HRP20040865A2 - Azithromycin dosage forms with reduced side effects - Google Patents

Abstract

Oralni oblik doziranja, koji sadrži azitromicin idjelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva. Pomogućnosti, navedeni oralni oblik doziranja sadrži djelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva i multipartikulate azitromicina, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže azitromicin, smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, te poloksamer. Tipično, oralni oblik doziranja sadrži bilo koje pogodno oralno dozirano sredstvo, poput praška za oralnu suspenziju, pakiranja jedinica doze ili kašete, tablete ili kapsule. Dodatno je opisana oralna suspenzija koja sadrži azitromicin, djelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva i vehikulum. Po mogućnosti, azitromicin jeu obliku multipartikulata, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže azitromicin, smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata i poloksamer. Također je opisan postupak smanjenja gastrointestinalnih nuspojava, povezanih s primjenom azitromicina na sisavcu, koji se sastojiu zajedničkoj primjeni azitromicina i djelotvornekoličine alkalizirajućeg sredstva na navedenom sisavcu, pri čemu je učestalost gastrointestinalnih nuspojava manja nego učestalost prilikom primjene iste doze azitromicina bez navedenog alkalizirajućeg sredstva. Dalje je opisan postupak liječenja bakterijske ili protozoalne infekcije kod sisavca kojem je to potrebno, koji se sastoji u zajedničkoj primjeni na navedenom sisavcu pojedinačne doze oralnog oblika doziranja, pri čemu navedeni oralni oblik doziranja sadrži azitromicin i djelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva. Dodatno su opisanimultipartikulati azitromicina koji sadrže azitromicin, surfaktant, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Description

Pozadina izuma

Azitromicin je antibiotik kojeg se primjenjuje oralno ili intravenski, radi liječenja različitih infekcija, osobito infekcija urinarnog sustava, bronhijalnog sustava, pluća, sinusa i srednjeg uha.

Oralno doziranje azitromicina može dovesti do štetnih nuspojava u gastrointestinalnom (GI) sustavu, poput mučnine, grčeva, proljeva i povraćanja kod znatnog broja pacijenata. Do takvih nuspojava u GI sustavu također može doći i kod sisavaca koji nisu ljudi, npr. pasa. U kombiniranim kliničkim studijama azitromicina, u koje je uključeno 3.995 ljudskih pacijenata (kombinirane su sve količine doza), za 9,6 % pacijenata opažene su nuspojave u GI sustavu; najčešće od tih nuspojava su proljev (3,6 %), mučnina (2,6 %), te abdominalna bol (bol u trbuhu) (2,5 %); Hopkins: Am. J. Med., 91, 40S (Dodatak 3A (1991.)).

Učestalost tih štetnih učinaka raste s porastom doza azitromicina. Prilikom liječenja odraslih ljudi, za jednu dozu od 1 g, primijenjenu u oralnoj suspenziji, opažena incidencija različitih nuspojava u GI sustavu je 7 % proljev, odnosno rijetka stolica, 5 % mučnina, 5 % abdominalna bol, te 2 % povraćanje (US prateće upute za Zithromax®, azitromicin za oralnu suspenziju). Međutim, za jednu dozu od 2 g, primijenjenu u oralnoj suspenziji, opažena incidencija različitih nuspojava u GI sustavu je 14 % proljev, odnosno rijetka stolica, 7 % abdominalna bol, te 7 % povraćanje (Ibid.).

Slično tome, prilikom liječenja djece, primjenom oralne suspenzije koja sadrži 10 mg/kg 1. dana, te 5 mg/kg 2-5. dana, opažena incidencija različitih nuspojava u GI sustavu je 4 % proljev, odnosno rijetka stolica, 2 % abdominalna bol, te 2 % povraćanje (Ibid.), dok je za jednu dozu od 30 mg/kg, primijenjenu u oralnoj suspenziji, opažena incidencija različitih nuspojava u GI sustavu 6,4 % proljev, odnosno rijetka stolica, 1,7 % mučnina, te 4 % povraćanje (Ibid.).

Antacidi, koji su alkalizacijska sredstva koja se daje u velikim dozama da se povisi pH u želucu od približno 1-3 do približno 4-7, mogu olakšati pacijenta od proljeva, grčeva, te želučanih smetnji. Međutim, pacijente se upozorava da ne uzimaju istodobno antacide s azitromicinom, osobito ne one s aluminijem ili magnezijem, jer se pokazalo da antacidi smanjuju maksimalnu koncentraciju u azitromicina u serumu, Cmax, za 24 % (Ibid.). Nadalje, kako bi se izbjeglo interferenciju antacida s apsorpcijom azitromicina, pacijentima se također savjetuje da odvojeno primjenjuju doze azitromicina i antacida, uz razmak od najmanje 2 sata.

Trenutno se u komercijalnim oblicima doziranja azitromicina upotrebljavaju male količine bezvodnog trobaznog natrijevog fosfata kao alkalizacijskog sredstva, približno 132 mg ili manje, kako bi se prikrilo gorak okus azitromicina, tako što se smanjuje topivost azitromicina prije gutanja. Nadalje, prilikom liječenja nekompliciranih gonokoknih infekcija, dva paketa jedne doze azitromicina, od kojih svaki sadrži 88 mg bezvodnog trobaznog natrijevog fosfata, istodobno se primjenjuje kao jednu dozu na pacijentu kojem je to potrebno.

U novije vrijeme pripravljeni su oblici doziranja azitromicina s kontroliranim otpuštanjem, kao što je opisano u US patentu br. 6,068,859, koji smanjuju nuspojave u gastrointestinalnom sustavu zbog primijene doze azitromicina, u usporedbi s ekvivalentnom dozom komercijalnih kapsula azitromicina s trenutnim otpuštanjem. Međutim, naknadno je opaženo da je biodostupnost mnogih oblika doziranja s kontroliranim otpuštanjem, čiji su specifični primjeri iznijeti u tom dokumentu, manja nego kod njihovih ekvivalenata s trenutnim otpuštanjem.

Prema tome, potreban je oblik doziranja azitromicina čija je biodostupnost slična, a nuspojave u gastrointestinalnom sustavu manje nego za ekvivalentnu dozu azitromicina s trenutnim otpuštanjem.

Bit izuma

Ovaj izum odnosi se na oralni oblik doziranja azitromicina koji sadrži azitromicin i djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva. Po mogućnosti, navedeni oralni oblik doziranja sadrži djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva i multipartikulata azitromicina, gdje navedeni multipartikulat sadrži azitromicin, smjesu gliceril-mono-, di- i tribehenata, te poloksamer.

Ovaj izum se nadalje odnosi na oralnu suspenziju koja sadrži azitromicin, djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva i vehikulum. Po mogućnosti, azitromicin je u obliku multipartikulata. Poželjnije, multipartikulati sadrže azitromicin, smjesu gliceril-mono-, di- i tribehenata, te poloksamer.

Još poželjnije, oralni oblik doziranja azitromicina i oralna suspenzija također sadrže 300-400 mg trobaznog natrijevog fosfata, 200-300 mg magnezijevog hidroksida, te multipartikulate, gdje navedeni multipartikulati sadrže (i) azitromicin, (ii) smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, te (iii) poloksamer 407, gdje navedeni oblik doziranja sadrži približno 1,5-4 gA azitromicina.

Osim toga, ovaj izum također se odnosi na postupak smanjivanja nuspojava u gastrointestinalnom sustavu, povezanih s primjenom azitromicina na sisavcu, koji se sastoji u istodobnoj primjeni azitromicina i djelotvorne količine alkalizacijskog sredstva na navedenom sisavcu, gdje je učestalost nuspojava u gastrointestinalnom sustavu niža od one do koje dolazi prilikom primjene jednake doze azitromicina bez navedenog alkalizacijskog sredstva. U ovom postupku poželjno je da multipartikulati sadrže (i) azitromicin, (ii) smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, te (iii) poloksamer.

Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak liječenja bakterijskih ili protozojskih infekcija kod sisavca kojem je to potrebno, koji se sastoji u istodobnoj primjeni na navedenom sisavcu oralnog oblika doziranja, gdje navedeni oralni oblik doziranja sadrži azitromicin i djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva. Po mogućnosti, u ovom se postupku na čovjeku primjenjuje između 250 mgA i 7 gA azitromicina. Poželjnije, na čovjeku se primjenjuje 1,5-3 gA azitromicina, i što je još poželjnije, u jednoj dozi. Također je poželjnija, za djecu težine 30 kg ili manje, primjena između 45 mgA/kg i 75 mgA/kg azitromicina na navedenom djetetu, te što je još poželjnije, u jednoj dozi.

Ovaj izum se nadalje odnosi na multipartikulate azitromicina koji sadrže azitromicin, surfaktant, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Kratak opis crteža

Slika 1, koja ja daljnje prodiskutirana u Primjeru 1, pokazuje učinke na pH titracije različitih alkalizacijskih sredstava s rastućim volumenima 0,1 N HCl.

Slika 2, koja ja daljnje prodiskutirana u Primjerima 1 i 8, pokazuje izračunate pH za različita alkalizacijska sredstva prilikom titriranja s 0,1 N HCl tijekom vremena.

Slika 3, koja ja daljnje prodiskutirana u Primjeru 8, pokazuje izračunate pH za različita alkalizacijska sredstva prilikom titriranja s 0,1 N HCl tijekom vremena.

Detaljni opis izuma

Kao što ga se upotrebljava u ovom izumu, termin "približno" odnosi se na specificiranu vrijednost ± 10 % od specificirane vrijednosti.

Kao što ih se upotrebljava u ovom izumu, termini "jedan" ili "neki" (a i an, tj. neodređeni član) znače jedan ili više. Kao primjer, termin "neko alkalizacijsko sredstvo" znači jedno ili više alkalizacijskih sredstava, termin "neka podloga" znači jedna ili više podloga, a termin "neki pojačivač topivosti" znači jedan ili više pojačivača topivosti.

Termin "alkalizacijsko sredstvo", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači farmaceutski prihvatljiva pomoćna tvar koja povisuje pH u konstituiranoj suspenziji ili u pacijentovom želucu nakon oralne primjene na navedenom pacijentu.

Termin "farmaceutski prihvatljiv", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači onaj koji je kompatibilan (tj. sukladan) s drugim sastojcima pripravka, te nije štetan po svog primatelja.

Termin "konstituirana suspenzija" znači da je prah pomiješan s vehikulumom, te tvori "oralnu suspenziju". U toj oralnoj suspenziji azitromicin i pomoćne tvari mogu biti (a) potpuno suspendirani u vehikulumu, ili (b) djelomično suspendirani u vehikulumu, a djelomično otopljeni u vehikulumu. Oralne suspenzije prema ovom izumu uključuju vehikulumer koji sadrže azitromicin suspendiran u vehikulumu, ili gdje je azitromicin privremeno suspendiran u vehikulumu nakon tresenja, mućkanja ili miješanja.

Vehikulum prema ovom izumu je voda bez dodatka arome, aromatizirana voda, ili vodena otopina poput napitka, s prirodnom ili umjetnom voćnom ili drugom aromom.

U ovom izumu alkalizacijsko sredstvo, pomoćne tvari i vehikulum su farmaceutski prihvatljivi.

Termin "djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači količina jednog ili više alkalizacijskih sredstava koja, prilikom primjene u kombinaciji s azitromicinom osigurava relativan stupanj poboljšanja podnošenja u terminima postotaka primatelja koji podnosi primjenu azitromicina bez nuspojava u GI sustavu, u odnosu na kontrolni oblik doziranja koji sadrži istu količinu aktivnog azitromicina.

"Relativan stupanj poboljšanja podnošenja" definira se kao odnos (1) postotka štetnih pojava zbog primjene kontrolnog oblika doziranja s trenutnim otpuštanjem, i (2) postotka štetnih pojava zbog primjene multipartikulatnog oblika doziranja s kontroliranim otpuštanjem prema ovom izumu, gdje kontrolni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem i multipartikulatni oblik doziranja s kontroliranim otpuštanjem sadrže istu količinu azitromicina. Kontrolni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem može biti bilo koji konvencionalni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem, poput Zithromax® tableta, kapsula, ili paketi jedne doze za oralnu suspenziju. Kao primjer, ako kontrolni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem osigurava postotak štetne pojave zbog primjene od 20 %, dok multipartikulatni oblik doziranja prema ovom izumu osigurava postotak štetne pojave zbog primjene od 10 %, tada je relativan stupanj poboljšanja podnošenja 20 % ÷ 10 %, odnosno 2.

Termin "oralni oblik doziranja" uključuje mnoštvo sredstava kojima se zajednički unosi, unosom kroz usta, željenu količinu azitromicina, kako bi se postiglo željenu dozu azitromicina. Oralni oblik doziranja tipično je prašak za oralnu suspenziju, pakiranje jedinične doze, ili vrećica, tableta ili kapsula.

"Primjena" se općenito odnosi na uvođenje oblika doziranja na mjesto djelovanja, bilo stavljanjem oblika doziranja u medij za otapanje in vitro, ili tako da ga životinja proguta, tako da dođe u okoliš GI sustava in vivo.

Kao što je definirano u ovoj specifikaciji, termin "mjesto djelovanja" može biti bilo okoliš GI sustava životinje in vivo, poput sisavca, osobito čovjeka, ili okoliš Na2HPO4 pufera s pH 6,0 kao medija za ispitivanje in vitro, kao što je opisano u Primjeru 5.

Termin "sisavac" je pojedinačna životinja, koja je član taksonomskog razreda Mammalia (Sisavci). Razred Mammalia uključuje, primjerice, ljude, majmune, čimpanze, gorile, goveda, svinje, konje, ovce, pse, mačke, miševe, te štakore.

U ovom izumu, poželjni sisavac je čovjek.

Oblici doziranja prema ovom izumu osiguravaju bolje podnošenje primijenjenog azitromicina, putem povisivanja pH u želucu do razine dovoljne za znatno smanjivanje brzine otpuštanja, odnosno brzine otapanja, azitromicina u želucu, te time smanjivanje koncentracije otopljenog azitromicina u želucu i dvanaesniku. Ovo smanjivanje koncentracije otopljenog azitromicina u želucu, te po mogućnosti u dvanaesniku, dovodi do smanjenja incidencije, odnosno učestalosti, nuspojava u GI sustavu prilikom primijenjene azitromicina. Specifično, kod oblika doziranja prema ovom izumu koji sadrži azitromicin i djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva, brzina otpuštanja azitromicina ili brzina otapanja doze od 1,5-7 gA, u okolišu Na2HPO4 pufera s pH 6,0 kao medija za ispitivanje in vitro u Primjeru 5, treba biti (i) od 15-55 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja u trajanju od 15 minuta, no ne preko 1,1 gA; (ii) od 30-75 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja u trajanju od 30 minuta, no ne preko 1,5 gA, te po mogućnosti ne preko 1,3 gA; te (iii) preko 50 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja u trajanju od 1 sata nakon primjene u puferu kao mediju za ispitivanje. Kod doza ispod 1,5 gA, poput pedijatrijskih doza, dozu treba podesiti do 2 gA, te procijeniti pomoću ovog ispitivanja in vitro.

Termin "gA" odnosi se na grame aktivnog azitromicina, sa značenjem neosoljena, nehidratirana makrolidna molekula azitromicina, molekulske mase od 749 g/mol.

Oblici doziranja prema ovom izumu osiguravaju relativan stupanj poboljšanja podnošenja primijenjenog azitromicina od najmanje 1,1, u usporedbi s ekvivalentnim oblikom doziranja s trenutnim otpuštanjem. Po mogućnosti, relativan stupanj poboljšanja podnošenja je najmanje približno 1,25. Poželjnije je da relativno poboljšanje podnošenja je najmanje približno 1,5. Još je poželjnije da relativno poboljšanje podnošenja je najmanje približno 2,0. Najpoželjnije je da relativno poboljšanje podnošenja je najmanje približno 3,0.

U poželjnoj izvedbi ovog izuma oblici doziranja prema ovom izumu također održavaju odgovarajuću razinu biodostupnosti uz neznatno smanjivanje brzine otpuštanja azitromicina i/ili brzine otapanja primijenjenog azitromicina u dvanaesniku, ili distalno dvanaesniku (iza dvanaesnika). Oblici doziranja prema ovom izumu tipično osiguravaju biodostupnost od najmanje 60 %, poželjnije najmanje 70 %, još poželjnije najmanje 80 %, te najpoželjnije najmanje 90 %, u odnosu na kontrolni pripravak.

Alkalizacijska sredstva prema ovom izumu povisuju pH kiselih vodenih otopina, te uključuju, primjerice, antacide, kao i druge farmaceutski prihvatljive (1) organske i anorganske baze, (2) soli jakih organskih i anorganskih kiselina, (3) soli slabih organskih i anorganskih kiselina, te (4) pufere.

Primjeri takvih alkalizacijskih sredstava uključuju, no ne ograničuju se na aluminijeve soli, poput magnezijevog aluminijevog silikata; magnezijeve soli, poput magnezijevog karbonata, magnezijevog trisilikata, magnezijevog aluminijevog silikata, magnezijevog stearata; kalcijeve soli, poput kalcijevog karbonata; bikarbonate, poput kalcijevog bikarbonata i natrijevog bikarbonata; fosfate, poput jednobaznog kalcijevog fosfata, dvobaznog kalcijevog fosfata, dvobaznog natrijevog fosfata, trobaznog natrijevog fosfata (tribasic sodium phosphate, TSP), dvobaznog kalijevog fosfata, trobaznog kalijevog fosfata; metalne hidrokside, poput aluminijevog hidroksida, natrijevog hidroksida i magnezijevog hidroksida; metalne okside, poput magnezijevog oksida; N-metilglukamin; arginin i njegove soli; amine, poput monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, te tris(hidroksimetil) aminometana (TRIS-a); i njihove kombinacije.

Po mogućnosti, alkalizacijsko sredstvo je TRIS, magnezijev hidroksid, magnezijev oksid, dvobazni natrijev fosfat, TSP, dvobazni kalijev fosfat, trobazni kalijev fosfat, ili njihove kombinacije. Poželjnije, alkalizacijsko sredstvo je kombinacija TSP-a i magnezijevog hidroksida.

Kada alkalizacijsko sredstvo je TSP, poželjno je da TSP je bezvodan.

Minimalna količina alkalizacijskog sredstva pogodna da bude "djelotvorna količina" je ona količina koja osigurava relativan stupanj poboljšanja podnošenja od najmanje 1,1.

Ovu pogodnu količinu alkalizacijskog sredstva lako se odredi ispitivanjem brzine otapanja azitromicina in vitro titriranjem otopine fiksne doze azitromicina s 0,1 N HCl, uz rastuće količine alkalizacijskog sredstva ili kombinacija alkalizacijskih sredstava, kao što je opisano u Primjeru 1.

Kod oblika doziranja koji sadrže multipartikulate azitromicina djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva je ona količina koja, prilikom titriranja u titracijskom testu in vitro s 0,1 N HCl, simulira želučani sok u punom želucu, kao što je opisano u Primjeru 1, održava pH od približno 5, ili više, u trajanju od najmanje približno 10 minuta, poželjnije pH od približno 6, ili više, u periodu od približno 10 minuta. Još poželjnije je da alkalizacijsko sredstvo održava pH od približno 6 ili više u trajanju od približno 20 minuta ili više.

Kod oblika doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva je ona količina koja, prilikom titriranja u titracijskom testu in vitro s 0,1 N HCl, kao što je opisano u Primjeru 1, održava pH od približno 6,4, ili više, u trajanju od najmanje približno 10 minuta, poželjnije u trajanju od najmanje približno 30 minuta.

Alternativno se djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva može odrediti sljedećim ispitivanjem in vitro. Kao prvo, 20 ml uzorka 0,1 N HCl se stavi u odgovarajući spremnik. Kao drugo, potencijalno alkalizacijsko sredstvo doda se u 60 ml vode. Tako dobivenu otopinu alkalizacijskog sredstva zatim se doda u 20 ml uzorka 0,1 N HCl, a pH dobivene otopine prati se u odnosu na vrijeme. Kada je azitromicin u obliku multipartikulata s produljenim otpuštanjem, djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva je takva da pH otopine je najmanje 5, po mogućnosti najmanje 6, poželjnije najmanje 7. Kada je azitromicin u formulaciji s trenutnim otpuštanjem, djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva je takva da pH otopine je najmanje 6,4, po mogućnosti najmanje 7,5, poželjnije najmanje 8.

Alkalizacijsko sredstvo prema ovom izumu primjenjuje se zajedno s primjenom doze azitromicina. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "zajedno" znači da se alkalizacijsko sredstvo primjenjuje prije, istodobno s ili nakon azitromicina, u vremenskom periodu dovoljnom da smanji brzinu otpuštanja azitromicina u želucu, te da smanji koncentraciju otopljenog azitromicina u dvanaesniku. Kao primjer, prilikom primjene azitromicina u obliku multipartikulata, alkalizacijsko sredstvo treba primijeniti između približno 20 minuta prije i približno 10 minuta nakon primjene azitromicina. Kod oblika doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem, alkalizacijsko sredstvo treba primijeniti istodobno s azitromicinom ili do približno 20 minuta prije primjene azitromicina.

Po mogućnosti, alkalizacijsko sredstvo primjenjuje se istodobno s primjenom azitromicina.

