TWI351969B - Azithromycin dosage forms with reduced side effect - Google Patents

Description

1351969 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 阿澤紅霉素為一種抗生素，其係以經口方式或靜脈内方式 投藥，以治療各種感染，特別是尿道、枝氣管道、肺臟、 竇及中耳之感染。 【先前技術】 阿澤紅霉素之經口服藥可能會在顯著數目之病患中造成不 利胃腸（GI)副作用，譬如惡心、痛性痙攣、腹滴及嘔吐。此 種GI副作用亦可出現在非人類哺乳動物中，例如狗。在涉 及3,995位人類病患之阿澤紅霉素合併臨床研究（合併所有劑 量程度）中’ 9.6%之病患報告GI副作用；此等副作用最常為 腹瀉（3.6% )、惡心（2.6% )及腹痛（2.5% )，Hopkins，91 奴·/· Merf. 40S (補充 3A1991) »· 此等不利作用之頻率係隨著阿澤紅霉素之較高劑量程度而 增加。在治療成年人類時，對於在口服懸浮液中投藥之單 一 1克劑量，各種GI副作用被報告之發生率為7%腹瀉/鬆_ 散糞便、5%惡心、5%腹痛及2%嘔吐（供口服懸浮液用之 Zithromax®阿澤紅霉素之美國包裝傳單）。但是，對於在口服 懸浮液中投藥之單一 2克，各種GI副作用被報告之發生率為 14%腹瀉/鬆散糞便、7%腹痛及7%嘔吐（同前出處）。 同樣地，在治療兒科人類時，經由投予第1天含有1〇毫克 /公斤與第2-5天5毫克/公斤之口服懸浮液，各種GI副作用 被報告之發生率為4%腹瀉/鬆散糞便、2%腹痛及2%嘔吐 (同前出處），然而，對於在口服懸浮液中投藥之單一 3〇毫 93624 1351969 克/公斤劑量’各種GI副作用被報告之發生率為6 4%腹瀉 /鬆散糞便、1.7%惡心及4%唱吐（同前出處）。 抗酸藥，其係為以大劑量提供之鹼化劑，以使胃pH值從 約1-3提升至約4-7，可對病患提供自腹瀉、痛性痙攣及胃不 適之舒解。但是，病患已被警告關於同時與阿澤紅霉素一 起服用柷酸藥，特別是含有鋁或鎂者，因抗酸藥已被証實 會減低阿澤紅霉素最大血清濃度Cmax達24%(同前出處）。再 者，為避免抗酸藥造成干擾阿澤紅霉素吸收，病患亦已被 建議分開投予阿澤紅霉素與抗酸藥劑量，相隔至少兩小時。 目前，少量約132毫克或較低之鹼化劑，無水三鹽基性磷 酸鈉，係被使用於阿澤紅霉素之市售劑型中，以藉由在吞 服前減低阿澤紅霉素之溶解度，掩蓋阿澤紅霉素之苦味。 再者，於治療非併發性淋球菌感染時，阿澤紅霉素之兩種 單劑量小包，其各含有88毫克無水三鹽基性磷酸鈉，係 在單一劑量中同時投予有需要之病患。 又最近’阿澤紅霉素受控釋出劑型已按美國專利 中所述製成’纟當與相等劑量之市售立即釋出阿澤紅霉素 膠囊比較時’會減低由於所投予阿澤紅霉素劑量所造成之 胃腸副作$。但是，許多受控釋出劑型之生物利用率，尤 其是其中舉例者，隨後被發現係低於其立即釋出等效物。 因此，所需要者為-種阿澤紅霉素劑型，其具有生物利用 率類似相等劑量之立即釋出阿澤紅霉素，&比其低之胃腸 副作用。 【發明内容】 93624 1351969 本發明係關於阿澤紅霉素之口服劑型’其包含阿澤紅霉素 與有效量之驗化劑。該口服劑型較佳係包含有效量之鹼化 劑與阿澤紅霉素多重微粒子，其中該多重微粒子包含阿澤. 紅霉素，單·、二-及三（正廿二炫•酸）甘油酷之混合物，及聚 氧體。 本發明進一步關於口服懸浮液，其包含阿澤紅霉素、有效 里之驗化劑及媒劑。阿澤紅霉素較佳係呈多重微粒子形式 。^重微粒子更佳係包含阿澤紅霉素，單-、二·及三（正廿 二纪酸）甘油酯之混合物，及聚氧體。 阿澤紅霉素口服劑型與口服懸浮液又更佳係進一步包含 300笔克至400毫克三蘧基性鱗酸鈉、2〇〇毫克至3⑽毫克氫氧 化鎂，及多重微粒子，其中該多重微粒子包含（丨）阿澤紅霉 素，（11)單正廿二烷酸甘油酯、二正廿二烷酸甘油酯及三（正 廿二烷酸）甘油酯之混合物，及（ii〇聚氧體4〇7，且其中該劑 型含有約1.5 gA至約4 gA之阿澤紅霉素。 此外，本發明亦關於一種減低與對哺乳動物投予阿澤紅霉 素有關聯之胃腸副作用之方法’其包括對該哺乳動物連續 投予阿澤紅霉素與有效量之驗化劑，其中胃腸副作用之頻 率係低於藉由投予相等劑量之阿澤紅霉素而無該驗化劑所 經歷者。於此方法中，較佳多重微粒子包含①阿澤紅霉素 ’⑻單正廿二乾酸甘油醋、二正廿二燒酸甘油酿及三（正廿 二烷酸）甘油酯之混合物，及(出）聚氧體。 本發明進-步關於一種在有需要之哺乳動物中治療細菌或 原生動物感染之方法，並白紅#丄^ 一 八已括對茲哺乳動物連續投予口服 93624 1351969 劑型，其中該口服劑型包含阿澤紅霉素與有效量之鹼化劑 於此方法中，較佳係對人類投予250 mgA與7 gA間之阿澤 紅霉素。更佳係對人類投予L5gA至3 gA之阿澤紅霉素，又 更佳係在單一劑量中。對於體重3〇公斤或較低之兒科人類 ，亦更佳係對該兒童投予45 mgA /公斤與75 mgA /公斤間之 阿澤紅霉素，又更佳係在單一劑量中。 本發明另外係關於阿澤紅霉素多重微粒子，其包含阿澤紅 霉素、界面活性劑及藥學上可接受之載劑。

發明詳述 於本發明中使用之"纟V-詞，係意謂所指定數值±所指定 數值之10%。 於本發明中使用之”一個"或"一種”術語，係意謂一或 種。例如’ ”一種驗化劑”一詞，係意謂一或多種驗化劑， 種載劑一祠，係意謂一或多種載劑，而"一種溶解增 劑”一詞，係意謂一或多種溶解增強劑。

於本文中使用之，，鹼化劑”一詞，係意謂藥學上可接受之 形劑’其將在經口投予該病患之後’提升所構成之懸浮 或病患胃中之pH值。 於本文中使用之"藥學上可接受”一詞，係意謂其可與组 物之其他成份相容，且不會有害於其接受者。 所構成之懸子液-同，係意謂粉末已經與媒劑混合並 成”口服懸浮液”。在此σ服懸浮液中，阿澤紅霉素與賦 劑可為⑻完全懸浮於媒劑中，或⑼部份懸浮於媒财， 部份溶於媒射。本發明之口服懸浮液包含媒劑，並冬 93624 -10- 1351969 被懸浮於媒劑中之阿溪 ,3迪 澤霉素，或其中阿澤紅霉辛係在it 盪、攪掉咨混人诒紅t 母承1尔在振 視讦次/m σ後暫時懸浮於媒劑中。 本發明之媒劑包括未培味 劣甘从、、 禾矯未水矯味水或天然或人工水果， 〆、/、他万面愁矯味水溶液，譬如飲科。 =發明中’鹼化劑、賦形劑及媒劑均為藥學上可接受。 :本文中使用之"有效量之驗化劑”，係意謂某一數量之一 *夕種鹼化劑’其當與阿澤紅霉素合併投藥時，相對於含 對改善程度，以接係提供容許性相 點，而無GI副㈣ U阿澤紅霉素投藥之百分比為觀 "容許性相對改善程度”係 又係被疋義為⑴由於立即釋出對昭 劑型之投藥而發生之7去丨f τ…、 4，歧 《不利事件百分比’對(2)由於本發明受 fe釋出多重微粒子劑刑 J土又投樂而發生之不利事件百分比之 比例，其中立即釋出對照劑 均含有相同量之阿出多重微粒子劑型 澤紅霉素。互即釋出對照劑型可為任何 用互即釋出劑型，譬如Zithr〇—片劑、 I液用之單-劑量小包。例如，若立即釋出對照劑型提i 由於投藥而發生之不利事件 、 卞曰刀比為20%，然而本發明多f 微粒子劑型提供由於投藥而路斗士 丨古 权头而發生之不利事件百分比為10%， 則容許性相對改善程度為20% + 10%或2。 口服劑型一 5司包括多種裝罾，立得获士 ,裡衮罝，其係藉由口服攝食而集體 地傳輸所要量之阿澤紅霉辛， & 母I Μ運成所要 < 阿澤紅霉素劑 量。典型上，口服劑型 a、 土係為供口服懸净液用之粉末、單位 劑量小包或小藥囊、片劑或膠囊。 93624 1351969 ’’投藥"係-般性地指將劑㈣進使用環境中， 將劑型放置在活體外溶解媒質中，< 疋，.工由 只丁 名，.，工由被動物攝食， 致能夠進入GI道之活體内環境。 如本文中定義之"使用環境"一詞，可為無論是動物q道之 活體内環境，譬如哺乳動物’且特別是人類，或如實 所述pH 6.0 Naz HPO4緩衝劑試驗培養基之活體外環境。

"哺乳動物”-詞係為分類學種類哺乳動物之—員之個 物。哺乳動物種類，包括例如人類、猴子、黑㈣、大獲 獲、牛、豬、馬、輝羊、狗、猶、老鼠及大白鼠。 於本發明中，較佳哺乳動物為人類。

