NL1026315C2 - Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen. - Google Patents

Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1026315C2
NL1026315C2 NL1026315A NL1026315A NL1026315C2 NL 1026315 C2 NL1026315 C2 NL 1026315C2 NL 1026315 A NL1026315 A NL 1026315A NL 1026315 A NL1026315 A NL 1026315A NL 1026315 C2 NL1026315 C2 NL 1026315C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
azithromycin
dosage form
multiparticulate
glyceryl
oral dosage
Prior art date
Application number
NL1026315A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026315A1 (nl
Inventor
Julian Belknap Lo
Scott Max Herbig
Avinash Govind Thombre
Dwayne Thomas Friesen
David Keith Lyon
Leah Elizabeth Appel
Timothy Arthur Hagen
Marshall David Crew
Scott Baldwin Mccray
James Blair West
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34468055&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1026315(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1026315A1 publication Critical patent/NL1026315A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026315C2 publication Critical patent/NL1026315C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 . t
Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen
5 ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Azithromycine is een antibioticum dat oraal of intraveneus wordt toegediend, om diverse infecties te behandelen, in het bijzonder infecties van de urineweg, luchtweg, 10 longen, sinussen en het middenoor.
Orale dosering van azithromycine kan resulteren in schadelijke maag- en darm(GI)bijwerkingen zoals misselijkheid, krampen, diarree en braken bij een aanzienlijk aantal patiënten. Dergelijke GI-bijwerkingen kunnen ook op-15 treden bij niet-menselijke zoogdieren, b.v. honden. In gecombineerde klinische onderzoeken van azithromycine inhoudende 3995 menselijke patiënten (alle dosisniveaus gecombineerd), rapporteerde 9,6 % van de patiënten GI-bijwerkingen,· de meest frequente van deze bijwerkingen waren di-20 arree (3,6 %), misselijkheid (2,6 %) , en buikpijn (2,5 %) Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (suppl 3A 1991).
De frequentie van deze schadelijke effecten neemt toe met hogere doseringsniveaus van azithromycine. Bij het behandelen van volwassen mensen was voor een enkelvoudige 1 25 gfcLttr dosering, toegediend in een orale suspensie, het gerapporteerde optreden van diverse GI-bijwerkingen 7 %. Di-arree/losse stoelgang, 5 % misselijkheid, 5 % buikpijn, en 2 % braken (U.S. Package Insert for Zithromax® azithromycine voor orale suspensie). Voor een enkelvoudige 2 gram, 30 toegediend in een orale suspensie, was het gerapporteerde optreden van diverse GI-bijwerkingen 14 % diarree/losse stoelgang, 7 % buikpijn, en 7 % braken (Ibid.).
Vergelijkbaar was, bij het behandelen van pediatri-sche mensen, door het toedienen van een orale suspensie 35 die 10 mg/kg op dag 1 bevatte en 5 mg/kg op dagen 2-5, het gerapporteerde optreden van diverse GI-bijwerkingen 4 % diarree/losse stoelgang, 2 % buikpijn, en 2 % braken __[02 63 1 5 - _ i r 2 (Ibid.), terwijl voor een enkelvoudige 30 mg/kg dosering, toegediend in een orale suspensie, het gerapporteerde optreden van diverse GI-bijwerkingen 6,4 % diarree/losse stoelgang, 1,7 % misselijkheid, en 4 % braken was (Ibid.).
5 Antacidums, welke basisch makende middelen zijn die in grote doses worden verschaft om maag-pH te verhogen van ongeveer 1-3 tot ongeveer 4-7, kunnen een patiënt verlichting verschaffen van diarree, krampen en maagstoornis. Patiënten zijn echter gewaarschuwd tegen het gelijktijdig 10 innemen van een antacidum, in het bijzonder die welke aluminium of magnesium bevatten, met azithromycine, omdat is getoond dat antacidums de maximale azithromycineserumcon-centratie Cmax met 24 % verlagen (Ibid.). Verder zijn patiënten, om antacidum veroorzaakte interferentie met azi-15 thromycineabsorptie te vermijden, ook geadviseerd de toediening van azithromycine en antacidumdosis te scheiden met ten minste twee uur.
Momenteel worden geringe hoeveelheden, ongeveer 132 mg of minder, van het basisch makende middel watervrij 20 tribasisch natriumfosfaat toegepast in commerciële dose-ringsvormen van azithromycine om de bittere smaak van azithromycine te maskeren door de oplosbaarheid van azithromycine voorafgaande aan inslikken te verminderen. Verder worden, bij het behandelen van ongecompliceerde gono-25 kokkale infecties, twee enkelvoudige dosispakketten van azithromycine, welke elk 88 mg watervrij tribasis natriumfosfaat bevatten, samen toegediend in een enkelvoudige dosis aan een patiënt die dit nodig heeft.
Recenter zijn azithromycine geregelde afgiftedose-30 ringsvormen bereid, zoals beschreven in Amerikaans oc-trooischrift nr. 6.068.859, die de maag- en darmbijwerkingen verminderen, resulterend uit een toegediende dosis van azithromycine, zoals vergeleken met een equivalente dosis commercieel onmiddellijke afgifte azithromycinecapsules. 35 De biobeschikbaarheid van vele van de geregelde afgifte doseringsvormingen, specifiek daarin geïllustreerd, werden 1026315- ' t 3 vervolgens gevonden minder te zijn dan hun onmiddellijke afgifte equivalenten.
Derhalve is wat nodig is een azithromycinedoserings-vorm die een biobeschikbaarheid heeft vergelijkbaar met, 5 en maag- en darmbijwerkingen minder dan, een equivalente dosis van onmiddellijke afgifte azithromycine.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
10 De onderhavige uitvinding betreft een orale dose- ringsvorm van azithromycine, omvattende azithromycine en een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel. Bij voorkeur omvat genoemde orale doseringsvorm een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel en een 15 azithromycine multideeltjesvormige stof, waarbij genoemde multideeltjesvormige stof azithromycine, een mengsel van glycerylmono-, di- en tribehenaten, en een poloxameer omvat .
De onderhavige uitvinding betreft verder een orale 20 suspensie, omvattende azithromycine, een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel en een vehikel. Bij voorkeur is het azithromycine in een multideeltjesvormige vorm. Met meer voorkeur omvatten de multideeltjesvormige stoffen azithromycine, een mengsel van glycerylmono-, di-25 en tribehenaten, en een poloxameer.
Met zelfs meer voorkeur omvatten de azithromycine orale doseringsvorm en orale suspensie verder 300 mg tot 400 mg tribasisch natriumfosfaat, 200 mg tot 300 mg magne-siumhydroxide, en multideeltjesvormige stoffen, waarbij 30 genoemde multideeltjesvormige stoffen (i) azithromycine, (ii) een mengsel van glycerylmonobehenaat, glyceryldibehe-naat en glyceryltribehenaat, en (iii) poloxameer 407 omvatten, en waarbij genoemde doseringsvorm ongeveer 1,5 gA tot ongeveer 4 gA azithromycine bevat.
35 Bovendien betreft de onderhavige uitvinding ook een werkwijze voor het verminderen van maag- en darmbij werkingen, verbonden met het toedienen van azithromycine aan een 1 02 63 15- 1 j 4 zoogdier, omvattende het opeenvolgend toedienen van azi-thromycine en een effectieve hoeveelheid basisch makend middel aan genoemd zoogdier waarbij de frequentie van maag- en darmbijwerkingen lager is dan verwacht door het 5 toedienen van een gelijke dosis azithromycine zonder genoemd basisch makend middel. Bij deze werkwijze heeft het de voorkeur dat de multideeltjesvormige stoffen (i) azithromycine, (ii) een mengsels van glycerylmonobehenaat, glyceryldibehenaat en glyceryltribehenaat, en (iii) een 10 poloxameer omvatten.
De onderhavige uitvinding betreft verder een werkwijze voor het behandelen van een bacteriële of protozoale infectie bij een zoogdier die dit nodig heeft omvattende het achtereenvolgend toedienen aan genoemd zoogdier van 15 een orale doseringsvorm waarbij genoemde orale doserings-vorm azithromycine en een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel omvat. Bij voorkeur worden bij deze werkwijze, tussen 250 mgA en 7 gA azithromycine toegediend aan een mens. Met meer voorkeur wordt 1,5 gA tot 3 gA azi-20 thromycine toegediend aan een mens, zelfs met meer voorkeur in een enkelvoudige dosis. Ook met meer voorkeur wordt voor een pediatrische mens die 30 kg of minder weegt, tussen 45 mgA/kg en 75 mgA/kg azithromycine aan genoemd kind toegediend, zelfs met meer voorkeur in een en-25 kelvoudige dosis.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien azithromycine multideeltjesvormige stoffen omvattende azithromycine, een oppervlakteactieve stof; en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
30
BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN
FIG. 1, welke verder wordt besproken in Voorbeeld 1, toont te effecten van pH van het titreren van verschillen-35 de basisch makende middelen met toenemende volumina 0,1 N HCl.
i 0263 1 5 - ________ 5 FIG. 2, welke verder wordt besproken in Voorbeelden 1 en 8, toont de berekende pH van verschillende basisch makende middelen indien getitreerd met 0,1 N HCl gedurende de tijd.
5 FIG. 3, welke verder wordt besproken in Voorbeeld 8, toont de berekende pH van verschillende basisch makende middelen indien getitreerd met 0,1 N HCl gedurende de tijd.
10 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
Zoals bij de onderhavige uitvinding gebruikt, betekent de term "ongeveer" de gespecificeerde waarde ± 10 % van de gespecificeerde waarde.
15 Zoals in de onderhavige uitvinding gebruikt, beteke nen de termen "een" of "een" één of meer. Bijvoorbeeld betekent de term "een basisch makend middel" één of meer basis makende middelen, betekent de term "een drager" één of meer dragers, en betekent de term "een oplosversterker" 20 één of meer oplosversterkers.
De term "basisch makend middel", zoals hierin gebruikt, betekent een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt dat de pH zal verhogen in een ingestelde suspensie of in de maag van een patiënt na oraal te zijn toegediend aan 25 genoemde patiënt.
De term "farmaceutisch aanvaardbaar", zoals hierin gebruikt, betekent dat wat verenigbaar is met andere ingrediënten van de samenstelling, en niet schadelijk voor de ontvanger daarvan.
30 De term "ingestelde suspensie" betekent dat het poe der is gemengd met een vehikel en een en een "orale suspensie" vormt. In deze orale suspensie kunnen het azi-thromycine en excipiënten (a) volledige gesuspendeerd zijn in het vehikel of (b) gedeeltelijk gesuspendeerd in het 35 vehikel en gedeeltelijk in oplossing in het vehikel. Orale suspensie volgens de onderhavige uitvinding omvatten vehikels die azithromycine bevatten dat in het vehikel is ge- j 02 63 15 - 4 » 6 suspendeerd, of waarin het azithromycine tijdelijk is gesuspendeerd. In het vehikel na schudden, roeren of mengen.
Een vehikel volgens de onderhavige uitvinding omvat water zonder smaakstof, water met smaakstof, of een na-5 tuurlijk of kunstmatige vrucht, of anderszins van smaak voorziene, waterige oplossing zoals een drank.
Bij de onderhavige uitvinding zijn het basisch makende middel, excipiënten en vehikel farmaceutisch aanvaardbaar .
10 Een "effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel", zoals hierin gebruikt, betekent een hoeveelheid van één of meer basisch makende middelen welke, indien toegediend in combinatie met azithromycine, een relatieve mate van verbetering in tolerantie verschaft in termen van 15 het percentage ontvangers die azithromycinetoediening tolereren, zonder GI-bijwerkingen, ten opzichte van een con-troledoseringsvorm die dezelfde hoeveelheid actief azithromycine bevat.
Een "relatieve mate van verbetering in tolerantie" 20 wordt gedefinieerd als de verhouding van (1) het percentage schadelijke gebeurtenissen voortkomend uit de toediening van een onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm tot (2) het percentage schadelijke gebeurtenissen voortkomend uit de toediening van een geregelde afgifte 25 multideeltjesvormige doseringvorm volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm en de geregelde afgifte -multideeltjesvormige doseringsvorm dezelfde hoeveelheid azithromycine bevatten. De onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm kan elke 30 conventionele onmiddellijke afgifte doseringsvorm zijn, zoals Zithromax® tabletten, capsules, of enkelvoudige do-seringpakketten voor orale suspensie. Als bijvoorbeeld een onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm een percentage nadelige gebeurtenissen voortkomend uit de toediening ver-35 schaft van 20 % terwijl de multideeltjesvormige doseringsvorm volgens de onderhavige uitvinding een percentage nadelige gebeurtenissen voortkomend uit de toediening van 10 1026315- I l 7 % verschaft, dan is de relatieve mate van verbetering in tolerantie 20 % * 10 % of 2.
De term "orale doseringsvorm" omvat een aantal inrichtingen die collectief, door orale inname, de gewenste 5 hoeveelheid azithromycine afleveren, om een gewenste dosis van azithromycine te bereiken. In het algemeen is de orale doseringsvorm een poeder voor orale suspensie, een een-heidsdosispakket of sachet, een tablet of een capsule.
"Toediening" betreft in het algemeen het inbrengen 10 van de doseringsvorm in een gebruiksomgeving, hetzij door het plaatsen van de doseringsvorm in een in vitro oplosmedium hetzij door inname door een dier om het in vivo milieu van het maagdarmkanaal binnen te gaan.
Zoals hierin gedefinieerd, kan de term "gebruiksomge-15 ving" hetzij de in vivo omgeving van het maagdarmkanaal van een dier, zoals een zoogdier in het bijzonder een mens zijn, hetzij de in vitro omgeving van een pH 6,0 Na2HP04-buffertestmedium zoals beschreven in Voorbeeld 5.
De term "zoogdier" is een afzonderlijk dier dat een 20 lid is van de taxonome klasse Mammalia. De klasse Mammalia omvat bijvoorbeeld mensen, apen, chimpansees, gorilla's, vee, varkens, paarden, schapen, honden, katten, muizen en ratten.
Bij de onderhavige uitvinding is het voorkeurszoog-25 dier een mens.
De doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding verschaffen betere tolerantie van toegediend azithromycine, door pH in de maag te verhogen tot een niveau voldoende om in hoofdzaak de afgiftesnelheid, of oplossnelheid, 30 van azithromycine in de maag te verminderen en daardoor de concentratie opgelost azithromycine in de maag en in het duodenum te verminderen. Deze vermindering in de concentratie van opgelost azithromycine in de maag, en bij voorkeur in het duodenum, resulteert in een afname in het op-35 treden, of de frequentie, van GI-bijwerkingen als azithromycine wordt toegediend. Specifiek dient, voor een doseringsvorm volgens de onderhavige uitvinding, welke azi- 1026315- 8 thromycine en een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel omvat, de azithromycine afgiftesnelheid of oplossnelheid voor een dosis van 1,5 gA tot 7 gA, in de in vitro omgeving van de pH 6,0 Na2HP04-buffertestmedium van 5 Voorbeeld 5, te zijn (i) 15 tot 55 gew.% van genoemde azithromycine in genoemde doseringsvorm of'0,25 uur maar niet meer dan 1,1 gA; (ii) 30 tot 75 gew.% van genoemd azithromycine in genoemde doseringsvorm op 0,5 uur maar niet meer dan 1,5 gA, en bij voorkeur niet meer dan 1,3 gA; en 10 (iii) meer dan 50 gew.% van genoemd azithromycine in genoemde doseringsvorm op 1 uur na toediening aan het buf-fertestmedium. Voor doses onder 1,5 gA, zoals pediatrische doses, dient de dosis te worden opgeschaald tot 2 gA en vervolgens geëvalueerd met behulp van deze in vitro test.
15 De term "gA" betreft grammen actief azithromycine, betekenend het niet-zout, niet-gehydrateerde azithromycine macrolidemolecuul met een molecuulgewicht van 749 g/mol.
De onderhavige doseringsvormen verschaffen een relatieve mate van verbetering in tolerantie van toegediend 20 azithromycine van ten minste 1,1 vergeleken met een equivalente onmiddellijke afgifte doseringsvorm. Bij voorkeur is de relatieve mate van verbetering in tolerantie ten minste ongeveer 1,25. Met meer voorkeur is de relatieve verbetering in tolerantie ten minste 1,5. Met zelfs meer 25 voorkeur is de relatieve verbetering in tolerantie ten minste ongeveer 2,0. Met de meeste voorkeur is de relatieve verbetering in tolerantie ten minste ongeveer 3,0.
In een voorkeursuitvoeringsvorm onderhouden de onderhavige doseringsvormen ook een geschikt niveau aan biobe-30 schikbaarheid door de azithromycine afgiftesnelheid en/of oplossnelheid van toegediend azithromycine in het duodenum of distaal ten opzichte van het duodenum niet aanzienlijk te verlagen. In het algemeen verschaffen de onderhavige doseringsvormen een biobeschikbaarheid van ten minste 60 35 %, met meer voorkeur ten minste 70 %, met zelfs meer voor keur ten minste 80 %, en met de meeste voorkeur ten minste 90 % ten opzichte van de controlesamenstelling.
1026315- « i 9
Basisch makende middelen volgens de onderhavige uitvinding verhogen de pH van zure waterige oplossingen en omvatten, bijvoorbeeld, antacidums alsmede andere farmaceutisch aanvaardbare (1) organische en anorganische ba-5 sen, (2) zouten van sterke organische en anorganische zuren, (3) zouten van zwakke organische en anorganische zuren, en (4) buffers.
Voorbeelden van dergelijke basisch makende middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aluminiumzouten zo-10 als magnesiumaluminiumsilicaat; magnesiumzouten zoals mag-nesiumcarbonaat, magnesiumtrisilicaat, magnesiumaluminiumsilicaat, magnesiumstearaat; calciumzouten zoals calcium-carbonaat; bicarbonaten zoals calciumbicarbonaat en natriumbicarbonaat; fosfaten zoals monobasisch calciumfosfaat, 15 dibasisch calciumfosfaat, dibasisch natriumfosfaat, triba-sisch natriumfosfaat (TSP), dibasisch kaliumfosfaat, tri-basisch kaliumfosfaat, metaalhydroxiden zoals aluminiumhy-droxide, natriumhydroxide en magnesiumhydroxide; metaal-oxiden zoals magnesiumoxide; N-methylglucamine; arginine 20 en zouten daarvan; aminen zoals monoethanolamine, dietha-nolamine, triethanolamine, en tris(hydroxymethyl)amino-methaan (TRIS); en combinaties daarvan.
Bij voorkeur is het basisch makende middel TRIS, magnesiumhydroxide, magnesiumoxide, dibasisch natriumfosfaat, 25 TSP, dibasisch kaliumfosfaat, tribasisch kaliumfosfaat of een combinatie daarvan. Met meer voorkeur is het basisch makende middel een combinatie van TSP en magnesiumhydroxide.
Als het basisch makende middel TSP omvat, heeft het 30 de voorkeur dat het TSP watervrij is.
De minimale hoeveelheid basisch makend middel geschikt om een "effectieve hoeveelheid" te vormen is die hoeveelheid welke een relatieve mate van verbetering in tolerantie van ten minste 1,1 zou verschaffen.
35 Deze geschikte hoeveelheid basisch makend middel kan gemakkelijk worden bepaald door het uitvoeren van een in vitro ladderonderzoek van azithromycine oplossnelheden 1 02 63 15- 10 door een oplossing van een vaste dosis azithromycine te titreren met 0,1 N HC1 en toenemende hoeveelheden van een basisch makend middel of combinaties van basisch makende middelen zoals beschreven in Voorbeeld 1.
5 Voor doseringsvormen die azithromycine multideeltjes vormige stoffen bevatten, is een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel die hoeveelheid welke, indien getitreerd met behulp van een in vitro titratietest tegen 0,1 N HCl, welke maagsap in de gevoede toestand si-10 muleert, zoals beschreven in Voorbeeld 1, een pH van ongeveer 5 of hoger handhaaft, gedurende ten minste ongeveer 10 minuten, en met meer voorkeur een pH van ongeveer 6, of hoger, gedurende een periode van ongeveer 10 minuten. Met zelfs meer voorkeur dient het basisch makende middel en pH 15 van ongeveer 6 of meer te handhaven gedurende ongeveer 20 minuten of meer.
Voor azithromycine onmiddellijke afgifte doseringsvormen is een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel die hoeveelheid welke, indien getitreerd met 20 behulp van een in vitro titratietest tegen 0,1 N HCl, zoals beschreven in Voorbeeld 1, een pH van ongeveer 6,4 of hoger handhaaft gedurende ten minste ongeveer 10 minuten, en met meer voorkeur gedurende ten minste ongeveer 30 minuten.
25 Alternatief kan een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel worden bepaald in de volgende in vitro test. Ten eerste wordt een 20 ml monster van 0,1 N HCl in een geschikte houder geplaatst. Ten tweede wordt het kandidaat basisch makende middel toegevoegd aan 60 ml wa-30 ter. De aldus gevormde basisch makend middel oplossing wordt vervolgens toegevoegd aan het 20 ml monster van 0,1 N HCl en de pH van de resulterende oplossing wordt gevolgd gedurende de tijd. Als het azithromycine in de vorm is van onderhouden afgifte multideeltjesvormige stoffen, is een 35 effectieve hoeveelheid basisch makend middel één zodanig dat de pH van de oplossing ten minste 5, bij voorkeur ten minste 6, en met meer voorkeur ten minste 7. is. Als het 1 02 63 15 - • t 11 azithromycine in een onmiddellijke afgifte formulering is, is een effectieve hoeveelheid basisch makend middel één zodanig dat de pH van de oplossing ten minste 6,4, bij voorkeur ten minste 7,5, en met meer voorkeur ten minste 8 5 is.
Een basisch makend middel volgens de onderhavige uitvinding wordt achtereenvolgens toegediend met de toediening van een dosis azithromycine. Zoals hierin gebruikt betekent de term "achtereenvolgens" dat het basisch maken-10 de middel wordt toegediend voorafgaande aan, samen met of na de azithromycine binnen een tijdsperiode voldoende om de snelheid van azithromycine in de maag te vertragen en de concentratie van opgeloste azithromycine in het duodenum te verlagen. Bijvoorbeeld dient, als azithromycine 15 wordt toegediend in een multideeltjesvormige vorm, het basisch makende middel te worden toegediend tussen ongeveer 20 minuten voorafgaande aan en ongeveer 10 minuten na het toedienen van het azithromycine. Voor een azithromycine onmiddellijke afgifte doseringsvorm dient het basisch ma-20 kende middel samen met het azithromycine te worden toegediend of tot ongeveer 20 minuten voorafgaande aan het toedienen van het azithromycine.
Bij voorkeur wordt het basisch makende middel samen met de toediening van het azithromycine toegediend.
25 Het basisch makende middel kan worden gemengd met de azithromycinedoseringsvorm als een integraal deel van een tablet, capsule, of bij voorkeur in een poedermengsel als de geregelde afgifte vorm een poeder voor orale suspensie is.
30 Het basisch makende middel kan in dezelfde doserings vorm zijn als het azithromycine, het basisch makende middel kan aanwezig zijn in een vehikel toegepast om het azithromycine toe te dienen, en/of het basisch makende middel kan afzonderlijk van het azithromycine worden toegediend.
35 Waarbij de azithromycinedoseringsvorm ten minste een gedeelte van het basisch makende middel bevat, kan de azi- 1026315-
» I
12 thromycinedoseringsvorm een orale doseringsvorm zijn zoals een suspensie, tablet, capsule of sachet.
Waarbij het basisch makende middel ten minste gedeeltelijk in de drager aanwezig is, kan de azithromycinedose-5 ringsvorm een sachet, poeder voor orale suspensie, tablet of capsule zijn.
Waar het basisch makende middel ten minste gedeeltelijk afzonderlijk van het azithromycine wordt toegediend, kan het basisch makende middel in elke orale doseringsvorm 10 zijn, zoals een vloeistof, suspensie, tablet, capsule of sachet.
Zoals hierin gebruikt, betekent "azithromycine" alle amorfe en kristallijne vormen van azithromycine waaronder polymorfen, isomorfen, clathraten, zouten, solvaten en hy-15 draten van azithromycine, alsmede watervrij azithromycine.
Bij voorkeur is het azithromycine volgens de onderhavige uitvinding azithromycinedihydraat dat wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.268.489 BI.
In alternatieve uitvoeringsvormen van de onderhavige 20 uitvinding omvat het azithromycine een niet-dihydraat azithromycine, een mengsel van niet-dihydraat azithromycinen, of een mengsel van azithromycinedihydraat en niet-dihydraat azithromycinen. Voorbeelden van geschikte niet-dihydraat azithromycinen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 25 alternatieve kristallijne vormen B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q en R.
Azithromycinevorm B, dat een hygroscopisch hydraat van azithromycine is, wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.474.768.
30 Azithromycinevormen D, E, F, G, H, J, Μ, N, O, P, Q
en R worden beschreven in Amerikaanse octrooiaanvragen serienummer (USSN) 10/152.106, welke is gepubliceerd op 28 augustus 2003 als Amerikaanse octrooiaanvrage publica-tienr. 20030162730 Al.
35 Vormen B, F, G, H, J, Μ, N, O en P behoren tot Formu le I azithromycine en behoren tot een monokliene P2i- 1 0263 15- * · 13 ruimtegroep met celafmetingen van a = 16,3 ± 0,3 A, b = 16,2 ± 0,3 A, c = 18,4 ± 0,3 A en bèta = 109 ±2°.