Alkalizacijsko sredstvo može se pomiješati s oblikom doziranja azitromicina, kao sastavni dio tablete, kapsule, ili, po mogućnosti, u praškastoj smjesi ako je oblik s kontroliranim otpuštanjem prašak za oralnu suspenziju.

Alkalizacijsko sredstvo može biti u istom obliku doziranja kao azitromicin, alkalizacijsko sredstvo može biti u vehikulumu upotrijebljenom za primjenjivanje azitromicin, i/ili se alkalizacijsko sredstvo može primijeniti odvojeno od azitromicina.

Kada oblik doziranja azitromicina sadrži najmanje jedan dio alkalizacijskog sredstva, oblik doziranja azitromicina može biti bilo koji oralni oblik doziranja, poput suspenzije, tablete, kapsule ili vrećice.

Kada se alkalizacijsko sredstvo najmanje djelomično nalazi u vehikulumu, oblik doziranja azitromicina može biti vrećica, prašak za oralnu suspenziju, tableta ili kapsula.

Kada se alkalizacijsko sredstvo najmanje djelomično primjenjuje odvojeno od azitromicina, alkalizacijsko sredstvo može biti u bilo kojem oralnom obliku doziranja, poput tekućine, suspenzije, tablete, kapsule ili vrećice.

Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "azitromicin" znači svi amorfni i kristalni oblici azitromicina, uključujući sve polimorfne oblike, izomorfne oblike, klatrate, soli, solvate i hidrate azitromicina, kao i bezvodni azitromicin.

Po mogućnosti, azitromicin prema ovom izumu je azitromicin dihidrat, opisan u US patentu br. 6,268,489 B1.

U alternativnim izvedbama prema ovom izumu azitromicin je nedihidrat azitromicina, smjesa nedihidrata azitromicina, ili smjesa azitromicin dihidrata i nedihidrata azitromicina. Primjeri pogodnih nedihidrata azitromicina uključuju, no ne ograničuju se na alternativne kristalne oblike B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q i R.

Oblik azitromicina B, koji je higroskopni hidrat azitromicina, opisan je US patentu br. 4,474,768.

Oblici azitromicina D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q i R opisani su u US patentnoj prijavi serijski broj (USSN) 10/152,106, objavljenoj 28. kolovoza 2003. kao US patentna prijava br. 20030162730 A1.

Oblici B, F, G, H, J, M, N, O i P pripadaju Porodici I azitromicina, a također pripadaju monoklinskoj prostornoj skupini P21, s dimenzijama ćelije od a = 16,3 ± 0,3 Å, b = 16,2 ± 0,3 Å, c = 18,4 ± 0,3 Å, te β = 109 ± 2°.

Oblik F azitromicina je etanolni solvat azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·0,5C2H5OH u monokristalnoj strukturi, specifično je monohidratni hemietanolni solvat azitromicina. Za oblik F je dalje karakteristično da sadrži 2-5 % vode i 1-4 % etanola, težinski, u praškastim uzorcima. Monokristal oblika F kristalizira u monoklinskoj prostornoj skupini, P21, čija asimetrična jedinica sadrži dva azitromicina, dvije vode i jedan etanol, kao monohidrat/hemietanolat. On je izomorfan cijeloj Porodici I kristalnih oblika azitromicina. Teorijska količina vode i etanola je 2,3, odnosno 2,9 %, težinski.

Oblik G azitromicina, formule C38H72N2O12·1,5H2O u monokristalnoj strukturi, je azitromicin seskvihidrat. Za oblik G je dalje karakteristično da sadrži 2,5-6 %, težinski, vode, te <1 %, težinski, jednog ili više organskih otapala, težinski, u praškastim uzorcima. Monokristalnu strukturu oblika G čine dvije molekule azitromicina i tri molekule vode po asimetričnoj jedinici. To odgovara seskvihidratu s teorijskom količinom vode od 3,5 %, težinski. Količina vode u praškastim uzorcima oblika G u rasponu je od približno 2,5-6 %, težinski. Ukupna količina preostalog organskog otapala je manje od 1 %, težinski, od odgovarajućeg otapala upotrijebljenog za kristalizaciju.

Oblik H azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·0,5C3H8O2, je monohidratni hemi-1,2-propandiolni solvat azitromicina. Oblik H je monohidratni hemipropilen-glikolni solvat slobodne baze azitromicina.

Oblik J azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·0,5C3H7OH u monokristalnoj strukturi, je monohidratni hemi-n-propanolni solvat azitromicina. Za oblik J je dalje karakteristično da sadrži 2-5 %, težinski, vode i 1-5 %, težinski, n-propanola, u praškastim uzorcima. Izračunata količina otapala je približno 3,8 %, težinski, n-propanola i približno 2,3 %, težinski, vode.

Oblik M azitromicina je izopropanolni solvat azitromicina formule C38H72N2O12·H2O·0,5C3H7OH, a specifično je monohidratni hemiizopropanolni solvat azitromicina. Za oblik M je dalje karakteristično da sadrži 2-5 %, težinski, vode i 1-4 %, težinski, 2-propanola u praškastim uzorcima. Monokristalna struktura oblika M bila bi monohidrat hemiizopropranolat.

Oblik N azitromicina je smjesa izomorfnih oblika Porodice I. Ta smjesa može sadržavati različite postotke izomorfnih oblika F, G, H, J, M i drugih, te različite količine vode i organskih otapala, poput etanola, izopropanola, n-propanola, propilen-glikola, acetona, acetonitrila, butanola, pentanola, itd. Težinski postotak vode može biti u rasponu od 1-5,3 %, težinski, a ukupan težinski postotak organskih otapala može biti 2-5 %, težinski, gdje svako otapalo čini 0,5-4 %, težinski.

Oblik O azitromicina, formule C38H72N2O12·0,5H2O·0,5C4H9OH, je, prema monokristalnim strukturnim podacima, hemihidratni hemi-n-butanolni solvat slobodne baze azitromicina.

Oblik P azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·0,5C5H12O, je monohidratni hemi-n-pentanolni solvat azitromicina.

Oblik Q azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·0,5C4H8O, je monohidratni hemitetrahidrofuranski solvat azitromicina. Sadrži približno 4 %, težinski, vode, te približno 4,5 %, težinski, THF-a.

Oblici D, E, te R pripadaju Porodici II azitromicina, također pripadaju ortorompskoj prostornoj skupini P212121, s dimenzijama ćelije od a = 8,9 ± 0,4 Å, b = 12,3 ± 0,5 Å, te c = 45,8 ± 0,5 Å. Oblik Q razlikuje se od Porodica I i II.

Oblik D azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·C6H12 u svojoj monokristalnoj strukturi, je monohidratni monocikloheksanski solvat azitromicina. Za oblik D je daljnje karakteristično da sadrži 2-6 %, težinski, vode i 3-12 %, težinski, cikloheksana, u praškastim uzorcima. Prema monokristalnim podacima, izračunata količina vode i cikloheksana za oblik D je 2,1, odnosno 9,9 %, težinski.

Oblik E azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·C4H8O, je monohidratni monotetrahidrofuranski solvat azitromicina. Oblik E je prema monokristalnoj analizi monohidratni i mono-THF solvat.

Oblik R azitromicina, formule C38H72N2O12·H2O·C5H12O, je monohidratni monometil-tert-butil-eterski solvat azitromicina. Teorijska količina vode za Oblik R je 2,1 %, težinski, a teorijska količina metil-tert-butil-etera je 10,3 %, težinski.

Izomorfni oblici i Porodice I i Porodice II su hidrati i/ili solvati azitromicina. Molekule otapala u šupljinama pokazuju tendenciju razmjene između otapala i vode u specifičnim uvjetima. Prema tome, odnos količina između otapala i vode u izomorfnim oblicima može varirati do izvjesne mjere.

Drugi primjeri nedihidrata azitromicina uključuju, no ne ograničuju se na etanolni solvat azitromicina ili izopropanolni solvat azitromicina. Primjeri takvih etanolnih i izopropanolnih solvata azitromicina opisani su u US patentu br. 6,365,574, Singer i suradnici: "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof", US patentu br. 6,245,903, Karimian i suradnici: "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for manufacture thereof", ili u USSN 10/152,106.

Dodatni primjeri nedihidrata azitromicina uključuju, no ne ograničuju se na azitromicin monohidrat, kao što je opisan u US patentnim prijavama broj 20010047089, objavljenoj 29. studenog 2001., te 20020111318, objavljenoj 15 kolovoza 2002., kao i u Međunarodnim patentnim prijavama objavljenim kao WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 i WO 02/42315.

Daljnji primjeri nedihidrata azitromicina uključuju, no ne ograničuju se na bezvodni azitromicin, kao što je opisan u US patentnoj prijavi broj 20030139583, objavljenoj 24 srpnja 2003., te US patentu br. 6,528,492.

Primjeri pogodnih soli azitromicina uključuju, no ne ograničuju se na soli azitromicina kao što su opisane u US patentu br. 4,474,768.

Po mogućnosti, najmanje 70 %, težinski, azitromicina u multipartikulatu je u kristalnom obliku. Poželjnije je da je najmanje 80 %, težinski, azitromicina u kristalnom obliku. Još poželjnije je da je najmanje 90 %, težinski, azitromicina u kristalnom obliku. Najpoželjnije je da je najmanje 95 %, težinski, azitromicina u kristalnom obliku. Kristalni azitromicin poželjan je stoga što je kemijski i fizički stabilniji od amorfnog oblika ili otopljenog azitromicina.

Kristalnost azitromicina može se odrediti analizom difrakcijom rendgenskih zraka na prahu (powder X ray diffraction, PXRD). U primjernom postupku se analizu PXRD-om može provesti na difraktometru Bruker AXS D8 Advance. U ovoj analizi se uzorke od približno 500 mg stavlja u čaše za uzorke Lucite, a površinu uzorka izgladi predmetnim stakalcem za mikroskopiju kako bi se osiguralo konzistentno glatku površinu uzorka, koju se poravna s rubom čaše za uzorke. Uzorke se rotira u φ-ravnini, brzinom od 30 okretaja u minuti kako bi se minimiziralo učinke orijentacije kristala. Izvor rendgenskih zraka (S/B KCuα, λ = 1,54 Å) radi pod naponom od 45 kV, uz jakost struje od 40 mA. Podaci za svaki uzorak prikupljeni su u periodu od približno 20-60 minuta, uz kontinuirano skeniranje kao način rada detektora, pri brzini skeniranja od približno 1,8-12 sekundi po koraku, uz veličinu koraka od 0,02° po koraku. Difraktogrami su prikupljani u rasponu 2θ od približno 4-30°.

Kristalnost ispitivanog uzorka određena je usporedbom s dva ili više kalibracijskih standarda, koji su fizičke smjese kristalnog azitromicina i podloge. Svaku fizičku smjesa miješa se približno 15 minuta u miješalici Turbula. Instrumentalnim se softverom, pomoću linearne osnovne linije, površinu ispod difraktogramske krivulje integrira u rasponu 2θ. Ovaj integracijski raspon uključuje koliko god je vršnih vrijednosti specifičnih za lijek moguće, uz istodobno isključivanje vršnih vrijednosti koje se odnose na podlogu. Linearnu kalibracijsku krivulju za postotak kristalnog lijeka u odnosu na površinu ispod difraktogramske krivulje dobije se iz kalibracijskih standarda. Kristalnost ispitivanog uzorka se zatim odredi pomoću tih rezultata kalibracije i površine ispod krivulje za ispitivani uzorak. Rezultati su iznijeti kao srednja vrijednost postotka kristalnosti azitromicina (po kristalnoj masi).

Azitromicin upotrijebljen u ovoj specifikaciji sadrži čestice azitromicina koje dolaze u obliku doziranja koji je, u odsutnosti alkalizacijskog sredstva prema ovom izumu, bilo oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem ili s produljenim otpuštanjem. Kao što je definirano u ovoj specifikaciji, termin " čestice azitromicina" znači da azitromicin može biti u obliku praha ili granula, prethodno oblikovanih iz azitromicina u prahu, te, izborno, najmanje jedne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.

Oblici doziranja s trenutnim otpuštanjem su oni oblici kod kojih se 75 % azitromicina otpušta ili otapa unutar približno 30 minuta nakon primjene. Takvi oblici doziranja s trenutnim otpuštanjem uključuju tablete, kapsule, multipartikulate, praške za oralnu suspenziju, te vrećice azitromicina. Primjeri oblika doziranja s trenutnim otpuštanjem uključuju, no ne ograničuju se na komercijalno dostupne Zithromax® tablete, kapsule, oralne suspenzije, ili pakete jedne doze za oralnu suspenziju (Pfizer Inc., New York, NY) ili multipartikulatni kontrolni oblik doziranja, opisan u ovoj specifikaciji u Primjeru 2.

Oblici doziranja s produljenim otpuštanjem su oni oblici koji sporije otpuštaju azitromicin od oblika doziranja s trenutnim otpuštanjem. Takvi oblici doziranja s produljenim otpuštanjem uključuju, no ne ograničuju se na tablete, kapsule, multipartikulate, praške za oralnu suspenziju, te vrećice azitromicina.

Primjeri oblici doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, pogodni za upotrebu u ovom izumu, uključuju, no ne ograničuju se na oblike doziranja s produljenim otpuštanjem opisane u US patentu br. 6,068,859.

Po mogućnosti, azitromicin upotrijebljen u ovom izumu dolazi u multipartikulatu koji sadrži azitromicin i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Multipartikulati su dobro poznati oblici doziranja s velikim brojem čestica koje sadrže lijek, koje zajedno sadrže naznačenu terapijski korisnu dozu lijeka. Kada ih se uzima oralno, multipartikulati se općenito slobodno dispergiraju u gastrointestinalnom sustavu, iz želuca izlaze relativno brzo i ponovljivo, te maksimiziraju apsorpciju. Vidjeti, primjerice, Marcel Dekker: "Multiparticulate Oral Drug Delivery", (1994.), te Marcel Dekker: "Pharmaceutical Pelletisation Technology", (1989.).

Multipartikulate se često upotrebljava kako bi se osiguralo produljeno otpuštanje lijeka. Jedan od problema s formuliranjem multipartikulata s produljenim otpuštanjem je podešavanje brzine otpuštanja lijeka. Brzina otpuštanja lijeka ovisi o nizu različitih čimbenika, uključujući podloge upotrijebljene za pripravu multipartikulata i količini lijeka u multipartikulatu. Poželjno je, kako bi se osiguralo podloge za multipartikulat koje omogućuju kontroliranje brzine otpuštanja lijeka iz multipartikulata u širokom rasponu brzina otpuštanja, tako da se može upotrijebiti iste materijale za matriks, u različitim odnosima, kako bi se, po želji, osiguralo sporo ili brzo otpuštanje lijeka. Kako bi se to postiglo, brzina otpuštanja lijeka se treba značajno promijeniti u odgovor na relativno male promjene u odnosima odgovarajućih podloga u multipartikulatu.

Termin "multipartikulati" treba obuhvatiti oblik doziranja koji sadrži mnoštvo čestica, koje zajedno sadrže naznačenu terapijski korisnu dozu azitromicina. Termin se treba u širem smislu odnositi na male čestice, bez obzira na njihov sastav ili način njihove priprave. Te čestice su dovoljno male prolaze sa sokovima, kako bi se raspršile širom GI sustava ubrzo nakon gutanja. Srednja vrijednost promjera čestica općenito je od približno 40-3.000 µm, po mogućnosti od približno 50-1.000 µm, a najpoželjnije od približno 100-300 µm. Po mogućnosti, azitromicin čini približno 5-90 %, težinski, ukupne težine multipartikulata. Poželjnije, azitromicin čini približno 10-80 %, težinski, multipartikulata, a još poželjnije, najmanje približno 30-60 %, težinski, multipartikulata.

Iako multipartikulati mogu biti bilo kojeg oblika i teksture, poželjno je da budu sferični (kuglasti), s glatkom teksturom površine. Takva fizičke osobine omogućuju izvanredna svojstva tečenja, poboljšanog "osjećaja u ustima", lakoće gutanja i, po potrebi, lakoće jednoličnog oblaganja.

Takvi multipartikulati azitromicina osobito su pogodni za primjenu jedne doze lijeka, s obzirom da se kontroliranom brzinom, tijekom relativno dugog vremenskog perioda, može unijeti relativno velika količina lijeka. Multipartikulati pogodni za upotrebu u ovom izumu opisani su u US patentu br. 6,068,859, uključujući multipartikulate dobivene ekstruzijom/sferonizacijom, granulacijom s voskom, sušenjem raspršivanjem, te oblaganjem raspršivanjem.

Podloga za multipartikulate sadrži najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, koja djeluje kao matriks za multipartikulat ili kontrolira brzinu otpuštanja azitromicina iz multipartikulata, ili oboje.

Svi navodi "kiselina i/ili estera kao supstituenata" u ovoj specifikaciji trebaju značiti karboksilnokiselinske, sulfonskokiselinske, te fosfornokiselinske supstituente, odnosno estere karboksilnih kiselina, sulfonilne estere, ili fosfatne estere kao supstituente. Kao što je detaljno opisano niže, azitromicin može reagirati s kiselinom ili esterom kao supstituentima pomoćne tvari, kako bi se dobilo estere azitromicina.

Azitromicin može potencijalno reagirati s podlogama, te izborno s pomoćnim tvarima, s kiselim ili esterskim skupinama, kako bi se dobilo estere azitromicina. Podloge i pomoćne tvari može se okarakterizirati kao "nisko reaktivne," "umjereno reaktivne," te "visoko reaktivne" prilikom dobivanja estera azitromicina.

Primjeri nisko reaktivnih podloga i izbornih pomoćnih tvari uključuju dugolančane alkohole, poput stearil-alkohola, cetil-alkohola, te polietilen-glikola; poloksamere (blok-kopolimere etilen-oksida i propilen-oksida, poput poloksamera 188, poloksamera 237, poloksamera 338, te poloksamera 407); etere, poput polioksietilen-alkil-etera; eterski supstituirane celuloze, poput mikrokristalne celuloza, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, te etilceluloze; šećere poput glukoze, saharoze, ksilitola, sorbitola, te maltitola; te soli poput natrijevog klorida, kalijevog klorida, litijevog klorida, kalcijevog klorida, magnezijevog klorida, natrijevog sulfata, kalijevog sulfata, natrijevog karbonata, magnezijevog sulfata, te kalijevog fosfata.

Umjereno reaktivne podloge i izborne pomoćne tvari često sadrže kiseline ili estere kao supstituente, no relativno malo u usporedbi s molekulskom težinom podloge ili izborne pomoćne tvari. Primjeri uključuju estere dugolančanih masnih kiselina, poput gliceril-monooleata, gliceril-monostearata, gliceril-palmitostearata, polietoksilirane derivate ricinusovog ulja, hidrogenirana biljna ulja, gliceril-dibehenat, te smjese mono-, di- i trialkil-glicerida; glikolizirane estere masnih kiselina, poput polietilen-glikol-stearata i polietilen-glikol-distearata; polisorbate; te voskove, poput karnauba-voska, te bijelog i žutog pčelinjeg voska. Gliceril-behenat, kao što je definirano u ovoj specifikaciji, čini gliceril-monobehenat, gliceril-dibehenat, gliceril-tribehenat, ili smjesa bilo koja dva ili sva tri navedena gliceril-mono-, di- i tribehenata.

Visoko reaktivne podloge i izborne pomoćne tvari obično sadrže nekoliko kiselina ili estera kao niskomolekulske supstituente. Primjeri uključuju karboksilne kiseline poput stearinske kiseline, benzojeve kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, mliječne kiseline, te maleinske kiseline; estere masnih kiselina kratkih do umjereno dugih lanaca, poput izopropil-palmitata, izopropil-miristata, trietil-citrata, lecitina, triacetina, te dibutil-sebakata; esterski supstituirane celuloze, poput celuloznog acetata, celuloznog acetat-ftalata, hidroksipropilmetilceluloznog ftalata, celuloznog acetat-trimelitata, te hidroksipropilmetilceluloznog acetat-sukcinata; te kiselinski ili esterski funkcionalizirane polimetakrilate i poliakrilate. Općenito, koncentracija kiseline, odnosno estera po visoko reaktivnim podlogama i izbornim pomoćnim tvari je toliko visoka da ako te podloge i izborne pomoćne tvari dođu u izravni dodir s azitromicinom u formulaciji nastaju neprihvatljivo visoke koncentracije estera azitromicina tijekom obrade ili skladištenje pripravka. Stoga, takve visoko reaktivne podloge i izborne pomoćne tvari se po mogućnosti upotrebljava samo u kombinaciji s podlogom ili izbornom pomoćnom tvari s nižom reaktivnošću, tako da je ukupna količina kiselih i esterskih skupina po podlozi i izbornim pomoćnim tvarima upotrijebljena u multipartikulatu niska.

Kako bi se dobilo multipartikulate s prihvatljivom količinom estera azitromicina (tj. manje od približno 1 %, težinski), prisutan je kompromisni odnos između koncentracije kiselina i estera kao supstituenata po podlozi i kristalnosti azitromicina u multipartikulatu. Što je veća kristalnost azitromicina u multipartikulatu, moguć je i veći je i stupanj supstitucije podloge kiselinom, odnosno esterom kako bi se dobilo multipartikulat s prihvatljivim količinama estera azitromicina. Ovaj odnos može se kvantificirati sljedećim matematičkim izrazom:

[image]

gdje [A] je ukupna koncentracija supstitucije kiselinom, odnosno esterom po podlozi i izbornim pomoćnim tvarima u meq/g azitromicina i manja je ili jednaka 2 meq/g, a x je težinski udio azitromicina u pripravku koji je u kristalnom obliku. Kada podloga i izborne pomoćne tvari sadrže više od jedne pomoćne tvari, iznos [A] odnosi se na ukupnu koncentraciju supstitucije kiselinom, odnosno esterom po svim pomoćnom tvarima koje čine podlogu i izborne pomoćne tvari, u jedinicama meq/g azitromicina.