本發明之劑型係、經由使胃中之阳值提升至某種足以實質 上減低阿澤紅霉素在胃中之釋出速率或溶解速率之程度， 而提供所投予阿澤紅霉素之更良好容許性，且藉以減低已 洛解阿澤紅霉素在胃與十二指腸中之濃度4溶解之阿澤 、.霉素在a且較佳為十二指腸中濃度之此種減低，會造成 2澤紅霉素投藥時GI副作用之發生率或頻率之減少。明確 a對於本發明之劑型而言，纟包含阿澤紅霉素與有效 量之驗化齊j ’對於1.5 gA至7 gA之劑f，在投藥至緩衝劑試 驗培養基後，阿澤紅霉素在實例SipHMNhjjpO4緩衝劑試 驗^養基活體外％境中之釋出速率或溶解速率，應為⑴於 〇·25小時下，該阿澤紅霉素在該劑型中之15至55重量％，但 不超過U gA ; (ii)於〇·5小時下，該阿澤紅霉素在該劑型中之 至乃重里％ ,但不超過1.5 gA ,且較佳為不超過1.3 gA;及（出） 於1小時下’該阿澤紅霉素在該劑型中之大於5〇重量％。關 93624 -12- 1351969 该劑量應按比例增加至 於劑量低於1.5gA，譬如兒科劑量， 2 gA ’然後使用此活體外試驗評估。 一詞，係指活性阿澤紅霉素之克數，其意義是具有分 子量749克/莫耳之非鹽、非水合阿澤紅霉素大環_分子。 本發明劑型，當與相當之立即釋出劑型比較時，係提供所 ^予阿澤紅㈣容許性相較善程度為至少u。容許性相 ί改善程度較佳為至少㈣。容許性之相對改善更佳為至 少約1.5。容許性之相對改善又更佳為至少物。容許性之 相對改善最佳為至少約3.〇。 於一項較佳具體實施例中，本發明劑型亦經由非顯著地減 低所投予阿澤紅霉素在十二指腸或十二指腸末梢中之阿澤 紅霉素釋出速率及/或溶解速率，而保持適當程度之生物 利用率。典型上，本發明劑型係提供生物利用率為相對於 對照組合物之至少60% ’更佳為至少7〇%，又更佳為至少叨 %，且最佳為至少90%。 本發明之驗化劑會提升酸性水溶液之阳值，1包括例如 抗酸藥以及其他藥學上可接受之⑴有機與無機鹼，⑺強有 機與無機酸之鹽，（3)弱有機與無機酸之鹽，及(4)緩衝劑。 此種鹼化劑之實例，包括但不限於鋁鹽，譬如矽酸鎂鋁； 鎂鹽，譬如碳酸鎂、三矽酸鎂、矽酸鎂鋁、硬脂酸鎂；鈣 鹽，譬如碳酸鈣；重碳酸鹽，譬如碳酸氫鈣與碳酸氫鈉； 磷酸鹽，譬如單鹽基性磷酸鈣、二鹽基性磷酸鈣、二鹽基 性磷酸鈉、三鹽基性磷酸鈉（TSP)、二鹽基性磷酸鉀、三鹽 基性磷酸卹；金屬氫氧化物，譬如氫氧化鋁'氫氧化鈉及 93624 -13- 1351969 氫氧化鎂；金屬氧化物，譬如氧化鎂；N_f基㈣糖胺；精 胺酸及其Μ ;胺類，譬如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺 及參(幾甲基）胺基甲烷（TRIS);及其組合。 驗化劑較佳為侧、氫氧化鎂、氧化鎂、二鹽基性鱗酸鋼 、TSP '二鹽基性磷酸鉀、三鹽基性磷酸鉀或其組合。鹼化 劑更佳為TSP與氫氧化鎂之組合。 當驗化劑包括TSP時，TSP較佳為無水。 適合構成"有效量"之鹼化劑之最少量，係為將提供容許性 相對改善程度為至少U之量。 鹼化劑之此種適當量可容易地藉由進行阿澤紅霉素溶解速 率之活體外階層研究而測得，其方式是按實例丨中所述，以 0.1NHC1滴定固定劑量之阿澤紅霉素溶液，並增加鹼化劑或 鹼化劑組合之量。 對於含有阿澤紅霉素多重微粒子之劑型而言，鹼化劑之有 效量係為某一數量，其在按實例丨中所述，使用模擬進食狀 態中之p]流體之活體外滴定試驗對著0.1N HC1滴定時，會保 持pH值約5或較多，歷經至少約1〇分鐘，且更佳為pH值約6 或較多，歷經约10分鐘之期間。鹼化劑又更佳應保持pH值 約6或較多，歷經約2〇分鐘或較多。 對於阿澤紅霉素立即釋出劑型而言，鹼化劑之有效量係為 某一數量’其在按實例1中所述，使用活體外滴定試驗對著 0.1NHC1滴定時，會保持pH值約64或較多，歷經至少約1〇分 鐘，且更佳為至少約30分鐘。 或者，鹼化劑之有效量可在下述活體外試驗中測定。首先 93624 -14- 1351969 ，將ΟΛΝΗα之20毫升試樣放置在適當容器中。其次，將候 選驗化劑添加至6〇毫升水中。然後，將如此形成之驗化劑 溶液添加至20毫升0·1ΝΗα試樣中，並長時間監測所形成落 液之ΡΗ值。當阿澤紅霉素係呈持續釋出多重微粒子形式時 ，驗化劑之有效量係為致使溶液之㈤值至少5，較佳為至少 6 ’且更佳為至少7之量。當阿澤紅霉素係在立即釋出配方 中時，驗化劑之有效量係為致使溶液之ρΗ值至少Μ，較佳 為至少7.5 ’且更佳為至少8之量。 本發明之驗化劑係與阿澤紅霉素劑量之投藥一起連續投予 。於本文中使用之”連續”一_，係意謂驗化劑係於阿澤紅 霉素之前、同時或之後一段時間内投藥，該時間足以減緩 阿澤紅霉素在胃中之釋出速率，並減低已溶解之阿澤紅霉 素在十二指揚中之濃度。例如，當以多重微粒子形式投予 阿澤紅霉素時，驗化劑應在阿澤紅霉素投藥之前約20分鐘 與之後约1〇分鐘之間投藥。對於阿澤紅霉素立即釋出劑型 :驗化劑應與阿b霉素同時投藥，或高達阿澤紅霉素投 藥之前約20分鐘投藥。 鹼化劑較佳係同時與阿澤紅霉素之投藥一起投予。 驗化劑可與阿澤紅霉素劑型混合成為片劑、膠囊之一個完 整部份，或若受控釋出形式為供口服懸浮液用之粉末，2 較佳係在粉末混合物中。 鹼化』可在與阿澤紅霉素相同之劑型中，驗化劑可被包含 在用以投了阿澤紅霉素之媒射，及/歧化劑可 紅霉素個別地投藥。 /、]年 93624 -15- 1351969 在阿澤紅霉素劑型含有至少一部份驗化劑之情況中，阿澤 紅霉素劑型可為任何口服劑&，譬如懸浮液、片劑 或小藥囊。 在驗化劑至少部份被包含在媒劑中之情況下，阿澤紅霉素 劑型可為小藥囊、供口服懸浮液用之粉末、片劑或膠囊。' 在驗化劑至少部份與阿澤紅霉素個別投藥之情況下，驗化 劑可為任何口服劑型，譬如液體、懸浮液、片@、膠囊或 小藥囊。 於本又中使用之"阿澤紅霉素"，係意謂阿澤紅霉素之所有 非晶質與結晶形式’包括阿澤紅霉素之所有多晶型物、類 質同晶型體、蘢合物、M、溶劑合物及水合物，以及無水 阿澤紅霉素》 ‘' 本發明义阿澤紅霉素較佳為阿澤紅霉素二水合物，其係揭 示於美國專利6,268,489 B1中。 在本發明之替代具體實施例中，阿澤紅霉素包括非二水合 阿澤紅霉素，非二水合阿澤紅霉素混合物，或阿澤紅霉素 二水合物與非二水合阿澤紅霉素之混合物。適當非二水合 阿澤紅霉素之實例’包括但不限於替代結晶形式B，D，E，F，G， H，J，M，N，〇，P，q&r。 阿澤紅霉素形式B，其係為阿澤紅霉素之易濕性水合物， 揭示於美國專利4,474,768中。 阿澤紅霉素形式1)，艮1；，(}，11乂紙凡〇，匕(^及]^，係揭示於美 國專利申請案序號（USSN) 10/152，106中，其係於2003年8月28 曰公告為美國專利申請案公報20030162730 A1。 93624 1351969 形式B，F，G，H，J，Μ, N，0,及p屬於族群z阿澤紅霉素，且屬於 單斜晶系Ρ2ι空間群，具有晶胞尺寸為Mum卜⑽ ± 0.3A，c = 18.4± 0.3A，及召=1〇9土 2〇。 y式F阿澤紅霉素為式& 8N〗〇丨2 · % 〇 · 〇冗〗％ 之阿 澤紅霉素乙醇溶劑合物，呈單晶結構，明確言之，係為阿 澤紅霉素單水合物半乙醇溶劑合物。形式進一步特徵在 於含有2-5%水與1_4%乙醇，以在粉末試樣中之重量計。形 式F <單晶係在單斜晶系空間群ρ2ι中形成結晶，其中不對 稱單位含有兩個阿澤紅霉素、兩個水及一個乙醇，作為單 水合物/半乙醇化物。所有族群U可澤紅霉素結晶形式均為 異免同晶。理論水與乙醇含量個別為2·3與2.9重量％。 形式G阿澤紅霉素具有式· 15Η20 ,呈單晶結 構，為阿澤紅霉素倍半水合物。形式G之進一步特徵在於含 有2.5-6重量％水與 < 重量％有機溶劑，以在粉末試樣中重 量計°形式G之單晶結構每個不對稱單位包含兩個阿澤紅霉 素分子與三個水分子。此係相應於具有理論水含量3 5重量 %之倍半水合物。形式G之粉末試樣之水含量範圍為約2 5 至約6重量％。總計殘留有機溶劑係低於用於結晶化作用之 相應溶劑之1重量％。 形式Η阿澤紅霉素具有式CwHwNA2 ·Η2〇·0.5<：3Η8Ο2 ’係 為阿澤紅霉素單水合半-1，2丙二醇溶劑合物◊形式η為阿澤 紅霉素自由態鹼之單水合物/半丙二醇溶劑合物。 形式J阿澤紅霉素具有式C38H72N2〇12 ·Η2Ο·0.5(：3Η7〇Η，呈 單晶結構，為阿澤紅霉素單水合半正_丙醇溶劑合物。形式】 93624 -17· 1351969 之進-步特徵在於含有水與重量％正·丙酵，以 在粉末試樣中之重量i卜計算而得之溶劑含量為㈣重量 %正-丙醇與約2J重量％水。

形式Μ阿澤紅霉素為式C38H72N2〇i2 · h2〇 · 〇5C3H7〇h之阿 澤紅霉素之異丙醇溶劑合物’明確言之，為阿澤紅霉素單 水合半異丙醇溶劑合物。形式河之進一步特徵在於含有Μ 重量％水與1-4重量％2-丙醇，以在粉末試樣中之重量計。 形式Μ之單晶結構係為單水合物/半異丙醇化物。 形式Ν阿澤紅霉素為族群！類質同晶型體之混合物。此混 合物可含有可變百分比之類f同晶型體F，G，H，m^， 與可變量之水及有機溶劑，譬如乙醇、異丙醇、正·丙醇、 丙：醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水之重量百分比可 ’函I 1-5.3重量％之範圍，而有機溶劑之總重量百分比可為^ 5重量％ ’其中各溶劑係構成ο』至4重量％。

形—式〇阿澤紅霉素具有式C38H72N2〇i2 ·咖2〇 · 〇 5C4H9〇H

，精由單晶結構數據得知係為阿澤紅霉素自由態鹼之半水 合半正-丁醇溶劑合物。 形式p阿澤紅霉素具有式C38H72N2〇12.H2〇.〇5C5H12〇，為 阿澤紅霉素單水合半正_戊醇溶劑合物。 形式Q阿澤紅霉素具有式C38H72N2〇12,H2〇.〇5C4H8〇，為 阿澤紅霉素單水合半四氫呋喃溶劑合物。其含有約4重量％ 水與約4.5重量％ THF » 形式D、E及R屬於族群π阿澤紅霉素，且屬於斜方pm S間群，具有晶胞尺寸為a = 89土〇4人，b=123±〇5々，及c = 93624 -18· 1351969 土 〇.5人。形式Q係與族群i及ιι不同。 形式D阿澤紅霉素具有式C38H72N2Q12 ，呈其 單晶結構，為阿澤紅霉素單水合單環己烷溶劑合6物:’二D 之進步特徵在於含有2-6重量％水與3-12重量％^ ::在粉f試樣中之重量計。由單晶數據得知，心二: 算水與環己烷含量個別為2丨與9 9重量％。 ’二β 形式Ε阿澤紅霉素具有式C38H7顯2 ·_%〇，為阿 f紅霉素早水合單四氫吱喃溶劑合物。形式E藉由單晶分析 得知係為單水合物與單_THF溶劑合物。 日θ刀 形式R阿澤紅霉素具有式C過2Ν2〇12·Η2〇%Ηΐ2〇，為 阿澤紅霉素單水合單甲基第m容劑合物。形式μ 有理論水含量為u重量％與理論甲基第三_丁基鍵本量為 族群I與族群Π類質同晶型體兩者均為阿澤紅霉素之水合 物及/或溶劑合物4穴中之溶劑分子於特定條件下，且 有在溶劑與水之間交換之頻向。因此，類質同晶型體之溶 劑/水含量可變化達某種程度。 非·Κ 口阿澤紅莓素之其他貫例，包括但不限於阿澤紅霉 素之乙醇溶劑合物或阿澤紅霉素之異丙醇溶劑合物。阿澤 紅霉素之此種乙醇與異丙醇溶劑合物實例，係揭示於美國 專利6,365,574,3_等人，標題為”阿澤紅霉素之【醇化物，製 造方法及其醫藥組合物"，美國專利6,245,9〇3，KarimianR^ 題為"阿澤紅霉素單水合物異丙醇蘢合物與製造方法"，或 USSN10/152，106 中。 93624 •19- 1351969 非二水合阿澤紅霉素之其他實例，包括但不限於如在2001 年11月29日公告之美國專利申請案公報20010047089，與2002 * 年8月15日公告之20020111318,以及國際申請案公報W001/00640， * WO 01/49697, W002/10181及WO 02/42315中所揭示之阿澤紅霉素 單水合物。 非二水合阿澤紅霉素之其他實例，包括但不限於如2003年 7月24日公告之美國專利申請案公報20030139583，與美國專 利6,528,492中所揭示之無水阿澤紅霉素。 鲁 適當阿澤紅霉素鹽之實例包括但不限於如在美國專利 4,474,768中所揭示之阿澤紅霉素鹽。 較佳情況是，多重微粒子中之至少70重量％阿澤紅霉素係 為結晶性。更佳為至少80重量％阿澤紅霉素係為結晶性。 又更佳為至少90重量％阿澤紅霉素係為結晶性。最佳為至 少95重量％阿澤紅霉素係為結晶性《結晶性阿澤紅霉素係 為較佳，因其係比非晶質形式或已溶解之阿澤紅霉素較具 化學上與物理上安定性。 · 阿澤紅霉素之結晶度可使用粉末X射線繞射（PXRD)分析測 定。在舉例之程序中，PXRD分析可在Bruker AXS D8先進繞射 計上進行。於此分析中，係將約500毫克之試樣裝填在Lucite 試樣杯中，並使用玻璃顯微鏡載玻片使試樣表面平滑，以 . 提供一致地平滑之試樣表面，其係與試樣杯之頂部同水平 。使試樣於30 rpm之速率下，在0平面中旋轉，以使晶體取 向作用降至最低。X射線來源（S/BKCua，又=1.54人）係在電壓 45 kV及電流40mA下操作。各試樣之數據係在連續偵測器掃 93624 • 20- 1351969 描模式中，於約L8秒/步驟至約12秒/步驟之掃描速度下 收集，歷經約20至約60分鐘期間，且步驟大小為〇〇2。/步騾 °繞射圖係於約4。至30°之20範圍内收集。 測試試樣之結晶度係藉由與兩種或多種包含結晶性阿澤紅 霉素與載劑之物理混合物之校準標準物比較而測得。各物 理混合物係於Turbula混合器上—起摻合約15分鐘。使用儀器 軟祖，繞射圖曲線下之面積係利用線性基線於範圍内積 分。此積分範圍包括儘可能多之藥物專一峰值，同時排： 載d相關《峰值。百分比結晶性藥物對繞射圖曲線下面積 <線性杈準曲線係產生自校準標準物。然後，&用此等校 :結果與測試試樣曲線下方之面積，測定測試試樣之結晶 :其結果係以阿澤紅霉素結晶性之平均 質量）作報告。 v符田叫 1本又中使用之阿澤紅霉素包含阿澤紅霉素粒子 ==在本發明驗化劑之劑型中，其係為無論是立即 或出劑型。如本文中定義之”阿澤紅霉素粒子" 製自阿澤紅霉辛：末: 或顆粒形式，其係預先 賦形劑。 Λ選用（至少一種藥學上可接受之 工即釋出劑型伯立i + 約半小時内釋出至少挪該阿澤紅霉素係於投藥後 片劑、膠囊、多iC。此種立即釋出劑型，包括 紅霉素小藥囊、 、供口服懸汙夜用之粉末及阿澤 可得之Zithr〇max®片旬 』土之貝W包栝但不限於帀購 训、膠囊、口服懸浮液或供口服懸浮液 93624 1351969 用之單—劑量小包公司，New細周或本文實 述之多重微粒子對照劑型。 持續釋出劑型係為會比立即釋出劑型較慢釋出 之形式。此種持⑽出劑型，包括但轉、膠囊*、、 多重微粒子、供口服料液用之粉末及阿澤紅霉素小藥囊。 適用於本發明之阿澤紅霉素持續釋出劑型之實例，包括作 不限於美时利6細，859巾所述之持續釋出劑型。