Vorm F azithromycine is een azithromycine-ethanol-solvaat met de formule C3eH72N2Oi2*H2O*0,5C2H5OH in de enkel-5 kristalstructuur, specifiek, en is een azithromycinemono-hydraathemi-ethanolsolvaat. Vorm F wordt verder gekenmerkt als bevattende 2-5 % water en 1-4 % ethanol op gewichtsba-sis in poedermonsters. Het enkelkristal van vorm F is gekristalliseerd in een monokliene ruimtegroep, P2i, waarbij 10 de asymmetrische eenheid twee azithromycine, 2 waters en één ethanol bevat, als een monohydraat/hemi-ethanolaat. Dit is isomorf voor alle familie I azithromycine kristal-lijne vormen. De theoretische water- en ethanolgehaltes zijn respectievelijk 2,3 en 2,9 gew.%.
15 Vorm G azithromycine heeft de formule C38H72N2Oi2·!, 5H20 in de enkelkristalstructuur, zijnde azithromycinesesquihy-draat. Vorm G wordt verder gekenmerkt als bevatten 2,5-6 gew.% en < 1 gew.% organisch oplosmiddel (organische oplosmiddelen) op gewichtsbasis in poedermonsters. De enkel-20 kristalstructuur van vorm G bestaat uit twee azithromyci-nemoleculen en drie watermoleculen per asymmetrische eenheid. Dit komt overeen met een sesquihydraat met een theoretisch watergehalte van 3,5 gew.%. Het watergehalte van poedermonsters van vorm G varieert van ongeveer 2,5 tot 25 ongeveer 6 gew.% Het totale overblijvende organische oplosmiddel is minder dan 1 gew.% van het overeenkomstige oplosmiddel toegepast voor kristallisatie.
Vorm H azithromycine heeft de formule C3BH72N20i2*H20· 0,5C3H8OH2 zijnde azithromycinemonohydraahemi-1,2-propaan-30 diolsolvaat. Vorm H is een monohydraat/hemi-propyleen-glycolsolvaat van azithromycine vrije base.
Vorm J azithromycine heeft de formule C38H72N20i2*H20· 0,5C3H7OH in de enkelkristalstructuur, zijnde azithromyci-nemonohydraathemi-n-propanolsolvaat. Vorm J wordt verder 35 gekenmerkt als bevattende 2-5 gew.% water en 1-5 gew.% n-propanol op gewichtsbasis in poedermonster. Het berekende 1 02 63 15 - 14 oplosmiddelgehalte is ongeveer 3,8 gew.% n-propanol en ongeveer 2,3 gew.% water.
Vorm M azithromycine is een isopropanolsolvaat van azithromycine met de formule C38H72N2Oi2»H2O*0,5C3H7OH, spe-5 cifiek zijne azithromycinemonohydraathemi-isopropanolsol-vaat. Vorm M wordt verder gekenmerkt als bevattende 2-5 gew.% water en 1-4 gew.% 2-propanol op gewichtsbasis in poedermonsters. De enkelkristalstructuur van vorm M zou een monohydraat/hemi-isopropanolaat zijn.
10 Vorm N azithromycine is een mengsel van isomorfen van
Familie I. Het mengsel kan variabele percentages isomorfen F, G, H, J, M en andere bevatten, en variabele hoeveelheden water en organische oplosmiddelen, zoals ethanol, isopropanol, n-propanol, propyleenglycol, aceton, acetoni-15 tril, butanol, pentanol, enz. Het gewichtspercentage water kan variëren van 1-5,3 gew.% en het totale gewichtspercentage organische oplosmiddelen kan 2-5 gew.% zijn waarbij elk oplosmiddel 0,5 tot 4 gew.% opmaakt.
Vorm 0 azithromycine heeft de formule C38H72N20i2*H20· 20 0,5C4H9OH, zijnde een hemihydraat, hemi-n-butanolsolvaat van azithromycine vrije base volgens enkelkristal structurele gegevens.
Vorm P azithromycine heeft de formule C38H72N20i2*H20· 0,5C5Hi2OH, zijnde azithromycinemonohydraathemi-n-pentanol-25 solvaat.
Vorm Q azithromycine heeft de formule C38H72N20i2*H20· 0,5C4H8OH, zijnde azithromycinemonohydraathemi-tetrahydro-furansolvaat. Dit bevat ongeveer 4 gew.% water en ongeveer 4,5 gew.% THF.
30 Vormen D, E en R behoren tot Familie II azithromycine en behoren tot een orthorhombische P2i2i2i-ruimtegroep met celafmetingen van a= 8,9 ± 0,4 A, b= 12,3 ± 0,5 i en c = 45,8 ± 0,5 A. Vorm Q is verschillend van Families I en II.
Vorm D azithromycine heeft de formule 038Η72Ν20ΐ2·Η20· 35 C6H12 in de enkelkristalstructuur ervan, zijne azithromyci- nemonohydraatmonocyclohexaansolvaat. Vorm D wordt verder gekenmerkt als bevattende 2-6 gew.% water en 3-12 gew.% 1 0 2 6 3 1 5 - 15 cyclohexaan op gewichtsbasis in poedermonsters. Uit enkel-kristalgegevens is het berekende water- en cyclohexaange-halte van vorm D respectievelijk 2,1 en 9,9 gew.%.
Vorm E azithromycine heeft de formule C38H72N20i2*H20· 5 C4H80, zijnde azithromycinemonohydraatmono-tetrahydrofuran- solvaat. Vorm E is een monohydraat en mono-THP-solvaat volgens enkelkristalanalyse.
Vorm R azithromycine heeft de formule C38H72N20i2»H20· C5H12O, zijnde azithromycinemonohydraatmono-methyl-tertio butylethersolvaat. Vorm R heeft een theoretisch waterge-halte van 2,1 gew.% en een theoretisch methyl-tert-butyl-ethergehalte van 10,3 gew.%.
Beide Familie I- en Familie II-isomorfen zijn hydra-ten en/of solvaten van azithromycine. De oplosmiddelmole-15 culen in de holtes hebben een neiging uit te wisselen tussen oplosmiddel en water onder specifieke omstandigheden. Derhalve kunnen de oplosmiddel/watergehaltes van de isomorf en in zekere mate variëren.
Andere voorbeelden van niet-dihydraat azithromycine 20 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een ethanol sol vaat van azithromycine of een isopropanolsolvaat van azithromycine. Voorbeelden van dergelijke ethanol- én isopropanol-solvaten van azithromycine worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nummer 6.365.574, door Singer c.s., geti-25 teld "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof", Amerikaans octrooischrif t nummer 6.245.903, door Karimian c.s., getiteld "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof", of in USSN 30 10/152.106.
Additionele voorbeelden van niet-dihydraat azithromycine omvatten, maar zijn niet beperkt tot, azithromycine-monohydraat zoals beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienummers 20010047089 welke is gepubliceerd op 35 29 november 2001, en 20020111318 welke is gepubliceerd op 15 augustus 2002, alsmede internationale aanvrage publica- 1 02 63 15- 16 tienummers WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 en WO 02/42315.
Verdere voorbeelden van niet-dihydraat azithroraycine omvatten, maar zijn niet beperkt tot, watervrij azithromy-5 cine zoals beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienummer 20031039583 welke werd gepubliceerd op 24 juli 2003 en Amerikaans octrooischrift nr. 6.528.492.
Voorbeelden van geschikte azithromycinezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de azithromycinezouten 10 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.474.768.
Bij voorkeur is ten minste 70 gew.% van het azi-thromycine in de multideeltjesvormige stof kristallijn. Met meer voorkeur is ten minste 80 gew.% van het azi-15 thromycine kristallijn. Met zelfs meer voorkeur is ten minste 90 gew.% van het azithromycine kristallijn. Met de meeste voorkeur is ten minste 95 gew.% van het azithromycine kristallijn. Kristallijn azithromycine heeft de voorkeur omdat dit meer chemisch en fysisch stabiel is dan de 20 amorfe vorm of opgelost azithromycine.
De kristalliniteit van het azithromycine kan worden bepaald met behulp van poederröntgendiffractie (PXRD) analyse. In een illustrerende procedure kan PXRD-analyse worden uitgevoerd op een Bruker AXS D8 Advance diffractome-25 ter. Bij deze analyse worden monsters van ongeveer 500 mg gepakt in Lucite-monsterkoppen en het monsteroppervlak gladgemaakt met behulp van een glazen microscoopplaatje om een consistent glad monsteroppervlak te verschaffen dat op hetzelfde niveau is als de top van de monsterkop. Monsters 3 0 worden afgedraaid in het φ-vlak met een snelheid van 30 rpm om kristaloriëntatie-effecten te minimaliseren. De röntgenbron (S/B KCUa, λ = 1,54 A) wordt bedreven bij een voltage van 45 kV en een stroom van 40 mA. Gegevens voor elk monster worden verzameld gedurende een periode van on-35 geveer 20 tot ongeveer 60 minuten in continue detector-scanmode bij een scansnelheid van ongeveer 1,8 secon-den/stap tot ongeveer 12 seconden/stap en een stapgrootte 1 02 63 15- 17 van O,02°/stap. Diffractogrammen worden opgenomen over het 20-traject van ongeveer 4° tot 30°.
De kristalliniteit van het testmonster wordt bepaald door vergelijking met twee of meer kalibratiestandaarden 5 bestaande uit fysische mengsels van kristallijn azithromy-cine en drager. Elk fysisch mengsel wordt ongeveer 15 minuten op een Turbula-menger met elkaar gemengd. Met behulp van de instrumentsoftware wordt het oppervlak onder de diffractogramkromme geïntegreerd over het 20-traject met 10 behulp van een lineaire basislijn. Dit integratietraject omvat zoveel mogelijk geneesmiddelspecifieke pieken onder uitsluiten van dragergerelateerde pieken. Een lineaire ka-libratiekromme van procent kristallijn geneesmiddel tegen het oppervlak onder de difractogramkromme wordt gegene-15 reerd uit de kalibratiestandaarden. De kristalliniteit van het testmonster wordt vervolgens bepaald met behulp van deze kalibratieresultaten en het oppervlak onder de kromme voor het testmonster. Resultaten worden gerapporteerd als een gemiddeld percentage azithromycinekristalliniteit 20 (volgens kristalmassa).
Het hierin toegepaste azithromycine omvat azithromy-cinedeeltjes die aanwezig zijn in een doseringsvorm die, het basisch makende middel volgens de onderhavige uitvinding afwezig, hetzij een onmiddellijke afgifte - hetzij 25 een onderhouden afgifte doseringsvorm is. Zoals hierin gedefinieerd, betekent de term "azithromycinedeeltjes" dat het azithromycine in de vorm kan zijn van een poeder of van granules die eerder werden gevormd uit azithromycine-poeder en, eventueel, ten minste één farmaceutisch aan-30 vaardbaar excipiênt.
Onmiddellijke afgifte doseringsvormen zijn die vormen waarbij ten minste 75 % van het azithromycine ervan wordt afgegeven of opgelost binnen ongeveer een half uur na toediening. Dergelijke onmiddellijke afgifte doseringsvormen 35 omvatten tabletten, capsules, multideeltjesvormige stoffen, poeders voor orale suspensie en sachets van azithromycine. Voorbeelden van onmiddellijke afgifte dose- 1 02 63 15- 18 ringsvormen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, commercieel verkrijgbare Zithromax® tabletten, capsules, orale suspensies, of pakketten met enkelvoudige dosis voor orale suspensie (Pfizer Ine., New York, NY) of de multideeltjes-5 vormige controledoseringsvorm welke hierin in Voorbeeld 2 wordt beschreven.
Onderhouden afgifte doseringsvormen zijn die vormen die azithromycine langzamer afgeven dan onmiddellijke afgifte doseringsvormen. Dergelijke onderhouden afgifte do-10 seringsvormen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, tabletten, capsules, multideeltjesvormige stoffen, poeders voor orale suspensie en sachets van azithromycine.
Voorbeelden van azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen, die geschikt zijn voor toepassing bij de 15 onderhavige uitvinding, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de onderhouden afgifte doseringsvormen beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.068.859.
Bij voorkeur is het azithromycine toegepast bij de onderhavige uitvinding aanwezig in een multideeltjesvormi-20 ge stof welke azithromycine en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
Multideeltjesvormige stoffen zijn algemene bekende doseringsvormen die een groot aantal geneesmiddel bevattende deeltjes omvatten waarvan de totaliteit de bedoelde 25 therapeutisch nuttige dosering van een geneesmiddel voorstelt. Indien oraal genomen, dispergeren multideeltjes in het algemeen vrijelijk in het maagdarmkanaal, treden relatief snel en reproduceerbaar uit de maag en maximaliseren absorptie. Zie, bijvoorbeeld, Multiparticulate Oral Drug 30 Delivery (Marcel Dekker, 1994), and Pharmaceutical Pelle-tization Technology (Marcel Dekker, 1989).
Multideeltjesvormige stoffen worden dikwijls toegepast om onderhouden afgifte van een geneesmiddel te verschaffen. Eén probleem bij het formuleren van een onder-35 houden afgifte multideeltjesvormige stof is het instellen van de afgiftesnelheid van het geneesmiddel. De afgifte-snelheid van het geneesmiddel hangt af van een verschei- 1026315- A t 19 denheid aan factoren, waaronder de dragers toegepast om de multideeltjesvormige stof te vormen en de hoeveelheid geneesmiddel in de multideeltjesvormige stof. Het is gewenst om dragers voor een multideeltjesvormige stof te verschaf-5 fen die de afgiftesnelheid van het geneesmiddel uit de multideeltjesvormige stof mogelijk maken te worden geregeld over een ruim traject aan afgiftesnelheden, zodat dezelfde matrixmaterialen in verschillende verhoudingen kunnen worden toegepast om langzame of snelle geneesmiddelaf-10 gifte te verschaffen zoals gewenst. Om dit resultaat te bereiken,. dient de afgiftesnelheid van het geneesmiddel aanzienlijk te veranderen in reactie op relatief geringe veranderingen in de verhoudingen van de respectievelijke dragers in de multideeltjesvormige stof.
15 De term "multideeltjes" is bedoeld een doseringsvorm te omvatten, omvattende een groot aantal deeltjes waarvan de totaliteit de bedoelde therapeutische nuttige dosering azithromycine voorstelt. De term is bedoeld om breed kleine deeltjes te betreffen ongeacht hun samenstelling of de 20 wijze waarop deze zijn gevormd. De deeltjes zijn klein genoeg zodat de deeltjes meegaan met maag- en darmvloeistof-fen om te dispergeren door het gehele maag- en darmkanaal kort na inname. De deeltjes zijn in het algemeen van een gemiddelde diameter van ongeveer 40 tot ongeveer 3000 μπι, 25 bij voorkeur van ongeveer 50 tot ongeveer 1000 μπι, en met de meeste voorkeur van ongeveer 100 tot ongeveer 300 μτη. Bij voorkeur maakt het azithromycine ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 90 gew.% van het totale gewicht van de multideeltj esvormige stof uit. Met meer voorkeur maakt het azi-30 thromycine ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 80 gew.% van de multideeltjesvormige stof, en zelfs met meer voorkeur, ten minste ongeveer 30 gew.% tot ongeveer 60 gew.% van de multideeltj esvormige stof uit.
Hoewel de multideeltjesvormige stoffen elke vorm en 35 textuur kunnen hebben, heeft het de voorkeur dat deze bol-vormig zijn, met een gladde oppervlaktetextuur. Deze fysische kenmerken leiden tot uitstekende vloei-eigenschappen, ιΰ26310·= * ► 20 verbeterd "mondgevoel", gemak van inslikken en gemak van gelijkmatige bekleding, indien vereist.
Dergelijke multideeltjesvormige stoffen van azi-thromycine zijn bijzonder geschikt voor toediening van en-5 kelvoudige dosis van het geneesmiddel voor zover een relatief grote hoeveelheid van het geneesmiddel kan worden afgeleverd met een geregelde snelheid gedurende een relatief lange tijdsperiode. Multideeltjesvormige stoffen geschikt voor toepassing bij de onderhavige uitvinding worden be-10 schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.068.859, waaronder multideeltjesvormige stoffen gemaakt door extru-sie/sferonisatie, wasgranulatie, sproei-drogen, en sproei-bekleden.
De drager van de multideeltj esvormige stof omvat ten 15 minste één farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt dat fungeert als een matrix voor de multideeltj esvormige stof of om de snelheid van afgifte van azithromycine uit de multideeltj esvormige stof te regelen, of beide.
Alle verwijzingen naar "zuur- en/of estersubstituen-20 ten" hierin zijn bedoeld om respectievelijk carbonzuur-, sulfonzuur- en fosforzuursubstituenten of carbonzuurester-, sulfonzuurester- of fosfaatestersubstituenten te betekenen. Zoals hieronder in detail beschreven, kan azithromycine reageren met zuur- of estersubstituenten op een exci-25 piënt om azithromycine-esters te vormen.
Azithromycine kan potentieel reageren met dragers, en eventueel excipiënten, welke zure of estergroepen hebben om esters van azithromycine te vormen. Dragers en excipi-enten kunnen worden gekenmerkt als hebbende "lage reacti-30 viteit", "matige reactiviteit" en "hoge reactiviteit" om azithromycine-esters te vormen.
Voorbeelden van dragers en eventuele excipiënten met lage reactiviteit omvatten langketenige alcoholen, zoals stearylalcohol, cetylalcohol en polyethyleenglycol; po-35 loxameren (blokcopolymeren van ethyleenoxide en propy-leenoxide, zoals poloxameer 188, poloxameer 237, poloxa-meer 338 en poloxameer 407); ethers, zoals polyoxyethy- 1026315- • > 21 leenalkylethers; ether-gesubstitueerde celluloses, zoals microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, hy-droxypropylmethylcellulose, en ethylcellulose; suikers zoals glucose, sucrose, xylitol, sorbitol en maltitol; en 5 zouten zoals natriumchloride, kaliumchloride, lithiumchlo-ride, calciumchloride, magnesiumchloride, natriumsulfaat, kaliumsulfaat, natriumcarbonaat, magnesiumsulfaat en kali-umfosfaat.
Dragers en eventuele excipiënten met matige reactivi-10 teit bevatten dikwijls zuur- of estersubstituenten, maar relatief weinig vergeleken met het molecuulgewicht van de drager of eventuele excipiënt. Voorbeelden omvatten lang-ketenige vetzuuresters, zoals glycerylmono-oleaat, gly-cerylmonostearaat, glycerylpalmitostearaat, polygeëthoxy-15 leerde castoroliederivaten, gehydrogeneerde plantaardige oliën, glyceryldibehenaat en mengsels van mono-, di- en tri-alkylglyceriden; geglycoliseerde vetzuuresters, zoals polyethyleenglycolstearaat en polyethyleenglycoldistea-raat; polysorbaten; en wassen, zoals Camauba-was en witte 20 en gele bijenwas. Glycerylbehenaat, zoals hierin gedefinieerd, omvat glycerylmonobehenaat, glyceryldibehenaat, gly-ceryltribehenaat, of een mengsel van elke twee of alle drie van genoemde glycerylmono-, di- en tribehenaten.
Zeer reactieve dragers en eventuele excipiënten heb-25 ben gewoonlijk diverse zuur- of estersubstituenten met lage molecuulgewichten. Voorbeelden omvatten carbonzuren zoals stearinezuur, benzoëzuur, citroenzuur, fumaarzuur, melkzuur en maleinezuur; korte- tot matige keten vetzuuresters, zoals isopropylpalmitaat, isopropylmyristaat, 30 triethylcitraat, lecithine, triacetine en dibutylsebacaat; ester-gesubstitueerde celluloses, zoals celluloseacetaat, celluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulosefta-laat, celluloseacetaattrimellitaat, en hydroxypropylme-thylcelluloseacetaatsuccinaat; en zuur- of ester-gefunc-35 tionaliseerde polymethacrylaten en polyacrylaten. In het algemeen is de zuur/esterconcentratie op zeer reactieve dragers en eventuele excipiënten zo hoog dat als deze dra- 1026315- « * 22 gers en eventuele excipiënten in direct contact komen met azithromycine in de formulering, onaanvaardbaar hoge concentraties van azithromycine-esters zich vormen tijdens het verwerken of opslag van de samenstelling. Derhalve 5 worden dergelijke zeer reactieve dragers en eventuele excipiënten bij voorkeur slechts toegepast in combinatie met een drager of eventuele excipiënt met lagere reactiviteit zodat de totale hoeveelheid zuur- en estergroepen op de drager en eventuele excipiënten toegepast in de multideel-10 tjesvormige stof laag is.
Om multideeltjesvormige stoffen met een aanvaardbare hoeveelheid azithromycine-esters te verkrijgen (d.w.z. minder dan ongeveer 1 gew.%), is er een afwegingsrelatie tussen de concentratie aan zuur- en estersubstituenten op 15 de drager en de kristalliniteit van azithromycine in de multideeltjesvormige stof. Hoe groter de kristalliniteit van azithromycine in de multideeltjesvormige stof, hoe groter de mate van de zuur/estersubstitutie van de drager kan zijn om een multideeltj esvormige stof te verkrijgen 20 met aanvaardbare hoeveelheden azithromycine-esters. Deze relatie kan worden gekwantificeerd door de volgende wiskundige uitdrukking: [A] *0,04/(1-x) (I) 25 waarbij [A] de totale concentratie van zuur/estersubstitutie op de drager en eventuele excipiënten is in meq/g azithromycine en kleiner is dan of gelijk aan 2 meq/g, en x de gewichtsfractie van het azithromycine in de samenstel-3 0 ling is, die kristallijn is. Als de drager en eventuele excipiënten meer dan één excipiënt omvat, betreft de waarde van [A] de totale concentratie van zuur/estersubstitutie op alle excipiënten die de drager en eventuele excipi-enten uitmaken, in eenheden van meq/g azithromycine.
35 Voor multideeltjesvormige stoffen met meer voorkeur met minder dan ongeveer 0,5 gew.% azithromycine-esters, 1 02 63 15- « · 23 zullen het azithromycine, de drager en eventuele excipiën-ten voldoen aan de volgende uitdrukking: [A] s0,02/(l-x). (II) 5
Voor multideeltjesvormige stoffen met meer voorkeur met minder dan 0,2 gew.% azithromycine-esters, zullen het azithromycine, de drager en eventuele excipiënten voldoen aan de volgende uitdrukking: 10 [A] sO,008/(1-x). (III)
Voor multideeltjesvormige stoffen met de meeste voorkeur met minder dan ongeveer 0,1 gew.% azithromycine-15 esters, zullen het azithromycine, de drager en eventuele excipiënten voldoen aan de volgende uitdrukking: [A] s0,004/(1-x). (IV) 20 Uit de voorgaande wiskundige uitdrukkingen (I)-(IV) kan de afweging tussen de mate van zuur/estersubstitutie van de drager en eventuele excipiënt en de kristalliniteit van azithromycine in de samenstelling worden bepaald.
Dragers toegepast in de multideeltjesvormige stoffen 25 volgens de onderhavige uitvinding zullen in het algemeen ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 95 gew.% van de multideeltj esvormige stof uitmaken, bij voorkeur ongeveer 20 gew.% tot ongeveer 90 gew.%, en met meer voorkeur ongeveer 40 gew.% tot ongeveer 70 gew.%, gebaseerd op de totale massa 30 van de multideeltjesvormige stof.
Om het potentieel voor veranderingen in de fysische kenmerken van de multideeltjesvormige stoffen gedurende de tijd te minimaliseren, in het bijzonder indien opgeslagen bij verhoogde temperaturen, heeft het de voorkeur dat de 35 drager vast is bij een temperatuur van ten minste ongeveer 40°C. Met meer voorkeur dient de drager vast te zijn bij 1 02 63 15- 24 een temperatuur van ten minste ongeveer 50°C en zelfs met meer voorkeur van ten minste ongeveer 60°C.
In één uitvoeringsvorm vormt de drager een vaste oplossing met één of meer eventuele excipiënten, hetgeen be-5 tekent dat de drager en één of meer eventuele excipiénten een enkelvoudige thermodynamisch stabiele fase vormen. In dergelijke gevallen kunnen excipiënten die niet vast zijn bij een temperatuur van ten minste 40°C worden toegepast, mits het drager/excipiëntmengsel vast is bij een tempera-10 tuur van ten minste 40°C. Dit zal afhangen van het smeltpunt van de toegepaste excipiënten en de relatieve hoeveelheid drager opgenomen in de samenstelling.
In een andere uitvoeringsvorm vormen de drager en één of meer eventuele excipiënten niet een vaste oplossing, 15 hetgeen betekent dat de drager en één of meer eventuele excipiënten twee of meer thermodynamisch stabiele fasen vormen. In dergelijke gevallen kan het drager/excipiëntmengsel geheel gesmolten zijn bij de verwerkingstemperatu-ren toegepast om multideeltjesvormige stoffen te vormen of 20 kan één materiaal vast zijn terwijl het andere, de anderen gesmolten zijn, resulterend in een suspensie van één materiaal in het gesmolten mengsel.
Als de drager en één of meer eventuele excipiënten niet een vaste oplossing vormen maar een vaste oplossing 25 gewenst is, bijvoorbeeld om een specifiek geregelde afgif-teprofiel te verkrijgen, kan een additioneel excipiënt worden opgenomen in de samenstelling om de vaste oplossing te produceren die de drager, de één of meer eventuele excipiënten, en het additionele excipiënt omvat. Bijvoor-30 beeld kan het gewenst zijn om een drager toe te passen omvattende microkristallijne was en een poloxameer om een multideeltjesvormige stof te verkrijgen met het gewenste afgifteprofiel. In dergelijke gevallen wordt een vaste oplossing niet gevormd, gedeeltelijk ten gevolge van de hy-35 drofobe aard van de microkristallijne was en de hydrofiele aard van het poloxameer. Door opnemen van een geringe hoeveelheid van een derde excipiënt, zoals stearylalcohol, in 1 02 63 1 5- 25 de formulering, kan een vaste oplossing worden verkregen, resulterend in een multideeltjesvormige stof met het gewenste afgifteprofiel.