Za poželjnije multipartikulate s manje od približno 0,5 %, težinski, estera azitromicina, azitromicin, podloga i izborne pomoćne tvari zadovoljiti će sljedeći izraz:

[image]

Za poželjnije multipartikulate s manje od približno 0,2 %, težinski, estera azitromicina, azitromicin, podloga i izborne pomoćne tvari zadovoljiti će sljedeći izraz:

[image]

Za najpoželjnije multipartikulate s manje od približno 0,1 %, težinski, estera azitromicina, azitromicin, podloga i izborne pomoćne tvari zadovoljiti će sljedeći izraz:

[image]

Iz gore iznijeti matematičkih izraza (I)-(IV) može se odrediti kompromis između stupnja supstitucija podloge i izborne pomoćne tvari kiselinom, odnosno esterom i kristalnosti azitromicina u pripravku.

Podloge upotrijebljene u multipartikulatima prema ovom izumu općenito će činiti približno 10-95 %, težinski, multipartikulata, po mogućnosti približno 20-90 %, težinski, a poželjnije približno 40-70 %, težinski, na osnovu ukupne mase multipartikulata.

Kako bi se minimiziralo vjerojatnost promjena fizičkih osobina multipartikulata tijekom vremena, osobito prilikom skladištenja na povišenim temperaturama, poželjno je da podloga bude kruta na temperaturi od najmanje približno 40°C. Poželjnije je da podloga bude kruta na temperaturi od najmanje približno 50°C, a još poželjnije od najmanje približno 60°C.

U jednoj izvedbi podloga tvori čvrstu otopinu s jednom ili više izbornih pomoćnih tvari, što znači da podloga i jedna ili više izbornih pomoćnih tvari čine jednu termodinamički stabilnu fazu. U takvim slučajevima može se upotrebljavati pomoćne tvari koje nisu čvrste na temperaturi od najmanje 40°C, uz uvjet da je podloga, odnosno smjesa pomoćnih tvari čvrsta na temperaturi od najmanje 40°C. To će ovisiti o talištu upotrijebljenih pomoćnih tvari i relativnoj količini podloge u sastavu pripravka.

U sljedećoj izvedbi podloga i jedna ili više izbornih pomoćnih tvari ne tvore čvrstu otopinu, što znači da podloga i jedna ili više izbornih pomoćnih tvari tvore dvije ili više termodinamički stabilne faze. U takvim slučajevima podloga, odnosno smjesa pomoćnih tvari može biti posve rastaljena na temperaturama obrade kako bi se pripravilo multipartikulate ili jedan materijal može biti krutina, dok su jedna ili više ostalih rastaljene, čime se dobije suspenzija jednog materijala u rastaljenoj smjesi.

Kada podloga i jedna ili više izbornih pomoćnih tvari ne tvore čvrstu otopinu, no čvrstu otopina se želi postići, kako bi se, primjerice, dobilo specifičan profil kontroliranog otpuštanja, u pripravku se može uključiti i dodatnu pomoćna tvar kako bi se dobilo čvrstu otopinu, koja sadrži podlogu, jednu ili više izbornih pomoćnih tvari, te dodatnu pomoćnu tvar. Kao primjer, može biti poželjno upotrijebiti podlogu koja sadrži mikrokristalni vosak i poloksamer kako bi se dobilo multipartikulat sa željenim profilom otpuštanja. U takvim slučajevima ne nastaje čvrsta otopina, djelomice zbog hidrofobne prirode mikrokristalnog voska i hidrofilne prirode poloksamera. Uključivanjem male količina treće pomoćne tvari, poput stearil-alkohola, u formulaciju, može se dobiti čvrsta otopina, čime se dobije multipartikulat s željenim profilom otpuštanja.

Primjeri podloga pogodnih za upotrebu u multipartikulatima prema ovom izumu uključuju voskove, poput sintetskog voska, mikrokristalnog voska, parafinskog voska, karnauba-voska, te pčelinjeg voska; gliceride, poput gliceril-monooleata, gliceril-monostearata, gliceril-palmitostearata, polietoksilirane derivate ricinusovog ulja, hidrogenirana biljna ulja, gliceril-behenat, gliceril-tristearat, gliceril-tripalmitat; dugolančane alkohole, poput stearil-alkohola, cetil-alkohola, te polietilen-glikola; te njihove smjese.

Po mogućnosti, podloga sadrži gliceride s najmanje jednim alkilatnim supstituentom s 16 ili više atoma ugljika. Poželjnije je da podloga sadrži gliceril-behenat.

U alternativnoj izvedbi multipartikulati su u obliku neraspadajućeg matriksa. Pod terminom "neraspadajući matriks" misli se da se najmanje jedan dio podloge ne otapa ili raspada nakon unosa multipartikulata u vodeni medij kao mjesto upotrebe. U takvim slučajevima se azitromicin i izborno dio jedne ili više podloga, primjerice pojačivač otapanja, izdvoji iz multipartikulata putem otapanja. Najmanje dio podloge se ne otapa niti raspada, te se izdvaja kada je mjesto upotrebe in vivo, odnosno ostaje suspendiran u otopini za ispitivanje kada je mjesto upotrebe in vitro. U ovom aspektu poželjno je da najmanje dio podloge ima nisku topivost u vodenom mediju kao mjestu upotrebe. Po mogućnosti, topivost najmanje dijela podloge u vodenom mediju kao mjestu upotrebe je manje od približno 1 mg/ml, poželjnije manje od približno 0,1 mg/ml, a najpoželjnije manje od približno 0,01 mg/ml. Primjeri pogodnih niskotopivih podloga uključuju voskove, poput sintetskog voska, mikrokristalnog voska, parafinskog voska, karnauba-voska, te pčelinjeg voska; gliceride, poput gliceril-monooleata, gliceril-monostearata, gliceril-palmitostearata, gliceril-behenata, gliceril-tristearata, gliceril-tripalmitata; te njihovih smjesa.

U poželjnoj izvedbi prema ovom izumu multipartikulati azitromicina prema ovom izumu sadrže azitromicin, podlogu i pojačivač otapanja. Podloga i pojačivač otapanja funkcioniraju kao matriks za multipartikulat ili za kontrolu brzine otpuštanja azitromicina iz multipartikulata, ili oboje. Termin "pojačivač otapanja" znači pomoćna tvar, koja kada je se uključi u multipartikulate dovodi do veće brzine otpuštanja azitromicina od one koju osigurava kontrolni multipartikulat koji sadrži istu količinu azitromicina bez pojačivača otapanja. Općenito, brzina otpuštanja azitromicina iz multipartikulata raste s porastom količina pojačivača otapanja. Takva sredstva općenito su visokotopiva u vodi i često su surfaktanti ili sredstva za vlaženje koja mogu poticati solubilizaciju drugih pomoćnih tvari u pripravku. Tipično, težinski postotak pojačivača otapanja prisutnog u multipartikulatu je manji od težinskog postotka podloge prisutne u multipartikulatu.

Multipartikulati prema ovom izumu sadrže približno 20-75 %, težinski, azitromicina, približno 25-80 %, težinski, podloge, te približno 0,1-30 %, težinski, pojačivača otapanja, na osnovu ukupne mase multipartikulata. U poželjnoj izvedbi multipartikulat sadrži 35-55 %, težinski, azitromicina, 40-65 %, težinski, podloge, te 1-15 %, težinski, pojačivača otapanja.

Primjeri pogodnih pojačivača otapanja uključuju, no ne ograničuju se na alkohole, poput stearil-alkohola, cetil-alkohola, te polietilen-glikola; surfaktante, poput poloksamera (polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri, uključujući poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, te poloksamer 407), dokusatne soli, polioksietilen-alkil-etere, polioksietilenske derivate ricinusovog ulja, polioksietilenske derivate estera sorbitana s masnim kiselinama, estere sorbitana, alkil-sulfate (poput natrijevog lauril-sulfata), polisorbate, te polioksietilenirane alkilne estere; eterski supstituirane celuloze, poput hidroksipropilceluloze i hidroksipropilmetilceluloze; šećere poput glukoze, saharoze, ksilitola, sorbitola, te maltitola; soli poput natrijevog klorida, kalijevog klorida, litijevog klorida, kalcijevog klorida, magnezijevog klorida, natrijevog sulfata, kalijevog sulfata, natrijevog karbonata, magnezijevog sulfata, te kalijevog fosfata; aminokiseline poput alanina i glicina; te njihove smjese. Po mogućnosti, pojačivač otapanja sadrži surfaktant.

Poželjnije, pojačivač otapanja sadrži poloksamer. Poloksameri su niz vrlo sličnih blok-kopolimera etilen-oksida i propilen-oksida bez kiselina ili estera kao supstituenata. Budući da je to slučaj, u multipartikulatnoj se formulaciji može upotrijebiti velike količine poloksamera, i do 30 %, težinski, a da se još uvijek udovolji ciljnim vrijednostima od manje od približno 0,13 meq/g azitromicina. Još poželjnije, poloksamer je poloksamer 407, opisan u primjerima u ovoj specifikaciji.

U ovoj izvedbi gdje multipartikulat nadalje sadrži pojačivač otapanja, nadalje je poželjno da se podlogu bira iz grupe koju čine voskovi, poput sintetskog voska, mikrokristalnog voska, parafinskog voska, karnauba-voska, te pčelinjeg voska; gliceridi, poput gliceril-monooleata, gliceril-monostearata, gliceril-palmitostearata, polietoksiliranih derivata ricinusovog ulja, hidrogeniranih biljnih ulja, gliceril-mono-, di- ili tribehenata, gliceril-tristearata, gliceril-tripalmitata; te njihove smjese.

Opaženo je da azitromicin prisutan u multipartikulatu osobito dobro reagira s pojačivačima otapanja. Zbog toga se koncentraciju kiselina i estera kao supstituenata prema pojačivaču otapanja mora držati niskima kako bi se održavalo nastajanje estera azitromicina na prihvatljivo niskim razinama.

Sa stajališta reaktivnosti prilikom nastajanja estera azitromicina, koncentracija kiseline, odnosno estera kao supstituenata u pojačivaču otapanja je po mogućnosti manje od približno 0,13 meq/g azitromicina prisutnog u pripravku. Po mogućnosti, koncentracija kiseline, odnosno estera kao supstituenata u pojačivaču otapanja je manje od približno 0,10 meq/g azitromicina, poželjnije manje od približno 0,02 meq/g azitromicina, još poželjnije manje od približno 0,01 meq/g, te najpoželjnije manje od približno 0,002 meq/g.

Uz niske koncentracije kiseline i estera kao supstituenata, pojačivač otapanja općenito treba biti hidrofilan, tako da brzina otpuštanja azitromicina iz multipartikulata raste s koncentracijom pojačivača otapanja u multipartikulatu.

Daljnji opis pogodnih pojačivača otapanja i odabira pogodnih pomoćnih tvari za multipartikulate azitromicina opisani su u US patentnoj prijavi br. 60/527,319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers", zastupnički referentni br. PC25016), podnesenom istodobno s ovom patentnom prijavom.

U poželjnijoj izvedbi multipartikulati prema ovom izumu sadrže (a) azitromicin; (b) gliceridnu podlogu s najmanje jednim alkilatnim supstituentom s 16 ili više atoma ugljika; te (c) poloksamer kao pojačivač otapanja. Odabir upravo ovih pomoćnih tvari za podlogu omogućuje preciznu kontrolu brzine otpuštanja azitromicina u širokom rasponu brzina otpuštanja. Male promjene relativnih količina gliceridne podloge i poloksamera dovode do velikih promjena brzina otapanja lijeka. To omogućuje preciznu kontrolu brzina otapanja lijeka iz multipartikulata odabirom odgovarajućeg odnosa lijeka, gliceridne podloge i poloksamera. Daljnja prednost ovih materijala je otpuštanje gotovo svog lijeka iz multipartikulata. Takvi multipartikulati opisani su detaljnije u US patentnoj prijavi br. 60/527,329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles", zastupnički referentni br. PC25020), podnesenoj istodobno s ovom patentnom prijavom. U multipartikulate azitromicina također se može uključiti i dodatne izborne pomoćne tvari. Kao primjer, u podlogu se također može uključiti i sredstva koja inhibiraju ili odgađaju otpuštanje azitromicina iz multipartikulata. Takva sredstva koja inhibiraju otapanje općenito su hidrofobna. Primjeri sredstava koja inhibiraju otapanje uključuju ugljikovodične voskove, poput mikrokristalnog i parafinskog voska.

Još jedna korisna klasa pomoćnih tvari su materijali koje se upotrebljava za podešavanje viskoznosti rastaljenog punjenja, koje se upotrebljava za pripravu multipartikulata, primjerice postupkom taljenje uz zgušnjavanje. Takve pomoćne tvari za podešavanje viskoznosti općenito čine 0-25 %, težinski, multipartikulata, na bazi ukupne mase multipartikulata. Viskoznost rastaljenog punjenja je ključna varijabla u pripravi multipartikulata s uskom raspodjelom veličine čestica. Kao primjer, kada se upotrebljava raspršivač s rotirajućim diskom poželjno je da viskoznost rastaljene smjese bude najmanje približno 1 centipoise (cp), odnosno manje od približno 10.000 cp, poželjnije najmanje 50 cp, odnosno manje od približno 1.000 cp. Ako je viskoznost rastaljene smjese izvan tog poželjnih raspona, može se dodati podloga za podešavanje viskoznosti kako bi se postiglo da rastaljena smjesa bude unutar poželjnog raspona viskoznosti. Primjeri pomoćnih tvari za smanjivanje viskoznosti uključuju stearil-alkohol, cetil-alkohol, niskomolekulski polietilen-glikol (npr. manje od približno 1.000 Da), izopropil-alkohol, te vodu. Primjeri pomoćnih tvari za povećavanje viskoznosti uključuju mikrokristalni vosak, parafinski vosak, sintetski vosak, visokomolekulske polietilen-glikole (npr. iznad približno 5.000 Da), etilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, silicijev dioksid, mikrokristalnu celulozu, magnezijev silikata, šećer, te soli.

Kako bi se smanjilo statički naboj na multipartikulatima može se dodati i druge pomoćne tvari; primjeri takvih antistatičkih sredstava uključuju talk i silicijev dioksid. Također se može dodati i arome, boje i druge pomoćne tvari, u njihovoj uobičajenoj količini, te u njihove uobičajene svrhe.

Uz multipartikulate i alkalizacijsko sredstvo, oblik doziranja azitromicina prema ovom izumu nadalje može sadržavati i jednu ili više dodatnih pomoćnih tvari.

Kao primjer, u navedeni oblik doziranja može se uključiti i surfaktante. Primjeri pogodnih surfaktanata uključuju masne kiseline i alkil-sulfonate; komercijalne surfaktante poput benzalkonijevog klorida (HYAMINE® 1622, koji proizvodi Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); natrijev dioktil-sulfosukcinat (DOCUSATE SODIUM™, koji proizvodi Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); polioksietilenske derivate estera sorbitana s masnim kiselinama (TWEEN®, koji proizvodi ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, koji proizvodi Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0, koji proizvodi Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); te prirodne surfaktante, poput natrijevog taurokolata, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfokolina, lecitina i drugih fosfolipida, te mono- i diglicerida. Takve materijale može se pogodno upotrijebiti za povećavanje brzine dispergiranja multipartikulata prilikom primjene na mjestu upotrebe.

U navedeni oblik doziranja također se može uključiti i konvencionalne materijale za matriks, punila, razrjeđivače, maziva, konzervanse, ugušćivala, sredstva protiv stvrdnjavanja, sredstva za raspadanje ili veziva.

Primjeri materijala za matriks, punila ili razrjeđivača uključuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, dvobazni kalcijev fosfat i škrob.

Primjeri sredstava za raspadanje uključuju natrij-karboksimetilškrob, natrijev alginat, natrij-karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, umreženu natrij-karboksimetilcelulozu i umrežene oblike polivinilpirolidona, također poznatog kao umreženi povidon.

Primjeri veziva uključuju metilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, škrob i gume poput guar-gume i tragakanta.

Primjeri maziva uključuju magnezijev stearat, kalcijev stearat i stearinsku kiselinu.

Primjeri konzervansa uključuju sulfite (antioksidans), benzalkonijev klorid, metilparaben, propilparaben, benzil-alkohol i natrijev benzoat.

Primjeri sredstava za suspendiranje ili ugušćivala uključuju ksantansku gumu, škrob, guar-gumu, natrijev alginat, karboksimetilcelulozu, natrij-karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, poliakrilnu kiselinu, silikagel, aluminijev silikat, magnezijev silikat, te titanij dioksid.

Primjeri sredstava protiv stvrdnjavanja ili punila uključuju koloidni silicijev oksid i laktozu.

U pripravcima prema ovom izumu može se upotrijebiti i druge konvencionalne pomoćne tvari, uključujući pomoćne tvari dobro poznate u ovom području tehnike. Općenito se pomoćne tvari poput pigmenata, maziva, aroma, itd., a može ih se upotrijebiti u uobičajene svrhe i u tipičnim količinama, bez štetnog utjecaja na svojstva pripravaka.

U jednoj izvedbi oblik doziranja je u obliku tablete. Termin "tableta" treba obuhvatiti komprimirane tablete, obložene tablete i druge oblike poznate u ovom području tehnike. Vidjeti, primjerice, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. izdanje, 1990.). Prilikom primjene na mjestu upotrebe tableta se brzo raspada, čime se omogućuje da se multipartikulati rasprše na mjestu upotrebe.

U jednoj izvedbi tableta sadrži multipartikulate pomiješane s vezivom, sredstvima za raspadanje ili drugim pomoćnim tvarima poznatim u ovom području tehnike, te oblikovane u tabletu kompresijom. Primjeri veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, škrob, želatinu, polivinilpirolidinon, polietilen-glikol, te šećere poput saharoze, glukoze, dekstroze i laktoze. Primjeri sredstava za raspadanje uključuju natrij-karboksimetilškrob, umreženu natrij-karboksimetilcelulozu, umreženi povidon, te natrij-karboksimetilcelulozu. Tableta također može uključivati sredstvo uza pjenjenje (kombinacije kiselina i baza) koje proizvodi ugljični dioksid kada dođe na mjesto upotrebe. Ugljični nastali dioksid pomaže u raspadanju tablete. U tabletu se također može uključiti i druge pomoćne tvari, poput onih prodiskutiranih gore.

Multipartikulate, vezivo i druge pomoćne tvari koje se upotrebljava u tabletama može se granulirati prije oblikovanja tablete. Može se upotrijebiti i postupke vlažne ili suhe granulacije, dobro poznate u ovom području tehnike, uz uvjet da postupak granulacije ne mijenja profil otpuštanja multipartikulata. Alternativno se materijale može oblikovati u tabletu izravnom kompresijom.

Kompresija upotrijebljena za oblikovanje tablete treba biti dovoljno jaka da se načini tableta visoke čvrstoće, no ne prejaka, da se ne ošteti multipartikulate u tableti. Općenito je poželjna kompresija kojom se dobije tablete uz tvrdoću od približno 29,4-98 N (3-10 kp).

Alternativno se tablete, poput višeslojnih i osmotski obloženih tableta, također može načiniti i nekompresijskim postupcima. U jednoj izvedbi tabletu se oblikuje liofilizacijom. U ovom postupku multipartikulate se pomiješa s vodenom otopinom ili pastom pomoćnih tvari topivih u vodi, te stavi u kalup. Vodu se zatim ukloni liofilizacijom, čime se dobije visokoporoznu, brzootapajuću tabletu koja sadrži multipartikulate. Primjeri pomoćnih tvari topivih u vodi upotrijebljenih u takvim tabletama uključuju želatinu, dekstran, dekstrin, polivinilpirolidon, polivinil-alkohol, trehalozu, ksilitol, sorbitol i manitol.

U sljedećoj izvedbi oblik doziranja je u obliku kapsule, dobro poznatom u ovom području tehnike. Vidjeti Remington's Pharmaceutical Sciences (18. izdanje, 1990.). Termin "kapsula" treba obuhvatiti čvrste oblike doziranja u kojima su multipartikulati i izborne pomoćne tvari zatvoreni bilo u tvrdi ili meki, topivi spremnik ili ljusku. Prilikom primjene na mjestu upotrebe ljuska se otapa ili raspada, te otpušta sadržaj kapsule na mjestu upotrebe. Tvrda želatinska kapsula, tipično načinjena od želatine, sastoji se od dva dijela, gdje se jedan prevlači preko drugog. Kapsule se tako načini da se najprije pomiješa multipartikulate i izborne pomoćne tvari, poput onih nabrojanih gore. Sastojke se može granulirati tehnikama vlažne ili suhe granulacije kako bi se poboljšalo tečenje materijala za punjenje. Kapsule se ispuni unosom materijala za punjenje u dulji kraj, odnosno tijelo kapsule, zatim se navuče poklopac. Kod mekih želatinskih kapsula materijal za punjenje može se najprije suspendirati u ulju ili drugoj tekućini prije punjenja kapsule.