於本發明中使用之阿澤紅霉素較佳係被包含在多重微粒子 中，其包含阿澤紅霉素與藥學上可接受之載劑。 多重微粒子係為包含多樣性含藥物粒子之習知_ n 體性係表示所意欲治療上有用之藥物劑量。#經口服用時 ，多重微粒子一般係自由地分散在胃腸道中，相對較迅速 且可再製地自胃離開，並使吸收達到最大程度。參閱，例 如多重微粒子口服藥物傳輸（MarcdDekker，1994)與醫藥粒化技 術（Marcel Dekker，1989)。

多重微粒子經常係用以提供藥物之持續釋出。當調配持續 釋出多重微粒子時，一項問題是設定藥物之釋出速率。藥 物之釋it;速率係依多種因素而定’包括用以形成多重微粒 子之載劑與藥物在多重微粒子中之量。一般期望提供多重 微粒子用之載劑，其允許藥物自多重微粒子之釋出速率被 控制涵盍寬廣範圍之釋出速率，以致使不同比例中之相同 基體物質可用以提供減緩或快速藥物釋出，按需要而定。 為達成此結果，藥物之釋出速率應顯著地改變，以回應多 重微粒子中個別載劑比例之相對較小改變。 93624 •22- 1351969 ^重微粒子 *司，係意欲包含一種包含多樣性粒子之劑 型，其整體性係表示所意欲治療上有用之阿澤紅霉素劑量 . 。此術語係意欲廣泛地指小粒子，無關其組成或其形成之 · 万式。粒子係足夠小，以致使粒子隨著GI流體運行，以在 攝食之後不久分散於整個GI道中。粒子一般具有平均直徑 約40至約3000微米，較佳為約5〇至約1〇〇〇微米，而最佳為約 100至約300微米。阿澤紅霉素較佳係構成多重微粒子總重量 之約5重量％至約90重量％。阿澤紅霉素更佳係構成多重微籲 粒子之约10重量％至約80重量％，且又更佳為多重微粒子 之至少约30重量％至約60重量％。 雖然少重微粒子可具有任何形狀與組織，但其較佳為球形 ，具有平滑表面組織。此等物理特性會導致優越流動性質 ，經改良工"口感"，易於呑服，及若需要為易於均勻塗覆。 阿澤紅霉素i此種多重微粒子特別適合單一劑量藥物之投 藥’因為相對較大量之藥物可在受控速率下傳輸，歷經相 對較長時間。適用於本發明之多重微粒子係揭示於美國# φ 利6,068,859中’包括藉由壓出/球體化、鐵造粒、嗜霧乾燥 及噴塗所製成之多重微粒子。 並多重微粒子之載劑包含至少—種藥學上可接受之賦形劑， 其功犯疋作為多重微粒子之基質，或控制阿澤紅霉素自多 . 重微粒子之釋出速率，或兩者。 六本文對於酸及/或酿取代基"之所有指稱，係個別意謂叛 ^ K紅及磷酸取代基，或羧酸酯、磺醯酯或磷酸酯取代 基。如下文詳述’阿澤紅霉素可與職形劑上之酸或醋取代 93624 •23- 1351969 基反應，以形成阿澤紅霉素醋類。 阿澤、’.X霉素可有效地與具有酸性或酯基之載劑及選用賦形 Y反應以形成阿澤紅霉素之酯類。載劑與賦形劑之特徵 可在於具有”低反應性π、"巾反應性"及"高反應性"，以形 成阿澤紅霉素酯類。 i反應性載劑與選用賦形劑之實例，包括長鏈醇類，譬如 硬脂基醇、鮮、壞醇及聚乙二醇；聚氧體（環氧乙燒與環氧丙 烷之敢段共聚物，譬如聚氧體188、聚氧體237、聚氧體 及聚氧407)，酸類，譬如聚氧化乙缔烷基謎類；醚取代之 纖’准素物吳’譬如微晶性纖維素、經丙基纖維素、獲丙甲 基纖維素及乙基纖維素；糖類，譬如葡㈣ ' 隸、木糖 醇、花楸醇及麥芽糖醇；丨鹽，譬如氯化#、氯化鉀、氯 鼠化舞、鼠化鎂、硫酸鈉、硫酸卸、碳酸納、硫酸 鎮及鱗酸神。 中反應性載劑與選用賦形劑經常含有酸或酯取代基，但當 與載劑或選用賦形劑之分子量比較時相對較少。實例包括 長鏈脂肪酸酯類，譬如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、 棕櫚硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化植物 油、二正廿二烷酸甘油酯以及單_，二_及三_烷基甘油酯之混 合物，二醇化脂肪酸酯類，譬如聚乙二醇硬脂酸酯與聚乙 二醇二硬脂酸酯；聚花楸酸酯；及蠟類，譬如巴西棕櫚壤 與白色及黃色蜂蠟。如本文中定義之正廿二烷酸甘油酯， 包括單正廿二烷酸甘油酯、二正廿二烷酸甘油酯、三（正廿 二烷酸）甘油酯，或該單二-及三（正廿二烷酸）甘油酯中任 93624 -24- 1351969 兩種或全部三種之混合物。 高反應性載劑與選用賦形劑通常具有數個酸或酯取代基或 低分子重量。實例包括羧酸類，譬如硬脂酸、苯甲酸、檸 檬酸、反丁烯二酸、乳酸及順丁烯二酸；短至中等鏈脂肪 酸酯類，譬如棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸三 乙酯、卵磷脂、三醋酸甘油酯及癸二酸二丁酯；酯取代之 纖維素物質，譬如纖維素醋酸酯、纖維素醋酸酞酸酯、羥 丙甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸苯三甲酸酯及羥丙甲基 纖維素醋酸琥珀酸酯；及酸或酯官能基化之聚甲基丙烯酸 酯與聚丙締酸酯。一般而言，於高反應性載劑與選用賦形 劑上4酸/酯濃度係相當高，以致若此等載劑與選用賦形 劑直接和配方中之阿澤紅霉素接觸，則無法令人接受地高 农度之阿澤紅霉素酯類會在組合物加工處理或儲存期間形 成。因此，此種高反應性載劑與選用賦形劑較佳係僅與具 有較低反應性之載劑或選用賦形劑併用，以致使用於多重 微粒子中之載劑與選用賦形劑上之酸與酯基總量係很低。 為獲得具有可接受量之阿澤紅霉素酯類（意即小於約丨重量 %)之多重微粒子，在載劑上之酸與酯取代基濃度和多重微 子中阿澤紅霉素之結晶度之間有交換關係。多重微粒子 中阿澤紅霉素之結晶度愈大，載劑之酸/酯取代度可愈大 ，以獲得具有可接受量之阿澤紅霉素酯類之多重微粒予。 此種關係可藉由下列數學表示式定量： [A]^ 0.04/(l-x) ⑴ 其中[A]為載劑與選用賦形劑上之酸/酯取代之總濃度以 93624 -25- 1351969 毫&量/克阿澤紅霉素表示，且係低於或等於2毫當量/克 而X為結晶性阿澤紅霉素在組合物中之重量分率。當載劑 與選用賦形劑包含一種以上之賦形劑時，[A]值係指構成載 劑與選用賦形劑之全部賦形劑上酸/酯取代之總濃度，以 宅當量/克阿澤紅霉素為單位。 對具有小於約0.5重量％阿澤紅霉素酯類之更佳多重微粒 子而s，阿澤紅霉素、載劑及選用賦形劑將滿足下列表示 式： [Α]^ 0.02/(1-χ) (II) 對具有小於約0.2重量％阿澤紅霉素酯類之更佳多重微粒 子而言，阿澤紅霉素、載劑及選用賦形劑將滿足下列表示 式： [Α]^ 0.008/(1-χ) 则 對具有小於约0.1重量％阿澤紅霉素酯類之最佳多重微粒 子而言，阿澤紅霉素、載劑及選用賦形劑將滿足下列表示 式： [A]^ 0.004/(l-x) (IV) 自前述數學表示式（iHiv)，可測得載劑與選用賦形劑之酸 /酯取代度和組合物中阿澤紅霉素結晶度間之交換。 使用於本發明多重微粒予中之載劑一般將構成多重微粒子 之約10重量％至約95重量％ ’較佳為約2〇重量％至約9〇重 量％ ’且更佳為約40重量％至約7〇重量％，以多重微粒子 之總質量為基準。 為使多重微粒子之物理特性隨著時間改變之可能性降至最 93624 •26- 1351969 低，尤其是當儲存在高溫下時，載劑較佳係在至少約贼之 溫度下為固體。載劑更佳應在至少約5(rc之溫度下為固體， 而又更佳為至少約6(TC。 於-項具體實施例中，載劑係與一或多種選用賦形劑形成 固溶體，意謂載劑與一或多種選用賦形劑形成單_散力學 上安定相。於此種情況中’可使用在至少贼之溫度下不為 固體之賦形劑，其條件是載劑/賦形劑混合物在至少贼之 溫度下為固體。此係依所使用賦形劑之熔點及被包含在组 合物中之載劑相對量而定。 於另一項具體實施例中，載劑與一或多種選用賦形劑不會 形成固熔體，意謂載劑與_ 興4多種選用賦形劑形成兩種或 多種熱力學上安定相。 ;種^況中，載劑/賦形劑混合 ::可=以形成多重微粒子之加工處理溫度下為完全溶融 質在二…種物質可為固體’而其他為熔融態’造成-種物 質在熔融態混合物中之懸浮液。 體=與一？種選用賦形劑不會形成固溶體但需要固溶 加入組合物中，以產：：：㈣’可將另一種賦形劑 其 σ載劑、一或多種選用賦形劑及 井他賦形劑之固熔體。 ^^3,. 例如，一般可能期望使用包含微晶 子。# , ^獲件具有所要釋出形態之多重微粒 於此種情況中，不各 . 曰形成固熔體，一邵份係由於微晶 種賦ο L貝與水乳體《親水性質所致。經由將少量第三 具有基醇加入配方中， 要釋出形態之多重微粒子。 93624 -27- 適合使用於本發明多香撕# 譬如合成壤-微晶=:實例'包_類, ，譬如單油酸甘.二！ fe_及蜂壤；甘油顔 …甘油醋、單硬脂酸甘油醋 自曰、聚乙@墓a紫—， ^加酸甘油