Voorbeelden van dragers geschikt voor toepassing in 5 de multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavige uitvinding omvatten wassen, zoals synthetische was, micro-kristallijne was, paraffinewas, Camauba-was, en bijenwas; glyceriden, zoals glycerylmono-oleaat, glycerylmonostea-raat, glycerylpalmitostearaat, poly-geëthoxyleerde 10 castoroliederivaten, gehydrogeneerde plantaardige oliën, een glycerylbehenaat, glyceryltristearaat, glyceryltripal-mitaat; langketenige alcoholen, zoals stearylalcohol, ce-tylalcohol en polyethyleenglycol; en mengsels daarvan.
Bij voorkeur omvat de drager een glyceride met ten 15 minste één alkylaatsubstituent van 16 of meer koolstofato-men. Met meer voorkeur omvat de drager een glycerylbehenaat .
In een alternatieve uitvoeringsvorm zijn de multideeltj esvormige stoffen in de vorm van een niet-desinte-20 grerende matrix. Met "niet-desintegrerende matrix" wordt bedoeld dat ten minste een gedeelte van de drager niet oplost of desintegreert na inbrengen van de multideeltjesvormige stoffen in een waterige gebruiksomgeving. In dergelijke gevallen worden het azithromycine en eventueel een 25 gedeelte van één of meer van de dragers, bijvoorbeeld een oplosverbeteraar, verwijderd uit de multideeltjesvormige stof door oplossen. Ten minste een gedeelte van de drager lost niet op of desintegreert niet en wordt uitgescheiden als de gebruiksomgeving in vivo is, of blijft gesuspen-30 deerd in een testoplossing als de gebruiksomgeving in vi-tro is. In dit aspect heeft het de voorkeur dat ten minste een gedeelte van de drager een lage oplosbaarheid in de waterige gebruiksomgeving heeft. Bij voorkeur is de oplosbaarheid van ten minste een gedeelte van de drager in de 35 waterige gebruiksomgeving kleiner dan ongeveer 1 mg/ml, met meer voorkeur kleiner dan ongeveer 1 mg/ml, en met de meeste voorkeur kleiner dan ongeveer 0,01 mg/ml. Voorbeel- 102 63 15- « « 26 den van geschikte dragers met lage oplosbaarheid omvatten wassen, zoals synthetische was, microkristallijne was, pa-raffinewas, Carnauba-was, en bijenwas; glyceriden, zoals glycerylmono-oleaat, glycerylmonostearaat, glycerylpalmi-5 tostearaat, glycerylbehenaten, glyceryltristearaat, gly-ceryltripalmitaat; en mengsels daarvan.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvatten de azithromycine multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavige uitvinding azithromycine, 10 een drager en een oplosversterker. De drager en de oplosversterker fungeren als een matrix voor de multideeltjes-vormige stof of om de azithromycine afgiftesnelheid uit de multideeltjesvormige stof te regelen, of beide. De term "oplosverbeteraar" betekent een excipiënt, dat indien op-15 genomen in de multideeltjesvormige stoffen, resulteert in j een snellere mate van afgifte van azithromycine dan die verschaft door een controle multideeltjesvormige stof die dezelfde hoeveelheid azithromycine zonder de oplosversterker bevat. In het algemeen neemt de snelheid van afgifte 20 van azithromycine uit de multideeltjesvormige stof toe met toenemende hoeveelheden oplosversterkers. Dergelijke middelen hebben in het algemeen een hoge wateroplosbaarheid en zijn dikwijls oppervlakteactieve stoffen of bevochti-gingsmiddelen die oplossen van andere excipiënten in de 25 samenstelling kunnen bevorderen. In het algemeen is het gewicht sper cent age oplosversterker aanwezig in de multi-t deeltjesvormige stof kleiner dan het gewichtspercentage drager aanwezig in de multideeltjesvormige stof.
De multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavi-30 ge uitvinding omvatten ongeveer 20 tot ongeveer 75 gew.% azithromycine, ongeveer 25 tot ongeveer 80 gew.% van een drager, en ongeveer 0,1 tot ongeveer 30 gew.% van een oplosversterker gebaseerd op de totale massa van de multideelt jesvormige stof. In een voorkeursuitvoeringsvorm om-35 vat de multideelt j esvormige stof 35 tot 55 gew.% azithromycine, 40 tot 65 gew.% van een drager, en 1 tot 15 gew.% oplosversterker.
1 0263 15- 27
Voorbeelden van geschikte oplosversterkers omvatten, mar zijn niet beperkt tot, alcoholen zoals stearylalcohol, cetylalcohol en polyethyleenglycol, oppervlakteactieve stoffen, zoals poloxameren (polyoxyethyleenpolyoxypropy-5 leencopolymeren, waaronder poloxameer 188, poloxameer 237, poloxameer 338 en poloxameer 407), docusaatzouten, po-lyoxyethyleenalkylethers, polyoxyethyleencastoroliederiva-ten, polyoxyethyleensorbitanvetzuuresters, sorbitanesters, alkylsulfaten (zoals natriumlaurylsulfaat), polysorbaten, 10 en polyoxyethyleenalkylesters; ether-gesubstitueerde cel-luloses, zoals hydroxypropylcellulose en hydroxypropylme-thylcellulose; suikers zoals glucose, sucrose, xylitol, sorbitol en maltitol; zouten zoals natriumchloride, kali-umchloride, lithiumchloride, calciumchloride, magnesium-15 chloride, natriumsulfaat, kaliumsulfaat, natriumcarbonaat, magnesiumsulfaat en kaliumfosfaat. Aminozuren zoals alani-ne en glycine; en mengsels daarvan. Bij voorkeur omvat de oplosversterker een oppervlakteactieve stof.
Met meer voorkeur omvat de oplosversterker een po-20 loxameer. Poloxameren zijn een reeks nauw verwante blokco-polymeren van ethyleenoxide en propyleenoxide die geen zure of estersubstituenten hebben. Dit het geval zijnde, kunnen grote hoeveelheid poloxameren, zoveel als 30 gew.% worden toegepast in een multideeltjesvormige formulering 25 en nog altijd voldoen aan de doelwaarde van minder dan ongeveer 0,13 meq/g azithromycine. Zelfs met meer voorkeur is het poloxameer Poloxamer 407 welke hierin in de illustratie wordt beschreven.
In deze uitvoeringsvorm waarin de multideeltjesvormi-30 ge stof verder een oplosversterker omvat, heeft het verder de voorkeur dat de drager wordt gekozen uit de groep bestaande uit wassen, zoals synthetische was, microkristal-lijne was, paraffinewas, Carnauba-was, en bijenwas; glyce-riden, zoals glycerylmono-oleaat, glycerylmonostearaat, 35 glycerylpalmitostearaat, poly-geëthoxyleerde castoroliede-rivaten, gehydrogeneerde plantaardige oliën, glycerylmono- 1026315- * ) 28 , di- of tribehenaten, glyceryltristearaat, glyceryltri-palmitaat; en mengsels daarvan.
Het azithromycine aanwezig in de multideeltjesvormige stof is gevonden bijzonder reactief te zijn met oplosver-5 sterkers. Als resultaat moet de concentratie van zuur- en estersubstituenten op de oplosversterker laag worden gehouden om de vorming van azithromycine-esters op aanvaardbaar lage niveaus te houden.
Uit het standpunt van reactiviteit om azithromycine-10 esters te vormen, hebben de oplosversterkers bij voorkeur een concentratie van zuur/estersubstituenten kleiner dan ongeveer 0,13 meq/g azithromycine aanwezig in de samenstelling. Bij voorkeur heeft de oplosversterker een concentratie van zuur/estersubstituenten van kleiner dan on-15 geveer 0,10 meq/g azithromycine, met meer voorkeur kleiner dan ongeveer 0,02 meq/g azithromycine, zelfs met meer voorkeur kleiner dan ongeveer 0,01 meq/g, en met de meeste voorkeur kleiner dan ongeveer 0,002 meq/g.
Behalve het hebben van lage concentraties aan zuur-20 en estersubstituenten, dient de oplosversterker in het algemeen hydrofiel te zijn, zodat de snelheid van afgifte van azithromycine uit de multideeltj esvormige stof toe neemt naarmate de concentratie van oplosversterker in de multideeltjesvormige stof toeneemt.
25 Verdere beschrijving van geschikte oplosversterkers en keuze van geschikte excipiënten voor azithromycine multideeltj esvormige stoffen worden beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 60/527.319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers", 30 gemachtigde dossiernummer PC 25016), samen hiermee inge diend.
In een uitvoeringsvorm met meer voorkeur omvatten de multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavige uitvinding (a) azithromycine; (b) een glyceridedrager met ten 35 minste één alkylaatsubstituent met 16 of meer kool stof atomen; en (c) een poloxameer oplosversterker. De keuze van deze bepaalde dragerexcipiënten maakt precieze regeling 1 02 63 1 5- « t 29 mogelijk van de afgiftesnelheid van het azithromycine over een ruim traject aan afgiftesnelheden. Geringe veranderingen in de relatieve hoeveelheden van de glyceridedrager en het poloxameer resulteren in grote veranderingen in de af-5 giftesnelheid van het geneesmiddel. Dit. maakt mogelijk dat de afgiftesnelheid van het geneesmiddel uit de multideel-tjesvormige stof precies wordt geregeld door de juiste verhouding van geneesmiddel, glyceridedrager en poloxameer te kiezen. Deze materialen hebben het verdere voordeel van 10 het afgeven van vrijwel alle geneesmiddel uit de multi-deeltjesvormige stof. Dergelijke multideeltjesvormige stoffen worden vollediger beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 60/527.329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release 15 Profiles", gemachtigde dossier nr. PC25020), hiermee gelijktijdig ingediend.
Additionele eventuele excipiënten kunnen ook worden opgenomen in de azithromycine multideeltjesvormige stoffen. Bijvoorbeeld kunnen middelen die de afgifte van azi-20 thromycine uit de multideeltjesvormige stoffen remmen of vertragen ook worden opgenomen in de drager. Dergelijke oplosremmende middelen zijn in het algemeen hydrofoob. Voorbeelden van oplosremmende middelen omvatten koolwater-stofwassen, zoals microkristallijne en paraffinewas.
25 Een andere nuttige categorie excipiënten is materia len die worden toegepast om de viscositeit van de gesmolten voeding toegepast om de multideeltjesvormige stoffen de vormen bijstellen, bijvoorbeeld met behulp van een smelt-stolwerkwijze. Dergelijke viscositéit-bijstellende 30 excipiënten zullen in het algemeen 0 tot 25 gew.% van de multideeltjesvormige stof uitmaken, gebaseerd op de totale massa van de multideeltjesvormige stof. De viscositeit van de gesmolten voeding is een sleutelvariabele bij het verkrijgen van multideeltjesvormige stoffen met een nauwe 35 deeltjesgrootteverdeling. Als bijvoorbeeld een draaiende schijf atomiseerapparaat wordt toegepast, heeft het de voorkeur dat de viscositeit van het gesmolten mengsel ten 102 6315 - 30 minste ongeveer 1 centipoise (cp) en minder dan ongeveer 10.000 cp is, met meer voorkeur ten minste 50 cp en minder dan ongeveer 1000 cp. Als het gesmolten mengsel een viscositeit buiten deze voorkeurstrajecten heeft, kan een vis-5 cositeit-bijstellende drager worden toegevoegd om een gesmolten mengsel binnen het voorkeursviscositeitstraject te verkrijgen. Voorbeelden van viscositeit-verminderende ex-cipiênten omvatten stearylalcohol, cetylalcohol, laag moleculair polyethyleenglycol (b.v. minder dan ongeveer 1000 10 dalton), isopropylalcohol en water. Voorbeelden van viscositeit verhogende excipiënten omvatten microkristallijne was, paraffinewas, synthetische was, hoogmoleculaire polyethyleenglycol en (b.v. groter dan ongeveer 5000 dalton), ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylme-15 thylcellulose, methylcellulose, siliciumdioxide, microkristallijne cellulose, magnesiumsilicaat, suikers en zouten.
Andere excipiënten kunnen worden toegevoegd om de statische lading op de multideeltjesvormige stoffen te 20 verlagen; voorbeelden van dergelijke antistatische middelen omvatten talk en siliciumdioxide. Smaakmiddelen, kleurmiddelen en andere excipiënten kunnen ook worden toegevoegd in hun gebruikelijke hoeveelheden voor hun gebruikelijke doeleinden.
25 Behalve de multideeltjesvormige stoffen en een ba sisch makend middel, kunnen de azithromycine doseringsvor-men volgens de onderhavige uitvinding verder één of meer additionele excipiënten omvatten.
Bijvoorbeeld kunnen oppervlakteactieve stoffen worden 30 opgenomen in de doseringsvorm. Voorbeelden van geschikte oppervlakteactieve stoffen omvatten vetzuur- en alkylsul-fonaten; commerciële oppervlakteactieve stoffen zoals ben-zalkoniumchloride (HYAMINE® 1622, verkrijgbaar bij Lonze, Ine., Fairlawn, New Jersey); dioctylnatriumsulfosuccinaat 35 (DOCUSATE SODIUM™, verkrijgbaar bij Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); polyoxyethyleensorbitan-vetzuuresters (TWEEN®, verkrijgbaar bij ICI Americas Ine., 1 02 63 1.5 ** 31
Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, verkrijgbaar bij Li-pochem Ine., Patterson, New Jersey; CAPMUL® POE-O, verkrijgbaar bij Abitec Corp.., Janesville, Wisconsin) ; en natuurlijke oppervlakteactieve stoffen zoals natriumtauro-5 cholinezuur, l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo- choline, lecithine en andere fosfolipiden en mono- en diglyceriden. Dergelijke materialen kunnen met voordeel worden toegepast om de snelheid waarmee de multideeltjes-vormige stoffen dispergeren indien toegediend aan de ge-10 bruiksomgeving te verhogen.
Conventionele matrixmaterialen, vulmiddelen, verdun-ningsmiddelen, smeermiddelen, conserveermiddelen, verdikkingsmiddelen, antikoekmiddelen, desintegratiemiddelen of bindmiddelen kunnen ook worden opgenomen in de doserings-15 vorm.
Voorbeelden van matrixmaterialen, vulmiddelen of ver-dunningsmiddelen omvatten lactose, mannitol, xylitol, mi-crokristallijne cellulose, dibasisch calciumfosfaat en zetmeel.
20 Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten natri- umzetmeelglycolaat, natriumalginaat, carboxymethylcellulo-senatrium, methylcellulose, croscarmellosenatrium en verknoopte vormen van polyvinylpyrrolidon, ook bekend als crospovidon.
25 Voorbeelden van bindmiddelen omvatten methylcellulo se, microkristallijne cellulose, zetmeel, en gommen zoals guargom, en tragacanth.
Voorbeelden van smeermiddelen omvatten magnesiumstea-raat, calciumstearaat en stearinezuur.
30 Voorbeelden van conserveermiddelen omvatten sulfieten (een antioxidant), benzalkoniumchloride, methylparaben, propylparaben, benzylalcohol en natriumbenzoaat.
Voorbeelden van suspendeermiddelen of verdikkingsmiddelen omvatten xanthaangom, zetmeel, guargom, natriumalgi-35 naat, carboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulo-se, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polya- 1 02 6315- 32 crylzuur, silicagel, aluminiumsilicaat, magnesiumsilicaat en titaandioxide.
Voorbeelden van antikoekmiddelen of vulmiddelen omvatten colloidaal siliciumoxide en lactose.
5 Andere conventionele excipiënten kunnen worden toege past in de samenstellingen volgens deze uitvinding, waaronder die excipiënten algemeen bekend in de techniek. In het algemeen kunnen excipiënten zoals pigmenten, smeermiddelen, smaakmiddelen enz. worden toegepast voor gebruike-10 lijke doeleinden en in typerende hoeveelheden zonder de eigenschappen van de samenstellingen nadelig te beïnvloeden .
In één uitvoeringsvorm is de doseringsvorm in de vorm van een tablet. De term "tablet" is bedoeld samengeperste 15 tabletten, beklede tabletten en andere in de techniek bekende vormen te omvatten. Zie bijvoorbeeld, Remington's Pharmaceutical Sciences (18® uitgave 1990) . Na toediening aan de gebruiksomgeving desintegreert de tablet snel, hetgeen mogelijk maakt dat de multideeltjesvormige stoffen in 20 de gebruiksomgeving worden gedispergeerd.
In één uitvoeringsvorm omvat de tablet multideeltjesvormige stoffen die zijn gemengd met een bindmiddel, des-integratiemiddelen, of andere in de techniek bekende excipiënten, en vervolgens gevormd tot een tablet met behulp 25 van samendrukkende krachten. Voorbeelden van bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, zetmeel, gelatine, polyvinylpyrrolidinon, polyethyleenglycol, en suikers zoals sucrose, glucose, dextrose en lactose. Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, 30 croscarmellosenatrium, crospovidon en natriumcarboxyme-thylcellulose. De tablet kan ook een bruisend middel omvatten (zuur-basecombinaties) die kooldioxide genereren indien geplaatst in de gebruiksomgeving. Het gegenereerde kooldioxide helpt bij de desintegratie van de tablet. An-35 dere excipiënten, zoals de hierboven besproken, kunnen ook worden opgenomen in de tablet.
1026315- ( t 33
De multideeltjesvormige stoffen, bindmiddel en andere excipiënten toegepast in de tablet kunnen worden gegranuleerd voorafgaande aan vorming van de tablet. Natte of droge granulatiewerkwijzen, algemeen bekend in de tech-5 niek, kunnen worden toegepast, mits de granulatiewerkwijze het afgifteprofiel van de multideeltjesvormige stoffen niet verandert. Alternatief kunnen de materialen tot een tablet worden gevormd door direct samendrukken.
De compressiekrachten toegepast om de tablet te vor-10 men dienen voldoende hoog te zijn om een tablet met hoge sterkte te verschaffen, maar niet te hoog om de multideeltj esvormige stoffen aanwezig in de tablet te beschadigen. In het algemeen zijn compressiekrachten die resulteren in tabletten met een hardheid van ongeveer 3 tot ongeveer 10 15 kp gewenst.
Alternatief kunnen tabletten, zoals meerlagige en osmotisch beklede tabletten, ook worden gemaakt met behulp van niet-compressiewerkwijzen. In één uitvoeringsvorm wordt de tablet gevormd met behulp van een lyofiliserings-20 werkwijze. Bij deze werkwijze worden de multideeltjesvormige stoffen gemengd met een waterige oplossing of pasta van wateroplosbare excipiënten en in een vorm geplaatst. Het water wordt vervolgens verwijderd door lyofilisatie, resulterend in een zeer poreuze, snel oplossende tablet 25 die de multideeltjesvormige stoffen bevat. Voorbeelden van wateroplosbare excipiënten toegepast bij dergelijke tabletten omvatten gelatine, dextran, dextrine, polyvinyl-pyrrolidon, polyvinylalcohol, trehalose, xylitol, sorbitol en mannitol.
30 In een andere uitvoeringsvorm is de doseringsvorm in de vorm van een capsule, algemeen bekend in de techniek. Zie Remington's Pharmaceutical Sciences (18* uitgave 1990). De term "capsule" is bedoeld om vaste doseringsvor-men te omvatten waarin de multideeltjesvormige stoffen en 35 eventuele excipiënten zijn opgesloten in hetzij een harde hetzij zacht, oplosbare houder of mantel. Na toediening aan de gebruiksomgeving lost de mantel op of desinte- 1026315- 34 greert, en geeft de inhoud van de capsule vrij aan de ge-bruiksomgeving. De harde gelatinecapsule, in het algemeen gemaakt van gelatine, bestaat uit twee secties, de een glijdend over de ander. De capsules worden gemaakt door 5 eerst de multideeltjesvormige stoffen en eventuele excipi-enten, zoals de hierboven vermelde te mengen. De ingrediënten kunnen worden gegranuleerd met behulp van natte of droge granuleertechnieken om de vloei van het vulmateriaal te verbeteren. De capsules worden gevuld door het vulmatβίο riaal in te brengen in het langere eind of lichaam van de capsule en vervolgens de kap erover te laten glijden. Voor zachte gelatinecapsules kan het vulmateriaal eerst worden gesuspendeerd in een olie of vloeistof voorafgaande aan vullen van de capsule.
15 De doseringsvorm kan ook in de vorm zijn van pillen.
De term "pil" is bedoeld kleine, ronde vaste doseringsvor-men te omvatten die de multideeltjesvormige stoffen omvatten gemengd met een bindmiddel en andere excipiënten zoals hierboven beschreven. Na toediening aan de gebruiksomge-20 ving desintegreert de pil snel, en maakt mogelijk dat de multideeltjesvormige stoffen daarin worden gedispergeerd.
In een andere uitvoeringsvorm is de multideeltj esvormige doseringsvorm in de vorm van een poeder of granules omvattende de multideeltjesvormige stoffen en andere exci-25 piënten zoals hierboven beschreven, die vervolgens worden gesuspendeerd in een vloeibaar doseringsvehikel, waaronder een waterig doseringsvehikel, voorafgaande aan doseren. Dergelijke doseringsvormen kunnen worden bereid met behulp van diverse methoden. Bij één methode wordt het poeder in 30 een houder geplaatst en wordt een hoeveelheid van een vloeistof, zoals water, aan de houder toegevoegd. De houder wordt vervolgens gemengd, geroerd of geschud om de doseringsvorm in het water te suspenderen. Bij een andere werkwijze worden de multideeltjesvormige stoffen en dose-35 ringsvehikelexcipiënten geleverd in twee of meer afzonderlijke pakketten. De doseringsvehikelexcipiënten worden eerst opgelost of gesuspendeerd in een vloeistof, zoals 1026315- 35 water, en vervolgens worden de multideeltjesvormige stoffen aan de vloeibare vehikeloplossing toegevoegd. Alternatief kunnen de doseringsvehikelexcipiënten en multideel-tjesvormige stoffen, in twee of meer afzonderlijke pakket-5 ten, eerst aan de houder worden toegevoegd, water aan de houder worden toegevoegd, en de houder worden gemengd of geroerd om een suspensie te vormen.
Water is een voorbeeld van een vloeistof die kan worden toegepast om de doseringsvorm volgens de uitvinding te 10 vormen. Andere vloeistoffen kunnen ook worden toegepast en zijn bedoeld binnen de omvang van de uitvinding te zijn. Voorbeelden van geschikte vloeistoffen omvatten dranken, zoals koffie, thee, melk en diverse sappen. Ook omvat is water gemengd met andere excipiënten om de doseringsvorm 15 te helpen, waaronder oppervlakteactieve stoffen, verdikkingsmiddelen, suspendeermiddelen, en dergelijke.
De multideelt jesvormige doseringsvorm kan ook in de vorm zijn van een doseringsrietje of andere dergelijke inrichting die mogelijk maakt dat de patiënt water of andere 20 vloeistof door de inrichting zuigt, waarbij de inrichting is ontworpen om de vloeistof te mengen met de gepoederde of granulaire doseringsvorm aanwezig in de inrichting.
De multideelt jesvormige doseringsvorm kan ook in de vorm zijn van een pasta, slurrie of suspensie.
25 In één uitvoeringsvorm omvat de multideeltjesvormige doseringsvorm azithromycine multideeltjes, een basisch makend middel en één of meer eventuele excipiënten gekozen uit een zoetstof, een antikoekmiddel, een viscositeit verhogend middel en een smaakmiddel. Bij voorkeur omvat de 30 multideeltjesvormige doseringsvorm verder een zoetmiddel, een antikoekmiddel, een viscositeit verhogend middel en een smaakmiddel.
In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding met zelfs meer voorkeur worden de azithromycine multideel-35 tjesvormige stoffen toegediend met het basisch makende middel TSP. De hoeveelheid TSP is bij voorkeur ten minste ongeveer 200 mg. Met meer voorkeur varieert de hoeveelheid 102 63 15- 36 TSP van ongeveer 300 mg tot ongeveer 400 mg. In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden TSP en magnesiumhydroxide beide toegepast als het basisch makende middel. De toegepaste hoeveelheid magnesiumhydroxide 5 is ten minste ongeveer 100 mg en bij voorkeur ongeveer 200 mg tot ongeveer 300 mg.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm omvat de azi-thromycinedoseringsvorm azithromycine multideeltjes, omvattende ongeveer 45 tot ongeveer 55 gew.% azithromycine, 10 ongeveer 43 tot ongeveer 50 gew.% glycerylbehenaat en ongeveer 2 tot ongeveer 5 gew.% poloxameer, en een basisch makend middel omvattende 300 tot ongeveer 400 mg TSP en ongeveer 200 tot ongeveer 300 mg magnesiumhydroxide.
In nog een uitvoeringsvorm met zelfs meer voorkeur 15 omvat de azithromycinedoseringsvorm azithromycine multideelt jes, omvattende ongeveer 50 gew.% azithromycinedihy-draat, ongeveer 46 tot ongeveer 48 gew.% Compritol® 888 ATO, en ongeveer 2 tot ongeveer 4 gew.% Poloxamer 407, en een basisch makend middel omvattende ongeveer 300 tot on-20 geveer 400 mg TSP en ongeveer 200 tot ongeveer 300 mg magnesiumhydroxide. Met meer voorkeur omvat genoemde dose-ringsvorm ongeveer 47 gew.% Compritol® 888 ATO en ongeveer 3 gew.% Poloxamer 407. Compritol® 888 ATO en Poloxamer 407 worden verder hieronder in de Illustratie beschreven.