Oblik doziranja također može biti u obliku pilula. Termin "pilula" treba obuhvatiti male, okrugle čvrste oblike doziranja koji sadrže multipartikulate pomiješane s vezivom i drugim pomoćnim tvarima, kao što je opisano gore. Prilikom primjene na mjestu upotrebe pilula se brzo raspada, čime se omogućuje da se multipartikulati tamo rasprše.

U sljedećoj izvedbi multipartikulatni oblik doziranja je u obliku praška ili granula koji sadrže multipartikulate i druge pomoćne tvari, kao što je opisano gore, koje se zatim suspendira u tekućem vehikulumu za doziranje, uključujući vodeni vehikulum za doziranje, prije doziranja. Takve oblike doziranja može se pripraviti putem nekoliko postupaka. U jednom postupku prašak se stavi u spremnik, te se u spremnik doda određena količina tekućine, poput vode. Spremnik se zatim miješa, mućka ili trese kako bi se suspendiralo oblik doziranja u vodi. U sljedećem postupku se multipartikulate i pomoćne tvari koje služe kao vehikulum za doziranje se dobavi u dva ili više odvojenih pakiranja. Pomoćne tvari koje služe kao vehikulum za doziranje najprije se otopi ili suspendira u tekućini, poput vode, a zatim se u otopinu tekućeg vehikuluma doda multipartikulate. Alternativno se pomoćne tvari koje služe kao vehikulum za doziranje i multipartikulate, u dva ili više pojedinačnih pakiranja, može najprije dodati u spremnik, a zatim se u spremnik doda voda, te se spremnik miješa ili trese kako bi se dobilo suspenziju.

Voda je primjer tekućine koju se može upotrijebiti da se dobije oblik doziranja prema ovom izumu. Također se može upotrijebiti i druge tekućine, a namjera je da budu dio opsega zaštite ovog izuma. Primjeri pogodnih tekućina uključuju napitke, poput kave, čaja, mlijeka, te različitih sokova. Također je uključena i voda, pomiješana s drugim pomoćnim tvarima kako bi se pomoglo dobiti oblik doziranja, uključujući surfaktante, ugušćivala, sredstva za suspendiranje i slično.

Multipartikulatni oblik doziranja također može biti u obliku slamke za doziranje ili drugog takvog sredstva koje omogućuje da pacijent polako uzima vodu ili drugu tekućinu putem tog sredstva, gdje je namjena sredstva miješanje tekućine s praškastim ili granuliranim oblikom doziranja koji se nalazi u sredstvu.

Multipartikulatni oblik doziranja također može biti u obliku paste, mulja ili suspenzije.

U jednoj izvedbi multipartikulatni oblik doziranja sadrži multipartikulate azitromicina, alkalizacijsko sredstvo i jedan ili više izbornih pomoćnih tvari, koje se bira između sladila, sredstva protiv stvrdnjavanja, sredstva za povećavanje viskoznosti i arome. Po mogućnosti, multipartikulatni oblik doziranja nadalje sadrži sladilo, sredstvo protiv stvrdnjavanja, sredstvo za povećavanje viskoznosti, te aromu.

U još poželjnijoj izvedbi ovog izuma multipartikulate azitromicina se primjenjuje s TSP-om kao alkalizacijskim sredstvom. Količina TSP-a je po mogućnosti najmanje približno 200 mg. Poželjnije je da su rasponi količine TSP-a od približno 300-400 mg. U sljedećoj izvedbi prema ovom izumu se i TSP i magnezijev hidroksid upotrebljava kao alkalizacijska sredstva. Upotrijebljena količina magnezijevog hidroksida je najmanje približno 100 mg, po mogućnosti približno 200-300 mg.

U sljedećoj poželjnoj izvedbi oblik doziranja azitromicina sadrži multipartikulate azitromicina koji sadrže približno 45-55 %, težinski, azitromicina, približno 43-50 %, težinski, gliceril-behenata, te približno 2-5 %, težinski, poloksamera, a alkalizacijsko sredstvo sadrži približno 300-400 mg TSP-a i približno 200-300 mg magnezijevog hidroksida.

U još više poželjnoj izvedbi oblik doziranja azitromicina sadrži multipartikulate azitromicina koji sadrže približno 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, približno 46-48 %, težinski, Compritol-a® 888 ATO, te približno 2-4 %, težinski, poloksamera 407, a alkalizacijsko sredstvo sadrži približno 300-400 mg TSP-a i približno 200-300 mg magnezijevog hidroksida. Poželjnije je da navedeni oblik doziranja sadrži približno 47 %, težinski, Compritol-a® 888 ATO i približno 3 %, težinski, poloksamera 407. Compritol® 888 ATO i poloksamer 407 su daljnje opisani niže, u Primjerima.

Multipartikulati prema ovom izumu može se načiniti bilo kojim poznatim postupkom kojim se dobije čestice koje sadrže azitromicin i podlogu, sa željenim osobinama veličine i brzine otapanja azitromicina. Poželjni postupci priprave takvih multipartikulata uključuju termičke postupke, poput taljenja/zgušnjavanja i zgušnjavanja raspršivanjem; postupke na bazi tekućine, poput ekstruzije/sferonizacije, vlažne granulacije, oblaganja raspršivanjem, te sušenja raspršivanjem; te druge granulacijske postupke poput suhe granulacije i granulacije taljenjem.

Srednja vrijednost promjera multipartikulata općenito je manja od približno 5.000 µm, po mogućnosti manja od 3.000 µm, a najpoželjnije manje od približno 1.000 µm. U poželjnoj izvedbi srednje vrijednosti promjera multipartikulata približno su u rasponu od 40-3.000 µm, po mogućnosti od približno 50-1.000 µm, a najpoželjnije od približno 100-300 µm. Treba imati na umu da se promjer multipartikulata može upotrijebiti za podešavanje brzine otapanja azitromicina iz multipartikulata. Općenito, što je manji promjer multipartikulata, veće će biti brzine otapanja azitromicina iz pojedinih multipartikulatnih formulacija. Razlog za to je što ukupna vanjska površina u dodiru s medij za otapanje raste kako se promjer multipartikulata smanjuje. Prema tome, podešavanje srednje vrijednosti promjera multipartikulata može se upotrijebiti za podešavanje profila otpuštanja azitromicina.

Multipartikulate se može načiniti postupkom taljenje uz zgušnjavanje, kojeg čine koraci (a) dobivanja rastaljene smjese koja sadrži azitromicin i farmaceutski prihvatljivu podlogu; (b) unosa rastaljene smjese iz koraka (a) tog sredstva za raspršivanje kako bi se dobilo kapljice rastaljene smjese; te (c) zgušnjavanja kapljica iz koraka (b) prilikom priprave multipartikulata.

Prilikom upotrebe termičkih postupaka, poput postupka taljenja uz zgušnjavanje, kako bi se načinilo multipartikulate prema ovom izumu, prijenos topline na azitromicin se minimizira kako bi se spriječilo značajnu toplinsku razgradnju azitromicina (pirolizu) tijekom postupka. Također je poželjno da talište podloge bude niže od tališta azitromicina. Kao primjer, talište azitromicin dihidrata je 113-115°C. Prema tome, kada se azitromicin dihidrat upotrebljava u multipartikulatima prema ovom izumu, poželjno je da talište podloge bude manje od približno 113°C. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "talište podloge", odnosno "Tm" znači temperatura na kojoj podloga, kada sadrži lijek i bilo koju izbornu pomoćnu tvar prisutne u multipartikulatu, prijelazi iz kristalnog u tekuće stanje. Kada podloga nije kristalna, "talište podloge" znači temperatura na kojoj podloga postaje fluidna u smislu da će teći kad je se podvrgne jednoj ili više sila, poput tlaka, vlaka i centrifugalne sile, na način sličan onom kod kristalnog materijala u tekućem stanju.

Azitromicin u rastaljenoj smjesi može se otopiti u rastaljenoj smjesi, može biti u suspenziji kristalnog azitromicina razdijeljenog u rastaljenoj smjesi, ili u bilo kojoj kombinaciji takvih ili prijelaznih stanja. Po mogućnosti, rastaljena smjesa sadrži homogenu suspenziju kristalnog azitromicina u rastaljenoj podlozi, gdje udio azitromicina koji se tali ili otapa u rastaljenoj podlozi ostaje relativno nizak. Po mogućnosti, manje od približno 30 %, težinski, ukupnog azitromicina se tali ili otapa u rastaljenoj podlozi. Poželjno je da azitromicin bude prisutan kao kristalni dihidrat.

Prema tome, pod "rastaljenom smjesom" smatra se da se smjesu azitromicina i podloge dovoljno ugrije da smjesa postane dovoljno fluidna da se smjesu može oblikovati u kapljice ili raspršiti. Raspršivanje rastaljene smjese može se provesti bilo kojim postupkom raspršivanja opisanim niže. Općenito, smjesu se rastali u smislu da će teći kada je se podvrgne jednoj ili više sila, poput tlaka, vlaka, te centrifugalnoj sili, kao što se događa u centrifugalnom ili u raspršivaču s rotirajućim diskom. Prema tome se smjesu azitromicin/podloga može smatrati "rastaljenom" kada bilo koji dio podloge i azitromicina postane fluidan, tako da je smjesa, kao cjelina, dovoljno fluidna da je se može raspršiti. Općenito, smjesa je dovoljno fluidna za raspršivanje kada je viskoznost rastaljene smjese manja od približno 20.000 cp, po mogućnosti manje od približno 15.000 cp, poželjnije manja od približno 10.000 cp. Smjesa se često rastali kada je se grije iznad tališta jedne ili više komponenata podloge, u slučajevima gdje je podloga dovoljno kristalna da ima relativno izraženo talište; ili, kada su komponente podloga amorfne, iznad točke mekšanja jedne ili više komponenata podloge. Prema tome, rastaljena smjesa je često suspenzija čvrstih čestica u fluidnom matriksu. U jednoj poželjnoj izvedbi rastaljena smjesa sadrži smjesu uglavnom kristalnih čestica azitromicina, suspendiranih u podlozi koja je uglavnom fluidna. U takvim slučajevima, dio se azitromicina može otopiti u fluidnoj podlozi, a dio podloge može ostati čvrst.

Iako se termin "taljenje" specifično odnosi na prijelaz kristalnog materijala iz kristalnog u tekuće stanje, do čega dolazi kod tališta, a termin "rastaljen" odnosi se na takav kristalni materijal u tekućem stanju, kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, te termine se upotrebljava u širem smislu, što se odnosi na slučaj "taljenja" kod grijanja bilo kojeg materijala ili smjese materijala u dovoljnoj mjeri da postane fluidan u smislu da ga se može pumpati ili raspršiti na način sličan onom za kristalni materijal u tekućem stanju. Isto tako, termin "rastaljen" odnosi se na bilo koji materijal ili smjesu materijala koji su u takvom fluidnom stanju.

U praksi se bilo koji postupak može upotrijebiti da se dobije rastaljenu smjesu. Jedan postupak uključuje taljenje podloge u spremniku, uz dodavanje azitromicina u rastaljenu podlogu, te se smjesu miješa kako bi se osiguralo da se azitromicin jednolično razdijeli u njoj. Alternativno se i azitromicin i podlogu može dodati u spremnik, a smjesu grijati i miješati kako bi se dobilo rastaljenu smjesu. Kada podlogu čini više materijala, rastaljenu se smjesa može dobiti pomoću dva spremnika, gdje se prvu podlogu tali u jednom spremniku, a drugu u drugom. Azitromicin se dodaje u jedan od tih spremnika, te miješa kao što je opisano gore. U sljedećem postupku može se upotrijebiti sustav spremnika s neprekidnim miješanjem, gdje se azitromicin i podlogu neprekidno dodaje u grijani spremnik, opremljen sredstvima za neprekidno miješanje, dok se rastaljenu smjesu neprekidno vadi iz spremnika.

Rastaljenu smjesa također se može dobiti uz pomoć mlina s neprekidnim mljevenjem, kao što je Dyno® Mill. Azitromicin i podlogu tipično se puni u mlin s neprekidnim mljevenjem u čvrstom obliku, ulazeći najprije u komoru za drobljenje s medijem za drobljenje, poput zrna promjera 0,25-5 mm. Komora za drobljenje tipično ima plašt, tako da oko komore može kružiti fluid za grijanje ili hlađenje, čime se kontrolira njena temperatura. Rastaljenu smjesu se dobiva u komori za drobljenje, te izlazi iz komore kroz separator kako bi se uklonilo medij za drobljenje.

Osobito poželjan postupak dobivanja rastaljene smjese je ekstruderom. Pod "ekstruderom" se misli na uređaj ili niz uređaja koji proizvode rastaljeni ekstrudat grijanjem i/ili razvlačenjem, i/ili proizvode jednolično izmiješani ekstrudat iz čvrstog i/ili tekućeg (npr. rastaljenog) punjenja. Takvi uređaji uključuju, no ne ograničuju se na jednovijčane ekstrudere; dvovijčane ekstrudere, uključujući one sa surotacijom, kontrarotacijom, preklapanjem vijaka, te ekstrudere bez preklapanja; viševijčane ekstrudere; ekstrudere s izguravanjem, koje čini grijani cilindar i klip za ekstruziju rastaljenog punjenja; ekstrudere s pumpom, koje čini grijana pumpa, općenito s kontrarotacijom, koja istodobno grije i pumpa rastaljeno punjenje; te ekstrudere s transporterom. Ekstrudere s transporterom čini transporter za transport čvrstih i/ili praškastih punjenja, poput vijčanog transportera ili pneumatskog transportera, te pumpa. Najmanje jedan dio transportera se grije do dovoljno visoke temperature da se dobije rastaljena smjesa. Rastaljenu smjesu može se izborno usmjeriti u spremniku za prikupljanje prije nego je se usmjeri na pumpu, koja tjera rastaljenu smjesu u raspršivač. Izborno prigrađenu miješalicu može se upotrijebiti prije ili poslije pumpe kako bi se osiguralo da rastaljena smjesa bude uglavnom homogena. U svakom od tih ekstrudera se rastaljenu smjesu miješa kako bi se dobilo jednolično miješan ekstrudat. Takvo miješanje može se provesti na različite mehaničke i procesne načine, uključujući elemente za miješanje, elemente za gnječenje, te miješanje razvlačenjem uz povratni tok. Prema tome, u takvim se uređajima smjesu puni u ekstruder, koji proizvodi rastaljenu smjesu koju se može usmjeriti u raspršivač.

Jednom kad se dobije rastaljenu smjesu, transportira ju se u raspršivač, koji razbija rastaljenu smjesu na male kapljice. U praksi se može upotrijebiti bilo koji postupak za transport rastaljene smjese u raspršivač, uključujući upotrebu pumpi i različite tipove pneumatskih uređaja, poput posuda pod tlakom ili lonaca s klipom. Kada se za dobivanje rastaljene smjese upotrebljava ekstruder, sam se ekstruder može upotrijebiti za transport rastaljene smjese u raspršivač. Tipično se rastaljenu smjesu održava na povišenoj temperaturi prilikom transporta smjese u raspršivač kako bi se spriječilo skrućivanje smjese, te održalo tečenje rastaljene smjese.

Općenito, raspršivanje se provodi na jedan od nekoliko načina, uključujući (1) pod "tlakom" ili jednotekućinskim mlaznicama; (2) dvotekućinskim mlaznicama; (3) centrifugalnim ili raspršivačima s rotirajućim diskom; (4) ultrazvučnim mlaznicama; te (5) mehanički vibrirajućim mlaznicama. Detaljni opisi postupaka raspršivanja, uključujući kako se upotrebljava raspršivače s rotirajućim diskom kako bi se dobilo specifične veličine čestica, može se naći u Lefebvre: Atomization and Sprays, (1989.), ili u Perry's Chemical Engineers' Handbook (7. izdanje, 1997.).

Kad se rastaljenu smjesu rasprši, kapljice se zgusnu, tipično pri dodiru s plinom ili tekućinom na temperaturi ispod temperature skrućivanja kapljica. Tipično je poželjno da se kapljice zgusnu za manje od približno 60 sekundi, po mogućnosti za manje od približno 10 sekundi, poželjnije za manje od približno 1 sekunde. Često zgušnjavanje na temperaturi okoliša rezultira dovoljno brzim skrućivanjem kapljica da se izbjegne prekomjerno nastajanje estera azitromicina. Međutim, korak zgušnjavanja se često provodi u zatvorenom prostoru radi jednostavnijeg prikupljanja multipartikulata. U takvim slučajevima temperatura medija za zgušnjavanje (bilo plina ili tekućine) rasti će s vremenom kako se kapljice uvodi u zatvoreni prostor, što dovodi do mogućeg nastanka estera azitromicina. Prema tome, plin ili tekućina za hlađenje često kruži kroz zatvoreni prostor radi odražavanja temperature zgušnjavanja. Kada je podloga koju se upotrebljava visoko reaktivna s azitromicinom, a vrijeme u kojem se azitromicin izlaže rastaljenoj podlozi mora biti ograničeno, plin ili tekućinu za hlađenje može se hladiti do ispod temperature okoliša kako bi se potaklo brzo zgušnjavanje, održavajući tako nastajanje estera azitromicina u prihvatljivim okvirima.

Pogodni termički postupci detaljno su opisani u US patentnoj prijavi s zastupničkim referentnim br. PC25015, pod naslovom "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", i u US patentnoj prijavi s zastupničkim referentnim br. PC25122, pod naslovom "Extrusion Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates", podnesenim istodobno s ovom patentnom prijavom.

Multipartikulate se također može načiniti postupkom na bazi tekućine kojeg čine koraci (a) dobivanja smjesa s azitromicinom, farmaceutski prihvatljivom podlogom i tekućinom; (b) dobivanja čestica iz smjese u koraku (a); te (c) uklanjanja većeg dijela tekućine iz čestica u koraku (b) kako bi se dobilo multipartikulate. Po mogućnosti, korak (b) je postupak kojeg se bira između (i) raspršivanja smjese, (ii) oblaganja osnovne jezgre smjesom, (iii) vlažne granulacije smjese, te (iv) ekstruzije smjese u čvrstu masu, uz naknadnu sferonizaciju ili mljevenje mase.

Po mogućnosti, vrelište tekućine je niže od približno 150°C. Primjeri tekućina pogodnih za pripravu multipartikulata postupcima na bazi tekućine uključuju vodu; alkohole, poput metanola, etanola, različite izomere propanola i različite izomere butanola; ketone, poput acetona, metil-etil-ketona i metil-izobutil-ketona; ugljikovodike, poput pentana, heksana, heptana, cikloheksana, metilcikloheksana, oktana i mineralnog ulja; etere, poput metil-tert-butil-etera, etil-etera i etilen-glikol-monoetil-etera; klorirane ugljikovodike, poput kloroforma, metilen-diklorida i etilen-diklorida; tetrahidrofurana; dimetil-sulfoksida; N-metilpirolidinona; N,N-dimetilacetamida; acetonitrila; te njihovih smjesa.

U jednoj izvedbi čestice se dobije raspršivanjem smjese pomoću odgovarajuće mlaznice kako bi se dobilo male kapljice smjese, koju se rasprši u komori za sušenje, gdje je prisutna jaka pokretačka sila za otparavanje tekućine, kako bi se dobilo čvrste, općenito sferične čestice. Tu jaku pokretačku sila za otparavanje tekućine općenito osigurava održavanje parcijalnog tlaka tekućine u komori za sušenje dobrano ispod tlaka para tekućine na temperaturi čestica. To se postiže (1) održavanjem tlaka u komori za sušenje na djelomičnom vakuumu (npr. 10-506,6 hPa (0,01-0,5 atm)); ili (2) miješanjem kapljica toplim plinom za sušenje; ili (3) i (1) i (2). Postupci sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem općenito su opisani u Perry's Chemical Engineers' Handbook, str. 20-54 do 20-57 (6. izdanje, 1984.).

U sljedećoj izvedbi čestice se dobije oblaganjem osnovnih jezgara tekućom smjesom. Osnovnu jezgru može se načiniti iz bilo kojeg pogodnog materijala, poput škroba, mikrokristalne celuloze, šećera ili voska, bilo kojim poznatim postupkom, poput taljenja/zgušnjavanja ili zgušnjavanja raspršivanjem, ekstruzijom/sferonizacijom, granulacijom, sušenjem raspršivanjem i slično.

Tekuću smjesu može se raspršiti po takvoj osnovnoj jezgri pomoću opreme za oblaganje poznate u farmaceutskoj tehnici, poput uređaja za oblaganje s bubnjem (npr. Hi-Coater, kojeg proizvodi Freund Corp., Tokyo, Japan; Accela-Cota, kojeg proizvodi Manesty, Liverpool, UK), uređaja za oblaganje s fluidiziranim slojem (npr. uređaj za oblaganje Wurster ili uređaji za oblaganje s raspršivanjem odozgo, koje proizvodi Glatt Air Technologies, Inc., Ramsey, New Jersey, te Niro Pharma Systems, Bubendorf, Switzerland), te rotacijskih granulatora (npr. CF-Granulator, kojeg proizvodi Freund Corp).

