 約250mgA〜約7gAのアジスロマイシンを含んでなる請求項1または2に記載の経口剤形。
- 1.8gA〜2.2gAのアジスロマイシンを含んでなる請求項5に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項1または2に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、少なくとも70wt%結晶性である請求項1または2に記載の経口剤形。
- 経口剤形であって、
(a)有効量のアルカリ化剤;および
(b)アジスロマイシン多粒子であって、
(i)アジスロマイシン、および
(ii)薬学的に許容しうる担体
を含んでなるアジスロマイシン多粒子
を含んでなる経口剤形。 - 前記担体が、ワックス、グリセリドまたはそれらの混合物である請求項9に記載の経口剤形。
- 前記グリセリドが、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項10に記載の経口剤形。
- 溶解促進剤を更に含んでなる請求項10に記載の経口剤形。
- 前記溶解促進剤が、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなる請求項12に記載の経口剤形。
- 経口剤形であって、
(a)有効量のアルカリ化剤;および
(b)多粒子であって、
(i)アジスロマイシン、
(ii)グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
(iii)ポロキサマー
を含んでなる多粒子
を含んでなる経口剤形。 - ポロキサマーが、ポロキサマー407を含んでなる請求項14に記載の経口剤形。
- アルカリ化剤が、第三リン酸ナトリウムを含んでなる請求項14または15に記載の経口剤形。
- アルカリ化剤が、水酸化マグネシウムを更に含んでなる請求項16に記載の経口剤形。
- 約250mgA〜約7gAのアジスロマイシンを含んでなる請求項14〜17のいずれか1項に記載の経口剤形。
- 1.8gA〜2.2gAのアジスロマイシンを含んでなる請求項18に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項14〜17のいずれか1項に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、少なくとも70wt%結晶性である請求項14〜17のいずれか1項に記載の経口剤形。
- アジスロマイシン経口剤形であって、
(a)少なくとも約200mgの第三リン酸ナトリウム;
(b)少なくとも約100mgの水酸化マグネシウム、および
(c)多粒子であって、
(i)アジスロマイシン、
(ii)グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
(iii)ポロキサマー407
を含んでなる多粒子
を含んでなり、約1.5gA〜約4gAのアジスロマイシンを含有する経口剤形。 - 請求項22に記載の経口剤形であって、
(a)300mg〜400mgの第三リン酸ナトリウム;および
(b)200mg〜300mgの水酸化マグネシウム
を含んでなる経口剤形。 - 1.8gA〜2.2gAのアジスロマイシンを含んでなる請求項22または23に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物である請求項22〜24のいずれか1項に記載の経口剤形。
- 前記アジスロマイシンが、少なくとも70wt%結晶性である請求項22〜24のいずれか1項に記載の経口剤形。
- ヒトにアジスロマイシンを投与することに関連した胃腸副作用の頻度を減少させるためのアジスロマイシン製剤と有効量のアルカリ化剤との併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤。
- 細菌感染または原生動物感染を治療することを必要としているヒトの細菌感染または原生動物感染を治療するためのアジスロマイシン製剤と有効量のアルカリ化剤との併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤および前記有効量のアルカリ化剤を該ヒトにほぼ同時に投与するための併用剤。
- 約250mgA〜約7gAのアジスロマイシンを前記ヒトに投与するための請求項27又は28に記載の併用剤。
- 該アジスロマイシン製剤を一回用量で投与するための請求項29に記載の併用剤。
- 約1.5gA〜約4gAのアジスロマイシンを投与するための請求項30に記載の併用剤。
- 1.8gA〜2.2gAのアジスロマイシンを投与するための請求項30に記載の併用剤。
- 請求項27又は28に記載の併用剤であって、30mgA/kg〜90mgA/kgのアジスロマイシンをヒトに投与するための併用剤であり、該ヒトが30kgまたはそれ未満の体重の小児である併用剤。
- 該アジスロマイシン製剤を一回用量で投与するための請求項33に記載の併用剤。
- 45mgA/kg〜75mgA/kgのアジスロマイシンを、30kgまたはそれ未満の体重の小児に投与するための請求項34に記載の併用剤。
- 請求項27または28に記載の併用剤であって、前記アジスロマイシン製剤が、
(a)アジスロマイシン;および
(b)薬学的に許容しうる担体
を含んでなるアジスロマイシン多粒子を含んでなる併用剤。 - 前記担体が、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項36に記載の併用剤。
- 前記アジスロマイシン多粒子が、溶解促進剤を更に含んでなる請求項36に記載の併用剤。
- 前記溶解促進剤が、ポロキサマー、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンアルキルエステルから成る群より選択される界面活性剤を含んでなる請求項38に記載の併用剤。
- 該アルカリ化剤が、第三リン酸ナトリウムを含んでなる請求項39に記載の併用剤。
- 該アルカリ化剤が、水酸化マグネシウムを更に含んでなる請求項40に記載の併用剤。
- 請求項31または請求項35に記載の併用剤であって、
(a)該アルカリ化剤が、少なくとも約200mgの第三リン酸ナトリウムおよび少なくとも約100mgの水酸化マグネシウムを含んでなり;そして
(b)該アジスロマイシン製剤が、アジスロマイシン多粒子であって、
(i)アジスロマイシン、
(ii)グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
(iii)ポロキサマー407
を含んでなる多粒子
を含んでなる併用剤。 - 請求項42に記載の併用剤であって、前記ヒトに一回用量で経口投与するためのものであり、
(a)該アルカリ化剤が、300mg〜400mgの第三リン酸ナトリウムおよび200mg〜300mgの水酸化マグネシウムを含んでなり;そして
(b)該アジスロマイシン多粒子が、
(i)アジスロマイシン、
(ii)グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物、および
(iii)ポロキサマー407
を含んでなり、そして前記多粒子が、1.5gA〜4gAのアジスロマイシンを含有する併用剤。 - アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物を含んでなる請求項43に記載の併用剤。
- アジスロマイシン多粒子であって、
(a)アジスロマイシン;
(b)界面活性剤;および
(c)薬学的に許容しうる担体
を含んでなり、該アジスロマイシンの少なくとも70wt%が結晶性であるアジスロマイシン多粒子。 - 前記界面活性剤がポロキサマーを含んでなり、そして、前記担体が、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネートおよびグリセリルトリベヘネートの混合物を含んでなる請求項45記載のアジスロマイシン多粒子。
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