25 De multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavi ge uitvinding kunnen worden gemaakt met behulp van elke bekende werkwijze die resulteert in deeltjes, die azithromycine en een drager bevatten, met de gewenste afmeting en afgiftesnelheidskenmerken voor het azithromycine. 30 Voorkeurswerkwijzen voor het vormen van dergelijke multideelt j esvormige stoffen omvatten thermisch-gebaseerde werkwijzen, zoals smelt- en sproei-stollen; vloeistof-gebaseerde werkwijzen, zoals extrusiesferonisering, natte granulering, sproei-bekleden, en sproei-drogen; en andere 35 granuleringswerkwijzen zoals droge granulering en smelt-granulering.
1026315-
* I
37
De multideeltjesvormige stoffen hebben in het algemeen een gemiddelde diameter van kleiner dan ongeveer 5000 μπι, bij voorkeur kleiner dan 3000 μπι, en met de meeste voorkeur kleiner dan ongeveer 1000 μπι. In een voorkeurs-5 uitvoeringsvorm varieert de gemiddelde diameter van de multideeltjesvormige stoffen van ongeveer 40 tot ongeveer 3000 μπι, bij voorkeur van ongeveer 50 tot ongeveer 1000 μπι, en met de meeste voorkeur van ongeveer 100 tot ongeveer 300 μπι. Merk op dat de diameter van de multideeltj es 10 kan worden toegepast om de afgiftesnelheid van azithromy-cine uit de multideeltjes bij te stellen. In het algemeen, hoe kleiner de diameter van de multideeltjes, hoe sneller de azithromycine afgiftesnelheid uit een bepaalde multideeltj esformulering zal zijn. Dit is omdat het totale op-15 pervlak in contact met het oplosmedium toeneemt naarmate de diameter van de multideeltjes afneemt. Derhalve kunnen bijstellingen in de gemiddelde diameter van de multideeltjes worden toegepast om het azithromycine afgifteprofiel bij te stellen.
20 De multideeltjes kunnen worden gemaakt met behulp van een smelt-stolwerkwijze omvattende de stappen van (a) het vormen van een gesmolten mengsel omvattende azithromycine en een farmaceutisch aanvaardbare drager; (b) het afleveren van het gesmolten mengsel van stap (a) aan een atomi-25 seermiddel om druppeltjes uit het gesmolten mengsel te vormen; en (c) het stollen van de druppeltjes uit stap (b) om de multideeltjes te vormen.
Bij het toepassen van thermisch-gebaseerde werkwij-zen, zoals de smelt-stolwerkwijze, om de multideeltjesvor-30 mi ge stoffen volgens de onderhavige uitvinding te maken, wordt de warmteoverdracht naar het azithromycine geminimaliseerd om aanzienlijke thermische afbraak van het azithromycine tijdens de werkwijze te voorkomen. Het heeft ook de voorkeur dat de drager een smeltpunt heeft dat la-35 ger is dan het smeltpunt van azithromycine. Bijvoorbeeld heeft azithromycinedihydraat een smeltpunt van 113°C tot 115°C. Derhalve heeft het, als azithromycinedihydraat 1026315- 38 wordt toegepast in de multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavige uitvinding, de voorkeur dat de drager een smeltpunt heeft dat lager is dan ongeveer 113°C. Zoals hierin gebruikt, betekent de term "smeltpunt van de dra-5 ger" of "Tm" de temperatuur waarbij de drager, indien het geneesmiddel en alle eventuele excipiënten aanwezig in de multideeltjesvormige stof bevat, overgaat van de kristal-lijne naar de vloeibare toestand ervan. Als de drager niet kristallijn is, betekent "smeltpunt van de drager" de tem-10 peratuur waarbij de drager vloeibaar wordt in de zin dat deze zal vloeien indien onderworpen aan één of meer krachten zöals druk, afschuiving en centrifugale kracht, op een wijze vergelijkbaar met een kristallijn materiaal in de vloeibare toestand.
15 Het azithromycine in het gesmolten mengsel kan worden opgelost in het gesmolten mengsel, kan een suspensie van kristallijn azithromycine verdeeld in het gesmolten mengsel zijn, of elke combinatie van dergelijke toestanden of die toestanden die daartussenin zijn. Bij voorkeur omvat 20 het gesmolten mengsel een homogene suspensie van kristallijn azithromycine in de gesmolten drager als de fractie azithromycine die smelt of oplost in de gesmolten drager relatief laag wordt gehouden. Bij voorkeur smelt minder dan ongeveer 30 gew.% van het totale azithromycine of lost 25 op in de gesmolten drager. Het heeft de voorkeur dat het azithromycine aanwezig is als het kristallijne dihydraat.
Derhalve wordt met "gesmolten mengsel" bedoeld dat het mengsel van azithromycine en drager voldoende wordt verwarmd dat het mengsel voldoende vloeibaar wordt dat het 30 mengsel kan worden gevormd tot druppeltjes of geatomiseerd. Atomisering van het gesmolten mengsel kan worden uitgevoerd met behulp van elk van de hieronder beschreven atomiseerwerkwijzen. In het algemeen wordt het mengsel gesmolten in de zin dat dit zal vloeien indien onderworpen 35 aan één of meer krachten zoals druk, afschuiving en centrifugale kracht, zoals die uitgeoefend door een centrifugale of roterende schijf atomiseerapparaat. Derhalve kan 1026315- 39 het azithromycine/dragermengsel "gesmolten" worden geacht als elk gedeelte van de drager en azithromycine vloeibaar wordt zodanig dat het mengsel, als geheel, voldoende vloeibaar is dat het kan worden geatomiseerd. In het alge-5 meen is een mengsel voldoende vloeibaar voor atomiseren als de viscositeit van het gesmolten mengsel lager is dan ongeveer 20.000 cp, bij voorkeur lager dan ongeveer 15.000 cp, met meer voorkeur lager dan ongeveer 10.000 cp. Dikwijls wordt het mengsel gesmolten als het mengsel wordt 10 verwarmd boven het smeltpunt van één of meer van de dragerbestanddelen, in gevallen waar de drager voldoende kristallijn is om een relatief scherp smeltpunt te hebben; of als de dragerbestanddelen amorf zijn, boven het verwe-kingspunt van één of meer van de dragerbestanddelen. Der-15 halve is het gesmolten mengsel dikwijls een suspensie van vaste deeltjes in een vloeibare matrix. In één voorkeursuitvoeringsvorm omvat het gesmolten mengsel een mengsel van in hoofdzaak kristallijne azithromycinedeeltjes gesuspendeerd in een drager die in hoofdzaak vloeibaar is. In 20 dergelijke gevallen kan een gedeelte van het azithromycine worden opgelost in de vloeibare drager en kan een gedeelte van de drager vast blijven.
Alhoewel de term "smelt" specifiek de overgang van een kristallijn materiaal van de kristallijne tot de 25 vloeibare toestand betreft, welke optreedt bij het smeltpunt ervan, en de term "gesmolten" een dergelijk kristallijn materiaal in de vloeibare toestand ervan betreft, worden zoals hierin gebruikt de termen breder toegepast, verwijzend in het geval van "smelten" naar het verwarmen 30 van enig materiaal of mengsel van materialen voldoende dat het vloeibaar wordt in de zin dat het kan worden gepompt of geatomiseerd op een wijze vergelijkbaar met een kristallijn materiaal in de vloeibare toestand. Evenzo betreft "gesmolten" elk materiaal of mengsel van materialen dat in 35 een dergelijke vloeibare toestand is.
Vrijwel elke werkwijze kan worden toegepast om het gesmolten mengsel te vormen. Eén werkwijze omvat het smel- 1026315- 40 ten van de drager in een tank, het toevoegen van het azi-thromycine aan de gesmolten drager, en het vervolgens mengen van het mengsel om te verzekeren dat het azithromycine gelijkmatig daarin is verdeeld. Alternatief kunnen zowe,l 5 het azithromycine als drager aan de tank worden toegevoegd en het mengsel verwarmd en gemengd om het gesmolten mengsel te vormen. Als de drager meer dan één materiaal omvat, kan het gesmolten mengsel worden bereid met behulp van twee tanks, waarbij een eerste drager in één tank wordt 10 gesmolten en een tweede in een andere. Het azithromycine wordt toegevoegd aan een van deze tanks en gemengd zoals hierboven beschreven. Bij een andere werkwijze kan een continu geroerd tanksysteem worden toegepast, waarbij het azithromycine en drager continu worden toegevoegd aan een 15 verwarmde tank uitgerust met middelen voor continu mengen, terwijl het gesmolten mengsel continu uit de tank wordt verwijderd.
Het gesmolten mengsel kan ook worden gevormd met behulp van een continue molen, zoals Dyno® Mill. Het azi-20 thromycine en de drager worden in het algemeen gevoed aan de continue molen in vaste vorm, en komen een maalkamer binnen die maalmedia bevat, zoals parels 0,25 tot 5 mm in diameter. De maalkamer heeft in het algemeen een mantel dus verwarmings- of koelvloeistof kan rond de kamer worden 25 gecirculeerd om de temperatuur ervan te regelen. Het gesmolten mengsel wordt in de maalkamer gevormd, en verlaat de kamer door een afscheider om de maalmedia te verwijderen.
Een werkwijze voor het vormen van het gesmolten meng-30 sel met bijzondere voorkeur is met behulp van een extru-der. Met "extruder" wordt een inrichting of verzameling van inrichtingen bedoeld die een gesmolten extrudaat cre-eert door warmte en/of afschuifkrachten en/of een gelijkmatig gemengd extrudaat produceert uit een vaste en/of 35 vloeibare (b.v. gesmolten) voeding. Dergelijke inrichtingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot enkelschroefs ex-truders; tweeschroefs extruders, waaronder mede-roterende 1026315- 41 tegen-roterende, op elkaar inspelende en niet op elkaar inspelende extruders; meervoudige schroefextruders; ramex-truders, bestaande uit een verwarmde cilinder en een plun-jer voor het extruderen van de gesmolten voeding; tand-5 wielpompextruders, bestaande uit een verwarmde tandwiel-pomp, in het algemeen tegen-roterend, die gelijktijdig de gesmolten voeding verwarmt en pompt; en transporteurextruders. Transporteurextruders omvatten een transporteurmid-del voor het transporteren van vaste en/of gepoederde voe-10 dingen, zoals een schroeftransporteur of pneumatische transporteur, en een pomp. Ten minste een gedeelte van het transporteermiddel wordt verwarmd tot een voldoende hoge temperatuur om het gesmolten mengsel te produceren. Het gesmolten mengsel kan eventueel worden gericht naar een 15 ophooptank, voorafgaande aan te worden gericht naar een pomp, welke het gesmolten mengsel naar een atomiseerapparaat richt. Eventueel kan een in-lijn menger worden toegepast voor of na de pomp om te verzekeren dat het gesmolten mengsel in hoofdzaak homogeen is. In elk van deze extru-20 ders wordt het gesmolten mengsel gemengd om een gelijkmatig gemengd extrudaat te vormen. Een dergelijk mengen kan worden bewerkstelligd met behulp van diverse mechanische en verwerkingsmiddelen, waaronder mengelementen, kneedele-menten, en afschuif-mengen door terugvloei. Derhalve wordt 25 in dergelijke inrichtingen de samenstelling aan de extru-der gevoed, welke een gesmolten mengsel produceert dat naar het atomiseerapparaat kan worden gericht.
Als het gesmolten mengsel eenmaal is gevormd, wordt dit afgeleverd aan een atomiseerapparaat dat het gesmolten 30 mengsel tot kleine druppeltjes opbreekt. Vrijwel elke werkwijze kan worden toegepast om het gesmolten mengsel aan het atomiseerapparaat af te leveren, waaronder de toepassing van pompen en diverse typen pneumatische inrichtingen zoals drukvaten of plunjerpotten. Als een extruder 35 wordt toegepast om het gesmolten mengsel te vormen, kan de extruder zelf worden toegepast om het gesmolten mengsel aan het atomiseerapparaat af te leveren. In het algemeen 1026315- 42 wordt het gesmolten mengsel op een verhoogde temperatuur gehouden onder het afleveren van het mengsel aan het ato-miseerapparaat om stollen van het mengsel te voorkomen en om het gesmolten mengsel vloeiend te houden.
5 In het algemeen treedt atomisering op één van diverse wijzen op, waaronder (1) door "druk" of enkel-fluïdum sproeiers; (2) met behulp van twee-fluïdumsproeiers; (3) met behulp van centrifugale of roterende schijf atomiseer-apparaten; (4) met behulp van ultrasone sproeiers; en (5) 10 met behulp van mechanisch vibrerende sproeiers. Gedetailleerde beschrijvingen van atomiseerwerktuigen, waaronder hoe om roterende schijf atomiseerapparatèn toe te passen om specifieke deeltjesgrootten te verkrijgen, kan worden gevonden in Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) of in 15 Perry's Chemical Engineer's Handbook (7e uitgave 1997).
Als het gesmolten mengsel eenmaal is geatomiseerd, worden de druppeltjes gestold, in het algemeen door contact met een gas of vloeistof bij een temperatuur onder de stoltemperatuur van de druppeltjes. In het algemeen is het 20 gewenst dat de druppeltjes worden gestold in minder dan ongeveer 60 seconden, bij voorkeur in minder dan ongeveer 10 seconden, met meer voorkeur in minder dan ongeveer 1 seconde. Dikwijls resulteert stollen bij omgevingstemperatuur in voldoende snel stollen van de druppeltjes om over-25 matige azithromycine-estervorming te vermijden. De stol-stap treedt echter dikwijls op in een omsloten ruimte om opvangen van de multideeltjesvormige stoffen te vereenvoudigen. In dergelijke gevallen zal de temperatuur van het stolmedium (hetzij gas hetzij vloeistof) stijgen gedurende 30 de tijd als de druppeltjes in de omsloten ruimte worden ingebracht, leidend tot de mogelijke vorming van azi-thromycine-esters. Derhalve wordt een koelgas of vloeistof dikwijls door de omsloten ruimte gecirculeerd om een constante stoltemperatuur te handhaven. Als de toegepaste 35 drager zeer reactief is met azithromycine en de tijd dat het azithromycine is blootgesteld aan de gesmolten drager moet worden beperkt, kan het koelgas of de koelvloeistof 1 02 63 15-
♦ I
43 worden gekoeld tot onder omgevingstemperatuur om snel stollen te bevorderen, hetgeen aldus de vorming van azi-thromycine-esters tot aanvaardbare niveaus houdt.
Geschikte thermisch-gebaseerde werkwijzen worden in 5 detail beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage gemachtigde dossier nr. PC25015, getiteld "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", en Amerikaanse octrooiaanvrage gemachtigde dossier nr. PC25122, getiteld "Extrusion Process for Forming Chemi-10 cally Stable Multiparticulates", samen hiermee ingediend.
De multideeltjesvormige stoffen kunnen ook worden gemaakt met behulp van een vloeistof-gebaseerde werkwijze, omvattende de stappen van (a) het vormen van een mengsel omvatten azithromycine, een farmaceutisch aanvaardbare 15 drager, en een vloeistof; (b) het vormen van deeltjes uit het mengsel van stap (a) ; en (c) het verwijderen van een aanzienlijk gedeelte van de vloeistof uit de deeltjes van stap (b) om multideeltjesvormige stoffen te vormen. Bij voorkeur is stap (b) een werkwijze gekozen uit (i) atomi-20 seren van het mengsel, (ii) bekleding van kiemkernen met het mengsel, (iii) nat granuleren van het mengsel en (iv) extruderen van het mengsel tot een vaste massa gevolgd door sferoniseren of malen van de massa.
Bij voorkeur heeft de vloeistof een kookpunt lager 25 dan ongeveer 150°C. Voorbeelden van vloeistoffen gestikt voor vorming van multideeltjesvormige stoffen met behulp van vloeistof-gebaseerde werkwijzen omvatten water; alcoholen, zoals methanol, ethanol, diverse isomeren van pro-panol en diverse isomeren van butanol; ketonen, zoals ace-30 ton, methylethylketon en methylisobutylketon; koolwaterstoffen, zoals pentaan, hexaan, heptaan, cyclohexaan, me-thylcyclohexaan, octaan en minerale olie; ethers, zoals methyl-tert-butylether, ethylether en ethyleenglycolmo-noethylether; chloorkoolstoffen, zoals chloroform, methy-35 leendichloride en ethyleendichloride; tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide; N-methylpyrrolidinon; N,N-dimethylaceet-amide; acetonitril; en mengsels daarvan.
1 02 63 15- 44
In één uitvoeringsvorm worden de deeltjes gevormd door atomiseren van het mengsel met behulp van een geschikte sproeier om kleine druppeltjes van het mengsel te vormen, welke worden gesproeid in een droogkamer waar er 5 een sterke drijvende kracht is voor verdamping van de vloeistof, om vaste, in het algemeen bolvormige deeltjes te produceren. De sterke drijvende kracht voor verdamping van de vloeistof wordt in het algemeen verschaft door de partiaaldruk van vloeistof in de droogkamer ver onder de 10 dampdruk van de vloeistof bij de temperatuur van de deeltjes te houden. Dit wordt bewerkstelligd door (1) de druk in de droogkamer op een gedeeltelijk vacuüm te houden (b.v. 0,01 tot 0,5 atm) ; of (2) de druppeltjes te mengen met een warm drooggas; of (3) zowel (1) als (2) . Sproei-15 droogwerkwijzen en sproeidrooguitrusting worden in het algemeen beschreven in Perry's Chemical Engineers' Handbook, pp. 20-54 tot 20-57 (6e uitgave 1984).
In een andere uitvoeringsvorm worden de deeltjes gevormd door het vloeibare mengsel op kiemkernen te bekle-20 den. De kiemkernen kunnen worden gemaakt uit elk geschikt materiaal zoals zetmeel, microkristallijne cellulose, suiker of was, met behulp van elke bekende werkwijze, zoals smelt- of sproei-stollen, extrusie/sferoniseren, granule-ring, sproei-drogen en dergelijke.
25 Het vloeibare mengsel kan op dergelijke kiemkernen worden gesproeid met behulp van bekledingsuitrusting bekend in de farmaceutische technieken, zoals panbekleders (b.v., Hi-Coater verkrijgbaar bij Freund Corp. te Tokyo, Japan, Accela-Cota verkrijgbaar bij Manesty te Liverpool, 30 Engeland), gefluïdiseerd bed bekleders (b.v. Würster-bekleders of top-sproeibekleders, verkrijgbaar bij Alatt Air Technologies, Ine. te Ramsey, New Jersey en van Niro Pharma Systems te Bubendorf, Zwitserland) en roterende granulatoren (b.v. CF-granulator, verkrijgbaar bij Freund 35 Corp.).
In een andere uitvoeringsvorm kan het vloeibare mengsel nat worden gegranuleerd om de deeltjes te vormen. Gra- 1 02 6315-
* I
45 nuleren is een werkwijze waarbij relatief kleine deeltjes worden opgebouwd tot grotere granulaire deeltjes, dikwijls met behulp van een drager, ook bekend als een bindmiddel in de farmaceutische technieken. Bij natte granulering 5 wordt een vloeistof toegepast om de intermoleculaire krachten tussen deeltjes te verhogen, leidend tot een verhoging in granulaire integriteit, aangeduid als de "sterkte" van de granule. Dikwijls wordt de sterkte van de gra-nule bepaald door de hoeveelheid vloeistof die aanwezig is 10 in de interstitiële ruimten tussen de deeltjes tijdens de granuleerwerkwijze. Dit het geval zijnde, is het belangrijk dat de vloeistof de deeltjes bevochtigt, ideaal met een contacthoek van 0. Omdat een groot percentage deeltjes die worden gegranuleerd zeer hydrofiele azithromycinekris-15 tallen zijn, dient de vloeistof tamelijk hydrofiel te zijn om te voldoen aan dit criterium. Derhalve hebben effectieve natte granuleervloeistoffen de neiging ook hydrofiel te zijn. Voorbeelden van vloeistoffen gevonden effectieve natte granuleervloeistoffen te zijn omvatten water, etha-20 nol, isopropylalcohol en aceton. Bij voorkeur is de natte granuleervloeistof water bij pH 7 of hoger.
Diverse typen natte granuleerwerkwijzen kunnen worden toegepast om azithromycine bevattende multideeltjesvormige stoffen te vormen. Voorbeelden omvatten gefluidiseerd bed 25 granuleren, roterend granuleren en mengers met hoge af-schuiving. Bij gefluidiseerd bed granuleren wordt lucht toegepast om deeltjes van azithromycine en/of drager te roeren of te "fluïdiseren" in een fluidiseerkamer. De vloeistof wordt vervolgens in dit gefluidiseerd bed ge-30 sproeid, waarbij de granules worden gevormd. Bij roterend granuleren roteren horizontale schijven met hoge snelheid, en vormen een roterend "koord" van azithromycine en/of dragerdeeltjes aan de wanden van het granuleervat. De vloeistof wordt in dit koord gesproeid, hetgeen de granu-35 les vormt. Mengers met hoge afschuiving bevatten roerder of impeller om de deeltjes van azithromycine en/of drager te mengen. De vloeistof wordt in het bewegende bed van j Ü 2 6 315- 46 deeltjes gesproeid, en vormt granules. Bij deze werkwijzen kan alles of een gedeelte van de drager worden opgelost in de vloeistof voorafgaande aan sproeien van de vloeistof op de deeltjes. Derhalve treden bij deze werkwijzen de stap-5 pen van het vormen van het vloeibare mengsel en het vormen van deeltjes uit het vloeibare mengsel gelijktijdig op.
In een andere uitvoeringsvorm worden de deeltjes gevormd door het vloeibare mengsel te extruderen tot een vaste massa gevolgd door sferoniseren of malèn van de mas-10 sa. Bij deze werkwijze wordt het vloeibare mengsel, dat in de vorm is van een pasta-achtige plastische suspensie, ge-extrudeerd door een geperforeerde plaat of matrijs om een vaste massa te vormen, dikwijls in de vorm van langgerekte, vaste staven. Deze vaste massa wordt vervolgens gema-15 len om de multideeltjesvormige stoffen te vormen. In één uitvoeringsvorm wordt de vaste massa, zonder of met een tussenkomende droogstap, op een roterende schijf geplaatst die uitsteeksels heeft die het materiaal tot multideeltj esvormige bolletjes, sferoïden of afgeronde staven op-20 breekt. De zogevormde multideeltjesvormige stoffen worden vervolgens gedroogd om alle overblijvende vloeistof te verwijderen. Deze werkwijze wordt soms in de farmaceutische techniek aangeduid als een extrusie/sferoniserings-werkwij ze.
25 Als de deeltjes eenmaal zijn gevormd, wordt een ge deelte van de vloeistof verwijderd, in het algemeen in een droogstap, hetgeen aldus de multideeltjes vormt. Bij voorkeur wordt ten minste 80 % van de vloeistof uit de deeltjes verwijderd, met meer voorkeur wordt ten minste 90 %, 30 en met de meeste voorkeur ten minste 95 % van de vloeistof uit de deeltjes verwijderd tijdens de droogstap.
Geschikte vloeistof-gebaseerde werkwijzen worden vollediger beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 60/527.405, gemachtigde dossier nr. PC25018, getiteld "Im-35 proved Azithromycin Multiparticulate Dosage Porms by Li-quid-Based Processes", hiermee samen ingediend.
i Ü2 6315 « 47
De multideeltjesvormige stoffen kunnen ook worden gemaakt met behulp van een granuleerwerkwijze omvattende de stappen van (a) het vormen van een vast mengsel omvattende azithromycine en een farmaceutisch aanvaardbare drager; en 5 (b) granuleren van het vaste mengsel om multideeltjesvor mige stoffen te vormen. Voorbeelden van dergelijke granu-leerwerkwijzen omvatten droge granulering en smeltgranule-ring, beide algemeen bekend in de techniek. Zie Reming-ton's Pharmaceutical Sciences (18e uitgave 1990).
10 Een voorbeeld van een droge granuleerwerkwijze is rollercompactie. Bij rollercompactiewerkwijzen wordt het vaste mengsel samengedrukt tussen rollers. De rollers kunnen zodanig worden ontworpen dat het resulterende samengedrukte materiaal in de vorm is van kleine parels of pel-15 Iets van de gewenste diameter. Alternatief is het samengedrukte materiaal in de vorm van een lint dat kan worden gemalen om multideeltjes te vormen met behulp van algemeen in de techniek bekende werkwijzen. Zie bijvoorbeeld Re-mington's Pharmaceutical Sciences (18e uitgave 1990).
20 Bij smeltgranuleerwerkwijzen wordt het vaste mengsel gevoed aan een granulator die het vermogen heeft de drager te verwarmen of te smelten. Uitrusting geschikt voor toepassing bij deze werkwijze omvat granulatoren met hoge af-schuiving en enkel- of meervoudige schroefextruders, zoals 25 die hierboven beschreven voor smelt-stolwerkwijzen. Bij smeltgranuleerwerkwijzen wordt het vaste mengsel in de granulator geplaatst en verwarmd totdat het vaste mengsel agglomereert. Het vast mengsel wordt vervolgens gekneed of gemengd totdat de gewenste deeltjesgrootte wordt bereikt. 30 De aldus gevormde granules worden vervolgens afgekoeld, verwijderd uit de granulator en gezeefd tot de gewenste groottefractie, hetgeen aldus de multideeltjesvormige stoffen vormt.
Hoewel het azithromycine in de multideeltjesvormige 35 stoffen amorf of kristallijn kan zijn, heeft het de voorkeur dat een aanzienlijk gedeelte van het azithromycine kristallijn is, bij voorkeur het kristallijne dihydraat.