U sljedećoj izvedbi tekuću smjesu se može granulirati vlažnom granulacijom kako bi se dobilo čestice. Granulacija je postupak kojim se relativno male čestice dograđuje u veće granulirane čestice, često uz pomoć podloge, u farmaceutskoj tehnici također poznate i kao vezivo. Kod vlažne granulacije se za povećanje međumolekulskih sila između čestica upotrebljava tekućinu, što dovodi do poboljšanja cjelovitosti granula, što se navodi kao "jakost" granula. Često se jakost granula određuje količinom tekućine prisutne u međuprostorima između čestica tijekom granulacijskog postupka. Budući da je to slučaj, važno je da tekućina moči čestice, idealno uz nulti dodirni kut. Kako velik postotak čestica koje se granulira čine vrlo hidrofilni kristali azitromicina, tekućina mora biti prilično hidrofilna da zadovolji taj uvjet. Prema tome, djelotvorne tekućine za vlažnu granulaciju često su i same hidrofilne. Primjeri tekućina za koje je opaženo da su djelotvorne tekućine za vlažnu granulaciju uključuju vodu, etanol, izopropil-alkohol i aceton. Po mogućnosti, tekućina za vlažnu granulaciju je voda s pH 7 ili višim.

Kako bi se dobilo multipartikulate s azitromicinom može se upotrijebiti nekoliko tipova postupaka vlažne granulacije. Primjeri uključuju granulaciju s fluidiziranim slojem, rotacijsku granulaciju i miješalice s jakim razvlačenjem. Kod granulacije s fluidiziranim slojem za miješanje, odnosno "fluidiziranje" čestice azitromicina i/ili podloge u fluidizacijskoj komori upotrebljava se zrak. Tekućinu se zatim raspršuje u ovom fluidiziranom sloju, čime nastaju granule. Kod rotacijske granulacije prisutni su horizontalni diskovi koji rotiraju velikom brzinom, čime nastaje rotirajuće "uže" čestica azitromicina i/ili podloge uz stijenke granulacijske posude. Tekućinu se raspršuje u tom užetu, čime nastaju granule. Miješalice s jakim razvlačenjem sadrže mućkalicu ili potisnik kojim se miješa čestice azitromicina i/ili podloge. Tekućinu se raspršuje u pokretnom sloju čestica, čime nastaju granule. U ovim postupcima se prije raspršivanja tekućine po česticama u navedenoj tekućini može otopiti cijela ili dio podloge. Prema tome u ovim se postupcima koraci dobivanja tekuće smjese i oblikovanja čestica iz tekuće smjese provode istodobno.

U sljedećoj izvedbi čestice se dobije ekstruzijom tekuće smjese u čvrstu masu, uz naknadnu sferonizaciju ili mljevenje mase. U ovom postupku se tekuću smjesu, koja je u obliku pastozne plastične suspenzije, ekstrudira kroz perforiranu ploču ili kalup kako bi se dobilo čvrstu masu, često u obliku izduljenih, čvrstih štapića. Ovu čvrstu masu se zatim melje kako bi se dobilo multipartikulate. U jednoj izvedbi čvrstu masu se stavi, uz ili bez međukoraka sušenja, na rotirajući disk s nastavcima koji lome materijal u multipartikulatne sfere, sferoide, ili okruglaste štapiće. Tako dobivene multipartikulate se zatim osuši kako bi se uklonilo svu preostalu tekućinu. Ovaj postupak se ponekad u farmaceutskoj tehnici navodi kao ekstruzijsko-sferonizacijski postupak.

Kad se dobije čestice, dio tekućine se ukloni, tipično u koraku sušenja, čime se dobije multipartikulate. Po mogućnosti u koraku sušenja iz čestica se ukloni najmanje 80 % tekućine, poželjnije najmanje 90 %, a najpoželjnije najmanje 95 %.

Pogodni postupci na bazi tekućine detaljnije su opisani u US patentnoj prijavi serijski br. 60/527,405, zastupnički referentni br. PC25018, pod naslovom "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", podnesenoj istodobno s ovom patentnom prijavom.

Multipartikulate se također može načiniti postupkom granulacije kojeg čine koraci (a) dobivanje čvrste smjese koja sadrži azitromicin i farmaceutski prihvatljivu podlogu; te (b) granuliranja čvrste smjese kako bi se dobilo multipartikulate. Primjeri takvih postupaka granulacije uključuju suhu granulaciju i granulaciju s taljenjem, koje su obje dobro poznate u ovom području tehnike. Vidjeti Remington's Pharmaceutical Sciences (18. izdanje, 1990.).

Primjer postupka suhe granulacije je zbijanje valjkom. Kod postupaka zbijanja valjkom čvrstu smjesu se komprimira između valjaka. Valjci mogu biti takvog oblika da je dobiveni komprimirani materijal u obliku malih zrna ili peleta željenog promjera. Alternativno je komprimirani materijal u obliku trake, koju postupcima dobro poznatim u ovom području tehnike može se samljeti u multipartikulate. Vidjeti, primjerice, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. izdanje, 1990.).

Kod postupaka granulacije s taljenjem čvrstu smjesu se puni u granulator koji može grijati ili taliti podlogu. Oprema pogodna za upotrebu u ovom postupku uključuje granulatore s jakim razvlačenjem, te jednovijčane ili viševijčane ekstrudere, poput onih opisanih gore, za postupke taljenje uz zgušnjavanje. Kod postupaka granulacije s taljenjem čvrstu smjesu se stavi u granulator, te grije dok čvrsta smjesa ne aglomerira. Čvrstu smjesu se zatim gnječi ili miješa dok se ne postigne željena veličina čestica. Tako dobivene granule se zatim hladi, skine s granulatora, te prosije frakcije sa željenom veličinom čestica, čime se dobije multipartikulate.

Iako azitromicin u multipartikulatima može biti amorfan ili kristalan, poželjno je da znatan dio azitromicina bude kristalan, po mogućnosti kristalni dihidrat. Pod "znatan dio" smatra se da je najmanje 80 % azitromicina kristalno. Kristalni oblik je poželjan zbog toga što se iz njega može dobiti multipartikulate s povećanom kemijskom i fizičkom stabilnošću. Kristalnost azitromicina u multipartikulatima određuje se pomoću analize difrakcijom rendgenskih zraka na prahu (PXRD). U primjeru ovog postupka analizu PXRD-om može se provesti difraktometrom Bruker AXS D8 Advance. U ovoj analizi uzorke od približno 500 mg pakira se u čaše za uzorke Lucite, a površinu uzorka izgladi predmetnim stakalcem za mikroskopiju kako bi se osiguralo konzistentno glatku površinu uzorka, koju se poravna s rubom čaše za uzorke. Uzorke se rotira u φ-ravnini, brzinom od 30 okretaja u minuti kako bi se minimiziralo učinke orijentacije kristala. Izvor rendgenskih zraka (S/B KCuα, λ = 1,54 Å) radi pod naponom od 45 kV, uz jakost struje od 40 mA. Podaci za svaki uzorak prikupljeni su u periodu od približno 20-60 minuta, uz kontinuirano skeniranje kao način rada detektora, pri brzini skeniranja od približno 12 sekundi po koraku, uz veličinu koraka od 0,02° po koraku. Difraktogrami su prikupljani u rasponu 2θ od približno 10-16°.

Kristalnost ispitivanog uzorka određuje se usporedbom s kalibracijskim standardima, na sljedeći način. Kalibracijski standardi su fizičke smjese 20 %, težinski / 80 %, težinski, azitromicin/podloga, odnosno 80 %, težinski / 20 %, težinski, azitromicin/podloga. Svaku fizičku smjesu miješa se 15 minuta u miješalici Turbula. Instrumentalnim se softverom, pomoću linearne osnovne linije, površinu ispod difraktogramske krivulje integrira u rasponu 2θ od 10-16°. Ovaj integracijski raspon uključuje koliko god je vršnih vrijednosti specifičnih za lijek moguće, uz istodobno isključivanje vršnih vrijednosti koje se odnose na podlogu. Nadalje, izražena vršna vrijednost specifična za azitromicin kod približno 2θ 10° izostaje u njegovoj integriranoj površini zbog velike varijabilnosti između skeniranja. Iz kalibracijskih standarda dobije se linearna kalibracijska krivulja postotka kristalnog azitromicina u odnosu na površinu ispod difraktogramske krivulje. Kristalnost ispitivanog uzorka se zatim odredi iz ovih rezultata kalibracije i površine ispod krivulje za ispitivani uzorak. Rezultate se iznosi kao srednja vrijednost postotka kristalnost azitromicina (po kristalnoj masi).

Ključ održavanja kristalnog oblik azitromicina tijekom dobivanja multipartikulata termičkim i postupcima na bazi tekućine je održavanje visoke aktivnosti vode i svih ostalih solvatacijskih otapala u podlozi, atmosferi ili plinu s kojima pripravak dolazi u dodir. Aktivnost vode ili otapala treba biti ekvivalentna ili veća od one u kristalnom stanju. To osigurava da voda ili otapalo prisutni u kristalnom obliku azitromicina ostaju u ravnoteži s atmosferom, čime se sprječava gubitak hidratacijske voda, odnosno solvatacijskog otapala. Kao primjer, ako postupak dobivanja multipartikulata zahtijeva da kristalni azitromicin, primjerice kristalni dihidrat, bude izložen visokim temperaturama (npr. tijekom postupka taljenja uz zgušnjavanje ili zgušnjavanja raspršivanjem), atmosferu u blizini azitromicina treba održavati s visokom vlagom kako bi se ograničilo gubitak hidratacijske vode iz kristala azitromicina, a time i promjenu kristalnog oblika azitromicina.

Potrebna razina vlage je ekvivalentna ili veća od aktivnosti vode u kristalnom stanju. To se može odrediti eksperimentom, primjerice, uređajem za dinamičnu sorpciju pare. U ovom ispitivanju uzorak kristalnog azitromicina stavi se u komoru, te uravnoteži na konstantnoj temperaturi i relativnoj vlazi. Zatim se zabilježi težinu uzorka. Težinu uzorka se zatim prati kako pada relativna vlaga atmosfere u komori. Kada relativna vlaga u komori padne ispod razine ekvivalentne aktivnosti vode u kristalnom stanju uzorak počinje gubiti težinu kako se gubi hidratacijska voda. Prema tome, radi održavanja kristalnog stanja azitromicina razinu vlage treba održavati na ili iznad relativne vlage na kojoj azitromicin počinje gubiti težinu. Slično ispitivanje može se upotrijebiti za određivanje odgovarajuće količine para otapala potrebne za održavanje kristalnog solvatiranog oblika azitromicina.

Kada se kristalni azitromicin, poput dihidratnog oblika, dodaje u rastaljenu podlogu, u podlogu se može dodati mala količina vode, reda 30-100 %, težinski, topivosti vode u rastaljenoj podlozi na temperaturi postupka, kako bi se osiguralo da je dovoljno vode da se spriječi gubitak dihidratnog kristalnog oblika azitromicina.

Isto tako, ako se, kako bi se dobilo pripravak, upotrebljava postupak na bazi tekućine, tekućina treba sadržavati dovoljno vode (npr. 30-100 %, težinski, topivosti vode u tekućini) da se spriječi gubitak vode iz hidratiranog kristalnog azitromicina. Osim toga, atmosfera u blizini azitromicina tijekom svih koraka sušenja kako bi se uklonilo tekućinu treba biti dovoljno ovlažena da se spriječi gubitak vode, a time i održi kristalni dihidratni oblik. Općenito, što je viša temperatura postupka, potrebna je viša koncentracija vodene pare ili otapala u podlozi, atmosferi, ili plinu kojima se azitromicin izlaže, radi održavanja hidratiranog ili solvatiranog oblika azitromicina.

Postupci održavanja kristalnog oblika azitromicina prilikom dobivanja multipartikulata detaljnije su opisani u US patentnoj prijavi serijski br. 60/527,316 ("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulats", zastupnički referentni br. PC25021), podnesenoj istodobno s ovom patentnom prijavom.

Multipartikulate prema ovom izumu može se naknadno obraditi kako bi se poboljšalo kristalnost lijeka i/ili stabilnost multipartikulata. U jednoj izvedbi multipartikulati sadrže azitromicin i podlogu, gdje podloga, kada je u multipartikulatu, te kada sadrži azitromicin i izborne pomoćne tvari, ima za talište Tm u °C; multipartikulate se obrađuje nakon oblikovanja u najmanju ruku (i) grijanjem multipartikulata do temperature od najmanje 35°C, no ispod (Tm u °C - 10°C), odnosno (ii) izlaganjem multipartikulata sredstvu za pojačavanje pokretljivosti. Takav korak naknadne obrade dovodi do povećanja kristalnosti lijeka u multipartikulatima, te tipično do poboljšanja najmanje jednog od kemijske stabilnosti, fizičke stabilnost, te stabilnosti prilikom otapanja multipartikulata. Postupci naknadne obrade detaljnije su opisani u US patentnoj prijavi serijski br. 60/527,245, ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", zastupnički referentni br. PC11900), podnesenoj istodobno s ovom patentnom prijavom.

Po mogućnosti, kada oblik doziranja azitromicina sadrži multipartikulate azitromicina, koji sadrže približno 45-55 %, težinski, azitromicina, približno 43-50 %, težinski, gliceril-behenata, te približno 2-5 %, težinski, poloksamera, a alkalizacijsko sredstvo sadrži približno 300-400 mg TSP-a, da se multipartikulate azitromicina naknadno obrađuje njihovim držanjem na temperaturi od približno 40°C, uz relativnu vlagu od približno 75 %, ili ih se hermetički zatvori s vodom u spremniku kojeg se 2 dana ili dulje drži na 40°C. Poželjnije je da ovaj oblik doziranja također sadrži približno 200-300 mg magnezijevog hidroksida.

Poželjnije je, kada oblik doziranja azitromicina sadrži multipartikulate azitromicina, koji sadrže približno 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, približno 46-48 %, težinski, Compritol-a® 888 ATO, te približno 2-4 %, težinski, Lutrol-a® F127 NF; a alkalizacijsko sredstvo sadrži približno 300-400 mg TSP-a, da se multipartikulate azitromicina naknadno obrađuje njihovim držanjem na temperaturi od približno 40°C, uz relativnu vlagu od približno 75 %, ili ih se hermetički zatvori s vodom u spremniku kojeg se približno 5 dana do približno 3 tjedna drži na 40 °C. Poželjnije je da ovaj oblik doziranja također sadrži približno 200-300 mg magnezijevog hidroksida.

Najpoželjnije je, kada oblik doziranja azitromicina sadrži multipartikulate azitromicina, koji sadrže približno 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, približno 47 %, težinski, Compritol-a® 888 ATO, te približno 3 %, težinski, Lutrol-a® F127 NF, da se multipartikulate azitromicina naknadno obrađuje njihovim držanjem na temperaturi od približno 40°C, uz relativnu vlagu od približno 75 %, ili ih se hermetički zatvori s vodom u spremniku kojeg se približno 10 dana ili dulje drži na 40°C.

Po mogućnosti, koncentracija estera azitromicina u multipartikulatima manja je od približno 1 %, težinski, na bazi ukupne količine azitromicina prisutne u multipartikulatu, poželjnije da je manja od približno 0,5 %, težinski, još poželjnije jer da je manja od približno 0,2 %, težinski, a najpoželjnije je da je manja od približno 0,1 %, težinski.

Esteri azitromicina mogu nastati tijekom postupka oblikovanja multipartikulata, tijekom drugih koraka u postupcima potrebnim za dobivanje konačnog oblika doziranja, ili tijekom skladištenja nakon proizvodnje, no prije doziranja. Kako se oblike doziranja azitromicina može uskladištiti u trajanju do 2 godine, ili dulje, prije doziranja, poželjno je da količina estera azitromicina u uskladištenom obliku doziranja ne pređe gore navedene vrijednosti prije doziranja.

Postupci smanjivanja nastajanja estera detaljnije su opisani u zajednički naznačenim US patentnim prijavama serijski br. 60/527,244 ("Enhanced Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", zastupnički referentni br. PC25015), 60/527,319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers", zastupnički referentni br. PC25Q16), te 60/527,405 ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", zastupnički referentni br. PC25018), podnesenim istodobno s ovom patentnom prijavom.

Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja koje se može liječiti azitromicinom, koji se sastoje u primjeni na sisavcu, po mogućnosti čovjeku, kojem je potrebno takvo liječenje, terapijski djelotvornom količinom azitromicina i djelotvornom količinom alkalizacijskog sredstva. Također je poželjno da je azitromicin u obliku multipartikulata.

Termin "djelotvorna količina azitromicina" znači količina azitromicina koja, prilikom primjene prema ovom izumu, sprječava početak, ublažuje simptome, zaustavlja napredovanje, ili otklanja bakterijsku ili protozojsku infekciju kod sisavca.

U poželjnoj izvedbi se farmaceutske oblike doziranja prema ovom izumu upotrebljava u liječenju jedne ili više bakterijskih ili protozojskih infekcija. Kao što se odnosi na bakterijske ili protozojske infekcije, termin "liječiti" znači liječenje ili sprječavanje jedne ili više bakterijskih ili protozojskih infekcija, uključujući liječenje, ublažavanje simptoma ili usporavanje napredovanja jedne ili više navedenih infekcija.

Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, termin "jedna ili više bakterijskih ili protozojskih infekcija" uključuje bakterijske infekcije i protozojske infekcije do kojih dolazi kod sisavaca, kao i kao poremećaja povezanih s bakterijskim infekcijama i protozojskim infekcijama koje se može liječiti ili spriječiti primjenom antibiotika poput spoja prema ovom izumu. Takve bakterijske infekcije i protozojske infekcije, te poremećaji povezani s takvim infekcijama uključuju, no ne ograničuju se na sljedeće: pneumoniju, upalu srednjeg uha, sinusitis, bronhitis, tonzilitis, te mastoiditis povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, ili Peptostreptococcus spp.; farinigitis, reumatsku groznicu, te glomerulonefritis povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pyogenes, skupinama streptokoka C i G, Clostridium diphtheriae, ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije dišnog sustava povezane s infekcijom bakterijama Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ili Chlamydia pneumoniae; nekomplicirane infekcije kože i mekih tkiva, apscese i osteomijelitis, te babinju groznicu povezane s infekcijom bakterijama Staphylococcus aureus, stafilokokima pozitivnim na koagulazu (tj. S. epidermidis, S. hemolyticus, itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, skupinama streptokoka C-F (streptokoki sa sitnim kolonijama), Streptococci viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; nekompliciranim akutnim infekcijama mokraćnog sustava povezanih s infekcijom bakterijama Staphylococcus saprophyticus ili Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis, te spolno prenosive bolesti povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ili Neisseria gonorrhoeae; toksinske bolesti povezane s infekcijom bakterijama S. aureus (trovanje hranom i toksični šok-sindrom), ili skupinama streptokoka A, B i C; vrijed povezan s infekcijom bakterijom Helicobacter pylori; sistemni febrilni sindromi povezani s infekcijom bakterijom Borrelia recurrentis; bolest Lyme povezanu s infekcijom bakterijom Borrelia burgdorferi; konjunktivitis, keratitis i dakrocistitis povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, ili Listeria spp.; bolest diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (Mycobacterium avium complex, MAC) povezanu s infekcijom bakterijama Mycobacterium avium, ili Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis povezan s infekcijom bakterijom Campylobacter jejuni; crijevne protozoe povezane s infekcijom protozoom Cryptosporidium spp.; odontogenu infekciju povezanu s infekcijom bakterijama Streptococci viridans; perzistentni (trajni) kašalj povezan s infekcijom bakterijom Bordetella pertussis; plinsku gangrenu povezanu s infekcijom bakterijama Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; te aterosklerozu povezanu s infekcijom bakterijama Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozojske infekcije, te poremećaji povezani s takvim infekcijama koje se može liječiti ili spriječiti kod životinja uključuju, no ne ograničuju se na sljedeće: respiratornu bolest goveda povezanu s infekcijom bakterijama P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, ili Bordetella spp.; crijevnu bolest goveda povezanu s infekcijom bakterijom E. coli ili protozoama (tj. kokcidijama, kriptosporidijama, itd.); mastitis (upala vimena) kod mliječnih krava povezan s infekcijom bakterijama Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, ili Enterococcus spp.; respiratornu bolest svinja povezanu s infekcijom bakterijama A. pleuro., P. multocida, ili Mycoplasma spp.; crijevnu bolest svinja povezanu s infekcijom bakterijama E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, ili Serpulina hyodyisinteriae; upalu papaka kod goveda povezanu s infekcijom bakterijom Fusobacterium spp.; metritis (upala maternice) kod krava povezanu s infekcijom bakterijom E. coli; dlakavim bradavicama kod goveda povezanim s infekcijom bakterijama Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; upalu oka kod goveda povezanu s infekcijom bakterijom Moraxella bovis; prerani pobačaj kod krava povezan s infekcijom protozoom (tj. neosporiumom); infekciju mokraćnog sustava kod pasa i mačaka povezanu s infekcijom bakterijom E. coli; infekcije kože i mekih tkiva kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama Staph. epidermidis, Staph. intermedius, stafilokokima negativnim na koagulazu ili P. multocida; te infekcije zuba ili ustiju kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ili Prevotella. Druga stanja koja se može liječiti spojevima i pripravcima prema ovom izumu uključuju malariju i aterosklerozu. Druge bakterijske infekcije i protozojske infekcije, te poremećaji povezani s takvim infekcijama koje se može liječiti ili spriječiti postupcima i pripravcima prema ovom izumu navodi se u priručniku J.P. Sanford i suradnici: "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. izdanje, (Antimicrobial Therapy, Inc., (1996.).