廿 乳基化1縣油衍生物、氫化植物油、正# A 甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三狖 —烷鉍 譬:硬脂基醇、_醇及聚乙：醇;及其混;物長鏈醇類， 化取有至少—個具16或更多個硬原予之-基 =…。載劑更佳係包含正廿二燒酸 2 Γ財施财，多錄粒子係呈㈣解基質之 重❹所。"非朋解基質"’係意指至少—部份载劑在將多 2子_含錢料境後，不會料或料。於此種 中’阿澤紅霉素與視情況選用之-部份-或多種載劑 ，例如溶解増強劑’係藉由溶解，自多重微粒子移除。至 少一邵份載劑不會溶解或崩冑，且當使用環境為活體内時 係被排泌，或當使用環境為活體外時，仍然懸浮於試驗溶 液中。在此方面’ i少—部份載劑較佳係在含水使用環境 中八有低/合解度。較佳為至少—部份載劑在含水使用環境 中之溶解度係低於約i毫克/毫升，更佳係低於約G1毫克/ 毫=，而最佳為低於約0.01毫克/毫升。適當低溶解度載劑 之實例，包括蠟類，譬如合成蠟、微晶蠟、石蠟、巴西棕 櫚蠟及蜂壤，甘油酯，譬如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油 酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、正廿二烷酸甘油酯、三硬脂酸甘 油酯、二標櫚酸甘油酯；及其混合物。 於本發明之一項較佳具體實施例中，本發明之阿澤紅霉素 93624 -28- -7上夕 多重微粒子包含阿澤紅 M ^ 霉素、載劑及溶解增強劑。載劑與 4增強劑之功能是作為多重微粒子澤 紅霉素自多重微粒子釋出之速 '二控仙澤 -詞，係意謂-種―：=者。落解增強劑" /、*被包含在多重微粒子中時 ’相較於藉由含有相同蚤 ’ 阿澤紅霉素而無溶解增強劑之 對，，?、夕重微粒子所提供者，合、止々# 、者a以成較快速之阿澤紅霉素釋 率。—般而言’阿澤紅霉素自多重微粒子釋出之速率 係隨著增加溶解增強劑之量而增加。此種作用劑一般且有 南水溶解度，且經常為可促進其他賦形劑增溶^組合物中 …活性劑或潤濕劑。典型上，存在於多重微粒予中之 溶解增強劑重量百分比係低於存在於多重微粒子中之載劑 重量百分比。 w 本發明之多重微粒子包含約20至約75重量％阿澤紅霉素， 約25至約80重量％載劑’及約〇1至約3〇重量％溶解增強劑 ，以多重微粒子之總質量為基準n較佳具體實施例 中，多重微粒子包含35至55重量％阿澤紅霉素，如至仍重 •量％載劑，及1至15重量％溶解増強劑。 適當溶解增強劑之實例，包括但不限於醇類，譬如硬脂基 醇、韓蠛醇及聚乙：醇；界面活性劑，譬如聚氧體（聚氧化 乙烯聚氧化丙埽共聚物，包括聚氧體188、聚氧體237、聚氧 體338及聚氧體407)、都卡酸鹽、聚氧化乙埽烷基醚類、聚 氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯花楸聚糖脂肪酸酯類 、花楸聚糖酯類、烷基硫酸鹽（譬如月桂基硫酸鈉）、聚花 楸酸酯及聚氧化乙晞烷基酯類；醚取代之纖維素物質，譬 93624 -29- 上」51969 如羥丙基纖維素與羥丙f基纖維素；糖類，譬如葡萄糖、 蔗糖、，糖醇、花楸醇及麥芽糖醇；M，譬如氯化鈉、氯 氣化鐘、鼠化約、乳化鎂、硫酸納、硫酸卸、碳酸 納、硫酸鍰及鱗酸鉀；胺基酸，譬如丙胺酸與甘胺酸；及 其混合物。溶解增強劑較佳係包含界面活性劑。 溶解'強劑更佳係包含聚氧體。聚氧體為未具有酸或醋取 弋基之裒氧乙烷與環氧丙烷之一系列密切相關嵌段共聚物 。為此情況時，可使用多達3〇重量％之大量聚氧體於多重 微粒子配方中’而仍然符合低於約〇13毫當量/克阿澤紅霉 素之標的值。聚氧體又更佳為聚氧體4〇7，其係描述於本文 舉例中。 於其中多重微粒子進-步包含溶解增強劑之此項具體實施 例中’其他較佳載劑係選自包括仙，譬如合成螺、微晶 蠘、:蟻、巴西棕櫚蟻及蜂蠘；#油@旨，譬如單油酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酉旨、棕櫚硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化萬 麻油衍生物、氫化植物油，甘油基單·、二·或三（正廿二: 酸）酯，三硬脂酸甘油酷、三標搁酸甘油酉旨；及其混合物。 已發現存在於多重微粒子中之阿澤紅霉素係與溶解增強劑 具特別反應性。因&，溶解增強劑上之酸與㈣代基濃度 必須保持很低’以料阿澤紅霉素自旨類之形成在可接受之 低含量下。 從形成阿澤紅霉素酉旨類之反應性之觀點看來，溶解增強劑 較佳係具有酸/ g旨取代基濃度低於約㈣毫當量/克存在於 組合物中之阿澤紅霉素。溶解增強劑較佳係具有酸/酉旨取 93624 •30· 1351969 ^基濃度低於約_毫當量/克阿澤紅霉素，更佳係低於约 〇心當曰量/克阿澤紅霉素，又更佳係低於约_毫當量/ 克，而最佳為低於约0 〇〇2毫當量/克。 除了具有低濃度之酸與酿取代基以外，溶解增強劑—般声 為親水性，以致當溶解增強劑在多重微粒子中之濃度增加 時’阿澤紅霉紊自多重微粒子釋出之速率會隨著增加。 適當溶解增強劑之進—步說明與阿澤紅霉素多重微粒子之 適田賦形劑《選擇，係揭示於與本案同時提出申請之美國 專利申請案序號60/527,319(”與溶解增強劑一起形成之受控釋 出^重微粒子"，律師案件目錄編號PC25016)中。 n更佳具體實施例中，本發明之多重微粒予包含⑻阿 澤、.工霉素’·⑼甘油酿載劑，具有至少一個16或更多個碳原 子（燒基化取代基；及⑷聚氧體溶解增強劑。此 劑^形劑（選擇’允許精確控制阿澤紅霉素之釋出速率涵 蓋寬廣範圍之釋出速率。在甘油醋載劑與聚氧體相對量上 之〗改tL，會造成藥物釋出速率上之大改變。 自二微粒子釋出之速率，係藉由選擇藥物、甘油 及聚氧體之適當比例而精確地加以控制。此等物質具有 多重微粒子釋出幾乎所有藥物之另一項優點。此種多重微 ^子係更完整地揭示於與本案同時提出中請之美國專利申 ^案序號60/527,329 (”具有受控釋出形態之多重微粒子結晶性 藥物組合物"，律師案件目錄編號PC25020)中。 其他選用賦形劑亦可被包含在阿澤紅霉素多重微粒予中。 例如，抑制或延遲阿澤紅霉素自多重微粒子釋出之作用劑 93624 -31 · 1351969 ，亦可被包含在載劑中。此種溶解抑制劑一般為疏水性。 溶解抑制劑之實例，包括烴蠟類，譬如微晶性與石蠟。 . 另一種可使用之賦形劑種類係為用以調整用於形成多重微 . 粒子4熔融態進料黏度之物質，例如藉由熔體凍凝方法。 此種黏度調整賦形劑一般將構成多重微粒子之^至乃重量％ ，以^重微粒子之總質量為基準。熔融態進料之黏度為獲 仵具有狹窄粒子大小分佈之多重微粒子之關鍵變數。例如 ，當採用旋轉圓盤霧化器時，熔融態混合物之黏度較佳為籲 至少約1厘泊（cp)且低於約10,000 cp，更佳為至少5〇 cp且低於 約1000CP。若熔融態混合物具有黏度在此等較佳範圍之外， 則可添加黏度調整載劑，以獲得在較佳黏度範圍内之熔融 態混合物。黏度減低賦形劑之實例包括硬脂基醇、鯨蠟醇 、低分子量聚乙二醇（例如低於約1〇〇〇道爾呑）、異丙醇及水 。黏度增加賦形劑之實例包括微晶蠟、石蠟、合成蠟、高 分子量聚乙二醇（例如大於約5〇〇〇道爾呑）、乙基纖維素、羥 丙基纖維素、㈣甲基纖維素、甲基纖維素、二氧切、φ 微晶性纖維素、矽酸鎂、糖類及鹽。 可添加其他賦形劑，以減少靜電荷在多重微粒子上；此種 抗靜電劑之實例包括滑石與二氧切。續味劑、著色劑及 其他賦形劑亦可以其常用目的之常用量添加。 。除了多重微粒子與鹼化劑以外，本發明之阿澤紅霉素劑型 . 可進一步包含一或多種其他賦形劑。 ' 如，界面活性劑可被包含於此劑型中。適當界面活性劑 <只例包括脂肪酸與烷基磺酸鹽；市售界面活性劑譬如氯 93624 -32· 1351969 化苄燒氧録·（HYAMINE® 1622 ’ 可得自 Lonza 公司，Fair Lawn, New Jersey);琥珀酸二辛基磺酸鈉（DOCUSATE SODIUMtm，可得自 Mallinckrodt特用化學品，St. Louis, Missouri);聚氧化乙缔花楸聚 糖脂肪酸酯類（TWEENtm，可得自ICI美國公司（Wilmington， Delaware) ; LIPOSORB®P-20，可得自 Lipochem 公司，Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O，可得自 Abitec公司，Janesville，Wisconsin) ;及天然界面活性劑，譬如牛績膽酸鈉、1-棕搁酿基-2-油酿 基-sn-甘油基-3-磷醯膽鹼、卵磷脂與其他磷脂以及甘油單酯 與二酯。此種物質可有利地被採用，以在被投予使用環境 時，增加多重微粒子分散之速率。 習用基體物質、填料、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑、增稠劑 、抗結塊劑、崩解劑或黏合劑，亦可被包含在劑型中。 基體物質、填料或稀釋劑之實例包括乳糖、甘露醇、木糖 醇、微晶性纖維素、二鹽基性磷酸鈣及澱粉。 崩解劑之實例包括澱粉羥基乙酸鈉、海藻酸鈉、羧甲基纖 維素鈉、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，及聚乙烯基 四氫p比p各酮之交聯形式，亦稱為交聯波威酮（crospovidone)。 黏合劑之實例包括甲基纖維素、微晶性纖維素、澱粉及膠 質，譬如瓜爾膠與西黃蓍樹膠。 潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸。 防腐劑之實例包括亞硫酸鹽（抗氧化劑）、氯化芊烷氧銨、 對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、芊醇及苯曱酸鈉。 懸浮劑或增顏I劑之實例包括三仙膠(Xanthan gum)、殿粉、瓜 爾膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、曱基 93624 -33· 1351969 纖維素、經丙甲基纖維素、聚丙缔酸^ 酸鎂及二氧化鈦。 >、矽酸鋁、矽 抗結塊劑或填料之實例包括膠態氧化發與乳糖。 其他習用賦形劑可被採用於本發 p。 技藝中所習知之賦形劑。一般而二：且°物中，包括此項 滑劑 '矯味劑等等，可供習用目;並賦形劑譬如顏料、潤 會不利地影響組合物之性質。 u典型量使用，而不 /一項具體實施例中，劑型係呈片劑形式。”片劑，.-詞係 思欲包含壓縮片劑、塗層片劑及 ,.t %貞技藝中已知之其他形 二：閱，例一，^物(第18版，觸)。在投予 使用％境時，片劑係迅速地崩解 於使用環境巾。 _允〇錄粒子被分散 於一1具體實施例中’片劑包含多重微粒子，其已與黏合 气崩解劑或此項技藝中已知之其他賦形劑混 =縮力製成片劑。黏合劑之實例包括微晶性纖維素、殿 如、明膠、聚乙缔基四氫吡咯酮、聚乙二醇，及糖類，孽 ::糖：葡萄糖、右旋糖及乳糖。崩解劑之實例包括殿粉 匕土乙酸鈉、父聯竣τ基纖維素制、交聯波威酮(⑽ρ〇ν_) 及竣甲基纖維素納。片劑亦可包含起泡劑（酸_驗組合），當 被置於使用環境中時，其會產生二氧化碳。所產生之二氧 化碳有助於片劍之崩解。其他賦形劑，譬如上文所討論者 ，斫可被包含在片劑中。 使用於片y中之多重微粒子、黏合劑及其他賦形劑可在形 成片劑之前被粒化1使用此項技藝中所f知之濕式_或乾 93624 -34· 1351969 式造粒方法，其條件是此造粒方法不會改變多重微粒子之 釋出形態。或者，此物質可藉由直接壓縮製成片劑。 用以形成片劑之壓縮力應足夠高，以提供具有高強度之片 ^但不會太向才不會傷害被包含在片劑中之多重微粒子 —般而*r，會造成片劑具有硬度為約3至約1〇 kp之壓縮力 ’係為所要的。 或者，亦可使用非壓縮方法製造片劑，譬如多層與滲透塗 層片劑。於一項具體實施例中，片劑係藉由凍乾方法形成 。於此方法中，係將多重微粒子與水溶性賦形劑之水溶液 或糊劑混合，且置於模具中。然後藉由凍乾移除水，造成 含有多重微粒子之高度多孔性快速溶解片劑。使用於此種 片劑中之水溶性賦形劑之實例包括明膠、葡聚醣、糊精、 名乙稀基四氫P比洛酮、聚乙烯醇、海藻糖、木糖醇、花楸 醇及甘露醇。 於另一項具體實施例中，劑型係呈此項技藝中所習知之膠 囊形式。參閱代蒡桌存荸（第18版，1990)。I，膠囊”一 詞係意欲包含固體劑型，其中多重微粒子與選用賦形劑係 被裝在無論是硬或軟可溶性容器或殼層中。在投藥至使用 環境時，此殼層會溶解或崩解，釋出膠囊之内含物至使用 環境。典型上製自明膠之硬明膠膠囊，係由兩個區段所組 成’一個滑動於另一個上方。膠囊係以下述方式製成，首 先摻合多重微粒子與譬如上文列示之選用賦形劑。諸成份 可使用濕式-或乾式造粒技術造粒，以改良填充物質之流動 性。膠囊係藉由引進填充物質至膠囊之較長端或本體而被 93624 -35· 1351969 充填’然後滑動於罩蓋上。對於軟明膠膠囊，填充物質可 在充填膠囊之前，先懸浮於油或液體中。 此劑型亦可呈丸劑形式。"丸劑"一詞係意欲包含小圓形固 體劑型，其包含與黏合劑及如上述其他賦形劑混合之多重 微粒子。在投藥至使用環境時，丸劑會迅速地崩解，允許 多重微粒子被分散於其中。 於另一 項具體實施例中 ^重微粒子劑型係呈粉末或顆老 (形式’其包含多重微粒子及如上文所述之其他賦形劑， 然後在服藥之前使其懸浮於液體服藥媒劑中，包括含水用 藥媒劑。此種劑型可藉由數種方法製成。在-種方法中， 係=末置於容器中，並將—數量之液體，譬如水，添办ΐ::::!後，將此容器混合、攪拌或振堡，以使此齊 :::於水中。在另—種方法中，係將多重 媒劑賦形劑楛#古am+>, ^ n 多分開包裝中。首先使服藥锦 =解或料於液體譬如"1 添加至液體媒劑溶液中。或 ㈣子 別白& 一 了首先將在兩個或多個各 =中《服藥媒劑賦形劑與多重微各 添加水至容器中， _ 土谷咨tp’ 7]CA 、‘各咨混合或攪拌以形成懸浮液。 水為可用以形成本發明劑型之 用’五意欲在本發明yΛ "㈣。其㈣體亦可使 ，譬如伽啡、#、丰’Ιβ圍内。適當液體之實例包括飲料 形劑混合之水，以及各種汁液。纟包括者為與其他賦 劑、懸浮劑等幫助形成劑型，包括界面活性劑、增稠 多重微粒子劑型亦 服柒吸管之形式或其他此種裝置，