1026315- 48
Met "aanzienlijk gedeelte" wordt bedoeld dat ten minste 80 % van het azithromycine kristallijn is. De kristallijne vorm heeft de voorkeur omdat deze de neiging heeft te resulteren in multideeltjes met verbeterde chemische en fy-5 sische stabiliteit. De kristalliniteit van azithromycine in de multideeltjesvormige stoffen wordt bepaald met behulp van poederröntgendiffractie(PXRD)analyse. Bij een illustrerende procedure kan PXRD-analyse worden uitgevoerd op een Bruker AXS D8 Advance diffractometer. Bij deze ana-10 lyse worden monsters van ongeveer 500 mg gepakt in Lucite-monsterkoppen en het monsteroppervlak glad gemaakt met behulp van een glazen microscoopplaatje om een consequent glad monsteroppervlak te verschaffen dat op gelijk niveau is met de top van de monsterkop. Monsters worden gesponnen 15 in het φ-vlak met een snelheid van 30 rpm om kristaloriën-tatie-effecten te minimaliseren. De röntgenbron (S/B KCu<x, λ = 1,54 A) wordt bedreven bij een voltage van 45 kV en een stroom van 40 mA. Gegevens voor elk monster worden verzameld gedurende een periode van ongeveer 20 tot 60 mi-20 nuten in continue detectorscanmode met een scanspeed van ongeveer 12 seconden/stap en een stapgrootte van 0,02°/stap. Diffractogrammen worden opgenomen over het 2Θ-traject van 10° tot 16°.
De kristalliniteit van het testmonster wordt bepaald 2 5 door vergelijking met kalibratiestandaarden als volgt. De kalibratiestandaarden bestaan uit fysische mengsels van 20 gew.%/80 gew.% azithromycine/drager, en 80 gew.%/20 gew.% azithromycine/drager. Elk fysisch mengsel wordt 15 minuten met elkaar gemengd op een Turbula-menger. Met behulp van 30 de instrumentsoftware wordt het oppervlak onder de dif-fractogramkromme geïntegreerd over het 2Θ-traject van 10° tot 16° met behulp van een lineaire basislijn. Dit inte-gratietraject omvat zoveel mogelijk azithromycine-speci-fieke pieken onder het uitsluitend van drager-gerelateerde 35 pieken. Bovendien wordt de grote azithromycine-specifieke piek bij ongeveer 10° 2Θ weggelaten ten gevolge van de grote scan-tot-scan variabiliteit in het geïntegreerde op- 1 02 63 ï 5 - 49 pervlak ervan. Een lineaire kalibratiekromme van % kristallijn azithromycine tegen het oppervlak onder de dif-fractogramkromme wordt uit de kalibratiestandaarden gegenereerd. De kristalliniteit van het testmonster wordt ver-5 volgens bepaald met behulp van deze kalibratieresultaten en het oppervlak onder de kromme voor het testmonster. Resultaten worden gerapporteerd als een gemiddeld percentage azithromycinekristalliniteit (volgens kristalmassa).
Een sleutel voor het handhaven van de kristallijne 10 vorm van azithromycine tijdens vorming van multideeltjesvormige stoffen via thermisch-gebaseerde en vloeistof-gebaseerde werkwijzen is om een hoge activiteit van water en alle solvaat op losmiddel en in de drager, atmosfeer of gas waarmee de samenstelling in contact komt te handhaven. 15 De activiteit van water of oplosmiddel dient equivalent te zijn aan of groter dan die in de kristallijne toestand. Dit zal verzekeren dat het water of oplosmiddel aanwezig in de kristalvorm van azithromycine op evenwicht blijft met de atmosfeer, hetgeen aldus een verlies aan gehydra-20 teerd water of gesolvateerd oplosmiddel voorkomt. Als bijvoorbeeld de werkwijze voor het vormen van de multideeltj esvormige stoffen vereist dat kristallijn azithromycine, het kristallijne dihydraat, bijvoorbeeld wordt blootgesteld aan hoge temperaturen (b.v. tijdens een smelt- of 25 sproei-stolwerkwijze), dient de atmosfeer nabij het azithromycine op hoge vochtigheid te worden gehandhaafd om het verlies van het gehydrateerde water uit de azithromy-cinekristallen, en derhalve een verandering in de kristallijne vorm van het azithromycine te beperken.
30 Het vereiste vochtigheidsniveau is dat equivalent aan of groter dan de activiteit van water in de kristallijne toestand. Deze kan experimenteel worden bepaald, bijvoorbeeld met behulp van een dynamisch dampsorptieapparaat. Bij deze test wordt een monster van het kristallijne azi-35 thromycine in een kamer geplaatst en in evenwicht gebracht bij een constante temperatuur en relatieve vochtigheid. Het gewicht van het monster wordt vervolgens opgenomen.
1 0263 15- 50
Het gewicht van het monster wordt vervolgens gevolgd als de relatieve vochtigheid van de atmosfeer in de kamer wordt verlaagd. Als de relatieve vochtigheid in de kamer afneemt tot onder het niveau equivalent aan de activiteit 5 van water in de kristallijne toestand, zal het monster beginnen gewicht te verliezen naarmate hydratiewater verloren gaat. Derhalve dient, om de kristallijne toestand van het azithromycine te handhaven, het vochtigheidsniveau op of boven de relatieve vochtigheid waarbij het azithromyci-10 ne gewicht begint te verliezen te worden gehandhaafd. Een vergelijkbare test kan worden toegepast om de geschikte hoeveelheid oplosmiddeldamp vereist om een kristallijne solvaatvorm van azithromycine te handhaven te bepalen.
Als kristallijn azithromycine, zoals de dihydraavorm, 15 wordt toegevoegd aan een gesmolten drager, kan een geringe hoeveelheid water, in de orde van 30 tot 100 gew.% van de oplosbaarheid van water in de gesmolten drager bij de werkwijzetemperatuur aan de drager worden toegevoegd om te verzekeren dat er voldoende water is om verlies van de 20 azithromycinedihydraat kristallijne vorm te verliezen.
Evenzo dient, als een vloeistof ^-gebaseerde werkwijze wordt toegepast om de samenstelling te vormen, de vloeistof voldoende water te bevatten (b.v. 30 tot 100 gew.% van de oplosbaarheid van water in de vloeistof) om een 25 verlies van de waters uit gehydrateerde kristallijne azithromycine te voorkomen. Bovendien dient de atmosfeer nabij het azithromycine tijdens alle droogstappen om de vloeistof te verwijderen voldoende te worden bevochtigd om het verlies van water te voorkomen en daardoor de kristal-30 lijne dihydraatvorm te handhaven. In het algemeen, hoe hoger de verwerkingstemperatuur, hoe hoger de vereiste concentratie van waterdamp of oplosmiddel in de drager, atmosfeer, of gas waaraan azithromycine wordt blootgesteld om de gehydrateerde of gesolvateerde vorm van het azi-35 thromycine te handhaven.
Werkwijzen om de kristallijne vorm van azithromycine te handhaven onder het vormen van multideeltjesvormige 1 02 63 T 5 - 51 stoffen worden vollediger beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 60/527.316 ("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates", gemachtigde dossier nr. PC25021), samen hiermee ingediend.
5 De multideeltjesvormige stoffen volgens de onderhavi ge uitvinding kunnen worden nabehandeld om de geneesmid-delkristalliniteit en/of de stabiliteit van de multideeltj esvormige stof te verbeteren. In één uitvoeringsvorm omvatten de multideeltjesvormige stoffen azithromycine en 10 een drager, waarbij de drager, indien in de multideeltjesvormige stof, en het azithromycine en eventuele excipiën-ten bevattend een smeltpunt heeft van Tm in °C; de multideeltj esvormige stoffen worden behandeld na vorming door ten minste één van (i) verwarmen van de multideeltjesvor-15 mige stoffen tot een temperatuur van ten minste 35°C maar lager dan (Tm°C - 10°C), en (ii) blootstellen van de multideeltj esvormige stoffen aan een mobiliteit verhogend middel. Een dergelijke nabehandelingsstap resulteert in een toename in geneesmiddelkristalliniteit in de multi-20 deeltjesvormige stoffen en in het algemeen een verbetering in ten minste één van de chemische stabiliteit, fysische stabiliteit, en oplosstabiliteit van de multideeltjesvormige stoffen. Nabehandelingswerkwijzen worden meer volledig beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 25 60/527.245, ("Multiparticulate Compositions with Improved
Stability," gemachtigde dossier nr. PC11900) samen hiermee ingediend.
Bij voorkeur worden, waarbij de azithromycinedose-ringsvorm azithromycine multideeltjesvormige stoffen om-30 vat, welke ongeveer 45 tot ongeveer 55 gew.% azithromycine, ongeveer 43 tot ongeveer 50 gew.% glycerylbehenaat en ongeveer 2 tot ongeveer 5 gew.% poloxameer, en een basisch makend middel omvattende ongeveer 300 tot ongeveer 400 mg TSP omvatten, de azithromycine multideeltjesvormige stof-35 fen nabehandeld door deze te houden op een temperatuur van ongeveer 40°C bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 75 %, of afgesloten met water in een houder gehandhaafd op 1026315- » · 52 40°C, gedurende 2 dagen of langer. Het heeft meer voorkeur dat deze doseringsvorm verder ongeveer 200 tot ongeveer 300 mg magnesiumhydroxide omvat.
Met meer voorkeur worden, waarbij de azithromycinedo-5 seringsvorm azithromycine multideeltjesvormige stoffen, die ongeveer 50 gew.% azithromycinedihydraat, ongeveer 46 tot 48 gew.% Compritol® 888 ATO, en ongeveer 2 tot ongeveer 4 gew.% Lutrol® F127 NF omvat; en een basisch makend middel omvattende ongeveer 300 tot ongeveer 400 mg TSP, de 10 azithromycine multideeltjesvormige stoffen nabehandeld door deze te houden op een temperatuur van ongeveer 40°C bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 75 %, of afgesloten met water in een houder gehouden op 40°C, gedurende ongeveer 5 dagen tot ongeveer 3 weken. Het heeft meer 15 voorkeur dat deze doseringsvorm verder ongeveer 200 tot ongeveer 300 mg magnesiumhydroxide omvat.
Met de meeste voorkeur worden, waarbij de azithromycine doseringsvormen azithromycine omvat in de multideel-tjesvormige stoffen, welke ongeveer 50 gew.% azithromyci-20 nedihydraat, ongeveer 47 gew.% Compritol® 888 ATO en ongeveer 3 gew.% Lutrol® F127 NF omvat, de azithromycine multideeltj esvormige stoffen nabehandeld door deze te houden op een temperatuur van ongeveer 40°C bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 75 %, of afgesloten met water in 25 een houder gehouden op 40°C, gedurende ongeveer 10 dagen of meer.
Bij voorkeur is de concentratie aan azithromycine-esters in de multideeltjesvormige stoffen kleiner dan ongeveer 1 gew.%, gebaseerd op de totale hoeveelheid azi-30 thromycine aanwezig in de multideeltjesvormige stof, met meer voorkeur minder dan ongeveer 0,5 gew.%, met meer voorkeur minder dan ongeveer 0,2 gew.%, en met de meeste voorkeur minder dan ongeveer 0,1 gew.%.
Azithromycine-esters kunnen worden gevormd tijdens de 35 multideeltjesvormige stof vormende werkwijze, tijdens andere werkwijzestappen vereist voor vervaardiging van de afgewerkte doseringsvorm, of tijdens opslag volgend op i 02 63 J 5- 53 vervaardiging maar voorafgaande aan doseren. Omdat de azi-thromycine doseringsvormen kunnen worden opgeslagen gedu-, rende tot twee jaar of zelfs langer voorafgaande aan doseren, heeft het de voorkeur dat de hoeveelheid azithromyci-5 ne-esters in de opgeslagen doseringsvorm de bovenstaande waarden voorafgaande aan doseren niet overschrijden.
Werkwijzen voor het verminderen van estervorming worden in meer detail beschreven in gemeenschappelijk toegewezen Amerikaanse octrooiaanvragen serienrs. 60/527.244 10 ("Improved Azithromybin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes," gemachtigde dossier nr. PC25015), 60/527.319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," gemachtigde dossier nr. PC25016), en 60/527.405 ("Improved Azithromycin Multipar-15 ticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes," gemachtigde dossier nr. PC25018), samen hiermee ingediend.
De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening vatbaar voor behandeling met azithromycine, omvattende het toedienen aan 20 een zoogdier, bij voorkeur een mens, die een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van azithromycine en een effectieve hoeveelheid van een basisch makend middel. Het heeft ook de voorkeur dat het azithromycine in multideeltjesvormige vorm 25 is.
De term "effectieve hoeveelheid azithromycine" betekent dat de hoeveelheid azithromycine welke, indien toegediend, volgens de onderhavige uitvinding, het begin voorkomt van, de symptomen verlicht van, de voortgang stopt 30 van, of een bacteriële of protozoale infectie bij een zoogdier elimineert.
In een voorkeursuitvoeringsvorm moeten de farmaceutische doseringvormen volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast om bacteriële of protozoale infectie(s) te 35 behandelen. Betreffende bacteriële of protozoale infecties betekent de term "behandelen" het behandelen of voorkomen van bacteriële of protozoale infectie(s), waaronder het 1026315« 54 genezen, verminderen van de symptomen van of vertragen van de voortgang van genoemde infectie(s).
Zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins aangegeven, te term "bacteriêle of protozoale infectie(s)" 5 bacteriêle infecties en protozoale infecties die voorkomen bij zoogdier alsmede aandoeningen gerelateerd aan bacteri-ele infecties en protozoale infecties die kunnen worden behandeld of voorkomen door het toedienen van antibiotica zoals de verbinding volgens de onderhavige uitvinding. 10 Dergelijke bacteriêle infecties en protozoale infecties en aandoeningen betreffende dergelijke infecties omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: longontsteking, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsillitis en masto-iditis gerelateerd aan infectie door Streptococcus pneumo-15 niae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Stap-hylococcus aureus, of Peptostreptococcus spp.; farynigi-tis, reumatische koorts, en glomerulonefritis gerelateerd aan infectie door Streptococcus pyogenes, Groepen C en G streptococci, Clostridium diptheriae, of Actinobacillus 20 haemolyticum; ademhalingsweginfeeties gerelateerd aan infectie door Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, of Chlamydia pneumoniae; ongecompliceerde huid- en zachtweef-selinfecties, abcessen en osteomyelitis, en kraamvrouwen-25 koorts gerelateerd aan infectie door Staphylócoccus aureus, coagulase-positieve staphylococci (b.v. S. epidermi-dis, S. hemolyticus, enz.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokkale Groepen C-F (kleine-kolonie streptococci), viridans streptococci, Corynebacte-30 rium minutissimum, Clostridium spp., of Bartonella hense-lae; ongecompliceerde acute urineweginfecties gerelateerd aan infectie door Staphylococcus saprophyticus of Entero-coccus spp.; urethritis en cervicitis; en seksueel overgedragen ziekten gerelateerd aan infectie door Chlamydia 35 trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, of Neisseria gonorroeae; toxine-ziekten gerelateerd aan infectie door S. Aureus (voedsel- 1 0263 15- 55 vergiftiging en toxischeshocksyndroom), of Groepen A, B en C streptococci; zweren gerelateerd aan infectie door Heli-cobacter pylori; systemische febrilesyndromen gerelateerd aan infectie door Borrelia recurrentis; ziekte van Lyme 5 gerelateerd aan infectie door Borrelia burgdorferi; con-junctivitis, keratitis en dacrocystitis gerelateerd aan infectie door Chlamydia trachomatis, Neisseria gonor-rhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influen-zae of Listeria spp.; gedissemineerd Mycobacterium avium-10 complex (MAC) ziekte gerelateerd aan infectie door Mycobacterium avium, of Mycobacterium intracellulare; gastro-enteritis gerelateerd aan infectie door Campylobacter je-juni; darmprotozoa gerelateerd aan infectie door Crypto-sporidium spp.; odontogene infectie gerelateerd aan infec-15 tie door viridans streptococci; aanhoudende hoest gerelateerd aan infectie door Bordetella pertussis; gasgangreen gerelateerd aan infectie door Clostridium perfringens of Bacteroides spp.; en atherosclerose gerelateerd aan infectie door Helicobacter pylori of Chlamydia pneumoniae. Bac-20 teriële infecties en protozoale infecties en aandoeningen gerelateerd aan dergelijke infecties die kunnen worden behandeld of voorkomen bij dieren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: runderademhalingsziekte gerelateerd aan infectie door P. haem., P. multocida, Mycoplasma 25 bovis, of Bordetella spp.; koeiendarmziekte gerelateerd aan infectie door E. coli of protozoën (d.w.z. coccidia, cryptosporidia, enz.); melkkoemastitis gerelateerd aan infectie door Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalac-tiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacteri-30 um, of Enterococcus spp.; varkensademhalingsziekte gerelateerd aan infectie door A. pleuro, P. multocida, of Mycoplasma spp.; varkensdarmziekte gerelateerd aan infectie door E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, of Serpulina hyodyisinteriae; koeien rotkreupel gerelateerd 35 aan infectie door Fusobacterium spp.; koeienmetritis gerelateerd aan infectie door E. coli; koeien harige wratten gerelateerd aan infectie door Fusobacterium necrophorum of 1 0263 15- 56
Bacteroides nodosus; koeiengriep gerelateerd aan infecties door Moraxella bovis; koeien premature abortus gerelateerd aan infectie door protozoën (d.w.z. neosporium); urineweg-infecties bij honden en katten gerelateerd aan infectie 5 door E. coli; huid- en zachtweefselinfecties bij honden en katten gerelateerd aan infectie door Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. of P. multocida; en tand- of mondinfecties bij honden en katten gerelateerd aan infectie door Alcaligenes spp.# Bacteroides Spp., 10 Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Pepto-streptococcus, Porphyromonas, of Prevotella. Andere aandoeningen die kunnen worden behandeld door de verbindingen en preparaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten malaria en atherosclerose. Andere bacteriële infecties en 15 protozoale infecties en aandoeningen gerelateerd aan dergelijke infecties die kunnen worden behandeld of voorkomen volgens de werkwijze en samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding worden aangehaald in J.P. Sanford c.s., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26e uitgave, 20 (Antimicrobial Therapy, Ine., 1996).
De hoeveelheid azithromycine die wordt toegediend zal noodzakelijkerwijs worden gevarieerd volgens algemeen in de techniek bekende principes, rekening houdend met factoren zoals de ernst van de ziekte of aandoening die wordt 25 behandeld en de grootte en leeftijd van de patiënt. In het algemeen dient het geneesmiddel zodanig te worden toegediend dat een effectieve dosis wordt ontvangen, waarbij een effectieve dosis wordt bepaald uit veilige en werkzame trajecten van toediening reeds bekend voor azithromycine.
30 Voor volwassen mensen, en voor pediatrische mensen die meer dan 30 kg wegen, is de hoeveelheid azithromycine toegediend in een dosis in het algemeen tussen ongeveer 250 mgA en ongeveer 7 gA. Bij voorkeur bevat, voor volwassen mensen, en voor pediatrische boven 30 kg in gewicht, 35 de doseringsvorm tussen ongeveer 1,5 tot 4 gA, met meer voorkeur ongeveer 1,5 tot ongeveer 3 gA, en met de meeste voorkeur ongeveer 1,8 tot ongeveer 2,2 gA. Voor pediatri- 1026315- 57 sche mensen die 30 kg of minder wegen, wordt de azithromy-cinedosering in het algemeen afgeschaald, volgens het gewicht van de patiënt, en bevat ongeveer 30 tot ongeveer 90 mgA/kg patiëntenlichaamsgewicht, bij voorkeur ongeveer 45 5 tot ongeveer 75 mgA/kg, en met meer voorkeur ongeveer 60 mgA/kg.
De onderhavige uitvinding is bijzonder nuttig voor het toedienen van relatief grote hoeveelheden azithromyci-ne aan een patiënt, met verminderde GI-bijwerkingen, in 10 een enkelvoudige dosis therapie waarbij de totale dosis toegediend in de therapie ongeveer 1,5 gA tot ongeveer 4,0 gA azithromycine omvat. Met zelfs meer voorkeur omvat deze enkelvoudige dosis ongeveer 1,5 gA tot ongeveer 3,0 gA azithromycine en met de meeste voorkeur 1,8 tot 2,2 gA 15 azithromycine.
Voor dierlijke/veterinaire toepassingen kan de hoeveelheid vanzelfsprekend worden bijgesteld om buiten deze limieten te zijn afhankelijk bijvoorbeeld van de afmeting van de dierlijke patiënt die wordt behandeld.
20 Bij de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan het azithromycine worden toegediend met behulp van een enkelvoudige dosis therapie of in meervoudige dosis therapie (b.v. toedienen van meer dan één dosis op een enkele dag of toediening van één of meer doses over een verloop 25 van 2-5 dagen of meer). Een dagelijkse dosering kan worden toegediend 1 tot 4 maal per dag in gelijke doses. Bij voorkeur wordt het azithromycine één dosis per dag toegediend.
Met de meeste voorkeur wordt, bij de werkwijze vol-30 gens de onderhavige uitvinding, het azithromycine toegediend met behulp van een enkelvoudige dosis, enkele dag therapie.
"Enkelvoudige dosis" zoals hierin gebruikt betekent het toedienen van slechts één dosis azithromycine in het 35 volledige verloop van therapie.
1 0263 15- 58
ILLUSTRATIE
De onderhavige uitvinding zal verder worden geïllustreerd aan de hand van de volgende voorbeelden. Er dient 5 echter te worden begrepen dat de uitvinding niet is bedoeld te worden beperkt door de daarin beschreven details.
In de voorbeelden die volgen zijn de volgende definities en tests toegepast:
Specificatie van een hoeveelheid in procent (%) bete-10 kent gewichtsprocent gebaseerd op totaal gewicht, tenzij anderszins aangeduid.
Lutrol® F127 NP (hierna aangeduid als "Lutrol®") en Pluronic® F127 (hierna aangeduid als "Pluronic®"), welke ook bekend zijn als Poloxamer 407 NF, zijn polyoxypropeen-15 polyoxyetheen blokcopolymeren met een molecuulgewicht, berekend op de OH-waarde, van 9840 tot 14.600 g/mol en met een algemene structuur van CH3
o-f-c-c—0-14-c—c—o-kf-c—c—o-]rH
1- h2 h2 JaL h2 h h2 h2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 0263 15- waarbij a ongeveer 101 is en b ongeveer 56 is, verkregen 2 bij BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® is het far 3 maceutische equivalent van Pluronic®.
4
Compritol® 888 ATO (hierna aangeduid als "Compri- 5 tol®") dat bestaat uit een mengsel van glycerylmono-, di- 6 en tribehenaten, waarbij de diesterfractie overwegend is, 7 wordt gesynthetiseerd door verestering van glycerol door 8 beheenzuur (C22-vetzuur) en vervolgens geatomiseerd door 9 sproei-koelen, werd verkregen bij GATTEFOSSÉ Corporation, 10
Saint Priest, Cedex, Frankrijk.
11 "gA" is een afkorting voor "grammen actief azithromy- cine". Bijvoorbeeld betekent "2 gA" 2 gram actief azi-thromycine.
59
Voorbeeld 1
Effect van diverse basisch makende middelen op pH van de maag 5
Een klinisch onderzoek werd uitgevoerd om de pH van de maat te volgen (met behulp van een pH-sonde) na doseren van zes verschillende formuleringen die basisch makende middelen bevatten. Voorafgaande aan het uitvoeren van het 10 klinisch onderzoek werd een titratieonderzoek uitgevoerd met de basisch makend middel formulering om de pH-verandering te bepalen resulterend uit het toevoegen van 0,1 N HCl (pH 1,2) aan het basisch makende middel.
De geteste formuleringen omvatten de volgende basisch 15 makende middelen:
Formulering 1 - 176 mg watervrij TSP Formulering 2 - 352 mg watervrij TSP
Formulering 3 - 352 mg watervrij TSP en 500 mg calciumcar-bonaat 20 Formulering 4 - 352 mg watervrij TSP en 250 mg magnesium-hydroxide
Formulering 5 - 352 mg watervrij TSP en 500 mg Tromethami-ne (TRIS)
Formulering 6 - 352 mg watervrij TSP en 1000 mg Trometha-25 mine (TRIS)
Verder werd elke formulering bereid door het specifieke basisch makende middel te mengen met 19,36 g sucro-se, 0,067 g hydroxypropylcellulose, 0,067 g xanthaangom, 0,2 g colloidale siliciumdioxide, 0,14 g kunstmatige ker-30 sensmaak, 0,23 g kunstmatige bananensmaak, en 0,4 g titaandioxide .
Stap A - In vitro titratie van basisch makende middelen 35 In vitro titratiekrommen voor elk van de zes formule ringen werden ontwikkeld. Een volume van 60 ml water werd toegepast om suspensies te vormen van elke formulering en 1028315- • * 60 van de placebo. In vitro titratiekrommen werden voor elke suspensie vervolgens bepaald door de suspensie te titreren met 0,2 ml tot 5 ml stappen van 0,1 N HCl waar de grootte van de daaropvolgende stap afhing van de pH-verandering 5 verbonden met de voorafgaande stap. Titratiekrommen voor suspensies die magnesiumhydroxide of calciumcarbonaat bevatten liet men in evenwicht komen gedurende ongeveer 5 minuten na elke zuurtoevoeging voorafgaande aan het af lezen van pH-waarden. De in vitro testresultaten voor elk 10 van de formuleringen worden verschaft in FIG. 1.