Primijenjena količina azitromicina nužno ovisi o principima dobro poznatim u ovom području tehnike, uzevši u obzir čimbenike poput težine bolesti ili stanja koje se liječi, te veličina i dobi pacijenta. Općenito, lijek treba tako primijeniti da se primi djelotvornu dozu, gdje se djelotvornu dozu određuje iz sigurnih i djelotvornih raspona primjene koji su već poznati za azitromicin.

Kod odraslih ljudi, te za djecu tešku preko 30 kg, količina azitromicina primijenjena u dozi tipično se kreće između približno 250 mgA i približno 7 gA. Po mogućnosti, kod odraslih ljudi, te za djecu tešku preko 30 kg, oblik doziranja sadrži između približno 1,5-4 gA, poželjnije približno 1,5-3 gA, a najpoželjnije približno 1,8-2,2 gA. Za djecu tešku 30 kg, ili manje, doza azitromicina je tipično odgovarajuće smanjena, prema težini pacijenta, te sadrži približno 30-90 mgA/kg tjelesne težine pacijenta, po mogućnosti približno 45-75 mgA/kg, poželjnije približno 60 mgA/kg.

Ovaj izum osobito je koristan za primjenu relativno velikih količina azitromicina na pacijentu, uz smanjene nuspojave u GI sustavu, u terapiji jednom dozom, gdje ukupna doza primijenjena u terapiji sadrži približno 1,5 gA do približno 4,0 gA azitromicina. Još je poželjnije da ova jedna doza sadrži približno 1,5-3,0 gA azitromicina, a najpoželjnije 1,8-2,2 gA azitromicina.

Prilikom primjena na životinjama, tj. u veterini, količinu se može, naravno, tako podesiti da izlazi izvan ovih granica, ovisno, primjerice, o veličini životinje-ispitanika kojeg se liječi.

U postupku prema ovom izumu azitromicin se može primijeniti terapijom jednom dozom ili terapijom više doza (npr. primjenom više od jedne doze u jednom danu ili primjenom jedne ili više doza tijekom od 2-5 dana ili više). Dnevnu dozu može se primijeniti 1-4 puta dnevno, u jednakim dozama. Po mogućnosti, azitromicin se primjenjuje u jednoj dozi dnevno.

Najpoželjnije je da se u postupku prema ovom izumu azitromicin primjenjuje u jednoj dozi, kao jednodnevna terapija.

"Jedna doza" kao što je se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači primjenu samo jedne doze azitromicina tijekom cijele terapije.

Primjeri

Ovaj izum daljnje će ilustrirati primjeri koji slijede. Međutim, treba imati na umu da u njima opisani detalji ne ograničuju ovaj izum.

U primjerima koji slijede upotrijebljene su sljedeće definicije i ispitivanja:

Specificiranje količine u postocima (%) odnosi se na težinski postotak, na osnovu ukupne težine, ukoliko se drugačije ne naznači.

Lutrol® F127 NF (nadalje "Lutrol®") i Pluronic® F127 (nadalje "Pluronic®"), također poznati kao poloksamer 407 NF, su polioksipropilen-polioksietilenski blok-kopolimeri molekulske težine, izračunato na vrijednost OH, 9.840-14.600 g/mol, opće strukture:

[image]

gdje a je približno 101, a b je približno 56, kojeg proizvodi BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® je farmaceutski ekvivalent Pluronic-a®.

Compritol® 888 ATO (nadalje "Compritol®"), koji je smjesa gliceril-mono-, di- i tribehenata, gdje je diesterska frakcija glavna, sintetizira se esterifikacijom glicerola behenskom kiselinom (C22 masna kiselina), te raspršuje postupkom hlađenja raspršivanjem, a proizvodi ga GATTEFOSSE Corporation, Saint Priest, Cedex, France.

"gA" je kratica za "grami aktivnog azitromicina". Kao primjer, "2 gA" znači 2 g aktivnog azitromicina.

Primjer 1

Učinak različitih alkalizacijskih sredstava na pH u želucu

Provedena je klinička studija u kojoj je praćen pH u želucu (pH sondom) nakon doziranja šest različitih formulacija koje sadrže alkalizacijska sredstva. Prije provođenja kliničke studije, provedena je titracijska studija s formulacijom alkalizacijskog sredstva kako bi se odredilo promjenu pH nakon dodavanja 0,1 N HCl (pH 1,2) alkalizacijskom sredstvu.

Ispitane formulacije sadrže sljedeća alkalizacijska sredstva:

Formulacija 1: 176 mg bezvodnog TSP-a

Formulacija 2: 352 mg bezvodnog TSP-a

Formulacija 3: 352 mg bezvodnog TSP-a i 500 mg kalcijevog karbonata

Formulacija 4: 352 mg bezvodnog TSP-a i 250 mg magnezijevog hidroksida

Formulacija 5: 352 mg bezvodnog TSP-a i 500 mg trometamina (TRIS)

Formulacija 6: 352 mg bezvodnog TSP-a i 1.000 mg trometamina (TRIS).

Nadalje, svaka formulacija pripravljena je miješanjem specificiranog alkalizacijskog sredstva s 19,36 g saharoze, 0,067 g hidroksipropilceluloze, 0,067 g ksantanske gume, 0,2 g koloidnog silicijevog dioksida, 0,14 g umjetne arome višnje, 0,23 g umjetne arome banane, te 0,4 g titanijevog dioksida.

Korak A: Titracija alkalizacijskih sredstava in vitro

Dobivene su titracijske krivulje in vitro za svaku od šest formulacija. Upotrijebljen je volumen od 60 ml vode kako bi se načinilo suspenzije svake od formulacija, te placeba. Titracijske krivulje in vitro za svaku od suspenzija dobivene titriranjem suspenzije s inkrementima od 0,2-5 ml 0,1 N HCl, gdje je veličina sljedećeg inkrementa ovisila o promjeni pH zbog dodavanja prethodnog inkrementa. Titracijske krivulje za suspenzije koje sadrže magnezijev hidroksid ili kalcijev karbonat pusti se da se uravnoteži kroz približno 5 minuta nakon svakog dodavanja kiseline prije očitavanja vrijednosti pH. Rezultati ispitivanja in vitro za svaku formulacije iznijeti su na Slici 1.

Podaci na Slici 1 upotrijebljeni su u postupku procjene promjene pH u želucu u vremenu nakon gutanja alkalizacijskog sredstva. Kako bi se to izračunalo, treba pretpostaviti količinu kiseline prisutne u želucu, a također i brzinu proizvodnje kiseline. Iz literature (C. Lentner, Basle, CIBA-GEIGY: Units of measurement, Body Fluids, Composition of Body, Nutrition, Geigy Scientific Tables, 1, 123-133, (1981.); Yamada, Tadataka (ur.): "Textbook of Gastroenterology", Svezak 1, Lippincott Williams & Wilkens, str. 284-285, (1999.)), bazalni volumen kiseline u praznom želucu je 40 ml od 0,04 M HCl, odnosno 0,96 mEq H+ ili 9,6 ml 0,1 N HCl (0,1 mmol/ml). Bazalna brzina lučenja kiselina je 3 mEq na sat (odnosno 3/60 = 0,05 mEq u minuti). Za H+, broj miliekvivalenata (mEq) isti je kao broj mmol. Postupak izračunavanja nadalje pretpostavlja da vrijede ravnotežni uvjeti (tj. dobro miješanje), te da nema pražnjenja formulacije, kao i želučane kiseline, iz želuca. Stručnjaci u području tehnike kiselo-bazne ravnoteže prepoznati će da je uz gore prodiskutirane pretpostavke teorijska procjena promjene pH u želucu u vremenu nakon gutanja alkalizacijskog sredstva matematički istovjetna procjeni pH formulacije alkalizacijskog sredstva u vremenu nakon (1) dodavanja cjelokupne bazalne količine kiseline (0,96 mmol) u formulaciju na nulto vrijeme, te (2) istodobnog dodavanja kiseline brzinom od 0,05 mmol u minuti u formulaciju u vrijeme koje nije nulto. U bilo koje dano vrijeme t, volumen 0,1 N HCl, V, koji odgovara ovim uvjetima izračunat je na sljedeći način:

V = 0,96 mmol/(0,1 mmol/ml) + (0,05 mmol u minuti)/(0,1 mmol/ml) × t(min)

[Opaska: 0,1 mmol/ml je definicija od 0,1 N HCl]

Prema tome,

t = (V – 9,6)/0,5,

gdje t je vrijeme u minutama, a V je volumen 0,1 N HCl u Slici 1.

Grafički prikazi pH ovisno o vremenu (teorijski izračunato) za različite formulacije alkalizacijskih sredstava prikazani su na Slici 2.

Korak B: Klinička studija

Studija je otvorena, nasumična, placebom kontrolirana studija želučanog pH kod zdravih odraslih dobrovoljaca, specifično osamnaest (18) zdravih odraslih dobrovoljaca (6 ispitanika po skupini), starih između 18 do 55 godina, te unutar 15-30 % preporučenog raspona težina, na osnovu spola, visine i tjelesne konstitucije.

Ispitanici su pridruženi u tri različite skupine. Svaka skupina podvrgnuta je liječenjem s dvije ispitivane formulacije i placebom, trostruko ukriženo:

Skupina 1: Formulacija 1, Formulacija 2 i placebo

Skupina 2: Formulacija 3, Formulacija 4 i placebo

Skupina 3: Formulacija 5, Formulacija 6 i placebo.

Ispitanici su nasumično podvrgnuti redoslijedu liječenja unutar svake skupina. Ispitivana formulacija primijenjena je kao jedna doza oralne otopine. Kao placebo upotrijebljena je voda. Svaki ispitanik primio je samo jedno liječenje (formulaciju) dnevno. Postojao je period čišćenja od najmanje 1 dan između dana liječenja.

Prije doziranja provedeni su sljedeći postupci:

Svaki ispitanik intubiran je sondom Synectics Digitrapper pH (Synectics Medical Ltd, Middlesex, UK), približno 30 minuta prije primjene formulacije alkalizacijskog sredstva ili placeba kako bi se dobilo osnovni pH. Neprestano bilježenje pH provedeno je 30 minuta prije primjene doze u sjedećem položaju. Ako kod ispitanika ne bi bio dokazan osnovni pH od <2,0, ispitanik bi bio isključen iz studije. Međutim, nije isključen niti jedan ispitanik.

Ispitivana doza Formulacije (1, 2, 3, 4, 5 ili 6) ili placeba, ovisno o određenoj skupini i redoslijedu liječenja, je tada primijenjena oralno. Dozu se lako proguta oko Digitrapper-a. Kako bi se standardiziralo uvjete od svih ispitanika je traženo da se suzdrže od ležanja, te jedenja i pijenja napitaka (uključujući vodu) tijekom prva 2 sata nakon doziranja. Neprestano bilježenje pH provođeno je do 2 sata nakon doziranja u sjedećem položaju.

S obzirom na izvjesnu varijabilnost između ispitanika za sve formulacije, izvedeni su sljedeći zaključci.

Formulacije koje sadrže TRIS općenito pokazuju najdulje trajanje porasta pH od svih formulacija.

Odgovor ispitanika na formulaciju s kalcijevim karbonatom bio je jednak ili veći nego na formulaciju s magnezijevim hidroksidom. Izuzev Formulacije 1, sve druge formulacije u prosjeku su povisivale pH do 6, ili iznad, kroz najmanje 20 minuta.

Primjer 2

Usporedba brzina otpuštanja in vitro iz oblika doziranja s različitom količinom istog alkalizacijskog sredstva

Brzine otpuštanja azitromicina in vitro određene su za različite oblike doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, od koji svaki sadrži 2 gA istog multipartikulata azitromicina (MP1) i različite količine TSP-a kao alkalizacijskog sredstva, u usporedbi s oblikom doziranja azitromicina koji sadrži multipartikulate MP1, no ne i TSP, te s oblikom doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem koji sadrži TSP. Oblici doziranja s produljenim otpuštanjem pripravljeni su kao što je opisano u Koraku A, niže, dok je studija brzine otpuštanja in vitro i njeni rezultati opisana u sljedećem Koraku B.

Korak A: Priprava oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem

Pet oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem (nadalje "SR1", "SR2", "SR3", "SR4", "SR5") pripravljeno je miješanjem 2.000 mgA multipartikulata azitromicina MP1, pripravljenih kao što je opisano niže, s jednom od šest smjesa pomoćnih tvari, kao što je opisano niže u ovom primjeru:

SR1 sadrži 38,7 g saharoze i 50 mg TSP-a,

SR2 sadrži 38,7 g saharoze i 100 mg TSP-a,

SR3 sadrži 38,7 g saharoze i 264 mg TSP-a,

SR4 sadrži 38,7 g saharoze i 356 mg TSP-a, te

SR5 sadrži 38,7 g saharoze i 500 mg TSP-a.

Osim toga, Kontrolni multipartikulatni oblik doziranja pripravljen je miješanjem 2.000 mgA multipartikulata azitromicina, opisanih u ovom primjeru, s 38,7 g saharoze.

Multipartikulati azitromicina "MP1"

Načinjeni su multipartikulati azitromicina MP1 koji sadrže 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 46 %, težinski, Compritol-a®, te 4 %, težinski, "Lutrol-a®". Specifično, azitromicin dihidrat (5.000 g), Compritol® (4.600 g) i Lutrol® (400 g) pomiješani su u miješalici s dvostrukim stijenkama (Blend Master C419145, koji proizvodi Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA), u trajanju od 20 minuta. Ova smjesa je zatim očišćena od grumena pomoću mlina FitzMill® Comminutor L1A (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL), pri brzini mljevenja od 3.000 okretaja u minuti, s noževima prema naprijed, sa sitom aperture 1,651 mm (0,065 inch). Smjesu se ponovno miješa u miješalici s dvostrukim stijenkama u trajanju od 20 minuta, čime se dobije prethodna smjesa kao punjenje. Prethodna smjesa kao punjenje prebačena je u B&P dvovijčani ekstruder promjera 19 mm (MP 19-TC s odnosom 25 L/D; kojeg proizvodi B&P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI), brzinom od 120 g u minuti, kako bi se dobilo rastaljenu smjesu, na temperaturi od približno 90°C. U ekstruder se ne dodaje voda. Iz ekstrudera se dobije rastaljena smjesa, koja je suspenzija azitromicin dihidrata u smjesi Compritol®/Lutrol®. Nakon toga se rastaljenu smjesu prebacuje u središte raspršivača s rotirajućim diskom kako bi se dobilo multipartikulate azitromicina.

Raspršivač s rotirajućim diskom, izrađen po narudžbi, sadrži čelični disk u obliku crijeva promjera 10,1 cm (4 inch). Površinu diska zagrije se na približno 90°C pomoću tankoslojnog grijača smještenog ispod diska. Taj disk se stavi na motor koji pogoni disk do približno 10.000 okretaja u minuti. Cijeli uređaj zatvoren je u plastičnu vreću promjera približno 2,4 m (8 ft) kako bi se omogućilo zamrzavanje i prikupljanje multipartikulata nastalih u raspršivaču. Kroz ulaz ispod diska se ubacuje zrak kako bi se osiguralo hlađenje multipartikulata nakon zgušnjavanja, te da se vreću napuše do njene povećane veličine.

Odgovarajući komercijalni ekvivalent ovom raspršivaču s rotirajućim diskom je rotacijski raspršivač FX1 promjera 100 mm, kojeg proizvodi Niro A/S (Soeborg, Denmark).

Temperaturu površine raspršivača s rotirajućim diskom održava se na 90°C, a disk rotira brzinom od 5.500 okretaja u minuti tijekom oblikovanja multipartikulata azitromicina. Srednje vrijeme zadržavanja azitromicin dihidrata u ekstruderu je približno 60 sekundi, a ukupno vrijeme zadržavanja azitromicina u rastaljenoj suspenziji je manje od približno 3 minuta. Čestice dobivene pomoću raspršivača s rotirajućim diskom zgušnjavaju se u okolnom zraku i prikupljaju. Multipartikulati azitromicina dobiveni na ovaj način promjera su od približno 200 µm.

Svojstva multipartikulata dobivenih postupkom taljenja i zgušnjavanja, poput veličine čestica, može se kontrolirati viskoznošću taline i uvjetima postupka. Počevši od kombinacija materijala u poželjnim izvedbama ovog izuma, viskoznost taline je nepromijenjena sve dok se temperatura u sustavu za zagrijavanje održava na 90°C. Veličinu multipartikulata azitromicina može se kontrolirati brzinom punjenja (količina rastaljenih materijala koje se puni u raspršivač s rotirajućim diskom) i brzinom diska (promjer 10 cm (4 inch)). Kao primjer, čestice veličine 200 µm može se dobiti kombinacijom 1) brzine punjenja od 8,4 kg na sat i brzine diska od 5.500 okretaja u minuti, ili 2) brzine punjenja od 20 kg na sat i brzine diska od 5.800 okretaja u minuti, ili 3) brzine punjenja od 25 kg na sat i brzine diska od 7.100 okretaja u minuti.

Multipartikulati azitromicina su zatim naknadno obrađeni njihovim smještanjem u plitki pladanj, na dubinu od približno 2 cm, te se pladanj na 5 dana stavi u peć na 40 °C, uz održavanje relativne vlage od 75 %.

Svaki multipartikulatni oblik doziranja azitromicina pripravi se pomoću 4,2 g multipartikulata azitromicina kako bi se dobilo ekvivalent od 2 gA azitromicina.

Korak B: Studija brzine otpuštanja azitromicina in vitro

Određivane su brzine otpuštanja azitromicina in vitro, u 0,01 N HCl, koji oponaša želučani sok kada je želudac pun i upotrjebljava se umjesto 0,1 N HCl kako bi se izbjeglo razgradnju azitromicina pod utjecajem kiseline, za oblike doziranja s produljenim otpuštanjem (2 gA svaki) SR1, SR2, SR3, SR4, i SR5, koji sadrže različite količine TSP-a kao alkalizacijskog sredstva. Također je određena i brzina otpuštanja multipartikulata (2 gA) in vitro, koji ne sadrže TSP. Nadalje, određena je brzina otpuštanja kontrole s trenutnim otpuštanjem (immediate release, IR) in vitro, za dva komercijalno dostupna paketa jedne doze azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zithromax®, Pfizer Inc., New York, NY). Svaki paket jedne doze sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata (1 gA), 88 mg TSP-a i drugih pomoćnih tvari.

Podaci u Tablici 1, prikazani niže, pokazuju da brzina otpuštanja azitromicina iz ovih multipartikulata je sve sporija prilikom primjene s rastućim količinama TSP-a.

Ova studija brzine otpuštanja azitromicina in vitro, koju odražava Tablica 1, provedena je na sljedeći način. Svaki od oblika doziranja s produljenim otpuštanjem sadrži približno 2 gA azitromicina u multipartikulatima, a kontrolni multipartikulat i kontrola s trenutnim otpuštanjem stavljeni su u pojedinačne boce od 125 ml. Zatim je dodano 60 ml pročišćene vode, a bocu se trese 30 sekundi. Sadržaj je dodan u USP disoetu tip 2, opremljenu teflonom obloženim lopaticama, koje rotiraju brzinom od 50 okretaja u minuti. Tikvica sadrži volumen od 750 ml 0,01 N HCl, držan na 37,0 ± 0,5°C. Boca je 2 × isprana s 20 ml HCl iz tikvice, a ispirak je vraćen u tikvicu kako bi se dobilo do 750 ml konačnog volumena. Zatim su prikupljani uzorci od po 3 ml tekućine iz tikvice, 15, 30, 60, 120 i 180 minuta nakon dodavanja multipartikulata u tikvicu. Uzorci su filtrirani kroz injekcijski filtar aperture 0,45 µm prije analize visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom (Hewlett Packard 1100, stupac Waters Symmetry C8, 45:30:25 smjesa acetonitril:metanol:25 mM KH2PO4 pufer, uz brzinu od 1,0 ml u minuti, a apsorbancija je mjerena na 210 nm, spektrofotometrom s poljem dioda).

Tablica 1

[image]

Primjer 3

Usporedba brzina otpuštanja in vitro kod oblika doziranja s različitim alkalizacijskim sredstvima

Brzine otpuštanja azitromicina in vitro, u 0,01 N HCl, određene su za različite oblike doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, od koji svaki sadrži 2 gA multipartikulata azitromicina MP1, pripravljenih s jednom od tri smjese pomoćnih tvari, kao što je opisano niže:

"SR6" sadrži 38,7 g saharoze i 100 mg od natrijevog karbonata kao slabe baze,

"SR7" sadrži 38,7 g saharoze i 50 mg magnezijevog hidroksida, a

"SR8" sadrži 38,7 g saharoze i 1,0 g Liquid Maalox-a® (blaga višnja, regularna jakost, koji proizvodi Novartis), s 37,1 mg aluminijevog hidroksida, 37,1 mg magnezijevog hidroksida, te 3,7 mg simetikona.

Brzine otpuštanja azitromicina iz ovih oblika doziranja s produljenim otpuštanjem mjerene su in vitro, kao što je opisano u Primjeru 2. Rezultati ovih ispitivanja otapanja, iznijeti u Tablici 2, niže, pokazuju da dodavanje različitih alkalizacijskih sredstava usporava otpuštanje azitromicina iz multipartikulata MP1 u usporedbi s otpuštanjem iz ovih muitipartikulati bez alkalizacijskog sredstva, što je prikazano u Tablici 1.