93624 -36- 1351969 其允許病患經過該裝置啜飲水或其他液體，該裝置係經設 計以混合液體與被包含在裝置中之粉末狀或粒狀劑型。 多重微粒子劑型亦可呈糊劑、漿液或懸浮液形式。 於一項具體實施例中，多重微粒子劑型包含阿澤紅霉素多 重微粒子、驗化劑及一或多種選用賦形劑，選自增甜劑、 抗結塊劑、黏度增強劑及矯味劑。多重微粒子劑型較佳係 進一步包含增甜劑、抗結塊劑、黏度增強劑及矯味劑。 在本發明之又更佳具體實施例中，阿澤紅霉素多重微粒子 係與鹼化劑TSP —起投藥。TSP之量較佳為至少約200毫克。 TSP量之範圍更佳為約300毫克至約400毫克。於本發明之另 一項具體實施例中，係使用TSP與氫氧化鎂兩者作為鹼化劑 。所使用之氫氧化鎂量係為至少約100毫克，且較佳為約200 毫克至約300毫克。 在進一步較佳具體實施例中，阿澤紅霉素劑型包含阿澤紅 霉素多重微粒子，其包含約45至約55重量％阿澤紅霉素， 約43至約50重量％正廿二烷酸甘油酯，及約2至約5重量％ 聚氧體，以及包含約300至約400毫克TSP與約200至約300毫 克氫氧化鎂之驗化劑。 於又再更佳具體實施例中，阿澤紅霉素劑型包含阿澤紅霉 素多重微粒子，其包含約50重量％阿澤紅霉素二水合物， 約46至約48重量％ Compritol® 888 ΑΤΟ及約2至約4重量％聚氧 體407，以及包含約300至約400毫克TSP與約200至約300毫克 氫氧化鎂之鹼化劑。該劑型更佳係包含約47重量％ Compritol® 888 ΑΤΟ與約3重量％聚氧體407。Compritol® 888 ΑΤΟ與聚氧體 93624 -37- 1351969 407係進—步描述於下文範例中。 本發明多重微粒子可藉會造成粒子之任何已知方法製成， =有阿澤紅霉素與載劑，具有阿澤紅霉素所要之大小與 速率特性。形成此種多重微粒子之較佳方法，包括熱 為基礎疋万法，譬如熔體-與喷霧·凍凝；液體為基礎之方法 ’譬如壓出球體化、濕式造粒、喷塗及喷霧乾燥；及其他 造粒方法，譬如乾式造粒與熔融造粒。 此等多重微粒子大致上具有平均直徑小於約5〇〇〇微米，較 佳係小们GGG微米，而最佳係小於約麵微米。^ _項較佳 具體貝施例中，多重微粒子之平均直徑範圍為㈣至約麵 微米’車父佳為約50至約1〇00微米，而最佳為約1〇〇至約3〇〇微 米。應指出的是，多重微粒子之直徑可用以調整阿澤紅霉 素自夕重微粒予〈釋出速率。—般而纟，多重微粒予之直 徑愈小，阿澤紅霉素自特定多重微粒子配方之釋出速率愈 快。這是因為當多重微粒子之直徑減少時，與溶解媒質接 觸l整體表面積會增加。因此，在多重微粒子平均直徑上 之調整，可用以調整阿澤紅霉素釋出形態。 多重微粒子可藉由熔體凍凝方法製成，其包括以下步驟， (a)开> 成炫融態混合物，包含阿澤紅霉素與藥學上可接受之 載劑’（b)傳輸步驟⑻之炫融態混合物至霧化裝置，以自炫 融恐混合物形成液滴；及（c)凍凝得自步驟⑼之液滴，以形 成多重微粒子。 當使用熱為基礎之方法，譬如熔體凍凝方法，以製造本發 明之多重微粒予時，熱傳遞至阿澤紅霉素係被降至最低， 93624 •38· 1351969 以防止阿澤紅霉素在此方法期間之顯著熱降解。亦較佳情 況是’載劑具有熔點低於阿澤紅霉素之熔點。例如，阿二 紅霉素二水合物具有熔點為哎至收。因此，當阿澤红 霉素二水合物被使用於本發明之多重微粒子時載劑較= 係具有熔點低於约峨。於本文中使用之"載劑 術語係意謂#含有藥物與任何選用賦㈣存在於多重微= 子中時，載劑從其結晶性轉變成其液態之溫度。當載劑不 為結晶性時，”載㈣點”係意謂載劑變成流體之:度:其 意義是當使其接受一或多種力譬如壓力、切力及離：力時 ，其將以類似結晶性物質呈液態之方式流動。 在炫融態混合物中之阿澤紅霉素，可溶於溶融態混合物中 ，可為被分佈在溶融態混合物中之結晶性阿澤紅霉素之縣 浮液，或此種狀態之任何组合，或在其中間之狀態。㈣ 態混合物較佳係包含結晶性阿澤紅霉素在溶融態載劑中之 均句懸浮液’其中阿澤紅霉㈣解或溶解在爆融態載劑中 <分率係被保持相對較低，較佳係低於全部阿澤紅霉素之 約30重量％溶解或溶解在橡融態载劑中。阿澤紅霉素較佳 係以結晶性二水合物存在。 因此，所謂"熔融態混合物”极4 〜此《物係指阿澤紅霉素與載劑之混合 物被充分加熱’以致混合物變成足夠流動性，可將此混合 物製成液滴或霧化。炫融態混合物之霧化作用，可使用任 何下文所述之霧化方法進行。一般而言，混合物係為嫁融 感’其意義是當使其接受—或多種力時，其將流動，譬如 塵力、切力及離心力，嬖如益1^ S如藉由離心或旋轉圓盤霧化器所 93624 •39- 1351969 施加者。因此，當載劑與阿澤紅霉素之任何部份變成流體 ，以致混合物就整體而言係為足夠流動性以致其可被霧化 時，阿澤紅霉素/載劑混合物可被認為是"熔融態”。一般 而言，當熔融態混合物之黏度係低於約20,000厘泊，較佳係 低於約15,000厘泊，更佳係低於約10,000厘泊時，混合物係為 足夠流動性，以供霧化。通常，當混合物被加熱高於一或 多種載劑成份之熔點時，混合物即變成熔融態，在載劑為 足夠結晶性以具有相對較尖銳熔點之情況中；或當載劑成 份為非晶質時，係高於一或多種載劑成份之軟化點。因此 ，熔融態混合物經常為固體粒子在流體基質中之懸浮液。 在一項較佳具體實施例中，熔融態混合物包含被懸浮於實 質上流體載劑中之實質上結晶性阿澤紅霉素粒子之混合物 。在此種情況中，一部份阿澤紅霉素可被溶於流體載劑中 ，而一部份載劑可仍然保持固體。 雖然”熔解”一詞係特別指結晶性物質從其結晶性轉變成其 液態，其係發生在其熔點下，而”熔融態"一詞係指此種結 晶性物質呈其液態，如於本文中所使用者，但此等術語係 更廣義地使用，在”熔解''之情況中係指任何物質或物質混 合物之加熱係為充分地，以致變成流體，其意義是其可以 類似結晶性物質呈液態之方式被泵送或霧化。同樣地，”熔 融態”係指呈此種流體狀態之任何物質或物質混合物。 事實上，任何方法均可用以形成熔融態混合物。一種方法 係涉及在槽桶中熔解載劑，添加阿澤紅霉素至此溶融態載 劑中，然後將混合物混合以確保阿澤紅霉素係均勻地分佈 93624 •40- 1351969 於其中。或者，阿澤紅霉素與載劑兩者可被添加至槽桶中 ，並將混合物加熱及混合，以形成熔融態混合物。當載气 包含超過-種物質時’熔融態混合物可使用兩個槽桶製成 ，於-個槽桶熔解第一種載劑’而於另一個中熔解第二種 。將阿澤紅霉素添加至此等槽桶之―，並按上^合^ 另-種方法中，可使用連續攪拌槽桶系統，其中係將阿澤 紅霉素與載劑連續添加至裝有用以連續混合裝置之加熱槽 桶中，同時將熔融態混合物連續移離槽桶。 θ 熔融態混合物亦可使用連續磨機形成，譬如¥。⑧磨機。 典型上，係將阿澤紅霉素與載劑以固體形式银至連續磨機 ，進入研磨室，其中含有研磨介質，譬如〇25至5毫米直徑 之珠粒。研磨室典型上有夾套’因此加熱或冷卻流體可‘ 繞此置循環，以控制其溫度m昆合物係在研磨室中 形成，並經過分離器離開此室，以移除研磨介質。 一種形成熔融態混合物之尤佳方法係藉由壓出機。所謂 "壓出機”係意謂一種裝置或裝置之聚集，其係藉由叙及/ 或剪切力產生炫融態壓出物’及/或自固體及/或液體(例 如熔融態)進料產生均勻混合壓出物。此種裝置包括但不限 於單螺桿壓雙螺桿壓出機，包括同向旋轉、逆向旋 轉、相互嘴合及未相互墙合壓出機；多重螺桿壓出機；柱 塞式壓出機包含加熱筒與活塞’用於壓出溶融態進料；菌 輪泵壓出機包含加熱菌輪泵，—般為逆向旋轉，其係同時 加熱及系送炫融態進料；及輸送壓出輸送壓出機包含 用以輸达111體及/或粉末狀進料之輸送裝置，譬如螺桿輸 93624 -41 - 1351969 送機或氣動輸 至足夠高溫， 送機’及泵。至少一部份輸送裝置係被加熱 以產生熔融態混合物。熔融態混合物可視情 況被引導至蓄積槽桶，然後前被引導至泵，其係導引熔融 心此合物至霧化器。線上混合器可視情況使用於泵之前或 之後’以確保溶融態混合物係實質上均勻。於各此等壓出 機中，係將熔融態混合物混合，以形成均勻混合壓出物。 此種此合可藉由各種機械與處理裝置達成，包括混合元件 捏CT元件及藉由倒流之剪切混合。因此，在此種裝置中 ，係將組合物餵至壓出機，其會產生可被引導至霧化器之 熔融態混合物。 一旦已形成熔融態混合物，其係被傳輸至霧化器，其係使 熔融態混合物破碎成小液滴。實際上任何方法均可用以傳 輸熔融態混合物至霧化器，包括利用泵及各種類型之氣動 裝置，譬如加壓容器或活塞罐筒。當使用壓出機以形成熔 融.4混合物時，壓出機本身可用以傳輸熔融態混合物至霧 化器。典型上，熔融態混合物係被保持在高溫下，同時傳 輸混合物至霧化器，以防止混合物固化及保持熔融態混合 物流動。 一般而言，霧化作用係以數種方式之一發生，包括⑴藉 由"壓力"或單一流體噴嘴；⑺藉由兩個流體喷嘴；⑶藉由 離心或旋轉圓盤霧化器；（4)藉由超音波喷嘴；及（5)藉由機 械振動喷嘴β霧化方法之詳細說明，包括如何使用旋轉圓 盤霧化器，以獲得特定粒子大小，可參閱Lefebvre，霧化與貧 霧i\m)良Perry氏化學工程師手冊〈第Ί版，mT)。 93624 -42- 1351969 一旦熔融慂混合物已被霧化，立即使液滴凍凝，典型上經 由與氣體或液體在溫度低於液滴凝固溫度下接觸。典型上 ，一般期望液滴係在低於約60秒内，較佳係在低於約1〇秒 内，更佳係在低於約1秒内凍凝。於環境溫度下之凍凝，經 常會造成液滴之足夠快速固化，以避免過量阿澤紅霉素醋 形成。但是，康凝步驟經常發生在包圍空間中，以簡化多 重微粒子之收集。在此種情況中，當液滴被引進包圍空間 争凍凝媒資之/·™·度（典論是氣體或液體）將會隨著時間增 加，導致阿澤紅霉素酉旨類之可能形成。因此，經常使冷卻 用氣體或液體循環經過包圍空間，以保持恒线凝溫度。 當所使用之載劑與阿澤紅霉素為高度地反應性，且阿澤紅 霉素被曝露至溶融態載劑之時間必須受到限制時，可使冷 卻用氣體或液料卻至低於環境溫度，以促進快速東凝， 因此保持阿澤紅霉素酯類之形成’至可接受之含量。 適當熱為基礎之方法係部細揭示於美國專利中請案律師案 件目錄編號謂15 ’標題為"藉由熔體;東凝方法之經改良阿 澤紅霉素多重微粒子劑型，， 伙 土 與吴國專利申請案律師案件目 紅編號PC25122，標題為"形成化學 、 执子上女疋多重微粒子之壓出 万法"中，與本案同時提出申請。 夕重微粒子亦可藉由液濟五其過、、 為基礎《万法製成，其包括以下 步驟，（a)形成包含阿澤紅霉素、與 士、日人t ‘、 &予上可接受載劑及液體 又私合物；（b)自步驟⑻之混合物 -^ ^ ^ ^ , y成粒子，及（c)自步驟（b) he 成多重微粒子。步驟⑼較 佳為一種選自以下之方法 U狀^物又霧化，（ii)以該混合 93624 •43- 1351969 物塗覆種子核芯’（出）濕式粒化該混合物，及（iv)壓出該混合 物成為固體團塊，接著球體化或研磨該團塊。 該液體較佳係具有沸點低於約150。(：。適合使用液體為基 礎之方法以形成多重微粒子之液體，其實例包括水；醇類 ’譬如甲醇、乙醇、各種丙醇異構物及各種丁醇異構物； 嗣類’譬如丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮；烴類，譬 如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、辛烷及礦油 ;醚類，譬如甲基第三-丁基醚、乙醚及乙二醇單乙基醚； 氯基碳類，譬如氣仿、二氯甲烷及丨，2-二氯乙烷；四氫呋喃 ;二甲亞砜；N-甲基四氫吡咯酮；N，N_:甲基乙醯胺；乙腈 ;及其混合物。