De gegevens in FIG. 1 worden toegepast bij de werkwijze om de verandering in maag-pH gedurende de tijd na inname van een basisch makend middel te schatten. Om dit te berekenen, moet men de hoeveelheid zuur aanwezig in de 15 maag aannemen en ook de snelheid van geproduceerd zuur. Uit de literatuur (C. Lentner. Bazel, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutri-tion, Geigy Scientific Tables (1981) 1:123-133; Yamada,
Tadataka (red.), "Textbook of Gastroenterology", band 1, 20 Lippincott Williams & Wilkens, 1999, pp. 284-285), is het basale gevaste maagzuurvolumegehalte 40 ml 0,04 m HCl, of 0,96 mEq H+ of 9,6 ml 0,1 N HCl (0,1 mmol/ml) . De basale zuuruitscheidingssnelheid is 3 mEq/uur (of 3/60 = 0,05 mEq/min). Voor H+ is het aantal milli-equivalenten (mEq) 25 hetzelfde als het aantal mmolen. De berekeningsprocedure neemt verder aan dat evenwicht soms tandigheden van toepassing zijn (b.v. goed mengen) en dat er geen maaglegen is van de formulering alsmede maagzuur. Er zal worden ingezien door de vakman op het gebied van zuur-base-even-30 wichten dat onder de hierboven besproken aannamen, het theoretisch schatten van de verandering in maag-pH gedurende de tijd na inname van een basisch makend middel wiskundig identiek is aan het schatten van de pH van de basisch makend middel formulering gedurende de tijd na (1) 35 toevoegen van de gehele basale hoeveelheid zuur (0,96 mmol) aan de formulering op tijd 0, en (2) het gelijktijdig toevoegen van zuur met een snelheid van 0,05 mmol/min 1026315- 61 aan de formulering op tijd groter dan 0. Op elke gegeven tijd t wordt het volume 0,1 N HC1, V, dat overeenkomt met deze omstandigheden als volgt berekend: 5 V = 0,96 mmol/(0,l mmol/ml) + (0,05 mmol/min)/(0,1 mmol/ml) x t(min) [Merk op: 0,1 mmol/ml is de definitie van 0,1 N HC1] Derhalve, 10 t = (V - 9,6)/0,5, waarbij t tijd in minuten is en V het volume 0,1 N HC1 is in FIG. 1.
15 Voor diverse basisch makende formuleringen worden de pH tegen tijdgrafieken (theoretisch berekend) getoond in FIG. 2.
Stap B- Klinisch onderzoek 20
Het onderzoek was een open, willekeurig gemaakt, pla-cebo-gecontroleerd onderzoek op maag-pH bij gezonde volwassen vrijwilligers, specifiek achttien (18) gezonde volwassen vrijwilligers (6 proefpersonen per groep) tussen 18 25 tot 55 jaar leeftijd en binnen 15 % tot 30 % van het aanbevolen gewichtstrajeet gebaseerd op geslacht, lengte en lichaamsraamwerk.
Proefpersonen werden toegewezen aan drie verschillende groepen. Elke groep ontving twee testformuleringen en 30 een placebobehandeling in een 3-weg overkruisontwerp:
Groep 1: Formulering 1, Formulering 2 en placebo
Groep 2: Formulering 3, Formulering 4 en placebo
Groep 3: Formulering 5, Formulering 6 en placebo
Proefpersonen werden willekeurig verdeeld over behan- 35 delingsvolgorden binnen elke groep. De testformulering werd toegediend als een enkelvoudige dosis orale oplossing. Water werd toegepast als een placebo. Elke proefper- 1 02 63 1 5- 62 soon ontving slechts één behandeling (formulering) per dag. Er was een minimum van een 1-dag uitwasperiode tussen behandelingsdagen.
Voorafgaande aan doseren werden de volgende procedu-5 res uitgevoerd:
Elke proefpersoon werd geintubeerd met de Synectics Digi-trapper pH-sonde (Synectics Medical Ltd.f Middlesex, Engeland) ongeveer 30 minuten voorafgaande aan de toediening van de basisch makend middel formulering of de placebo om 10 een basislijn-pH te verkrijgen. Continu pH opnemen werd gedaan van 30 minuten voorafgaande aan dosistoediening terwijl in een zittende positie. Als een basislijn-pH van < 2,0 niet werd gedemonstreerd voor een proefpersoon, zou die proefpersoon zijn uitgesloten van het onderzoek. Geen 15 proefpersonen werden echter uitgesloten.
De testdosis van een Formulering (1, 2, 3, 4, 5 of 6) of placebo, afhankelijk van de toegewezen groep en behandel ingsvolgorde, werd vervolgens oraal toegediend. De dosis werd gemakkelijk rond de Digitrapper ingeslikt. Om om-20 standigheden te standaardiseren, werden alle proefpersonen vereist af te zien van neerliggen, en eten en drinken van dranken (waaronder water) tijdens de eerste 2 uur na doseren. Continue pH-opname werd gedaan tot 2 uur na dosis in een zittende positie.
25 Gegeven enige proefpersoon-tot-proefpersoon variabi liteit voor alle formuleringen, werden de volgend conclusies gedaan.
TRIS bevattende formuleringen vertoonden in het algemeen de langste duur van pH-stijging van alle formulerin-30 gen.
Reactie door proefpersoon op calciumcarbonaat bevattende formulering was gelijk aan of groter dan die van magnesiumhydroxide bevattende formulering. Behalve voor Formulering 1 verhoogden alle andere formuleringen gemid-35 deld de pH tot 6, of daarboven, gedurende ten minste 20 minuten.
1 02 63 15 - 63
Voorbeeld 2
Vergelijking van in vitro afgiftesnelheden uit doserings-vormen met verschillende hoeveelheden van hetzelfde basisch makende middel 5
De in vitro afgiftesnelheden van azithromycine werden bepaald voor diverse azithromycine onderhouden afgifte do-eringsvormen, welke elk 2 gA van dezelfde azithromycine multideeltjesvormige stof (MP1) en variërende hoeveelheid 10 TSP als een basisch makend middel bevatten, vergeleken met een azithromycinedoseringsvorm die MP1 multideeltjes en geen TSP bevatte, en met een azithromycine onmiddellijke afgifte doseringsvorm welke TSP bevatte. De onderhouden afgifte doseringsvormen werden bereid zoals beschreven in 15 Stap A, hieronder, terwijl het in vitro afgiftesnelheids-onderzoek, en de resultaten ervan, worden beschreven in de volgende Stap B.
Stap A - Bereiding van azithromycine onderhouden afgifte 20 doseringsvormen
Vijf azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen (hierna "SRI", "SR2", "SR3", "SR4", "SR5") werden be reid door 2000 mgA azithromycine multideeltjes MP1, bereid 25 zoals hieronder beschreven, te mengen met één van zes ex-cipiëntmengsels, zoals hieronder in dit voorbeeld beschreven: SRI omvatte 38,7 g sucrose en 50 mg TSP, SR2 omvatte 38,7 g sucrose en 100 mg TSP, 30 SR3 omvatte 38,7 g sucrose en 264 mg TSP, SR4 omvatte 38,7 g sucrose en 356 mg TSP, en SR5 omvatte 38,7 g sucrose en 500 mg TSP.
Bovendien werd een Multideeltjes Controledoserings-vorm bereid door 2000 mgA azithromycine multideeltjes, be-35 schreven in dit voorbeeld, en 38,7 g sucrose te mengen.
1 0263 15- 64
Azithromycine multideeltjes "MP1"
Azithromycine multideeltjes MP1 werden gemaakt welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 46 gew.% Compritol® en 4 5 gew.% "Lutrol®" omvatten. Specifiek werden azithromycinedihydraat (5000 g), Compritol® (4600 g) en Lutrol® (400 g) gemengd in een tweemantel menger (Blend Master C419145 verkocht bij Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA) gedurende 20 minuten. Dit mengsel werd vervolgens van klonten 10 ontdaan met behulp van een FitzMill® Comminutor L1A molen (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL) met 3000 rpm, messen voorwaarts met behulp van een 0,065-inch zeef. Het mengsel werd wederom gemengd in een tweemantel menger gedurende 20 minuten, en vormde een voormengselvoeding. De 15 voormengselvoeding werd afgeleverd aan een B&P 19^tnm twee-schroefs extruder (MP 19-TC met een 25 L/D verhouding verkocht bij B&P Process Equipment and Systems, LLC, Sagi-naw, MI) met een snelheid van 120 g/min, om het gesmolten mengsel te vormen bij een temperatuur van ongeveer 90°C. 20 Er werd geen water aan de extruder toegevoegd. De extruder produceerde een gesmolten mengsel bestaande uit een suspensie van het azithromycinedihydraat in het Compri-tol®/Lutrol®. Het gesmolten mengsel werd vervolgens in het midden van roterende schijf atomiseerapparaat gevoed om 25 azithromycine multideeltjes te vormen.
Het roterende schijf atomiseerapparaat, dat op maat gemaakt was, bestond uit een komvormige roestvrijstalen schijf van 10,1 cm (4 inch) in diameter. Het oppervlak van de schijf wordt verwarmd met een dunne film verwarmer on-30 der de schijf tot ongeveer 90°C. Die schijf wordt gemonteerd op een motor die de schijf aandrijft tot ongeveer 10.000 rpm. Het gehele samenstel wordt ontsloten in een kunststof zak van ongeveer 8 voet in diameter om stollen mogelijk te maken en om multideeltjes gevormd door het 35 atomiseerapparaat te vangen. Lucht wordt ingebracht uit een poort onder de schijf om koeling van de multideeltjes 1 0263 15- 65 te verschaffen na stollen en om de zak tot de bedoelde grootte en vorm ervan op te blazen.
Een geschikt commercieel equivalent voor deze roterende schijf atomiseerapparaat is het FX1 100-mm roterende 5 atomiseerapparaat vervaardigd door Niro A/S (Soeborg, Denemarken) .
Het oppervlak van het roterende schijf atomiseerapparaat werd op 90°C gehouden, en de schijf werd geroteerd met 5500 rpm, onder het vormen van de azithromycine multi-10 deeltjes. De gemiddelde verblijftijd van het azithromyci-nedihydraat in de extruder was ongeveer 60 seconden en de totale tijd dat het azithromycine in de gesmolten suspensie was, was minder dan ongeveer 3 minuten. De deeltjes gevormd door de roterende schijf atomiseerapparaat werden 15 gestold in omgevingslucht en verzameld. De azithromycine multideeltjes, bereid met behulp van deze methode, hadden een diameter van ongeveer 200 μπι.
De eigenschappen van de smelt-gestolde multideeltjes zoals deeltjesgrootte kunnen worden geregeld door de vis-20 cositeit van de smelt en verwerkingsomstandigheden. Gegeven de combinatie van de materiaal in de voorkeursuitvoeringsvormen bij de onderhavige uitvinding, is de viscositeit van de smelt onveranderd zolang de temperatuur van het verwarmingssysteem op 90°C wordt gehouden. De afmeting 25 van azithromycine multideeltjes kan worden geregeld door voedingssnelheid (de hoeveelheid gesmolten materialen ladend op het roterende schijf atomiseerapparaat) en de schijfsnelheid (4 inch) diameter). Bijvoorbeeld kunnen 200 μιη deeltjes worden gevormd door een combinatie van 1 voe-30 dingssnelheid met 8,4 kg/uur en schijfsnelheid met 5500 rpm of 2) voedingssnelheid bij 20 kg/uur en schijfsnelheid bij 5800 rpm, of 3) voedingssnelheid bij 25 kg/uur en schijfsnelheid bij 7100 rpm.
De azithromycine multideeltjes werden vervolgens na-35 behandeld door deze in een ondiepe schaal te plaatsen, waarin diepte van ongeveer 2 cm, en de schaal vervolgens 1 026315- 66 in een oven bij 40°C te plaatsen, onder het handhaven van een relatieve vochtigheid van 75 %, gedurende 5 dagen.
Elke azithromycine multideeltjes doseringsvorm werd bereid met behulp van 4,2 gram azithromycine multideeltjes 5 om een equivalent van 2 gA azithromycine te verschaffen.
Stap B - In vitro azithromycine afgiftesnelheidsonderzoek
De in vitro snelheden van afgifte van azithromycine, 10 in 0,01 N HC1 dat maagvloeistof simuleert indien in de gevoede toestand en werd toegepast in plaats van 0,1 N HC1 om zure afbraak van het azithromycine te vermijden, voor de onderhouden afgifte doseringsvormen (2 gA elk) SRI, SR2, SR3, SR4 n SR5 welk variërende hoeveelheden TSP als 15 een basisch makend middel bevatte werden bepaald. De in vitro afgiftesnelheid van de multideeltjesvormige stof (2 gA), welke geen TSP bevatte, werd ook bepaald. Verder werd de in vitro afgiftesnelheid van de onmiddellijke afgifte (IR)controle, van twee commercieel verkochte enkelvoudige 20 dosis pakketten van azithromycinedihydraat voor orale suspensie (Zithromax®, Pfizer Ine., New York, NY), bepaald. Elk enkelvoudig dosis pakket bevatte 1048 mg azithromycinedihydraat (1 gA), 88 mg TSP en andere excipiënten.
De gegevens in Tabel 1, hieronder getoond, demonstre-25 ren dat de afgif tesnelheid van azithromycine, uit deze multideeltjesvormige stoffen, langzaam wordt verhoogd indien toegediend met toenemende hoeveelheden TSP.
Dit in vitro azithromycine afgiftesnelheidsonderzoek, weerspiegeld in Tabel 1, werd als volgt uitgevoerd. De on-30 derhouden afgifte doseringsvormen, die elk ongeveer 2 gA azithromycine in multideeltjes bevatten en multideeltjescontrole en de onmiddellijke afgifte controle, werden in afzonderlijke 125 ml flessen geplaatst. Vervolgens werd 60 ml gezuiverd water toegevoegd, en werd de fles 30 seconden 35 geschud. De inhoud werd toegevoegd aan een USP type 2 dis-soette-kolf uitgerust met teflon-beklede peddels roterend met 50 rpm. De kolf bevatte een volume van 750 ml 0,01 N
1 02 6315-
* I
67 HC1 gehouden op 37,0 ± 0,5°C. De fles werd tweemaal gespoeld met 20 ml van het HCl uit de kolf, en de spoeling werd teruggevoerd in de kolf om een 750 ml eindvolume op te maken. Een 3 ml monster van de vloeistof in de kolf 5 werd vervolgens opgevangen bij 15, 30, 60, 120 en 180 minuten volgend op toevoeging van de multideeltjes aan de kolf. De monsters werden gefiltreerd met behulp van een 0,45 μτη injectiespuitf ilter voorafgaande aan analyseren via hoge prestatie vloeistofchromatografie (Hewlett 10 Packard 1100, Waters Symmetry C8-kolom, 45:30:25 acetoni-tril:methanol: 25 mM KH2P04-buf fer met 1,0 ml/min, absorptie gemeten bij 210 nm met een diodearray spectrofotometer).
1026315- 68 __Tabel 1__
Formulering Tijd (uur) Totaal azi- Azithromycine thromycine af- afgegeven (%) ___gegeven (mg)__ SRI 0,08__ 350__17_ (50 mg TSP) 0,25__760__38_ 0,5__1130__57_ _1__1440__72_ _2__1610__81 .
__3__1680__84_ SR2 0,08__340__17 (100 mg TSP) 0,25__740__37_ 0,5__1020__51_ _1__1260__63_ _2__1420 71_ ___3__1520__76 SR3 0,08__300__15_ (264 mg TSP) 0,25__630__31_ 0,5__880__44_ 1__1160__58_ _2__1400__70_ ___3__1480__74_ SR4 0,08__250__12_ (356 mg TSP) 0,25__490__24_ 0,5__710__35_ 1 __920__46_ _2__1120__56_ __3__1240__62_ SR5 0,08__160__8_ (500 mg TSP) 0,25__340__17_ 0,5__4£0__24_ _1__640__32_ 2 __850__42_ _ 3__1010_ 50_
Multideelt jes- 0,08__420_ 21 vormige stof 0,25__860__43_ controle _0,5__1160__58_ (geen TSP) _1__1460__73_ _2__1660__83_ __3__1720__86_ IR-controle 0,08__1050__79_ (167 mg TSP) 0,25__1180__88_ 0,5__1230__92_ 1__1270__95_ _2__1950__97_ _3 I 1960 98 i 02 6315 - 69
Voorbeeld 3
Vergelijking in vitro afgiftesnelheden in doseringsvormen met verschillende basisch makende middelen 5 De in vitro afgiftesnelheden van azithromycine, in 0. 01 N HC1 werden bepaald voor diverse azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen, welke elk 2 gA van de azithromycine multideeltjesvormige stoffen MP1 bevatten werden bereid met één van drie excipiëntmengsels, zoals 10 hieronder beschreven: "SR6" omvatte 38,7 g sucrose en 100 mg van de zwakke base natriumcarbonaat, "SR7" omvatte 38,'7 g sucrose en 50 mg magnesiumhy-droxide, en 15 "SR8" omvatte 38,7 g sucrose en 1,0 g Liquid Maalox® (zachte kers, regelmatige sterkte, van Novartis) welke 37,1 mg aluminiumhydroxide, 37,1 mg magnesiumhydroxide en 37 mg simethicon bevat.
De snelheden van afgifte van azithromycine uit deze 20 onderhouden afgifte doseringsvormen werden in vitro gemeten zoals beschreven in Voorbeeld 2. De resultaten van deze oplostests, welke worden verschaft in Tabel 2, hieronder, toonden dat de toevoeging van diverse basisch makende middelen de afgifte van azithromycine uit MP1 multideel-25 tjes vertraagden vergeleken met de afgifte uit deze multideeltj es zonder een basisch makend middel getoond in Tabel 1.
1 0263 15- 70 __Tabel 2__
Formulering Tijd (uur) Azithromycine Azithromycine ___afgegeven (mg) afgegeven (%) SR6 0,08__130__10_ 0,25__270__20_ 0,5__430__32_ _1__590__45_ _2 1170__59_ __3__1360__68_ SR7 0,08__210__16_ 0,25__470__35_ 0,5__670__50_ 1__830__62_ _2__1460__73_ __3__1580__79_ SR8 0,08__220__17_ 0,25__490__36_ 0,5__650__49_ _1__830__62_ _2__1440__72_ _3 1520 76 1026315- 71
Voorbeeld 4
In vitro evaluatie van het effect van toevoeging van basisch makend middel op onmiddellijke afgifte doseringsvorm afgiftesnelheden 5
Het vergelijkende effect van de toevoeging van een basisch makend middel op in vitro afgiftesnelheden in 0,01 N HC1 werd bepaald voor de Zithromax® tablet azithromycine onmiddellijke afgifte doseringsvorm. Zithromax® tabletten 10 bevatten azithromycinedihydraat equivalent aan 250 mgA azithromycine, dibasisch calciumfosfaat (138,84 mg), dat een basisch makend middel is, en diverse andere excipiën-ten.
De snelheden van afgifte van azithromycine uit 15 Zithromax® tabletten, met en zonder toevoegen van een additioneel basisch makend middel, specifiek 176 mg TSP, werden in vitro gemeten zoals beschreven in Voorbeeld 2. De resultaten van deze oplostests worden verschaft in Tabel 3, hieronder.
20 __Tabel 3__
Geregelde do- Tijd (uur) Azithromycine Azithromycine _sisvorm___af gegeven (mg) af gegeven (%) 8 tabletten 0__0__0_ geen TSP 0,08__1100_ 55 0,25__1480__74_ 0,5__1600 80_ _1__1700__85_ _2__1720__86_ ___3__1700__85_ 8 tabletten _0__0_ 0 176 mg TSP 0,08__1040_ 52 0,25__1380__69_ 0,5__1500__75_ 1__1580__79_ _2__1600__80_ _ 3 1620 81 ~|
Deze resultaten bevestigen dat, indien gecombineerd met een basisch makend middel, de afgiftesnelheid van een 1 0263 15- * · 72 onmiddellijke afgifte azithromycinedoseringsvorm wordt vertraagd.
Voorbeeld 5 5 Vergelijking van in vitro afgiftesnelheden in doserings-vormen met verschillende azithromycine multideeltjes
De in vitro afgiftesnelheden van azithromycine, in 0,1 M Na2HP04, werden bepaald voor diverse azithromycine 10 onderhouden afgifte doseringsvormen, welke elk 2 gA verschillende azithromycine multideeltjes en dezelfde hoeveelheid van een gemeenschappelijk basisch makend middel bevatten. De onderhouden afgifte doseringsvormen werden bereid zoals beschreven in Stap A, hieronder, terwijl het 15 in vitro afgiftesnelheidsonderzoek, en de resultaten ervan, worden beschreven in de volgende Stap B.
Stap A - Bereiding van azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen 20
Zes azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen, specifiek SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 en SR14 werden bereid door azithromycine multideeltjes, respectievelijk MP2, MP3, MP4, MP5, MP6 of MP7, elk te mengen met hetzelf-25 de mengsel van twee basisch makende middelen (d.w.z. 352 mg TSP en 250 mg magnesiumhydroxide) en excipiënten (b.v.
19,36 g sucrose, 67 mg hydroxypropylcellulose, 67 mg xant-haangom, 110 mg colloidaal siliciumdioxide, 400 mg titaandioxide, 140 mg kersensmaak en 230 mg bananensmaak).
30
Azithromycine multideeltjes
Azithromycine multideeltjes "MP2", welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol®, en 3 gew.% 35 "Lutrol®" omvatten, werden gemaakt op dezelfde wijze als de MP1-multideeltjes in Voorbeeld 2, met de uitzondering dat het mengsel vervolgens werd gevoed door een B&P 19-mm 'I 02 63 15- 73 tweeschroefs extruder, met een snelheid van 131 g/min, om het gesmolten mengsel te vormen. Water werd gelijktijdig aan de extruder toegevoegd met een snelheid die een water-gehalte in het gesmolten mengsel van 2 gew.% verschafte en 5 de multideeltjes werden nabehandeld gedurende 21 dagen om azithromycine multideeltjes met een gemiddelde diameter van ongeveer 188 micron te vormen.
Azithromycine multideeltjes "MP3", welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol®, en 3 gew.% 10 "Lutrol®" omvatten, werden gemaakt op dezelfde wijze als de MP2-multideeltjes in dit Voorbeeld, met de uitzondering dat de schijf roteerde met 4800 rpm, en azithromycine multideeltjes vormde met een gemiddelde diameter van ongeveer 204 micron.
15 Azithromycine multideeltjes "MP4", welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol®, en 3 gew.% "Lutrol®" omvatten, werden gemaakt op dezelfde wijze als de MP2-multideeltjes in dit Voorbeeld, met de uitzondering dat de schijf roteerde met 4100 rpm, om azithromycine mul-20 tideeltjes te vormen met een gemiddelde diameter van ongeveer 227 micron.
Azithromycine multideeltjes "MP5", werden gemaakt, welke 50 gew.% azithromycine multideeltjes, 48 gew.% Compritol®, en 3 gew.% Lutrol® omvatten op dezelfde wijze als 25 de MP1 in Voorbeeld 1, met de uitzondering dat het mengsel vervolgens werd gevoed door een Liestritz 27 mm tweeschroefs extruder, met een snelheid van 140 g/min, om het gesmolten mengsel te vormen.
Azithromycine multideeltjes ”MP6", werden gemaakt om-30 vattende 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol®, en 3 gew.% Lutrol® F127 met behulp van de volgende procedure. Eerst werden 15 kg azithromycinedihydraat, 14,1 kg Compritol® en 0,9 kg Lutrol® afgewogen en gevoerd door een Quadro 194S Comil molen in die volgorde. De molensnel-35 heid werd ingesteld op 600 rpm. De molen was uitgerust met een nr. 2C-075-H05/60 zeef (speciaal rond),·' een nr. 2C-1607-049 vlak blad impeller, en een 0,225-inch tussenstuk 1 02 63 15- 74 tussen de impeller en de zeef. Het van klonten ontdane mengsel werd gemengd met behulp van een Servo-Lift 100-L roestvrijstalen vatmenger roterend met 20 rpm, gedurende een totaal van 500 rotaties, en vormde een voormengselvoe-5 ding.
Het voormengselvoeding werd afgeleverd aan een Lei-stritz 50 mm tweeschroefs extruder (model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) met een snelheid van 25 kg/uur. De extruder werd bedreven op een 10 mede-roterende wijze met ongeveer 300 rpm, en was gekoppeld met een smelt-/sproei-stoleenheid. De extruder had 9 gesegmenteerde cilinderzones en een totale extruderlengte van 36 schroefdiameters (1,8 m) . Water werd geïnjecteerd in cilinder nr. 4 met een snelheid van 8,3 g/min (2 15 gew.%) . De snelheid van extrusie van de extruder werd zodanig bijgesteld dat een gesmolten voedingssuspensie van het azithromycinedihydraat in het Compritol®/Pluronic® bij een temperatuur van ongeveer 90°C werd geproduceerd.
De gesmolten voedingssuspensie werd afgeleverd aan 20 een roterende schijf atomiseerapparaat roterend met 7600 rpm, waarvan het oppervlak op 90°C werd gehouden. De maximale totale tijd dat het azithromycinedihydraat was bloot- ! gesteld aan de gesmolten suspensie was minder dan ongeveer 10 minuten. De deeltjes gevormd door het roterende schijf 25 atomiseerapparaat werden afgekoeld en gestold in aanwezigheid van koellucht circulerend door de productopvangkamer.
De gemiddelde deeltjesgrootte werd bepaald 188 μνα te zijn met behulp van een Horiba LA-910 deeltjesgrootteanalisa-tor. Monsters van de multideeltjes werden ook geëvalueerd 30 met behulp van PXRD, hetgeen aantoonde dat ongeveer 99 % van het azithromycine in de multideeltjes in de kristallij ne dihydraatvorm was.