Tablica 2

[image]

Primjer 4

Procjena učinka dodavanja alkalizacijskog sredstva in vitro na brzine otpuštanja za oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem

Usporedba učinka dodavanja alkalizacijskog sredstva na brzine otpuštanja in vitro u 0,01 N HCl provedena je za Zithromax® tabletu kao oblik doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem. Zithromax® tablete sadrže azitromicin dihidrat i ekvivalent su 250 mgA azitromicina, dvobazni kalcij fosfat (138,84 mg), koji je alkalizacijsko sredstvo, te nekoliko drugih pomoćnih tvari.

Brzine otpuštanja azitromicina iz Zithromax® tableta, uz i bez dodavanja dodatnog alkalizacijskog sredstva, specifično 176 mg TSP-a, mjerene su in vitro, kao što je opisano u Primjeru 2. Rezultati ovih ispitivanja otapanja iznijeti su u Tablici 3, niže.

Tablica 3

[image]

Ti rezultati potvrđuju da je prilikom kombiniranja s alkalizacijskim sredstvom brzina otpuštanja iz oblika doziranja s trenutnim otpuštanjem azitromicina smanjena.

Primjer 5

Usporedba brzina otpuštanja in vitro za oblike doziranja s različitim multipartikulatima azitromicina

Određivane su brzine otpuštanja azitromicina in vitro, u 0,1 M Na2HPO4, za različite oblike doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, od kojih svaki sadrži 2 gA različitih multipartikulata azitromicina i istu količinu istog alkalizacijskog sredstva. Oblici doziranja s produljenim otpuštanjem pripravljeni su kao što je opisano u Koraku A, niže, dok su studija brzine otpuštanja in vitro i njeni rezultati opisani u sljedećem Koraku B.

Korak A: Priprava oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem

Šest oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, specifično SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 i SR14, pripravljeni su miješanjem multipartikulata azitromicina, MP2, MP3, MP4, MP5, MP6, odnosno MP7, svaki, s istom smjesom dva alkalizacijska sredstva (tj. 352 mg TSP-a i 250 mg magnezijevog hidroksida) i pomoćnih tvari (tj., 19,36 g saharoze, 67 mg hidroksipropilceluloze, 67 mg ksantanske gume, 110 mg koloidnog silicijevog dioksida, 400 mg titanijevog dioksida, 140 mg arome višnje i 230 mg arome banane).

Multipartikulati azitromicina

Multipartikulati azitromicina "MP2", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a®, te 3 %, težinski, "Lutrol-a®", pripravljeni su na jednak način kao multipartikulati MP1 u Primjeru 2, s tim što se smjesu zatim puni kroz dvovijčani ekstruder B&P promjera 19 mm, pri brzini od 131 g u minuti, kako bi se dobilo rastaljenu smjesu. U ekstruder se istodobno dodaje voda, brzinom koja osigurava sadržaj vode u rastaljenoj smjesi od 2 %, težinski, a multipartikulate se naknadno obrađuje 21 dan kako bi se dobilo multipartikulate azitromicina sa srednjom vrijednošću promjera od približno 188 µm.

Multipartikulati azitromicina "MP3", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a®, te 3 %, težinski, "Lutrol-a®", pripravljeni su na jednak način kao multipartikulati MP2 u ovom Primjeru, s tim što se disk vrti brzinom od 4.800 okretaja u minuti, kako bi se dobilo multipartikulate azitromicina sa srednjom vrijednošću promjera od približno 204 µm.

Multipartikulati azitromicina "MP4", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a®, te 3 %, težinski, "Lutrol-a®", pripravljeni su na jednak način kao multipartikulati MP2 u ovom Primjeru, s tim što se disk vrti brzinom od 4.100 okretaja u minuti, kako bi se dobilo multipartikulate azitromicina sa srednjom vrijednošću promjera od približno 227 µm.

Multipartikulati azitromicina "MP5" pripravljeni su s 50 %, težinski, multipartikulati azitromicina, 48 %, težinski, Compritol-a®, te 2 %, težinski, Lutrol-a®, na jednak način kao MP1 u Primjeru 1, s tim što se smjesu zatim puni kroz dvovijčani ekstruder Liestritz promjera 27 mm, pri brzini od 140 g u minuti, kako bi se dobilo rastaljenu smjesu.

Multipartikulati azitromicina "MP6" pripravljeni su s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a® i 3 %, težinski, Lutrol-a® F127, sljedećim postupkom. Kao prvo, odvaže se 15 kg azitromicin dihidrata, 14,1 kg Compritol-a® i 0,9 kg Lutrol-a®, te tim redoslijedom propusti kroz mlin Quadro 194S Comil. Brzinu mljevenja podesi se na 600 okretaja u minuti. Mlin je opremljen sitom br. 2C-075-H050/60 (specijalno okruglo), potisnikom s ravnim sječivima br. 2C-1607-049, te držačem razmaka veličine 5,715 mm (0,225 inch) između potisnika i sita. Smjesu očišćenu od grumena miješa se u miješalici Servo-Lift, sa spremnikom veličine 100 l od nehrđajućeg čelika, uz brzinu vrtnje od 20 okretaja u minuti, u trajanju od ukupno 500 rotacija, čime se dobije prethodna smjesa kao punjenje.

Prethodnu smjesu kao punjenje prebaci se u dvovijčani ekstruder Liestritz promjera 50 mm (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), pri brzini od 25 kg na sat. Način rada ekstrudera je surotacija, pri brzini od približno 300 okretaja u minuti, a spregnut je s jedinicom za taljenje i zgušnjavanje raspršivanjem. Ekstruder ima devet segmentnih zona trupa, a ukupna duljina ekstrudera je 36 promjera vijka (1,8 m). Vodu se injektira u trup broj 4, pri brzini od 8,3 g u minuti (2 %, težinski). Brzinu ekstruzije podesi se tako da se dobije rastaljena suspenzija za punjenje azitromicin dihidrata u smjesi Compritol®/Pluronic® na temperaturi od približno 90°C.

Rastaljenu suspenzija za punjenje prebaci se u raspršivač s rotirajućim diskom, uz brzinu vrtnje od 7.600 okretaja u minuti, čiju se površinu drži na 90°C. Maksimalno ukupno vrijeme izlaganja azitromicin dihidrata rastaljenoj suspenziji je kraće od približno 10 minuta. Čestice koje se dobije raspršivačem s rotirajućim diskom ohladi se i zgusne u prisustvu zraka za hlađenje, koji kruži kroz komoru za prikupljanje produkta. Analizatorom veličine čestica Horiba LA-910 određeno je da je srednja vrijednost veličine čestica 188 µm. Uzorci multipartikulata također su procijenjeni PXRD-om, čime se pokazalo da je približno 99 % azitromicina u multipartikulatima u obliku kristalnog dihidrata.

Tako dobivene multipartikulate naknadno se obrađuje stavljanjem uzoraka u hermetički zatvorene bačve, koje su zatim smještene u komoru s kontroliranom atmosferom, 3 tjedna na 40 °C.

Multipartikulati azitromicina "MP7", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a®, te 3 %, težinski, Lutrol-a® F127, pripravljeni su na sljedeći način.

Odvagne se azitromicin dihidrat (140 kg), te propusti kroz Quadro Comil 196S, uz brzinu mljevenja od 900 okretaja u minuti. Mlin je opremljen sitom br. 2C-075-H050/60 (specijalno okruglo, aperture 1,905 mm (0,075 inch)), potisnikom br. 2F-1607-254, te držačem razmaka veličine 5,715 mm (0,225 inch) između potisnika i sita. Zatim se odvagne 8,4 kg Lutrol-a®, te 131,6 kg Compritol-a®, te propusti kroz mlin Quadro 194S Comil. Brzinu mljevenja podesi se na 650 okretaja u minuti. Mlin je opremljen sitom br. 2C-075-R03751 (aperture 1,905 mm (0,075 inch)), potisnikom br. 2C-1601-001, te držačem razmaka veličine 5,715 mm (0,225 inch) između potisnika i sita. Mljevenu smjesu miješa se miješalicom Gallay sa spremnikom od nehrđajućeg čelika veličine 10,76 hl (38 cbft), uz brzinu vrtnje od 10 okretaja u minuti, u trajanju od 40 minuta, pri ukupno 400 rotacija, čime se dobije prethodna smjesa kao punjenje.

Prethodnu smjesu kao punjenje prebaci se u dvovijčani ekstruder Liestritz promjera 50 mm, pri brzini od približno 20 kg na sat. Način rada ekstrudera je surotacija, pri brzini od približno 100 okretaja u minuti, a spregnut je s jedinicom za taljenje i zgušnjavanje raspršivanjem Ekstruder ima pet segmentnih zona trupa, a ukupna duljina ekstrudera je 20 promjera vijka (1,0 m). Vodu se injektira u trup broj 2, pri brzini od 6,7 g u minuti (2 %, težinski). Brzinu ekstruzije podesi se tako da se dobije rastaljena suspenzija za punjenje azitromicin dihidrata u smjesu Compritol®/Lutrol®, na temperaturi od približno 90°C.

Suspenziju za punjenje prebaci se u raspršivač s rotirajućim diskom promjera 10,1 cm, opisanim gore u Primjeru 2, pri brzini vrtnje diska od 6.400 okretaja u minuti, uz održavanje temperature površine diska od 90°C. Maksimalno ukupno vrijeme azitromicin izlaganja rastaljenoj suspenziji je manje od 10 minuta. Čestice koje se dobije raspršivačem s rotirajućim diskom ohladi se i zgusne u prisustvu zraka za hlađenje, koji kruži kroz komoru za prikupljanje produkta. Analizatorom veličine čestica Malvern određeno je da je srednja vrijednost veličine čestica približno 200 µm.

Tako dobivene multipartikulate naknadno se obrađuje stavljanjem uzorka u hermetički zatvorenu bačvu, koju se zatim stavi u komoru s kontroliranom atmosferom, 10 dana na 40°C. Uzorci naknadno obrađenih multipartikulata procijenjeni su PXRD-om, čime se pokazalo da je približno 99 % azitromicina u multipartikulatima u obliku kristalnog dihidrata.

Korak B: Studija brzine otpuštanja azitromicina in vitro

Brzine otpuštanja azitromicina in vitro, za oblike doziranja s produljenim otpuštanjem (2 gA svaki) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 i SR14, određivane su sljedećim postupkom ispitivanja otapanja.

U bocu s oblikom doziranja se dodaje voda (60 ml). Bocu se začepi, te nekoliko puta preokrene kako bi se pomiješalo suspenziju. Svaka formulacija doziranja s produljenim otpuštanjem, u obliku suspenzije, ispituje se njenim dodavanjem u pufer za otapanje, u standardni USP uređaj s rotirajućim lopaticama, kao što je opisano u United States Pharmacopeia (USP 26), Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. Lopatice se vrte brzinom od 50 okretaja u minuti, a ispitivanje otapanja provodi se u 840 ml 0,1 M natrijevog fosfatnog pufera, pH 6,0 (± 0,05), na 37 ± 0,5°C. U naznačena vremena nakon početka ispitivanja (tj. ubacivanje oblika doziranja u uređaj) filtrirane alikvote (tipično 10 ml) medija za ispitivanje analizira se na azitromicin visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom s reverznom fazom (high performance liquid chromatography, HPLC) i detekcijom UV-zračenjem, na sljedeći način. Alikvot ispitivane otopine se filtrira kako bi se uklonilo partikulate. Fiksni volumen od 10 µl injektira se na stupac (duljina 15 cm × unutarnji promjer 3,9 mm), držan na 35 ± 3°C. Pokretnu fazu čini smjesa s volumnim odnosima 45 % acetonitrila, 30 % metanola, te 25 % pufera. Pufer je 25 mM KH2PO4, pH 6,5. Brzinu protoka podesi se na 1 ml u minuti. U medijima za ispitivanje otapanja stvarno kvantificiranje (određivanje količine) azitromicina se određuje uspoređivanjem površina vršnih vrijednosti na kromatogramu uzorka s površinama vršnih vrijednosti na standardnom kromatogramu azitromicina.

Tablica 4

[image]

Rezultati ovih ispitivanja otapanja, iznijeti gore, u Tablici 4, pokazuju da ove različite formulacije multipartikulata i alkalizacijskog sredstva udovoljavaju kriteriju brzine otpuštanja za in vitro ispitivanje pufera s pH 6,0 (i) od 15-55 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja na 15 minuta; (ii) od 30-75 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja na 30 minuta; te (iii) iznad 50 %, težinski, navedenog azitromicina u navedenom obliku doziranja, 1 sat nakon primjene u medij za ispitivanje pufera.

Primjer 6

Usporedba oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem i oblika doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem in vivo

Provedene su dvije kliničke studije kako bi se zasebno procijenilo farmakokinetiku i podnošenje u gastrointestinalnom sustavu tri oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem, prema ovom izumu, od kojih svaki sadrži 352 mg bezvodnog TSP-a kao alkalizacijskog sredstva i izborno sadrži 250 mg magnezijevog hidroksida, u usporedbi s oblikom doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem, koji sadrži upola toliko TSP-a (176 mg) i bez magnezijevog hidroksida. Oblici doziranja s produljenim otpuštanjem pripravljeni su kao što je opisano u Koraku A, niže, dok su kliničke studije farmakokinetike i nuspojava i njihovi rezultati opisani, u sljedećim Koracima B, odnosno C.

Korak A: Priprava oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem

Ti oblici doziranja s produljenim otpuštanjem pripravljeni su na sljedeći način. Dva različita oblika doziranja azitromicina s produljenim otpuštanjem (nadalje "SR15" i "SR16") pripravljeni su miješanjem 4,2 g (2 gA) multipartikulata azitromicina, pripravljenih kao što je opisano niže, s različitim pomoćnim tvarima. Oblik doziranja SR15 sadrži smjesu multipartikulata azitromicina i smjesu pomoćnih tvari, kao što je opisano niže. Oblik doziranja SR16 sadrži smjesu multipartikulata azitromicina, istu smjesu pomoćnih tvari, te magnezijev hidroksid. Kako bi se dobilo SR16, magnezijev hidroksid se dodaje u bocu koja sadrži SR15. Sadržaj se pomiješa mućkanjem boce.

SR12 se pripravljen kao što je opisano u Primjeru 5.

Multipartikulati azitromicina

Multipartikulati azitromicina "MP8", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 47 %, težinski, Compritol-a®, te 3 %, težinski, Lutrol-a®, pripravljeni su na jednak način kao multipartikulati MP1 u Primjeru 2, s tim što se smjesu zatim puni kroz dvovijčani ekstruder Liestritz promjera 27 mm (Model ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), pri brzini od 140 g u minuti, kako bi se dobilo rastaljenu smjesu.

Alkalizacijska sredstva i pomoćne tvari

Pripravi se smjesa pomoćnih tvari, namijenjena upotrebi u kombinaciji s multipartikulatima azitromicina. Smjesu pomoćnih tvari čini smjesa 352 mg bezvodnog TSP-a kao alkalizacijskog sredstva, 19,36 g saharoze (NF), 67 mg hidroksipropilceluloze (NF), 67 mg ksantanske gume (NF), 200 mg koloidnog silicijevog dioksida (NF), 400 mg titanijevog dioksida (USP), 140 mg arome višnje i 230 mg arome banane.

Također se pripravi i boce za razdvajanje s 250 mg magnezijevog hidroksida (USP) kao izbornog alkalizacijskog sredstva.

Korak B: Klinička studija farmakokinetike

U nasumičnoj, otvorenoj, usporednoj grupnoj, dvosmjernoj ukriženoj studiji provedeno je procjenjivanje farmakokinetike multipartikulatnih oblika doziranja azitromicina "SR15" i "SR16" in vivo kod 32 zdravih ljudskih ispitanika koji poste. 1. dana 8 ispitanika primilo je multipartikulatni oblik doziranja azitromicina SR15, a 8 ispitanika primilo je multipartikulatni oblik doziranja azitromicina SR16. Kao kontrole, dvije grupe (A i B), od po 8 ispitanika svaka, primile su dva paketa jedne doze azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zitromax®, Pfizer Inc., New York, NY), gdje svaka doza sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata, što je ekvivalent 1.000 mgA azitromicina, 88 mg TSP-a i inaktivne sastojke, navedene gore.

Specifično, 2 gA bilo koje formulacije azitromicina (SR15 bez magnezijevog hidroksida ili SR16 s magnezijevim hidroksidom) ili komercijalno dostupne vrećice azitromicina, dozira se na osnovu računalno generirane randomizacije za svaku od navedene dvije skupine za liječenje.

Kako bi se doziralo formulacije SR15 i SR16 u bocu koja sadrži SR15 dodaje se 60 ml vode, te je se trese 30 sekundi. Cjelokupni sadržaj boce primijeni se izravno u ispitanikova usta. Za ispiranje boce dodaje se još 60 ml vode, a ispirak primijeni u ispitanikova usta. Još 120 ml vode primijeni se čašom za doziranje.

Kako bi se doziralo dvije komercijalne vrećice azitromicina od po 1 g, sadržaj 1 g paketa jedne doze Zitromax-a® isprazni se u čašu koja sadrži 60 ml vode. Smjesu se miješa, te primijeni u ispitanikova usta. Za ispiranje čaše upotrijebi se još 60 ml vode, a ispirak primijeni. Ovaj postupak se ponovi za drugi paket jedne doze Zitromax-a®.

Svi ispitanici primaju oralnu dozu nakon posta preko noći. Od svih ispitanika se zatim traži da se tijekom prvih 4 sata nakon doziranja suzdrže od ležanja, jedenja i pijenja napitaka koji nisu voda.

Uzorci krvi (5 ml svaki) uzeti su iz vena ispitanika prije doziranja, te 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 i 96 sati nakon doziranja. Koncentracije azitromicina u serumu određivane su analizom visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom, opisanom u članku Shepard i suradnici: J. Chromatography, 565, 321-337, (1991.). Ukupno sistemno izlaganje azitromicinu određuje se mjerenjem površine ispod krivulje (area under curve, AUC), za svakog ispitanika u skupini, te izračunavanjem srednje vrijednosti AUC za skupinu. Cmax je najviša koncentracija azitromicina u serumu postignuta kod ispitanika. Tmax je vrijeme za koje se postiže Cmax. % CV je koeficijent varijance, a SD je standardna devijacija.

15. dana postupak se ponovi, s tim što se dvije skupine od po 8 ispitanika, koji su primili kontrolne oblike doziranja 1. dana, zatim dozira multipartikulatnim oblicima doziranja azitromicina SR15 ili SR16. Slično tome, dvije skupine od po 8 ispitanika, koji su prethodno primili multipartikulatne oblike doziranja azitromicina 1. dana, zatim dozira kontrolnim oblicima doziranja.

Farmakokinetiku multipartikulatnog oblika doziranja azitromicina SR12 in vivo također se procjenjuje kod 16 zdravih ljudskih ispitanika koji poste, u nasumičnoj, dvosmjernoj ukriženoj studiji. Kontrola su dva paketa jedne doze azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zitromax®, Pfizer Inc., New York, NY), gdje svaka doza sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata, što je ekvivalent 1.000 mgA azitromicina, 88 mg TSP-a i inaktivnih sastojaka, navedenih gore.

Rezultati ove studije iznijeti su u Tablici 5.

Tablica 5

[image]

Na osnovu rezultata u Tablici 5 biodostupnosti za SR15, SR16 i SR12 su 73 %, 83 %, odnosno 89 %, s obzirom na kontrolni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem. Ti podaci također pokazuju da odnosi maksimalnih koncentracija azitromicina u serumu koje osiguravaju multipartikulatni oblici doziranja SR15, SR16 i SR12 u odnosu na maksimalnu koncentraciju azitromicina u serumu koju osigurava kontrolni oblik doziranja su 0,44, 0,43, odnosno 0,41. Osim toga, vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u serumu su dulja za multipartikulatne oblike doziranja azitromicina nego za kontrolne oblike doziranja s trenutnim otpuštanjem.

Korak C: Klinička studija podnošenja u gastrointestinalnom sustavu

Podnošenje SR15 i SR16 multipartikulatnih oblika doziranja azitromicina in vivo procijenjeno je putem nasumične, usporedne grupne studije. Specifično, na 106 zdravih ljudskih ispitanika oralno je primijenjena multipartikulatna formulacija azitromicina s produljenim otpuštanjem SR15, na 106 zdravih ljudskih ispitanika oralno je primijenjena multipartikulatna formulacija azitromicina s produljenim otpuštanjem SR16, a na 108 zdravih ljudskih ispitanika kod svakog su primijenjena dva paketa jedne doze od 1 gA azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju, na sljedeći način. Cjelokupni sadržaj jednog paketa pomiješa se s približno 60 ml vode u čaši, te odmah popije. U čašu se doda još 60 ml vode, pomiješa, te popije kako bi se osiguralo potpuno konzumiranje doziranja. Te korake se zatim ponovi za drugi paket.

Štetne pojave u GI sustavu, poput proljev, mučnina, te povraćanje, prati se 48 sati nakon primjene svakog oblika doziranja. Ispitanici su verbalno ispitivani u najmanje sljedeća približna vremena: 1, 2, 4, 6, 8, 12, te 24 sati nakon doziranja, postavljanjem nesugestivnih pitanja.

Incidencija štetnih pojava u gastrointestinalnom sustavu, koje su osjetili ispitani ispitanici, iznijete su u Tablici 6.