iy»4)中。 粒子係經由將液體混合物塗覆於

於另一項具體實施例中，粒子係: 種子核芯上而形成》 如澱粉、微晶性纖維 93624 -44 - 1351969 熔體-或噴霧-東凝、壓出/球體化、造粒、喷霧乾燥等。 可將液體混合物使用醫藥技藝上已知之塗覆設備噴霧在此 種種子核芯上，譬如淺盤塗覆機（例如Hi-Coater，可得自Freund 公司（Tokyo, Japan)、Accela-Cota 可得自 Manesty (Liverpool, U.K.))、 流體化床塗覆機（例如Wurster塗覆機或頂部噴霧塗覆機，可 得自Glatt空氣技術公司（Ramsey，New Jersey)及得自Niro Pharma系 統（Bubendorf，Switzerland))，及迴轉造粒機（例如CF-造粒機，可 得自Freund公司）。 於另一項具體實施例中，可將液體混合物濕式造粒，以形 成粒子。造粒為一種相對較小粒子藉以積聚成較大粒狀粒 子之方法，其經常藉助於載劑，醫藥技藝上亦稱為黏合劑 。在濕式造粒中，係使用液體以增加粒子間之分子間力， 導致提高粒狀完整 >生，被稱為顆粒之"強度”。顆粒之強度 經常藉由造粒方法期間，存在於粒子間之組織間隙空間中 之液體量而測得。為此種情況時，重要的是，液體會潤濕 粒子，理想上係具有接觸角為零。由於大百分比之被粒化 粒子係為極具親水性之阿澤紅霉素晶體，故液體必須是相 當地親水性，以符合此標準。因此，有效濕式造粒液體亦 傾向於親水性。經發現為有效濕式造粒液體之液體，其實 例包括水、乙醇、異丙醇及丙酮。濕式造粒液體較佳為水 ，在pH 7或較高下。 數種類型之濕式造粒方法可用以形成含阿澤紅霉素之多重 微粒子。實例包括流體化床造粒、迴轉式造粒及高剪切混 合器。在流體化床造粒中，係使用空氣以在流體化室中攪 93624 -45- 1351969 動或"流體化"阿澤紅霉辛及/式# ^， 每畜/或載劑《粒子。然後，將液 體噴霧至此流體化床中，形成顆私 , T y风顆釭。在迴轉式造粒中，水 平圓盤係於高速下旋轉，形成阿澤紅霉素及/或載劑粒子 在造粒容器壁上之旋轉"繩索液體㈣噴霧至此繩索中， 形成顆粒》高剪切混合器含有攪拌器或葉輪以混合阿澤紅 霉素及/或載劑之粒子》液體係被噴霧至粒子之移動床中 ’形成雌。在料方法中，全部或—部份_可在將液 體噴霧至粒子之前溶於液體中。因此，在此等方法中，形 成液體混合物及自液體混合物形成粒子之步驟，係同時發 生。 Λ 於另一項具體實施例中，粒子係經由將液體混合物壓出成 固體團塊，接著球體化或研磨此團塊而形成。於此方法中 ，液體混合物，其係呈糊狀可塑性懸浮液形式，係經過多 孔板或模頭壓出，以形成固體團塊，經常呈細長固體棒形 式。然後’將此固體團塊研磨，以形成多重微粒子。於一 項具體實施例中，係使用或未使用介入乾燥步驟，將固體 團塊置於旋轉圓盤上，其具有使物質破碎成多重微粒子球 體、球狀體或圓形棒之突出物。然後’使經如此形成之多 重微粒子乾燥’以移除任何殘留液體。此方法在醫藥技藏 上有時被稱為壓出/球體化方法。 一旦粒子被形成’一部份液體即被移除’典型上在乾燥步 驟中，因此形成多重微粒子。較佳係自粒子移除至少8〇%液 體，更佳為至少90%，且最佳為至少95%液體在乾燥步驟期 間自粒子移除。 93624 •46· 1351969 適當液體為基礎之方法係更完整地揭示於美國專利申請案 序號60/527,405，律師案件目錄編號PC25018中’標題為"藉由 液體為基礎之方法之經改良阿澤紅霉素多重微粒子劑型"， 與本案同時提出申請。

多重微粒子亦可藉由包括以下步驟之造粒方法製成，⑻形 成包含阿澤紅霉素與藥學上可接线劑之固體混合物；與⑼ 使固體混合物粒化以形成多重微粒h此種造粒方法之實 例包括此項技藝中所習知之乾式造粒與熔融造粒。參閱 办―抑《戌瞢桌存荸（第18版，1990) 〇 乾式造粒方法之實例為輥壓緊。在輥壓緊方法中，係將固 體混合物在輥之間I縮。輥可經設計，以致使所形成之經 壓縮物質呈所要直徑之小珠粒或丸粒形式。或者，經壓縮 物質係呈帶狀物形式，其可使用此項技藝中所習知之方法 ’經研磨成為多重微粒子。纟閱’例如細啊彳署桌祥學 (第 18 版，1990)。

在融迨粒方法中，係將固體混合物餵至具有加熱或熔， 載劑能力之造粒機。適用於此方法之設備包括高剪切以 機與單—或多魏桿㈣機，譬如上文關於_壤凝方^ 所迷結融造粒方法中’係將固體混合物置於造粒機弓 ，並加熱直到固體混合物黏聚。接著，將固體混合物捏/ 或混合，直到獲得所要之粒子大小為止。然後，使經如: 形成（顆粒冷卻，自造粒機移除，並篩滤至所要大小部场 ’因此形成多重微粒子。 雖然在多重微粒子中之阿澤紅霉素可為非晶質或結晶性， 93624 -47- ^51969 但較佳情況是，實質部份之阿澤紅霉素係為結晶性，較佳 為結晶性二水合物。所謂"實質部份，，係指至少8〇%阿澤紅霉 素為結晶性。結晶形式係為較佳，因其易於造成具有經改 良化學與物理安定性之多重微粒子。阿澤紅霉素在多重微 粒子中t結晶度係使用粉末x_射線繞射（PXRD)分析測定。在 舉例私序中，PXRD分析可於Bruker AXSD8先進繞射計上進行 。在此項分析中，係將約5〇〇毫克之試樣裝填在Ludte試樣杯 中，並使用玻璃顯微鏡載玻片，使試樣表面平滑，以提供 —致地平滑試樣表面，其係與試樣杯之頂部水平。試樣係 於$平面中，於30rpm之速率下旋轉，以使晶體取向作用降