De aldus gevormde multideeltjes werden nabehandeld door monsters te plaatsen in afgesloten cilinders welke 35 vervolgens xin een geregelde atmosfeerkamer werden geplaatst bij 40°C gedurende 3 weken.
1026315- 75
Azithroraycine multideeltjes "MP7", welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol® en 3 gew.% Lutrol® F127 omvatten, werden als volgt gemaakt.
Azithromycinedihydraat (140 kg) werd afgewogen en ge-5 voerd door een Quadro Comil 196S met een maalsnelheid van 900 rpm. De molen was uitgerust met een nr. 2C-075-H050/60 zeef (speciaal rond), 0,075"), een nr. 2F-1607-254 impel-ler, en een 0,225-inch tussenstuk tussen de impeller en de zeef. Vervolgens werden 8,4 kg van het Lutrol® en vervol-10 gens 131,6 kg van het Compritol® afgewogen en gevoerd door een Quadro 194S Comil molen. De molensnelheid werd ingesteld op 650 rpm. De molen was uitgerust met een nr. 2C-075-R03751 zeef (0,075"), een nr. 2C-1601-001 impeller, en een 0,225-inch tussenstuk tussen de impeller en zeef. Het 15 gemalen mengsel werd gemengd met behulp van een Gallay 38 kubieke voet roestvrijstalen kommenger roterend met 10 rpm gedurende 40 minuten, gedurende een totaal van 400 rotaties, waarbij een voormengselvoeding werd gevormd.
De voormengselvoeding werd af geleverd aan een Lei-20 stritz 50 mm tweeschroefs extruder met een snelheid van ongeveer 20 kg/uur. De extruder werd bedreven op een mede-roterende wijze bij ongeveer 100 rpm, en gekoppeld met een smelt/sproei-stoleenheid. De extruder had vijf gesegmenteerde cilinderzondes en een totale extruderlengte van 20 25 schroefdiameters (1,0 m) . Water werd geïnjecteerd in cilinder nr. 2 met een snelheid van 6,7 g/min (2 gew.%). De snelheid van extrusie van de extruder werd zodanig bijgesteld dat deze een gesmolten voedingssuspensie van het azithromycinedihydraat in het Compritol®/Lutrol® bij een 30 temperatuur van ongeveer 90°C produceerde.
De voedingssuspensie werd afgeleverd aan een roterende schijf atomiseerapparaat mét een diameter van 10,1 cm, hierboven in Voorbeeld 2 beschreven welke roteerde met 6400 rpm en een schijfoppervlaktetemperatuur van 90°C 35 handhaafde. De maximale totale tijd dat het azithromycine werd blootgesteld aan de gesmolten suspensie was minder dan 10 minuten. De deeltjes gevormd door het roterende 1 02 63 15- 76 schijf atomiseerapparaat werden afgekoeld en gestold in aanwezigheid van koellucht gecirculeerd door de product-verzaraelkamer. De gemiddelde deeltjesgrootte werd bepaald ongeveer 200 μηη te zijn met behulp van een Malvern deel-5 tjesgrootteanalisator.
De aldus gevormd multideeltjesvormige stoffen werden nabehandeld door een monster te plaatsen in een afgesloten cilinder die vervolgens in een gecontroleerde atmosfeerka-mer werd geplaatst bij 40°C gedurende 10 dagen. Monsters 10 van de nabehandelde multideeltjesvormige stoffen werden geëvalueerd met behulp van PXRD, hetgeen toonde dat ongeveer 99 % van het azithromycine in de multideeltjesvormige stoffen in de kristallijne dihydraatvorm was.
15 Stap B - In vitro azithromycine afgiftesnelheidsonderzoek
De in vitro snelheden van afgifte van azithromycine, voor de onderhouden afgifte doseringsvormen (2 gA elk) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 en SR14 werden bepaald met be-20 hulp van de volgende oplostestmethode.
Water (60 ml) werd toegevoegd aan de fles die de do-seringsvorm bevatte. De fles werd afgesloten en vervolgens diverse malen omgekeerd om de suspensie te mengen. Elke onderhouden afgifte doseringsformulering, in suspensie-25 vorm, werd getest door deze toe te voegen aan de oplosbuffer in een standaard USP roterend peddelapparaat zoals beschreven in United States Pharmacopeia (USP 26), oplos-test, hoofdstuk 711, apparaat 2. Peddels werden geroteerd met 50 rpm en de oplostest werd uitgevoerd in 840 ml 0,1 M 30 natriumfosfaatbuffer, pH 6,0 (± 0,05) bij 37 ± 0,5°C. Op aangegeven tijden volgend op begin van de test (d.w.z. invoegen van de doseringsvorm in het apparaat) werden gefiltreerde hoeveelheden (in het algemeen 10 ml) uit het test-medium geanalyseerd op azithromycine met behulp van omge-35 keerde fase hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC) en UV-detectie als volgt. Een hoeveelheid testoplossing werd gefiltreerd om deeltjesvormige stoffen te verwijde- 1026315-
* I
77 ren. Een vast volume van 10 μΐ werd op een kolom (15 cm lengte x 3,9 mm ID) geïnjecteerd, gehouden op 35 ± 3°C. De mobiele fase bestond uit vol urne ver houdingen van 45 % ace-tonitril, 30 % methanol en 25 % buffer. De buffer bestond 5 uit 25 mM KH2P04, pH 6,5. Het debiet werd ingesteld op 1 ml/min. In de oplostestmedia werd feitelijke kwantificering van azithromycine bepaald door vergelijking van monster chromatogram piekoppervlak tegen een azithromycine standaard chromatogram piekoppervlak.
10
Tabel 4
Formulering Tijd (uur) Azithromycine Azithromycine ___afgegeven (mgA) afgegeven (%) SR9 0,25__560__28_ (MP2) 0,5__920__46 _1__1400___70_ 2__1800__90_ __3__ 1900__95_ SR10 0,25__520__26_ (MP3) 0,5__860__43 _1__1230__66_ _2__1740__87_ __3__1860__93_ SR11 0,25__500__25_ (MP4) 0,5__800__40_ _1__1240__62_ _2__1680__84_ __3__1840__92_ SR12 0,25__460__23_ (MP5) 0,5__760__38_ 1 __1180__59 _2__1460__73_ __3__1640__82_ SR13 0,25__600__30_ (MP6) 0,5__1000__50 _1__1540__77_ 2 __1920__96_ __3_ 1980__99_ SR14 0,25__730__37_ (MP7) 0,5__ 1200__60_ _1__1700__85_ _2__1880__94_ _3 1920 96 1026315- 78
De resultaten van deze oplostests, hierboven verschaft in Tabel 4, tonen dat deze diverse formuleringen van multideeltjesvormige stoffen en basisch makend middel, voldoen aan het afgiftesnelheidscriterium voor de pH 6,0-5 buffer in vitro test van (i) 15 tot 55 gew.% van genoemd azithromycine in genoemde doseringsvorm bij 0,25 uur; (ii) 30 tot 75 gew.% van genoemd azithromycine in genoemde doseringsvorm bij 0,5 uur; en (iii) meer dan 50 gew.% van genoemd azithromycine in genoemde doseringsvorm na 1 uur 10 na toediening aan het buffertestmedium.
Voorbeeld 6
In vivo vergelijking van azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen en een tussenliggende afgifte azithromyci-15 nedoseringsvorm
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd om respectievelijk de farmacokinetiek en maag- en darmtoleratie van drie azithromycine onderhouden afgifte doseringsvor-20 men, volgens de onderhavige uitvinding, te evalueren, welke elke 352 mg watervrij TSP als een basisch makend middel bevatten en eventueel 250 mg magnesiumhydroxide bevatten, vergeleken met een azithromycine tussenliggende afgifte doseringsvorm welke half zoveel TSP (176 mg) en geen mag-25 nesiumhydroxide bevatte. De onderhouden afgifte doseringsvormen werden bereid zoals beschreven in Stap A, hieronder, terwijl de farmacokinetiek en bijwerkingen klinische onderzoeken, en de resultaten ervan, respectievelijk worden beschreven in de volgende Stappen B en C.
30
Stap A - Bereiding van azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen
Deze onderhouden afgifte doseringsvormen werden als 35 volgt bereid. Twee verschillende azithromycine onderhouden afgifte doseringsvormen (hierna "SR15" en "SR16") werden bereid door 4,2 g (2 gA) azithromycine multideeltjesvormi- 1 02 6315-, 79 ge stoffen, bereid zoals hieronder beschreven, te mengen met verschillende excipiënten. De SR15-doseringsvorm omvatte een mengsel van de azithromycine multideeltjesvormige stoffen en het excipiëntmengsel, hieronder beschreven.
5 De SR16-doseringsvorm omvatte een mengsel van de azithromycine multideeltjesvormige stoffen, hetzelfde excipi-entmengsel, en magnesiumhydroxide. Om SR16 te bereiden, werd magnesiumhydroxide toegevoegd aan de fles die SR15 bevatte. De inhoud werd gemengd door de fles te laten kol-10 ken.
SR12 werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld 5. Azithromycine multideeltjes 15 Azithromycine multideeltjes "MP8", welke 50 gew.% azithromycinedihydraat, 47 gew.% Compritol® en 3 gew.%
Lutrol® omvatte, werden gemaakt op dezelfde wijze als de MP1-multideeltjes in Voorbeeld 2, met de uitzondering dat het mengsel vervolgens werd gevoed door een Leistritz 27 20 mm tweeschroefs extruder (model ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) , met een snelheid van 140 g/min, om het gesmolten mengsel te vormen.
Basisch makende middelen en excipiënten 25
Een excipiëntmengsel, voor toepassing in combinatie met de azithromycine multideeltjes, werd bereid. Het excipiëntmengsel bestond uit een mengsel van 352 mg watervrij TSP en een basisch makend middel, 19,36 g sucrose (NF) , 67 30 mg hydroxypropylcellulose (NF), 67 mg xanthaangom (NF) , 200 mg colloïdale siliciumdioxide (NF), 400 mg titaandioxide (USP), 140 mg kersensmaak en 230 mg bananensmaak.
Afzonderlijke flessen, die 250 mg van het eventuele basisch makende middel magnesiumhydroxide (USP) bevatten, 35 werden ook bereid.
1 02 63 15- 80
Stap B - Farmacokinetiek klinisch onderzoek
De in vivo farmacokinetiek van de "SR15" en "SR16" azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen 5 werden geëvalueerd bij 32 vastende, gezonde menselijke proefpersonen in een willekeurig gemaakt, open-label, parallelle groep, tweeweg overkruisonderzoek. Op Dag 1 ontvingen acht proefpersonen de SR15-azithromycine multideeltj esvormige stof doseringsvorm en ontvingen acht proefper-10 sonen de SR16-azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvorm. Als controles ontvingen twee groepen (A en B) van acht proefpersonen elk twee enkelvoudige dosis pakketten azithromycinedihydraat voor orale suspensie (Zithro-max®, Pfizer Ine., New York, NY) waarbij elke dosis 1048 15 azithromycinedihydraat, dat equivalent is aan 1000 mgA azithromycine, 88 mg TSP en de eerder opgemerkte inactieve ingrediënten bevat.
Specifiek werden 2 gA van elk van de azithromycine-formuleringen (SR15 zonder magnesiumhydroxide of SR16 met 20 magnesiumhydroxide) of commercieel verkrijgbare azithromy-cinesachets, gedoseerd gebaseerd op de computer-gegene-reerde randomisering voor elk van de twee behandelings-groepen.
Om de SRI5- en SR16-formuleringen te doseren, werd 60 25 ml water toegevoegd aan de fles die SR15 bevatte en werd 30 seconden geschud. De gehele inhoud van de fles werd direct in de mond van de proefpersoon toegediend. Een additionele 60 ml water werd toegevoegd om de fles te spoelen en de spoeling werd aan de mond van de proefpersoon toege-30 diend. Een additionele 120 ml water werd toegediend met behulp van een doseerkop.
Om azithromycine te doseren werden commerciële twee 1 g sachets, de inhouden van 1 g Zithromax® enkelvoudige dosis pakket geleegd in een kop die 60 ml water bevatte. Het 35 mengsel werd geroerd en werd aan de mond van de proefpersoon toegediend. Een additionele 60 ml water werd toegepast om de kop te spoelen en de spoeling werd toegediend.
ï 02 63 15- 1 » 81
Deze procedure werd herhaald voor het tweede Zithromax® enkelvoudige dosis pakket.
Alle proefpersonen werden oraal gedoseerd na een vasten gedurende de nacht. Alle proefpersonen werden vervol-5 gens vereist zich te ontzien van neerliggen, eten en drinken van dranken anders dan water gedurende de eerste 4 uur na doseren.
Bloedmonsters (5 ml elk) werden onttrokken aan de aderen van de proefpersonen voorafgaande aan dosering, en 10 op 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 en 96 uur na doseren. Serumazithromycineconcentraties werden bepaald met behulp van de hoge prestatie vloeistofchromatografie-assay beschreven in Shepard c.s., J. Chromatography. 565:321-337 (1991). De totale systemische blootstelling 15 aan azithromycine werd bepaald door het oppervlak onder de kromme (AUC) te meten voor elke proefpersoon in de groep en vervolgens door een gemiddelde AUC voor de groep te berekenen. Cmax is de hoogste serumazithromycineconcentratie bereikt in een proefpersoon. Tmax is de tijd waarbij Cmax 20 wordt bereikt. % CV is de variantiecoëfficiënt en SD is de standaardafwijking.
Op Dag 15 werd de procedure herhaald behalve dat de twee groepen van acht proefpersonen, die controledose-ringsvormen ontvingen op Dag 1, vervolgens werden gedo-25 seerd met azithromycine multideeltjesvormige stof dose-ringsvormen SRI5 of SRI6. Evenzo werden de twee groepen van acht proefpersonen, die eerder de azithromycine multideeltj esvormige stof doseringsvormen ontvingen op Dag 1, vervolgens gedoseerd met de controledoseringsvormen.
30 Een in vivo farmacokinetiek van de SR12 azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvorm werd ook geëvalueerd bij zestien vastende, gezonde menselijke proefpersonen in een willekeurig gemaakt tweeweg overkruisonderzoek. De controle was twee enkelvoudige dosis pakketten azi-35 thromycinedihydraat voor orale suspensie (Zithromax®, Pfizer Ine., New York, NY) waarbij elke dosis 1048 mg azi-thromycinedihydraat, dat equivalent is aan 1000 mgA azi- 1 0263 75·..
82
1 I
thromycine, 88 mg TSP en de eerder opgemerkt inactieve ingrediënten bevat.
De resultaten van dit onderzoek worden verschaft in Tabel 5.
5 ___Tabel 5__
Formulering 0ΜΧ {μ$/τι\1) Tmx (uur) AUC (^g*uur/ml) _____O-Tlast (96 uur)
Meetkundig % CV Rekenkundig SD Meetkundig % CV
___gemiddelde___gemiddelde___gemiddelde__ SR15__0,92__36__2,94__1,7 13,81 35 _SR16__0,82__26__4,13__1,6 15,75__40
Controle voor 2,09 36 1,13 0,3 18,98 22 _SR15______
Controle voor 1,90 49 1,56 0,7 19,03 24 _SR16__·__ ___ _SR12__0,86 26__4,88__1,86 13,6__25
Controle voor 2,10 42 1,25 0,58 15,3 24 _SR12_______
Gebaseerd op de resultaten in Tabel 5 waren de biobe-schikbaarheden voor SR15, SR16 en SR12 respectievelijk 73 10 %, 83 % en 89 %, ten opzichte van de onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm. De gegevens tonen ook dat de verhoudingen van de maximale serumconcentratie van azithromy-cine verschaft door de multideeltj esvormige stof dose-ringsvormen SR15, SR16 en SR12 tot de maximale serumcon-15 centratie van azithromycine verschaft door de controledoseringsvorm respectievelijk 0,44, 0,43 en 0,41 waren. Bovendien was de tijd om de maximale serumconcentratie te bereiken langer voor de azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen dan voor de onmiddellijke afgifte 20 controledoseringsvormen.
1 02 63 1 5-
J I
83
Stap C - Maag- en darmtoleratie klinisch onderzoek
De in vivo tolerantie van de SR15 en SR16 azithromy-cine multideeltjesvormige stof doseringsvormen werden geë-5 valueerd via een willekeurig gemaakt, parallelle groep onderzoek. Specifiek werden 106 gezonde menselijke proefpersonen oraal de SR15 onderhouden afgifte azithromycine multideeltj esvormige stof formulering toegediend, werden 106 gezonde menselijke proefpersonen oraal de SR16 onderhouden 10 afgifte azithromycine multideeltjesvormige stof formulering toegediend, en werden 108 gezonde menselijke proefpersonen elk twee enkelvoudige doses 1 gA pakketten azi-thromycinedihydraat voor orale suspensie toegediend met behulp van de volgende procedure. De gehele inhoud van één 15 pakket werd gemengd met ongeveer 60 ml water in een kop en vervolgens onmiddellijk gedronken. Een additionele 60 ml water werd aan de kop toegevoegd, gemengd en vervolgens gedronken om volledige consumptie van de dosering te verzekeren. Deze stappen werden vervolgens herhaald voor het 2 0 tweede pakket.
Gl-nadelige gebeurtenissen, zoals diarree, misselijkheid en braken werden gevolgd gedurende 48 uur volgend op toediening van elke doseringsvorm. Proefpersonen werden verbaal ondervraagd op ten minste de volgende benaderde 25 tijden: 1, 2, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na doseren door het vragen van niet-leidende vragen.
Het optreden van maag- en darm nadelige gebeurtenissen, ervaren door de geteste proefpersonen, worden verschaft in Tabel 6.
30 Een vergelijkbaar in vivo tolerantieonderzoek werd uitgevoerd op de formulering SR12 met behulp van een populatie van 16 gezonde menselijke proefpersonen. De controle toegepast voor dit onderzoek was twee enkelvoudige dosis 1 gA pakketten azithromycinedihydraat voor orale suspensie. 35 De resultaten van dit onderzoek worden ook verschaft in Tabel 6.
1 0263 15- 84 __Tabel 6_
Percentage proefpersonen met GI-
Formulering _nadelige gebeurtenissen_ __Diarree Misselijkheid__Braken _SR15__17,9__17,0__2,8 _SR16__23,6__17,0__3,8 _Controle__27,8__54,6__25,9 SR12__18,8__18,8__0_
Controle voor SR12__18,8__50__6_
De resultaten in Tabel 5 en 6 tonen dat beide azi-thromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen, met 5 of zonder magnesiumhydroxide, waarbij de multideeltjesvormige stoffen 2-3 gew.% Lutrol® omvatte, lagere onmiddellijke concentraties aan azithromycine afgegeven uit de vormen verschafte, vergeleken met de onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm, en aanzienlijk verbeterde maag- en 10 darmtolerantie ten opzichte van de onmiddellijke afgifte controledoseringsvorm onder het gelijktijdig handhaven van een biobeschikbaarheid in hoofdzaak equivalent met de onmiddellijke afgifte controle. Verder verschafte SR15 een relatieve mate van verbetering, vergeleken met de contro-15 le, van 1,6 voor diarree, 3,2 voor misselijkheid, en 9,3 voor braken terwijl SR16 een relatieve mate van verbetering van 1,2 voor diarree, 3,2 voor misselijkheid en 6,8 voor braken verschafte. Evenzo verschaft SR 12 geen verbetering in diarree ten opzichte van de controle, een rela-20 tieve mate van verbetering van 50 en geen braakgebeurte-nissen vergeleken met de 6 gebeurtenissen die voorkwamen met de controle. Merk op dat de resultaten voor SR12 niet nauwkeurig kunnen worden vergeleken met die voor SR15 en SRI6 ten gevolge van de geringe populatiegrootte van het 25 SRI2-onderzoek.
1 02 63 75- 85
Voorbeeld 7
In vivo vergelijking van azithromycine multideeltjesvormige vormen en een onmiddellijke afgifte azithromycinedose-ringsvorm 5
Een klinisch onderzoek werd uitgevoerd om de farmaco-kinetiek en maag- en darmtolerantie van twee azithromycine multideeltjesvormige doseringsvormen die respectievelijk 2 gA of 3 gA azithromycine bevatte, en elk waarvan 352 mg 10 watervrij TSP als een basisch makend middel bevatte, te evalueren vergeleken met een azithromycine onmiddellijke afgifte doseringsvorm welke half zoveel TSP (176 mg) en geen magnesiumhydroxide bevatte. De onderhouden afgifte doseringsvorm werd bereid zoals beschreven in de volgende 15 stap A, een in vitro afgiftesnelheidsonderzoek van de 2 gA doseringsvorm werd uitgevoerd zoals beschreven in Stap B, terwijl de farmacokinetiek en bijwerkingen klinische onderzoeken, en de resultaten ervan, respectievelijk worden beschreven in de volgende Stappen C en D.
20
Stap A - Bereiding van azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen
Azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvor-25 men (hierna "SR17" en "SR18") werden bereid door respectievelijk 4,2 g (2 gA) of 6,3 g (3 gA) azithromycine mul-tideeltjes MP9 welke werden bereid zoals hieronder beschreven, te mengen met excipiënten. De SR17-doseringsvorm omvatte een mengsel van de azithromycine multideeltjes 30 (MP9) en het excipiëntmengsel, hieronder beschreven.
Azithromycine multideeltjes
Azithromycine multideeltjes "MP9", welke 50 gew.% 35 azithromycinedihydraat, 46 gew.% Compritol® en 4 gew.%
Lutrol® omvatten, werden gemaakt op dezelfde wijze als de MP9-multideeltjes in Voorbeeld 2, met de uitzondering dat 1 02 63 15- 86 het mengsel werd gevoed door een Liestritz 27 mm twee-schroefs extruder, met een snelheid van 140 g/min, om het gesmolten mengsel te vormen. Het roterende schijf atomi-seerapparaat werd geroteerd met 55 rpm om de multideeltjes 5 te vormen. De resulterende muitideeltjes werden blootgesteld aan 4 0°C en 75 % relatieve vochtigheid in een mili-eukamer gedurende 5 dagen.
Basisch makende middelen en excipiënten 10
Een excipiëntmengsel, voor toepassing in combinatie met de azithromycine multideeltjes, werd bereid. Het exci-piëntmengsel bestond uit een mengsel van 352 mg watervrije TSP en een basisch makend middel, 38,7 g sucrose (NF) , 67 15 mg hydroxypropylcellulose (NF), 67 mg xanthaangom (NF) , 200 mg colloïdaal siliciumdioxide (NF) 400 mg titaandioxide (USP) , 140 mg kersensmaak, 330 mg vanillesmaak en 230 mg bananensmaak.
20 Stap B- In vitro azithromycine afgiftesnelheidsonderzoek
Een in vitro afgiftesnelheidsonderzoek van multideel-tjesvormige stof doseringsvorm SR17 werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 5.
25 __Tabel 7__
Formulering Tijd (uur) Azithromycine Azithromycine ___afgegeven (mgA) afgegeven (%) SRI 7 0,25__1080__54_ (MP9) 0,5__1540__77_ _1__1880 94_ 2__1920__96_ _3 1920 96 ~
Stap C - Farmacokinetiek klinisch onderzoek 30 De in vivo farmacokinetiek van de SR17- en SR18- azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen werden geëvalueerd bij 300 vastende, gezonde menselijke 1 0 7 ft ° 1 ς · • / 87 proefpersonen (100 proefpersonen per behandelingsgroep) in een willekeurig gemaakt, parallelle groep onderzoek. Proefpersonen werden willekeurig toegewezen aan één van de volgende 3 behandelingsgroepen: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA) 5 en 8 x 250 mgA Zithromax® tabletten (controle) welke, in combinatie, 2 gA azithromycine, 1,1 g dibasisch natrium-fosfaat en andere inactieve ingrediënten bevatten.
Voor alle doses werd een totaal volume van 240 ml water geconsumeerd. Om de SR17- en SR18-formuleringen te do-10 seren, werd SR17 of SR18 aan de fles die het excipiënt-mengsel bevatte toegevoegd. Water (60 ml) werd toegevoegd aan deze fles die SR17 of SR18 en het excipiëntmengsel bevatte. De fles werd 30 seconden geschud om de suspensie te mengen. De gehele inhoud van de fles werd direct in de 15 mond van de proefpersoon toegediend. Een additionele 60 ml water werd toegevoegd om de fles te spoelen en de spoeling werd aan de mond van de proefpersoon toegediend. Een additionele 120 ml water werd toegediend met behulp van een doseerkop.
20 Om de acht commerciële Zithromax® 250 mg tabletten te doseren, werd de proefpersonen 240 ml water gegeven om oraal acht tabletten een voor een toe te dienen.
Alle proefpersonen werden oraal gedoseerd na een vasten gedurende de nacht. Alle proefpersonen werden vervol-25 gens vereist af te zien van neerliggen, eten en drinken van dranken anders dan water tijdens de eerste 4 uur na doseren.
Voldoende bloed werd bij elke proefpersoon onttrokken om een minimum van 3 ml serum te verschaffen voor azi-30 thromycine farmacokinetiek. Het bloed werd opgevangen in buizen zonder conserveermiddel of anticoagulant of serum-scheider op de volgende tijden: 0 (juist voorafgaande aan doseren), 2 en 3 uur (rond geprojecteerde Tmax) na genees-middeltoediening. Serumazithromycineconcentraties werden 35 bepaald met behulp van de hoge prestatie vloeistofchroma-tografieassay beschreven in Shepard c.s., J. Chromatograp-hy. 565:321-337 (1991).
J 02 6315- 88
De resultaat van dit onderzoek worden verschaft in Tabel 8.