Slična studija podnošenja in vivo provedena je za formulaciju SR12, uz upotrebu populacije od 16 zdravih ljudskih ispitanika. Kontrola upotrijebljena za ovu studiju su dva paketa jedne doze od 1 gA azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju. Rezultati ove studije također su iznijeti u Tablici 6.

Tablica 6

[image]

Rezultati u Tablicama 5 i 6 pokazuju da oba multipartikulatna oblika doziranja azitromicina, sa ili bez magnezijevog hidroksida, gdje multipartikulati sadrže 2-3 %, težinski, Lutrol-a®, osiguravaju niže trenutne koncentracije azitromicina otpuštene iz tih oblika, u usporedbi s kontrolnim oblikom doziranja s trenutnim otpuštanjem, kao i znatno poboljšano podnošenje u gastrointestinalnom sustavu s obzirom na kontrolni oblik doziranja s trenutnim otpuštanjem, uz istodobno održavanje biodostupnosti uglavnom ekvivalentno kontroli s trenutnim otpuštanjem. Nadalje, SR15 osigurava relativni stupanj poboljšanja, u usporedbi s kontrolom, od 1,6 za proljev, 3,2 za mučninu, te 9,3 za povraćanje, dok SR16 osigurava relativni stupanj poboljšanja od 1,2 za proljev, 3,2 za mučninu, te 6,8 za povraćanje. Slično tome, SR12 ne osigurava poboljšanje kod proljeva u odnosu na kontrolu, uz relativni stupanj poboljšanja od 50, uz izostanak povraćanja, u usporedbi s 6 njih do kojih dolazi kod kontrole. Treba imati na umu da se rezultate za SR12 ne može precizno usporediti s onima za SR15 i SR16 zbog male veličine populacije u studiji SR12.

Primjer 7

Usporedba multipartikulatnih oblika azitromicina i oblika doziranja azitromicin s trenutnim otpuštanjem in vivo

Provedena je klinička studija kako bi se procijenilo farmakokinetiku i podnošenje dva multipartikulatna oblika doziranja azitromicina u gastrointestinalnom sustavu s 2 gA, odnosno 3 gA azitromicina, gdje svaki sadrži 352 mg bezvodnog TSP-a kao alkalizacijskog sredstva, u usporedbi s oblikom doziranja azitromicina s trenutnim otpuštanjem s upola toliko TSP-a (176 mg), bez magnezijevog hidroksida. Oblik doziranja s produljenim otpuštanjem pripravlja se kao što je opisano u sljedećem Koraku A; studija brzine otpuštanja in vitro oblika doziranja s 2 gA provedena je kao što je opisano u Koraku B, dok su kliničke studije farmakokinetike i nuspojava, odnosno njihovi rezultati, opisani u sljedećim Koracima C i D.

Korak A: Priprava multipartikulatnih oblika doziranja azitromicina

Multipartikulatni oblici doziranja azitromicina (nadalje "SR17" i SR"18") pripravljeni su miješanjem 4,2 g (2 gA), odnosno 6,3 g (3 gA) multipartikulata azitromicina MP9, koje se pripravlja kao što je opisano niže, uz pomoćne tvari. Oblik doziranja SR17 sadrži smjesu multipartikulata azitromicina (MP9) i smjesu pomoćnih tvari, opisanu niže.

Multipartikulati azitromicina

Multipartikulati azitromicina "MP9", s 50 %, težinski, azitromicin dihidrata, 46 %, težinski, Compritol-a®, te 4 %, težinski, Lutrol-a®, pripravljeni su na jednak način kao i multipartikulati MP9 u Primjeru 2, s tim što se smjesu puni kroz dvovijčani ekstruder Liestritz promjera 27 mm, pri brzini od 140 g u minuti, kako bi se dobilo rastaljenu smjesu. Raspršivač s rotirajućim diskom vrti se na 5.500 okretaja u minuti kako bi se dobilo multipartikulate. Dobivene multipartikulate izloži se 5 dana u komori s kontroliranim uvjetima temperaturi od 40 °C i relativnoj vlazi od 75 %.

Alkalizirajuća sredstva i pomoćne tvari

Pripravi se smjesa pomoćnih tvari, namijenjena upotrebi u kombinaciji s multipartikulatima azitromicina. Smjesu pomoćnih tvari čini smjesa 352 mg bezvodnog TSP-a kao alkalizacijskog sredstva, 38,7 g saharoze (NF), 67 mg hidroksipropilceluloze (NF), 67 mg ksantanske gume (NF), 200 mg koloidnog silicijevog dioksida (NF), 400 mg titanijevog dioksida (USP), 140 mg arome višnje, 330 mg arome vanilije, te 230 mg arome banane.

Korak B: Studija brzine otpuštanja azitromicina in vitro

Studija brzine otpuštanja multipartikulatnog oblik doziranja SR 17 in vitro provedena je kao što je opisano u Primjeru 5.

Tablica 7

[image]

Korak C: Klinička studija farmakokinetike

U nasumičnoj, usporednoj grupnoj studiji provedeno je procjenjivanje farmakokinetike multipartikulatnih oblika doziranja azitromicina SR17 i SR18 in vivo kod 300 zdravih ljudskih ispitanika koji poste (100 ispitanika po liječenoj skupini). Ispitanici su nasumično pridruženi jednoj od sljedeće 3 liječene skupine: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA), te 8 × 250 mgA Zitromax® tableta (kontrola), koje, u kombinaciji, sadrže 2 gA azitromicina, 1,1 g dvobaznog natrijevog fosfat i druge inaktivne sastojke.

Za sve doze uzima se ukupni volumen od 240 ml vode. Radi doziranja formulacija SR17 i SR18, SR17 ili SR18 se doda u bocu koja sadrži smjesu pomoćnih tvari. U tu bocu doda se voda (60 ml) koja sadrži SR17 ili SR18 i smjesu pomoćnih tvari. Bocu se trese 30 sekundi kako bi se pomiješalo suspenziju. Cjelokupni sadržaj boce primijeni se izravno u ispitanikova usta. Doda još se 60 ml vode da se ispere bocu, a ispirak se primijeni u ispitanikova usta. Pomoću čaše za doziranje primijeni se još 120 ml vode.

Kako bi se doziralo 8 komercijalnih Zitromax® 250 mg tableta ispitaniku se daje 240 ml vode radi oralne primjene 8 tablete jednu po jednu.

Svi ispitanici prime oralne doze nakon posta preko noći. Od svih ispitanika se zatim traži da se tijekom prvih 4 sata nakon doziranja suzdrže od ležanja, jedenja i pijenja napitaka koji nisu voda.

Iz svakog ispitanika uzme se dovoljno krvi da se osigura minimalno 3 ml seruma za farmakokinetiku azitromicina. Krv se prikupi u epruvete bez konzervansa ili antikoagulansa ili serumskog separatora u sljedeća vremena: 0. (neposredno prije doziranja), te 2. i 3. sata (približno predviđen Tmax) nakon primjene lijeka. Koncentracije azitromicina u serumu odredi se testiranjem visoko djelotvornom tekućinskom kromatografijom, što je opisano u članku Shepard i suradnici: J Chromatography., 565, 321-337, (1991.).

Rezultati ove studije iznijeti su u Tablici 8.

Tablica 8

[image]

Na osnovu rezultata u Tablici 8 koncentracija azitromicina u serumu za SR17 i SR18, 2, odnosno 3 sata nakon doziranja nije bila ništa manja nego za 8 Zitromax® tableta. Ti podaci ukazuju da nije bilo odgađanja otpuštanja lijeka iz SR17 ili SR18, s obzirom na primijenjenu količinu alkalizacijskog sredstva.

Korak D: Klinička studija podnošenja u gastrointestinalnom sustavu

Procijenjeno je podnošenje multipartikulatnih oblika doziranja azitromicina SR17 i SR18 ispitanih u Koraku B. 1. dana ispitanika se verbalno ispituje radi neželjenih pojava u najmanje sljedeća približna vremena: nakon 0, 2, 4, 8, 12, te 24 sata. Incidencija gastrointestinalnih štetnih pojava, koje osjeća ispitivani ispitanik, iznijeta je u Tablici 9.

Tablica 9

[image]

Rezultati u Tablicama 7 i 8 pokazuju da ispitani multipartikulatni oblici doziranja azitromicina s 2 gA, odnosno 3 gA, gdje multipartikulati sadrže 4 %, težinski, Lutrol-a® i smjesu pomoćnih tvari s TSP-om u količini od 352 mg, ne osiguravaju prednost smanjivanjem koncentracije u serumu ili poboljšavanje podnošenje u GI sustavu u usporedbi s tabletama s trenutnim otpuštanjem kao oblikom doziranja.

Prema tome, kao što je prikazano rezultatima u Tablicama 8 i 9, kod tih specifičnih multipartikulata nije upotrijebljena djelotvorna količina alkalizacijskog sredstva za osiguravanje željenog otpuštanja i profila nuspojava u GI sustavu.

Primjer 8

Postupak određivanja alkalizacijskog sredstva koje će se upotrijebiti uz trenutno otpuštanje azitromicina

Djelotvorna količina alkalnog sredstva koje bi spriječilo otapanje azitromicina u želudcu, što rezultira poboljšanjem podnošenja formulacije s trenutnim otpuštanjem (IR) izračunata je na sljedeći način. IR formulacija, bez alkalizacijskog sredstva, otpušta približno 92 % lijeka u 30 minuta na pH 6,0, kao što je opisano u Primjeru 5, tj. 3,07 % po minuti na pH 6,0. Kako bi se poboljšalo podnošenje, brzinu otapanja azitromicina treba smanjiti, po mogućnosti do brzine kod koje je otpuštanje tek približno 1,5 gA, ili manje, u prvih 30 minuta, ili nije veće od 2,5 % po minuti. Pretpostavlja se da je brzina otapanja lijek iz IR formulacije izravno proporcionalna topivosti azitromicina, koja ovisi o pH, kao što je prikazano u Tablici 10.

Tablica 10

[image]

Kako se pretpostavlja da je brzina otpuštanja azitromicina izravno proporcionalna njegovoj topivosti, topivost azitromicina na pH 6,0, pri brzini od 3,07 %, je 390 mg/ml, što je dobiveno interpolacijom iz Tablice 10. Odgovarajuća topivost koja bi dovela do poboljšanog podnošenje izračunata je kao:

TopitvostT = (390 mg/ml)(2,5 %)/(3,07 %)

TopitvostT se definira kao topivost kod koje otapanje azitromicina ne dovodi do pretjeranih štetni učinaka u GI sustavu. Opaženo je da je topitvostT iz jednadžbe 318 mg/ml. I opet, interpolacijom iz Tablice 10 pH koji odgovara topivostiT je 6,4.

Po mogućnosti, količina alkalizacijskog sredstva formuliranog s IR azitromicinom, ili koju se sudozira s IR azitromicinom, je ona koja, prilikom doziranja, dovodi do porasta pH u želucu do 6,63, tijekom najmanje 30 minuta. Kako bi se izračunalo tu količinu, pretpostavlja se da je bazalna količina kiseline u želucu otprilike 0,96 mmol H+, te da je prosječna brzina lučenja kiseline približno 3 mmol na sat.

Kako bi se izračunalo količinu jednog ili više alkalizacijskih sredstava koje bi trebalo uključiti u formulaciju potrebni su podaci o titraciji za različita alkalizacijska sredstva, te su iskušane kombinacije alkalizacijskih sredstava. Prema tome, pripravljene su otopine nekoliko alkalizacijskih sredstava i kombinacija alkalizacijskih sredstava i titrirane s 0,1 N HCl, te su izmjerene rezultirajuće vrijednosti pH. Iz tih podataka može se izračunati profil ovisnosti pH o vremenu, kao što je opisano u Koraku A u Primjeru 1, uz pretpostavku da je bazalna količina kiseline u želucu otprilike 0,96 mmol H+, te da je prosječna brzina lučenja kiseline približno 3 mmol na sat. Ti podaci iznijeti su u Slikama 2 i 3.

Iz Slike 3 vidi se da se za Formulacije koje sadrže 176 mg TSP-a ili 176 mg TSP-a uz 500 mg CaCO3 ne očekuje da povise pH u želucu do 6,8 u periodu od 30-40 minuta, dok se za formulacije koje sadrže 76 mg TSP-a i 500 mg TRIS-a, 176 mg TSP-a uz 1.000 mg TRIS-a, ili 176 mg TSP-a uz 250 mg Mg(OH)2 očekuje da dovedu do povišenja pH tijekom najmanje tog vremena. Izgleda da Formulacija s 352 mg TSP-a osigurava pH 6,48 tijekom neznatno preko 30 minuta, te se, prema tome, može smatrati da sadrži minimalnu količina alkalizacijskog sredstva potrebnu za smanjivanje nuspojava u GI sustavu nakon primjene visoke doze IR formulacije azitromicina. Uzevši u obzir razlike između pojedinaca u brzini lučenja želučane kiseline, kao i izrazit učinak tog oblika doziranja, poželjna je količina alkalizacijskog sredstva veća od minimalne.

Sličnom analizom podataka u Slici 2, predviđa se da 352 mg TSP-a i 352 mg TSP-a + 500 mg kalcijevog karbonata jedva osigurava adekvatno povišeni pH u želucu u željenom periodu, dok se za ostale ispitane kombinacije predviđa da će osigurati adekvatno povišeni u pH u želucu u željenom vremenskom periodu. Treba imati na umu da gore navedeni opći postupak određivanja djelotvorne količine alkalizacijskog sredstva ovisi o pretpostavkama izvedenim za bazalne uvjete kiselosti u želucu i brzinu lučenja kiseline. Odabrane vrijednosti predstavljaju prosjeke za općenito zdrave pojedince, te da je moguća značajna varijabilnost između pojedinaca i unutar samog pojedinca. Djelotvornu količinu alkalizacijskog sredstva uz različite skupove pretpostavki može se izračunati postupkom opisanim gore.

Claims (40)

1. Oralni oblik doziranja azitromicina, naznačen time što sadrži: a) azitromicin; i b) djelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva.

2. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što alkalizirajuće sredstvo nadalje sadrži sol aluminija, sol magnezija, sol kalcija, bikarbonat, fosfat, hidroksid metala, oksid metala, N-metilglukamin, arginin, sol arginina, amin, ili njihovu kombinaciju.

3. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1-2, naznačen time što navedeni azitromicin sadrži oblik azitromicina s trenutnim otpuštanjem.

4. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1-2, naznačen time što navedeni azitromicin sadrži oblik azitromicina s odgođenim otpuštanjem.

5. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1-2, naznačen time što navedeni azitromicin sadrži multipartikulate azitromicina, pri čemu navedeni multipartikulati azitromicina nadalje sadrže: a) azitromicin; i b) farmaceutski prihvatljivu podlogu.

6. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time što navedena podloga je vosak, glicerid ili njihova smjesa.

7. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time što navedeni glicerid sadrži smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata.

8. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time što nadalje sadrži pojačivač topivosti.

9. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time što navedeni pojačivač topivosti sadrži surfaktant, kojeg se bira iz skupine koju čine poloksameri, dokusatne soli, polioksietilen-alkil-eteri, polioksietilenski derivati ricinusovog ulja, polioksietilenski derivati sorbitanskih estera masnih kiselina, esteri sorbitana, alkil-sulfati, polisorbati i polioksietilenski derivati alkilnih estera.

10. Oralni oblik doziranja, naznačen time što sadrži: a) djelotvornu količinu alkalizirajućeg sredstva; i b) multipartikule, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže i. azitromicin, ii. smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, i iii. poloksamer.

11. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time što poloksamer sadrži poloksamer 407.

12. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time što alkalizirajuće sredstvo sadrži trobazni natrijev fosfat.

13. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time što alkalizirajuće sredstvo nadalje sadrži magnezijev hidroksid.

14. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1, 2 i 10-13, naznačen time što nadalje sadrži približno 250 mgA do približno 7 gA azitromicina.

15. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time što nadalje sadrži 1,8-2,2 gA azitromicina.

16. Oralni oblik doziranja azitromicina, naznačen time što sadrži: a) najmanje približno 200 mg trobaznog natrijevog fosfata; b) najmanje približno 100 mg magnezijevog hidroksida; i c) multipartikulate, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže i. azitromicin, ii. smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, i iii. poloksamer 407, te pri čemu navedeni oblik doziranja sadrži približno 1,5-4 gA azitromicina.

17. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time što nadalje sadrži: a) 300-400 mg trobaznog natrijevog fosfata; i b) 200-300 mg magnezijevog hidroksida.

18. Oralni oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time što nadalje sadrži 1,8-2,2 gA azitromicina.

19. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1-2, 10-13 i 16-18, naznačen time što navedeni azitromicin je azitromicin dihidrat.

20. Oralni oblik doziranja prema patentnim zahtjevima 1-2, 10-13 i 16-18, naznačen time što navedeni azitromicin je najmanje 70 %, težinski, kristalan.

21. Postupak smanjenja učestalosti gastrointestinalnih nuspojava, povezanih s primjenom azitromicina na ljudima, naznačen time što se sastoji u zajedničkoj primjeni azitromicina i djelotvorne količine alkalizirajućeg sredstva na navedenom čovjeku, pri čemu je učestalost gastrointestinalnih nuspojava smanjena u usporedbi s učestalošću prilikom primjene iste doze azitromicina bez navedenog alkalizirajućeg sredstva.

22. Postupak liječenja bakterijske ili protozoalne infekcije kod čovjeka kojem je to potrebno, naznačen time što se sastoji u zajedničkoj primjeni na navedenom čovjeku azitromicina i djelotvorne količine alkalizirajućeg sredstva.

23. Postupak prema patentnim zahtjevima 21-22, naznačen time što se nadalje sastoji u primjeni na navedenom čovjeku između približno 250 mgA i približno 7 gA azitromicina.

24. Postupak prema patentnom zahtjevu 23, naznačen time što se azitromicin primjenjuje u pojedinačnoj dozi.

25. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time što se nadalje sastoji u primjeni između približno 1,5 i približno 4 gA azitromicina.

26. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time što se nadalje sastoji u primjeni na navedenom čovjeku između 1,8 i 2,2 gA azitromicina u pojedinačnoj dozi.

27. Postupak prema patentnim zahtjevima 21-22, naznačen time što se nadalje sastoji u primjeni na čovjeku između 30 mgA/kg i 90 mgA/ka azitromicina, pri čemu navedeni čovjek je dijete, tjelesne težine 30 kg ili manje.

28. Postupak prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time što se azitromicin primjenjuje u pojedinačnoj dozi.

29. Postupak prema patentnom zahtjevu 28, naznačen time što se nadalje sastoji u primjeni između 45 mgA/kg i 75 mgA/kg azitromicina na djetetu tjelesne težine 30 kg ili manje.

30. Postupak prema patentnim zahtjevima 21-22, naznačen time što navedeni azitromicin sadrži multipartikulate azitromicina, pri čemu navedeni multipartikulati azitromicina nadalje sadrže: a) azitromicin; i b) farmaceutski prihvatljivu podlogu.

31. Postupak prema patentnom zahtjevu 30, naznačen time što navedena podloga sadrži smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata.

32. Postupak prema patentnom zahtjevu 30, naznačen time što navedeni multipartikuli azitromicina nadalje sadrže pojačivač topivosti.

33. Postupak prema patentnom zahtjevu 32, naznačen time što navedeni pojačivač topivosti sadrži surfaktant, kojeg se bira iz skupine koju čine poloksameri, dokusatne soli, polioksietilen-alkil-eteri, polioksietilenski derivati ricinusovog ulja, polioksietilenski derivati sorbitanskih estera masnih kiselina, esteri sorbitana, alkil-sulfati, polisorbati i polioksietilenski derivati alkilnih estera.

34. Postupak prema patentnom zahtjevu 33, naznačen time što alkalizirajuće sredstvo sadrži trobazni natrijev fosfat.

35. Postupak prema patentnom zahtjevu 34, naznačen time što alkalizirajuće sredstvo nadalje sadrži magnezijev hidroksid.

36. Postupak prema patentnim zahtjevima 25 i 29, naznačen time što a) alkalizirajuće sredstvo sadrži najmanje približno 200 mg trobaznog natrijevog fosfata i najmanje približno 100 mg magnezijevog hidroksida; i b) azitromicin sadrži multipartikulate azitromicina, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže i. azitromicin, ii. smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, i iii. poloksamer 407.

37. Postupak prema patentnom zahtjevu 36, naznačen time što se sastoji u zajedničkoj primjeni na navedenom čovjeku pojedinačne doze oralnog oblika doziranja, pri čemu navedeni oralni oblik doziranja sadrži: a) 300-400 mg trobaznog natrijevog fosfata; b) 200-300 mg magnezijevog hidroksida; i c) multipartikule, pri čemu navedeni multipartikulati sadrže i. azitromicin, ii. smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata, i iii. poloksamer 407, pri čemu navedeni oblik doziranja sadrži 1,5-4 gA azitromicina.

38. Postupak prema patentnom zahtjevu 37, naznačen time što azitromicin sadrži azitromicin dihidrat.

39. Multipartikulati azitromicina, naznačeni time što sadrže: a) azitromicin; b) surfaktant; i c) farmaceutski prihvatljivu podlogu, pri čemu je najmanje 70 % azitromicina u kristalnom obliku.

40. Multipartikulati prema patentnom zahtjevu 39, naznačeni time što navedeni surfaktant sadrži poloksamer, a navedena podloga sadrži smjesu gliceril-monobehenata, gliceril-dibehenata i gliceril-tribehenata.