至最低。X射線源（S/BKCu必；l =l.54A)係在45kV電壓與40 mA 電流下操作。以連續偵測器掃描模式，在掃描速度約口秒 /階層與階層大小0.02。/步驟下，收集各試樣之數據，歷經 約20至約60分鐘期間。繞射圖係於1〇。至16〇之20範園内收集。 測試試樣之結晶度係經由與校準標準物比較而測得，如下 迷。校準標準物包含2〇重量％/8〇重量％阿澤紅霉素/載 劑，及⑽重量％/ 20重量％阿澤紅霉素/载劑之物理混合 物。各物理混合物係在合器上，被摻合在一起，歷 經15分鐘。使用儀器軟體，於1〇。至16。之2<9範圍内，使用線 性基線，將繞射圖曲線下之面積積分。此積分範圍包括儘 可能多之阿澤紅霉素特定峰值’然而排除載劑相關峰值。 此外’在大約1請處之大的阿澤紅霉素特料值係被省略 ，此係由於在其積分區域中之大的掃描至掃描變異性所致 。阿澤紅霉素結晶度百分比對繞射圖曲線下面積之線性校 93624 -48- 1351969 準曲線，係自校準標準物產生。然後，使用此等 與測試試樣之曲線下方面積，測定測試試樣之結晶戶。'果 =係以阿澤紅霉素結晶度平均百分比（除以晶體質量）作^ 在多重微粒子經由熱為基礎與液體為基礎之方 觸=澤紅_晶形式之一項關鍵，係為與二 月丨大乱或乳體中义水及任何溶劑合物溶劑保 =性。水或溶劑之活性應相當於或大^結晶狀態中。這: 氣 ¥素”形式中《水或溶劑保持在與大 ’衡下’因此防止經水合水或㈣劑化 。例如，若形成多重微粒子之方法需要《丧失 ，例如处日地卜入 乏万法而要結日日性阿澤紅霉素 •康凝方::：間)物，曝露至高溫(例如在熔體·或噴霧_ ，則接近阿澤紅霉素之大氣應保持在高渴产 紅霉==合水自阿澤紅霉素晶體喪失，因此是心 ，每京'結晶形式上之改變。 干 係广當於或大於水在結晶狀態中之活性 此項試驗中，係將例如使用動態蒸氣吸著裝置。在 在恒溫與相對= =紅霉素之試樣置於室中，並 、及下達成平衡。然後，印锫叫婵少香田 接著，當該室中大洛、4 I 便讀4樣《重T。 。當在該室中==減低時，監測試樣之重量 之活性程度時，試梯 至低於相當於水在結晶狀態中 ，為保持阿澤红霉素將=丧失水合之水而開始失重。因此 或高於阿澤紅霉素二失口二態；濕度含量應被保持在於 "失重下 < 相對濕度。一項類似試驗 93624 -49- 1351969 可用以敎為保持阿澤紅霉素之結晶性溶劑合物形式所需 要之溶劑蒸氣適當量。 當結晶性阿澤紅霉素，譬如二水合物形式，被添加至溶融 態载劑中#，可將在此處理溫度下之熔融態_中溶解水 之30至1〇〇重量％左右之少量水添加至載劑’以確保有足量 X以防止阿澤紅霉素二水合物結晶形式之損失。 同樣地’ ^使用液體為基礎之方法以形成組合物，則液體 應含有足量水⑷如3Q至⑽重量％溶解水在液體中），以: 止水自水合結晶性阿澤紅霉素喪失。此外，在任何乾燥步 驟期間為移除液體而接近阿澤紅霉素之大氣，應被充分濕 化以=止水之損失，及藉以保持結晶性二水合物形式。一 般而言’處理溫度愈高’則阿澤紅霉素被曝露以保持阿澤 、?霉素水合或溶劑化合形式之載劑、大氣或氣體中之水茂 或溶劑所需要之濃度愈高。 … 保^阿澤紅霉素結晶形式，同時形成多重微粒子之方法， 係更冗整地揭示於I圃直丨& > 、美國專利申請案序號60/527,316(,,製造醫藥 多重微粒子之方法"，馇έ 万去 律師案件目錄編號PC25021)中，與本 案同時提出申請。 明之多重微粒子可經後處理以改良藥物結晶度及/或 予m卜於—項具體f施例巾，多重微粒予 ===素與載劑1中載劑當在多重微粒子中且 …广X霉素與選用賦形劑時，具有熔點為^，以。c表 :多：：微粒子係在形成後藉至少一種以下方式處 將夕重微粒子加熱至溫度至少坑但低於(丁為)，與(11) 93624 '50. 1351969 使多重微粒子曝露至移動性增強#卜此種後處理步驟會造 成増加多重微粒子中之藥物結晶纟，且典型上為在多重微 粒子之化學安定性、物理安定性及溶解线性中至少一種 上之改良。後處理方法係更芫整地揭示於美國專利申請案 序號60/527,245 (”具有經改良安定性之多重微粒子組合物"， 律師案件目錄編號PC11900)中，與本案同時提出申請。 較佳情況是，其中阿澤紅霉素劑型包含阿澤紅霉素多重微 粒子，其包含約45至約55重量％阿澤紅霉素、約43至約5〇 重量％正廿二烷酸甘油酯及約2至約5重量％聚氧體，以及 包含約300至約400毫克TSP之鹼化劑，此阿澤紅霉素多重微 粒子係經後處理，其方式是將其保持在約4〇(>c之溫度下，於 約75%之相對濕度下，或與水一起密封在被保持於4〇<>c下之 容器中，歷經2天或更多天。此劑型更佳係進一步包含約2〇〇 至約300毫克氫氧化鎂。 更佳情泥是’其中阿澤紅霉素劑型包含阿澤紅霉素多重微 粒子’其包含約50重量％阿澤紅霉素二水合物、約46至约48 重量 ％ Compritol®888 ΑΤΟ 及約 2 至約 4 重量 ％ Lutrol®F127 NF ;以 及包含約300至約400毫克TSp之鹼化劑，此阿澤紅霉素多重 微粒子係經後處理，其方式是將其保持在約4(rc之溫度下’ 於約75%之相對濕度下’或與水一起密封在被保持於4〇。〇下 之容器中’歷經約5天至約3週。此劑型更佳係進一步包含 約200至約300毫克氫氧化鎂。 最佳情況是’其中阿澤紅霉素劑型包含阿澤紅霉素多重微 粒子，其包含約50重量％阿澤紅霉素二水合物、約47重量 93624 -51 - 1351969 % ComPritol®888ATO 及約 3 重量 ％ Lutr〇1®F127Np，此阿澤紅霉 素多重微粒子係經後處理，其方式是將其保持在約4〇t之溫 度下，於約75%之相對濕度下’或與水—起密封在被保持二 40°C下之容器中’歷經約10天或更多天。 阿澤紅霉素醋類在多重微粒子中之濃度，較佳係低於約i 重量％，〃阿澤S霉素存在於多重#粒子中之總量為基準 ，更佳係低於約0.5重量％，更佳係低於約〇 2重量％，而最 佳係低於約〇. 1重量％。 阿澤紅霉素酉旨類可在多重微粒子形成方法期間，纟製造最 後％成劑型所需要之其他處理步驟期間，或在製造之後但 在服藥之前於儲存期間形成。由於阿澤紅霉素劑型可在服 藥之前被儲存高達兩年或甚至更久，阿澤紅霉素酿類在儲 存劑型中之量，在服藥之前，較佳係不超過上述值。 減酉曰形成之方法係更詳細描述於共同歸屬之美國專利申 晴案序號60/527,244 ("藉&溶體;東凝方法之經改該澤紅霉素 夕重微粒子劑型，||律師案件目錄編號pc25〇15)、仍巧27,319 ("以溶解增強劑形成之受控釋出多重微粒子"，律師案件目 錄編號PC25016)請527,4〇5 (，，肖由液體為“方法之經改反 阿澤紅霉素多重微粒子劑型”，律師案4牛目錄編號pC25〇18) ’與本案同時提出申請。 /本發明亦提供—種治療易於接受以阿澤紅霉素治療之疾病 / 之方法其包括對需要此種治療之哺乳動物，較佳 為人頦，投予治療上有效量之阿澤紅霉素與有效量之鹼化 劑。阿澤紅霉素亦較佳係呈多重微粒子形式。 93624 1351969 ”有效量之阿澤紅霉素"一詞係意謂根據本發明之阿澤紅霉 素，當被投藥時，在哺乳動物中預止細菌或原生動物感染 之展開、減輕其徵候、阻止其進展或將其排除之量。 於一項較佳具體實施例中’本發明之醫藥劑型係用以治療 細菌或原生動物感染。當關於細菌或原生動物感染時，"治 療"―詞係意謂治療或預防細菌或原生動物感染，包括該感 染之治癒、減少其徵候或減緩其進展。 除非另有指出，否則於本文中使用之"細菌或原生動物感 染”一詞，係包括發生在哺乳動物中之細菌感染與原生動物 感染’以及相關於細菌感染與原生動物感染之病症，其可 藉由投予抗生素譬如本發明之化合物而被治療或預防。此 種細菌感染與原生動物感染及相關於此種感染之病症，包 括但不限於下列：肺炎、中耳炎、竇炎、枝氣管炎、扁桃 體炎及乳突炎，其係與被肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、黏膜 莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬之感染有關聯 ;咽炎、風濕熱及絲球體性腎炎，其係與被釀膿鏈球菌、 組群C與G鏈球菌屬、diptheriae梭菌或溶血放射桿菌之感染有 關聯；呼吸道感染，其係與被肺炎枝原體、肺列吉内拉菌 、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體之感染有關聯； 非併發性皮膚與柔軟組織感染、膿腫及骨髓炎，以及產後 熱’其係與被金黃色葡萄球菌、凝聚酶陽性葡萄球菌屬（意 即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等）、釀膿鏈球菌、無乳鏈 球菌、鏈球菌組群C-F (微小菌落鏈球菌屬）、綠色鏈球菌屬 、minutissimum棒桿菌、梭菌屬或henselae巴爾通氏體感染有關 93624 -53- 1351969 聯，非併發性急性尿道感染，與被腐生葡萄球菌或腸球菌 f感染有關聯；尿道炎與子宮頸炎；及性傳染疾病，與被 /艮衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、Ure_ma·如― 1病奈必氏球菌感染有關聯；毒素疾病，與被金黃色葡 =·菌（食物中母與毒性休克徵候簇）或組群A、B及C鏈球 囷屬感染有關聯；與被幽門螺旋桿菌感染有關聯之潰療； 與被回歸熱疏螺旋體感染有關聯之系統發熱徵候誤；與被 广革夕疏螺旋體感染有關聯之Lyme疾病；結合膜炎、角膜 土及淚囊炎，其係與被沙眼衣原體 '淋病奈瑟氏球菌、金 更色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鑲膿鏈球菌、流感嗜血菌或 利斯特氏菌屬（感染有關聯；散佈性烏分枝桿菌複徵⑽构 ，與被鳥分枝样菌或胞内分枝桿菌感染有關聯；胃腸 炎，與被空腸彎曲桿菌感染有關聯；腸原生動物，與被隱 孢子蟲屬感染有關聯；齒質原感染，與被綠色鍵球菌屬感 染有關聯；持久性咳漱，與被百曰咳博德特氏菌感染有關 聯；氣性壞疽，與被產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬感染有關聯 及動脈粥瘤硬化’與被幽門螺旋捍菌或衣原體屬肺炎感 染有關聯。可在動物中治療或預防之細菌感染與原生動物 感染及與此種感染有關聯之病症，包括但不限於下列：牛 呼吸道疾病，其係與被溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌 、牛枝原體或博德特氏菌屬感染有關聯；母牛腸疾病，與 被大腸桿菌或原生動物（意即球蟲屬、隱抱子蟲屬等）咸染 有關聯’·乳牛乳腺炎，與被金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌 、热礼鏈球菌、乳汁分泌不良鏈球菌、克雷伯氏菌屬、棒 93624 -54- 1351969 ㈣屬或腸球菌屬感染有關聯；豬呼吸道疾病，與被胸膜A 因、、多殺巴斯德氏菌或枝原體屬感染有關U腸疾病， 與被大# #菌、胞内Lawsonia、沙門桿菌屬或 Se_mahy〇dylsinteriae感染有關聯；母牛足部腐爛，與被梭桿 f屬感染有關聯；母牛子宮炎’與被大腸桿菌感染有關聯 ，母牛多毛疲，與被壞死梭桿菌或節結擬桿菌感染有關聯 ;母牛粉紅色眼睛，與被牛莫拉氏菌感染有_聯；母牛早 產，與被原生動物（意即新擔孢子）感染有關聯；在狗與貓 中之尿道感染，與被大腸桿菌感染有關聯；在狗與貓中之 皮膚與柔軟組織感染，與被表皮葡萄球菌、中間型葡萄球 菌、凝聚酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關聯； 及在狗與貓中之牙齒或口部感染，與被產鹼桿菌屬、擬样 菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、波 菲冡菌或普弗提拉菌感染有關聯。可藉由本發明化合物與 氙劑治療之其他症狀，包括瘧疾與動脈粥瘤硬化。可根據 本發明方法與組合物治療或預防之其他細菌感染與原生動 物感染及與此種感染有關聯之病症，係引述於J p Sanf〇rd等 人，"抗微生物療法之Sanford導引”，第.26版（抗微生物治療公司， 1996)。 被投予之阿澤紅霉素量’將必須根據此項技藝中所習知之 原理改變，將一些因素納入考量，譬如被治療疾病或症狀 之嚴重性’及病患之大小與年齡。一般而言，藥物係欲被 投藥’以致得到有效劑量，其中有效劑量係測定自關於阿 澤紅霉素已知之投藥安全與有效範圍。 93624 •55- 1351969 年人類，及對於體重超過3°公斤之兒科人類，在-之阿澤紅霉素量’典型上係在約25°罐與約¥ U圭情況是，對成年人類及舞高於3〇公斤體重之兒 人類，此劑型係含有約丨.5至約4gA之間，更佳為約以 約3於’而最佳為約丄8至約2.2gA。對於體重％公斤或較低 《兒科人類，阿澤紅霉素劑量典型上係根據病患體重按比 4 降且含有約30至約90 mgA /公斤病患體重，較 WmgA/公斤，且更佳為約6GmgA/^。佳為、·力 $發明特別可料在單一劑量療法中，對病患投予相對較 大κ阿澤紅霉素’具有減低之GI副作用，其中在此療法 中投予 < 總劑量包含約15 gA至約4 〇 gA阿澤紅霉素❹此單— 劑里又更佳係包含約UgA至約3〇gA阿澤紅霉素，而最佳為 1.8至2.2 gA阿澤紅霉素。 對於動物/獸醫應用，此量當然可被調整至此等界限之外 ’依例如被治療動物病患之大小而定。 在本發明之方法中，阿澤紅霉素可使用單一劑量療法或以 夕重劑量療法投藥（例如在一天中投予超過一份劑量，或在 2-5天或更多天期間内投予一或多份劑量）。日服劑量可每日 以相等劑量投予1至4次。阿澤紅霉素較佳係每天投予—次 劑量。 在本發明方法中，阿澤紅霉素最佳係使用單一劑量，單天 療法投藥。 於本文中使用之"單一劑量”係意謂在治療之全部期間内， 只投予一份劑量之阿澤紅霉素。 93624 -56- 1351969 【實施方式】 舉例 本發明將進一步利用下述實例說明。但是，應明瞭本發明 並非意謂受限於其中所述之細節。 在下文實例中，已採用下述定義與試驗： 以百分比（％)表示之數量規格，係意謂以總重量為基準之 重量百分比，除非另有指出。

Lutrol®F127 NF (於後文稱為”Lutrol®”）與 Pluronic®F127 (於後文 稱為"Pluronic®")，其亦被稱為聚氧體407 NF，係為聚氧化丙 烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物，具有分子量為9,840至14,600克/ 莫耳，以羥基值計算/並具有以下一般結構 ch3