___Tabel 8__
Formulering Serumazithromycine- Serumazithromycine- concentratie concentratie {μg/ml) op 2 uur na (/tg/ml) op 3 uur na ___doseren__doseren_ SRI7 1,04 0,933 .__% CV 36___% CV 34_ SR18 1,57 1,26 _.__% CV 47__% CV 25_
Tabletten 1,08 0,962 (8 x 250 mg) _% CV 37__% CV 32_ 5
Gebaseerd op de resultaten in Tabel 8 waren de seru-mazithromycineconcentratie voor SR17 en SR18 na 2 uur en 3 uur na doseren niet kleiner dan de serumconcentraties voor 8 Zithromax® tabletten. De gegevens gaven aan dat er geen 10 vertraging was van geneesmiddelafgifte uit SR17 of SR18 gegeven de toegediende hoeveelheid basisch makend middel.
Stap D - Maag- en darmtolerantie klinisch onderzoek 15 De tolerantie van de in Stap B geteste SR17- en SR18- azithromycine multideeltjesvormige stof doseringsvormen werd geëvalueerd. Op dag 1 werden proefpersonen verbaal ondervraagd op nadelige gebeurtenissen ten minste op de volgende benaderde tijden, 0, 2, 4, 8, 12 en 24 uur. Het 20 optreden van maag- en darmnadelige gebeurtenissen, ervaren door de geteste proefpersonen, wordt verschaft in Tabel 9.
1 02 63 15-

Claims (27)

1. Orale doseringsvorm van azithromycine, omvattende: a) azithromycine; en 5 b) een effectieve hoeveelheid van een basisch ma kend middel; waarbij genoemd azithromycine azithromycine multi-deeltjes omvat welke verder omvatten: (1) azithromy cine; en (2) glycerylmonobehenaat, glyceryldibehe-10 naat, glyceryltribehenaat of een mengsel daarvan.
2. Orale doseringsvorm volgens conclusie 1, welke verder een oplosversterker omvat.
3. Orale doseringsvorm volgens conclusie 2, waarbij genoemde oplosversterker een oppervlakteactieve stof 15 omvat gekozen uit de groep bestaande uit poloxameren, docusaatzouten, polyoxyethyleenalkylethers, polyoxy-ethyleencastoroliederivaten, polyoxyethyleensorbitan-vetzuuresters, sorbitanesters, alkylsulfaten, poly-sorbaten en polyoxyethyleenalkylesters.
4. Orale doseringsvorm, omvattende: (a) een effectieve hoeveelheid basisch makend middel; en (b) multideeltjes, waarbij genoemde multideeltjes omvatten 25 (i) azithromycine, (ii) een mengsel van glycerylmonobehenaat, gly-ceryldibehenaat en glyceryltribehenaat, en (iii) een poloxameer.
5. Orale doseringsvorm volgens conclusie 4, waarbij het 30 poloxameer poloxameer 407 omvat.
6. Orale doseringsvorm volgens conclusie 5, waarbij het basisch makende middel tribasisch natriumfosfaat omvat .
7. Orale doseringsvorm volgens conclusie 6, waarbij het 35 basisch makende middel verder magnesiumhydroxide om vat . 1 ft 0 3 1 S_ I '
8. Orale doseringsvorm volgens conclusies 1-7, welke verder ongeveer 250 mgA tot ongeveer 7 gA azithromy-cine omvat.
9. Orale doseringsvorm volgens conclusie 8, welke verder 5 1,8 tot 2,2 gA azithromycine omvat.
10. Azithromycine orale doseringsvorm, omvattende: (a) ten minste ongeveer 200 mg tribasisch natrium-fosfaat; (b) ten minste ongeveer 100 mg magnesiumhydroxide, 10 en (c) multideeltjes, waarbij genoemde multideeltjes omvatten (i) azithromycine, (ii) een mengsel van glycerylmonobehenaat, gly- 15 ceryldibehenaat en glyceryltribehenaat, en (iii) poloxameer 407, en waarbij genoemde doseringsvorm ongeveer 1,5 gA tot ongeveer 4 gA azithromycine bevat.
11. Orale doseringsvorm volgens conclusie 10, welke ver- 20 der omvat: (a) 300 mg tot 400 mg tribasisch natriumfosfaat; en (b) 200 mg tot 300 mg magnesiumhydroxide.
12. Orale doseringsvorm volgens conclusie 11, welke verder 1,8 tot 2,2 gA azithromycine omvat.
13. Orale doseringsvorm volgens conclusies 1-7 en 10-12 waarbij genoemd azithromycine azithromycinedihydraat is.
14. Orale doseringsvorm volgens conclusies 1-7 en 10-12, waarbij genoemd azithromycine ten minste 70 gew.% 30 kristallijn is.
15. Gebruik van de orale doseringsvorm volgens conclusies 1-7 voor het bereiden van een geneesmiddel voor het verminderen van de frequentie van maag- en darmbij-werkingen, verbonden met het toedienen van azithromy- 35 cine aan een mens, waarbij de orale doseringsvorm op eenvolgend toegediend dient te worden aan genoemde mens en waarbij de frequentie van maag- en darmbij- 10 2 6 3 15 . . 9 werkingen dient te worden verminderd vergeleken met de frequentie ervaren bij het toedienen van een gelijke dosis azithromycine zonder genoemd basisch makend middel.
16. Gebruik van de orale doseringsvorm volgens conclusies 1-7 voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een bacteriële of protozoale infectie bij een mens die dit nodig heeft, waarbij de orale doseringsvorm opeenvolgend toegediend dient te worden 10 aan genoemde mens.
17. Gebruik volgens conclusies 15-16, waarbij tussen ongeveer 250 mgA en ongeveer 7 gA azithromycine toegediend dient te worden aan genoemde méns.
18. Gebruik volgens conclusie 17, waarbij het azithromy- 15 cine in een enkelvoudige dosis toegediend dient te worden.
19. Gebruik volgens conclusie 18, waarbij tussen ongeveer 1,5 en ongeveer 4 gA azithromycine toegediend dient te worden.
20. Gebruik volgens conclusie 18, waarbij tussen 1,8 en 2,2 gA azithromycine toegediend dient te worden aan genoemde mens in een enkelvoudige dosis.
21. Gebruik volgens conclusies 15-16, waarbij tussen 30 mgA/kg en 90 mgA/kg azithromycine toegediend dient te 25 worden aan een mens, waarbij genoemde mens een kind is dat 30 kg of minder weegt.
22. Gebruik volgens conclusie 21, waarbij het azithromycine in een enkelvoudige dosis toegediend dient te worden.
23. Gebruik volgens conclusie 22, waarbij tussen 45 mgA/kg en 75 mgA/kg azithromycine toegediend dient te worden aan een kind dat' 30 kg of minder weegt.
24. Gebruik volgens conclusies 19 en 23, waarbij (a) het basisch makende middel ten minste ongeveer 35 200 mg tribasisch natriumfosfaat en ten minste 100 mg magnesiumhydroxide omvat; en 1 0 2 6 3 1 5 Μ κ (b) het azithromycine azithromycine multideeltjes omvat, waarbij genoemde multideeltjes omvatten (i) azithromycine, (ii) een mengsel van glycerylmonobehenaat, gly- 5 ceryldibehenaat en glyceryltribehenaat, en (iii) poloxameer 407.
25. Gebruik volgens conclusie 24, waarbij een enkelvoudige dosering van een orale doseringsvorm, omvattende: (a) 300 mg tot 400 mg tribasisch natriumfosfaat; 10 (b) 200 mg tot 300 mg magnesiumhydroxide; en (c) multideeltjes, waarbij genoemde multideeltjes omvatten (i) azithromycine, (ii) een mengsel van glycerylmonobehenaat, gly- 15 ceryldibehenaat en glyceryltribehenaat, en (iii) poloxameer 407. en waarbij genoemde doseringsvorm 1,5 gA tot 4 gA azithromycine bevat, achtereenvolgens toegediend dient worden aan genoemde mens.
26. Gebruik volgens conclusie 25, waarbij het azithromy cine azithromycinedihydraat omvat.
27. Azithromycine multideeltjes, omvattende: (a) azithromycine; (b) een oppervlakteactieve stof welke een poloxameer 25 is; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager welke een mengsel van glycerylmonobehenaat, glyceryldibe-henaat en glyceryltribehenaat omvat, waarbij ten minste 70 % van het azithromycine kris-30 tallijn is. 1026315
NL1026315A 2003-12-04 2004-06-02 Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen. NL1026315C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52708403P 2003-12-04 2003-12-04
US52708403 2003-12-04
US76334004 2004-01-23
US10/763,340 US6984403B2 (en) 2003-12-04 2004-01-23 Azithromycin dosage forms with reduced side effects

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026315A1 NL1026315A1 (nl) 2005-06-07
NL1026315C2 true NL1026315C2 (nl) 2006-01-24

Family

ID=34468055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026315A NL1026315C2 (nl) 2003-12-04 2004-06-02 Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen.

Country Status (36)

Country Link
US (4) US6984403B2 (nl)
EP (1) EP1537859B1 (nl)
JP (2) JP4602711B2 (nl)
KR (1) KR100906290B1 (nl)
AR (1) AR045630A1 (nl)
AT (1) ATE407663T1 (nl)
BR (1) BRPI0403935B8 (nl)
CA (1) CA2467611C (nl)
CL (1) CL2004001501A1 (nl)
CR (1) CR7500A (nl)
CY (1) CY1108486T1 (nl)
DE (1) DE602004016444D1 (nl)
DK (1) DK1537859T3 (nl)
DO (1) DOP2004000994A (nl)
EA (1) EA010110B1 (nl)
ES (1) ES2312929T3 (nl)
GE (1) GEP20074056B (nl)
HK (1) HK1080367B (nl)
HR (1) HRP20040865A2 (nl)
IL (1) IL164165A (nl)
IS (1) IS2672B (nl)
MA (1) MA27848A1 (nl)
MX (1) MXPA04009424A (nl)
NL (1) NL1026315C2 (nl)
NO (1) NO20043903L (nl)
NZ (1) NZ535464A (nl)
OA (1) OA12858A (nl)
PA (1) PA8611501A1 (nl)
PE (1) PE20050573A1 (nl)
PL (2) PL1537859T3 (nl)
PT (1) PT1537859E (nl)
RS (1) RS84704A (nl)
SI (1) SI1537859T1 (nl)
TW (1) TWI351969B (nl)
UY (1) UY28509A1 (nl)
WO (1) WO2005053650A1 (nl)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0758244T4 (da) † 1994-05-06 2008-06-16 Pfizer Doseringsformer af azithromycin med styret frigivelse
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
WO2005053652A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
SI1691787T1 (sl) * 2003-12-04 2008-10-31 Pfizer Prod Inc Postopek za pripravo farmacevtskih produktov iz več delcev
DE602005003343T2 (de) * 2004-04-12 2008-09-11 Pfizer Products Inc., Groton Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
ATE529117T1 (de) * 2004-07-02 2011-11-15 Wakamoto Pharma Co Ltd Medizinische zusammensetzung auf wasserbasis mit azithromycin und herstellungsverfahren dafür
JP4713104B2 (ja) * 2004-08-04 2011-06-29 ファイザー株式会社 アジスロマイシン類を有効成分とする苦味が抑制された安定な組成物
US20060193908A1 (en) * 2004-11-09 2006-08-31 Burnside Beth A Extended release formulations of poorly soluble antibiotics
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
RU2443406C2 (ru) 2005-12-22 2012-02-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол
ZA200805793B (en) * 2005-12-22 2009-11-25 Otsuka Pharma Co Ltd Method of producing drug-containing wax matrix particles, extruder to be used in the method and sustained-release preparation containing cilostazol
US20070281894A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
US11116728B2 (en) 2006-11-30 2021-09-14 Bend Research, Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
EP2091519B1 (en) * 2006-11-30 2015-06-24 Bend Research, Inc Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
JP5162134B2 (ja) * 2007-01-22 2013-03-13 愛媛県 機能性材料の製造方法、機能性材料、シート状構造体、及び衛生製品
EP2144599B1 (en) * 2007-03-02 2010-08-04 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007034155A1 (de) * 2007-07-21 2009-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Vorrichtung mit mindestens einer Verpackungseinheit mit einem zur Radiofrequenz-Identifikation dienenden RFID-Chip und Verfahren dazu
JP5468015B2 (ja) 2008-01-08 2014-04-09 アクセリア ファーマシューティカルズ 抗菌ペプチド系に対する作動薬
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
KR101367479B1 (ko) * 2008-07-21 2014-03-14 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8106111B2 (en) 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
EP2314286A1 (de) * 2009-10-21 2011-04-27 Ratiopharm GmbH Schmelzgranuliertes Cinacalcet
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011125075A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Fdc Limited A novel gastroretentive delivery of macrolide
CN109106725A (zh) 2011-02-11 2019-01-01 Zs制药公司 用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
US9943637B2 (en) 2012-06-11 2018-04-17 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate and its method of production
US9707255B2 (en) 2012-07-11 2017-07-18 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia in hypercalcemic patients and improved calcium-containing compositions for the treatment of hyperkalemia
WO2014066407A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for treating hyperkalemia
US10695365B2 (en) 2012-10-22 2020-06-30 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
AU2014363929A1 (en) * 2013-12-10 2016-07-14 ZS Pharma, Inc. Zirconium silicate for treating hyperkalemia without co-administering lithium
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CN107427494A (zh) * 2015-03-10 2017-12-01 卢莫斯制药公司 环肌酸微混悬剂
JP6777734B2 (ja) 2015-06-10 2020-10-28 ピードモント アニマル ヘルス インコーポレイテッド 注射可能な抗生物質製剤及びその使用
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
HUE059630T2 (hu) 2016-03-15 2022-11-28 Acer Therapeutics Inc Nátrium-fenil-butirátot tartalmazó, kellemes ízû készítmények és alkalmazásaik
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3576755A4 (en) * 2017-02-02 2020-12-02 McMaster University BICARBONATE AS A POTENTIATOR FOR ANTIMICROBIAL INGREDIENTS
BR112020015153A2 (pt) 2018-02-18 2021-01-05 G & G Biotechnology Ltd. Implantes com adesão aumentada ao invólucro
WO2020024060A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Mcmaster University Methods for inhibiting microbe growth
CN111643455A (zh) * 2020-06-22 2020-09-11 健民药业集团股份有限公司 一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法
WO2022220669A1 (es) * 2021-04-16 2022-10-20 Garcia Perez Miguel Angel Combinación sólida oral para el tratamiento de infección por virus
CN114699386B (zh) * 2022-04-14 2023-05-23 深圳职业技术学院 阿奇霉素组合物及其制备方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US25342A (en) * 1859-09-06 Justus k
US26851A (en) * 1860-01-17 Improvement
US3590A (en) * 1844-05-17 Rule or measure
US228357A (en) * 1880-06-01 Walter m
US190365A (en) * 1877-05-01 Improvement in running-gear for vehicles
US6650A (en) * 1849-08-14 Edmund blunt
US14951A (en) * 1856-05-27 Boot-tree
US165563A (en) * 1875-07-13 Improvement in snow-plows
US2955956A (en) * 1957-05-15 1960-10-11 Morton Salt Co Process and apparatus for coating granules
US4092089A (en) * 1974-04-06 1978-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Apparatus for the preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules
US4086346A (en) * 1974-04-06 1978-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules
US4053264A (en) * 1976-01-30 1977-10-11 United Technologies Corporation Apparatus for making metal powder
US4293570A (en) * 1979-04-02 1981-10-06 Chimicasa Gmbh Process for the preparation of sweetener containing product
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4675140A (en) * 1984-05-18 1987-06-23 Washington University Technology Associates Method for coating particles or liquid droplets
US4874611A (en) 1985-06-20 1989-10-17 The Dow Chemical Company Microencapsulated ant bait
US5100592A (en) * 1986-03-12 1992-03-31 Washington University Technology Associated, Inc. Method and apparatus for granulation and granulated product
US5019302A (en) * 1986-03-12 1991-05-28 Washington University Technology Associates, Inc. Method for granulation
US5236734A (en) * 1987-04-20 1993-08-17 Fuisz Technologies Ltd. Method of preparing a proteinaceous food product containing a melt spun oleaginous matrix
US5387431A (en) * 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
US5456932A (en) 1987-04-20 1995-10-10 Fuisz Technologies Ltd. Method of converting a feedstock to a shearform product and product thereof
RO107257B1 (ro) * 1987-07-09 1993-10-30 Pfizer Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5064650A (en) 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
JPH03206039A (ja) * 1990-01-08 1991-09-09 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk ニフェジピン持続性製剤
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
EP0452862B1 (en) * 1990-04-18 1995-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
US5183690A (en) * 1990-06-25 1993-02-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process
GB9014646D0 (en) 1990-07-02 1990-08-22 Courtaulds Coatings Holdings Coating compositions
US5194262A (en) * 1990-10-22 1993-03-16 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5196199A (en) * 1990-12-14 1993-03-23 Fuisz Technologies Ltd. Hydrophilic form of perfluoro compounds and method of manufacture
US5292657A (en) * 1990-12-31 1994-03-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Process for preparing rotary disc fatty acid microspheres of microorganisms
US5143662A (en) * 1991-02-12 1992-09-01 United States Surgical Corporation Process for preparing particles of bioabsorbable polymer
US5707546A (en) * 1991-06-17 1998-01-13 Rio Linda Chemical Co., Inc. Generation and storage of chlorine dioxide in a non-aqueous medium
US5405617A (en) * 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
GB9201857D0 (en) * 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
DE4214272A1 (de) * 1992-05-04 1993-11-11 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokugeln
CA2095776C (en) * 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
DK0641195T3 (da) * 1992-05-22 1996-08-05 Goedecke Ag Fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddelblandinger med forsinket virkning
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
TW271400B (nl) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5348758A (en) * 1992-10-20 1994-09-20 Fuisz Technologies Ltd. Controlled melting point matrix formed with admixtures of a shearform matrix material and an oleaginous material
US5380473A (en) * 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
GB9224855D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US5569467A (en) 1993-05-15 1996-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained
US5690959A (en) 1993-05-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical thermal infusion process
US5935600A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5597416A (en) * 1993-10-07 1997-01-28 Fuisz Technologies Ltd. Method of making crystalline sugar and products resulting therefrom
US5851553A (en) 1993-09-10 1998-12-22 Fuisz Technologies, Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5433951A (en) * 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
GB9402203D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
CA2185803C (en) * 1994-03-18 2006-07-11 Edward M. Rudnic Emulsified drug delivery systems
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
DK0758244T4 (da) * 1994-05-06 2008-06-16 Pfizer Doseringsformer af azithromycin med styret frigivelse
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5582855A (en) 1994-07-01 1996-12-10 Fuisz Technologies Ltd. Flash flow formed solloid delivery systems
US5556652A (en) * 1994-08-05 1996-09-17 Fuisz Technologies Ltd. Comestibles containing stabilized highly odorous flavor component delivery systems
US5601761A (en) * 1994-09-26 1997-02-11 The Dow Chemical Company Encapsulated active materials and method for preparing same
US5493044A (en) * 1994-10-20 1996-02-20 Fmc Corporation Process for preparing alkylsilyl or arylsilyl ethers
US5965164A (en) 1994-10-28 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Recipient-dosage delivery system
US5683720A (en) 1994-10-28 1997-11-04 Fuisz Technologies Ltd. Liquiflash particles and method of making same
US6083430A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Fuisz Technologies Ltd. Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
FR2732621B1 (fr) * 1995-04-10 1997-06-06 Rhone Poulenc Chimie Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention
EP0826376B1 (en) 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5883103A (en) * 1995-06-07 1999-03-16 Shire Laboratories Inc. Oral acyclovir delivery
US5855915A (en) * 1995-06-30 1999-01-05 Baylor University Tablets or biologically acceptable implants for long-term antiinflammatory drug release
EP0784933A3 (en) * 1995-10-16 1997-11-26 Leaf, Inc. Extended release of additives in comestible products
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
DE19629753A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
US6139872A (en) 1996-08-14 2000-10-31 Henkel Corporation Method of producing a vitamin product
TW474824B (en) * 1996-09-13 2002-02-01 Basf Ag The production of solid pharmaceutical forms
US8828432B2 (en) * 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
DE19652257A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Lohmann Therapie Syst Lts Einzeln dosierte, bei Kontakt mit Flüssigkeit schnell zerfallende, wirkstoff- und insbesondere aromastoffhaltige, folienförmige Darreichnungsform
US5948407A (en) * 1997-03-19 1999-09-07 Shire Laboratories Inc. Oral induction of tolerance to parenterally administered non-autologous polypeptides
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6656508B2 (en) * 1997-04-17 2003-12-02 Amgen Inc. Sustained-release alginate gels
DE19729487A1 (de) * 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5840334A (en) 1997-08-20 1998-11-24 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
US5980941A (en) 1997-08-20 1999-11-09 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
IT1294760B1 (it) * 1997-09-03 1999-04-12 Jagotec Ag Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco
JP2002522354A (ja) * 1997-09-19 2002-07-23 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 固溶体ビードレット
IE970731A1 (en) * 1997-10-07 2000-10-04 Fuisz Internat Ltd Product and method for the treatment of hyperlipidemia
US6013280A (en) * 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
US6270804B1 (en) * 1998-04-03 2001-08-07 Biovail Technologies Ltd. Sachet formulations
US6423345B2 (en) * 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
JPH11335300A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd グリセリン脂肪酸エステルを使用した徐放性製剤
FR2779651B1 (fr) * 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6086920A (en) * 1998-08-12 2000-07-11 Fuisz Technologies Ltd. Disintegratable microspheres
US6117452A (en) * 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
CA2245398C (en) * 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
US6165512A (en) 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
IL143376A0 (en) * 1998-11-30 2002-04-21 Teva Pharma Ethanolate of azithromycin, process for the manufacture, and pharmaceutical compositions thereof
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
DE60042352D1 (de) * 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6291013B1 (en) * 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU7719100A (en) * 1999-09-27 2001-04-30 Panayiotis Constantinides Compositions of tocol-soluble therapeutics
IL141438A0 (en) * 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
AU2002348884A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
JP2005515212A (ja) * 2001-12-21 2005-05-26 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの湿式造粒法
KR100676025B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US7572773B2 (en) * 2003-07-24 2009-08-11 Pliva Hrvatska D.O.O. Single dose fast dissolving azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1537859A3 (en) 2005-07-06
HK1080367A1 (en) 2006-04-28
CR7500A (es) 2007-09-03
RS84704A (sr) 2007-02-05
EA010110B1 (ru) 2008-06-30
CA2467611A1 (en) 2005-06-04
US20080015343A1 (en) 2008-01-17
DK1537859T3 (da) 2008-11-17
GEP20074056B (en) 2007-03-12
PA8611501A1 (es) 2005-08-04
BRPI0403935A (pt) 2005-08-09
HK1080367B (zh) 2010-11-05
TWI351969B (en) 2011-11-11
JP4602711B2 (ja) 2010-12-22
EP1537859B1 (en) 2008-09-10
OA12858A (en) 2006-09-15
CA2467611C (en) 2010-03-30
PL379984A1 (pl) 2006-11-27
BRPI0403935B1 (pt) 2018-02-06
IS2672B (is) 2010-09-15
CL2004001501A1 (es) 2005-05-13
HRP20040865A2 (en) 2006-02-28
BRPI0403935B8 (pt) 2021-05-25
IL164165A (en) 2012-01-31
MA27848A1 (fr) 2006-04-03
JP2005162733A (ja) 2005-06-23
JP2010132700A (ja) 2010-06-17
CY1108486T1 (el) 2014-04-09
EP1537859A2 (en) 2005-06-08
EA200401216A1 (ru) 2005-12-29
WO2005053650A1 (en) 2005-06-16
WO2005053650A8 (en) 2005-12-01
KR100906290B1 (ko) 2009-07-06
NZ535464A (en) 2009-03-31
TW200518784A (en) 2005-06-16
US20060039988A1 (en) 2006-02-23
MXPA04009424A (es) 2005-07-26
IL164165A0 (en) 2005-12-18
US20050123627A1 (en) 2005-06-09
US20060029677A1 (en) 2006-02-09
ES2312929T3 (es) 2009-03-01
NL1026315A1 (nl) 2005-06-07
DE602004016444D1 (de) 2008-10-23
PE20050573A1 (es) 2005-09-05
UY28509A1 (es) 2005-07-29
PL1537859T3 (pl) 2009-01-30
IS7464A (is) 2005-06-05
US6984403B2 (en) 2006-01-10
PT1537859E (pt) 2008-11-18
ATE407663T1 (de) 2008-09-15
NO20043903L (no) 2004-11-09
SI1537859T1 (sl) 2008-12-31
KR20060033851A (ko) 2006-04-20
DOP2004000994A (es) 2005-06-30
AR045630A1 (es) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026315C2 (nl) Azithromycinedoseringsvormen met verminderde bijwerkingen.
JP4879351B2 (ja) 医薬固形製剤
EP2560612B1 (en) Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same
US20080199527A1 (en) Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
WO2011077451A2 (en) Controlled release pharmaceutical composition
JP2008525389A (ja) 活性成分移送のための新規ガレン製剤系、その製造方法および用途
AU2004216676B2 (en) Azithromycin dosage forms with reduced side effects
EP1267840B1 (en) Granulated particles with masked taste
KR20080064209A (ko) 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
TW200526270A (en) Controlled release dosage forms of azithromycin
US20050152982A1 (en) Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
CZ20014133A3 (cs) Farmaceutický přípravek a způsob jeho přípravy
WO2021100728A1 (ja) ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤
MXPA06006034A (en) Multiparticulate compositions with improved stability

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050922

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20130101