S2—S—0 ^h2 h2 °

士 H 其中a為約101，且b為約56，得自BASF公司（Mount Olive, NJ)。 Lutrol®為Pluronic®之醫藥相當物。

Compritol®888 ΑΤΟ (於後文稱為"Compritol®")，其係由單-、二 -及三（正廿二烷酸）甘油酯之混合物所組成，二酯部份為主 要的，其係藉由甘油被正廿二烷酸（C22脂肪酸）酯化，然後 經由噴霧冷卻霧化合成而得，其係得自GATTEFOSSE公司 (Saint Priest, Cedex, France)。 "gA”為”活性阿澤紅霉素克數”之縮寫。例如，"2 gA”係意 謂2克活性阿澤紅霉素。 實例1 各種鹼化劑對於胃pH值之作用 93624 -57- 1351969 臨床研究係經進行，以在服用六種含有鹼化劑之不同配方 後，監測胃之pH值（使用pH探針广在進行臨床研究之前’ 係以鹼化劑配方進行滴定研究，以測定由於將〇 1Ν Ηα⑦H丨2) 添加至鹼化劑中所造成之pH值變化。 經測試之配方包括下列鹼化劑：

配方1 -176毫克無水TSP 配方2 - 352毫克無水Tsp 配方3 - 352毫克無水TSP與5〇〇毫克碳酸鈣 配方4 · 352毫克無水TSP與25〇毫克氫氧化鎂 配方5 - 352毫克無水TSP與500毫克丁三醇胺（TRIS) 配方6 - 352毫克無水TSP與1〇〇〇毫克丁三醇胺（TRIS) 再者’各配方係經由將所指定之鹼化劑與19 36克蔗糖、〇 〇67 克羥丙基纖維素、〇·〇67克三仙膠（xanthan gum)、0.2克膠態二 氧化矽、0.14克人造櫻桃矯味劑' 0.23克人造香蕉矯味劑及〇.4 克二氧化鈦摻合而製成。 步帮A -磁·化劑之活體外滴定 關於六種配方之每一種之活體外滴定曲線係經發展。使用 60毫升體積之水’以構成各配方與安慰劑之懸浮液。然後 ’各懸浮液之活體外滴定曲線係經由以0.2毫升至5毫升增量 之0.1N HC1滴定此懸浮液而測得，其中後續增量之大小係依 照與先前增量有關聯之pH變化而定。於讀取pH值之前，在 各酸添加後，使含氫氧化鎂或碳酸鈣懸浮液之滴定曲線平 衡大約5分鐘。各配方之活體外試驗結果係提供於圖1中。 圖1中之數據係使用於此方法中，以估計驗化劑攝食後胃 93624 -58· 1351969 pH值隨著時間之變化。為計算之，吾人必須假定酸存在於 胃中之量，以及所產生酸之速率。從文獻（C. Lentoer. Basle, CIBA-GEIGY，度量單位、體液、體液組成、營養、Geigy科學 表（1981) 1 : 123-133 ; Yamada，Tadataka (編著），"胃腸病學教科書"， 第 1 卷，Lippincott Williams & Wilkens，1999,第 284-285 頁）得知，基底 斷食胃酸體積含量為40毫升0.04MHC1或0.96毫當量H+或9.6毫 升0. IN HC1 (0.1毫莫耳/毫升）。基底酸分泌速率為3毫當量/ 小時（或3/60 = 0.05毫當量/分鐘）。關於H+，毫當量（mEq)數 係與毫莫耳數相同。計算程序進一步假定平衡條件適用（意 即良好混合作用），且沒有配方以及胃酸之胃排空作用。熟 諳酸-鹼平衡技藝者得以明瞭的是，於上文所討論之假設下 ，理論上估計鹼化劑攝食後胃pH值隨著時間之變化，於數 學上係與⑴在時間零下’將整個基底量之酸(0.96毫莫耳’）添 加至配方中’與（2)在時間大於0下，於0.05毫莫耳/分鐘之 速率下’同時將酸添加至配方中之後，估計鹼化劑配方隨 著時間之pH值相同。在任特定時間t下，相應於此等條件之 0.1NHC1體積V係按下述計算： v=0.96毫莫耳/(0.1毫莫耳/毫升)+(0.05毫莫耳/分鐘)/(0.1毫莫耳/毫升)xt(分鐘） [註：0.1毫莫耳/毫升為0.1NHC1之定義] 因此， t = (V-9.6) / 0.5 » 其中t為以分鐘表示之時間，且v為圖1中之〇.in HC1體積。 關於各種驗化劑配方，pH對時間圖形（以理論方式計算） 係示於圖2中。 93624 -59- 步驟B-臨床研究 此研咒為一種在健康成人志願者中關於胃pH值之開放隨 機安慰劑控制之研究’明確言之’為十八⑽名健康成年志 願者（每組6名被實驗者），介於18至55歲之間，且在15%至3〇 %所建議體重範圍内，以性別、高度及身體架構為基礎。 將被實驗者指定為三個不同组群。各組群以3·向交叉設計 ’接受兩種待測配方與安慰劑處理： 第1組：配方1、配方2及安慰劑 第2組：配方3、配方4及安慰劑 第3组：配方5、配方6及安慰劑 使各組群内之被實驗者係隨機接受處理順序。待測配方係 2單一劑量之口服溶液投藥》水係作為安慰劑使用。各被 實驗者每天只接受一種處理（配方）。在處理天數之間，有 最少1天之洗除期。 於服藥之前，係進行下述程序： 各被實驗者係在鹼化劑配方或安慰劑投藥之前，以 Synectics Digitrapper pH 探針（Synectics 醫學公司，Μ··，购插管 大約30分鐘，以獲得基線pH值。在劑量投藥之前，進行連 續pH圮錄30分鐘，同時呈坐姿。若被實驗者並未展現基線pH 值<2.0，則該被實驗者已被排除在研究之外。但是，沒有任 何被實驗者被排除在外。 然後，以經口方式投予配方（1、2、3、4、5或6)或安慰 劑之待測劑量，依分配組與處理順序而定。劑量係容易地 環繞Digitrapper呑服。為使條件標準化，所有被實驗者在服藥 93624 -60· 1351969 後第-個2小時期間’需要避免平躺及進食與喝飲料（包括 水）。以坐姿進行連續pH記錄，直到服藥後2小時為止。^ 在所有配方之一些被實驗者對被實驗者變 到下述結論 含有TRIS之配方 時間。 又井性I下’係得 般展 延續 示所有配方PH值上升之最長 被實驗纟對於含碳酸舞g己方之回應係等於&大於含氣氧化 鎂配方之回應。除了配方！之外’所有其他配方平賴升阳 值至6或以上，歷經至少20分鐘。 實例2

〜叫七外釋出揀率之比鲂 阿澤紅霉素之活體外釋出速率係針對各種阿澤紅霉素持續 釋出劑型測得，其各含有2gA相同阿澤紅霉素多重微粒子 (MP1)與不同量作為鹼化劑之TSp，與含有Μρι多重微粒子而 揉tsp之阿澤紅霉素劑型，及含有TSp之阿澤紅霉素立即釋 出劑型作比較。持續釋出劑型係按下文步驟人中所述製成， 而活體外釋出速率研究及其結果係描述於下述步驟8中。 步驟A-阿澤紅霉素持績釋出劑型之製備 五種阿澤紅霉素持續釋出劑型（後文SRI"、、"SR3„ 、SR4 、SR5")係經由將2〇〇〇 mgA按下述製成之阿澤紅霉素 多重微粒子MP1，與此實例中如下述之六種賦形劑摻合物之 一混合而製成： SR1包含38.7克蔗糖與5〇毫克丁sp， SR2包含38.7克蔗糖與i〇〇毫克TSp， 93624 1351969 SR3包含38.7克蔗糖與264毫克TSP， SR4包含38.7克蔗糖與356毫克TSP，及 SR5包含38.7克蔗糖與500毫克TSP。 此外，一種多重微粒子對照劑型係經由將2000 mgA此實例 中所述之阿澤紅霉素多重微粒子與38.7克蔗糖混合而製成。 阿澤紅霉素多重微粒子"ΜΡΓ 阿澤紅霉素多重微粒子MP1係經製備，其包含50重量％阿 澤紅霉素二水合物、46重量％ Compritol®及4重量％ "Lutrol®"。 明確言之，係將阿澤紅霉素二水合物（5000克）、Compritol® (4600 克）及Lutrol® (400克）在雙殼摻合器（摻合主體C419145，購自 Patterson Kelly, East Stroudsberg，PA)中掺合 20 分鐘。然後，使此掺 合物去結塊，使用FitzMill®造粒機L1A磨機（Fitzpatrick公司， Elmhurst, IL)，在3000 rpm下，刮刀向前，·使用0.065英付篩網。 將混合物在雙殼摻合器中再一次摻合20分鐘，形成預摻合 物進料。預摻合物進料係在120克/分鐘之速率下，輸送至 B&P 19-毫米雙螺桿壓出機（MP19-TC，具有25L/D比例，購自B&P 處理設備與系統，LLC, Saginaw，MI)，以在約90°C之溫度下，形 成溶融態混合物。未添加任何水至壓出機中。壓出機係製 成一種熔融態混合物，其包含阿澤紅霉素二水合物在 Compritol® / Lutrol®中之懸浮液。接著，將炫融態混合物餵入 旋轉圓盤霧化器中心，以形成阿澤紅霉素多重微粒子。 旋轉圓盤霧化器係經定製，其包含10.1公分（4英吋）直徑之 腸形不銹鋼圓盤。將圓盤表面以薄膜加熱器在圓盤下方加 熱至約90°C。將圓盤安裝在馬達上，其係驅動圓盤至高達大 93624 -62- 1351969 約10,000 RPM〇將整個組裝密封在大約8呎直徑之塑膠袋中， 以使其凍凝，並捕獲藉由霧化器所形成之多重微粒子。自 圓盤下方之氣孔引進空氣，以在凍凝時提供多重微粒子之 冷卻，並使袋膨脹至其擴大之大小與形狀。 此旋轉圓盤霧化器之適當市售相當*aFxl 100毫米旋轉霧 化器’由 Niro A/S (Soeborg，Denmark)所製造。 使旋轉圓盤霧化器之表面保持在9〇t下，並使圓盤於 5500rpm下旋轉，同時形成阿澤紅霉素多重微粒子。阿澤紅 霉素二水合物在壓出機中之平均滯留時間為約60秒，而阿 澤紅霉素在熔融態懸浮液中之全部時間係少於約3分鐘。使 藉由旋轉圓盤霧化器所形成之粒子在環境空氣中；東凝，並 收集。藉此方法製成之阿澤紅霉素多重微粒子具有直徑約· 微米。 炫融-柬凝多重微粒子之性質，譬如粒子大小，可藉由溶 ㈣之黏度與加工處理條件加以控制。在本發明較佳具體 貫施例中之物質組合下，烷轉 . 卜熔琺阮炙黏度不變，只要加熱系 統之溫度保持在9〇它下即可。阿潘έ啻 —, 1 J叮泽紅霉素多重微粒子之大小 可藉由進料速率（加料至旋轉圓盤 α力疋得圆盤綦化器上之熔融態物質量） 興圓盤速度（直徑4英吋）加以-制 一 天丁）加以&制。例如，200微米粒子可 經由併用1) 8.4公斤/小時下之進料 琨种迷率，與5500RPM下之圓 盤速度，或2)20公斤/小時下之 ^ ^ 運种速率，與5800 RPM下之 算：速度，或3) 25公斤/小時下之進 科逮率，與7100 RPM下 之圓JDL速度而形成。 接著，經由將阿澤紅霉素多 曹微知·予放置在深度約2公分 93624 •63· 1351969 之淺盤中，然後將淺盤放置在40°C烘箱中，保持75%相對濕、 度，歷經5天，而將彼等後處理。 各阿澤紅霉素多重微粒子劑型係使用4.2克阿澤紅霉素多 重微粒子製成’以提供相當於2 gA阿澤紅霉素。 步驟B -活體外阿澤紅霉素釋出速率研究 對於含有不同量TSP作為鹼化劑之持續釋出劑型（各 2 gA) SIU、SR2 ' SR3、SR4及SR5，係測定阿澤紅霉素在〇 〇1Ν Ηα 中之活體外釋出速率，該0·01ΝΗα係模擬當在進食狀態時之 胃流體，且用以代替〇.1ΝΗα，以避免阿澤紅霉素之酸降解 。未含有TSP之多重微粒子（2gA)之活體外釋出速率亦經測定 :再者，測定供口服懸浮液用阿澤紅霉素二水合物之兩種 市售單一劑Y袋（Zlthr〇max®，pfizer公司，阶以Y〇rk，_之立即釋 出（IR)對照組之活體外釋出速率4單—劑量袋含有聽毫 克阿澤紅霉素二水合物（lgA)、88毫克Tsp及其他賦形劑。 下又所不表1中之數據，拉實阿澤紅霉素自此等多重微粒 子釋出（速率’在與漸增量之TSp —起投藥時，係逐漸地減 緩。 反映在表1中之此種活體外阿澤紅霉素釋出速率研究，係 =下料行。將持續釋出劑型4含有約2gA阿澤紅霉素在 重微ί子中，與多重微粒子對照組及立即釋出對照組， 置入個別之125鲁44» i 珉中。接著，添加60毫升純水，並使瓶 ^ y將内谷物添加至USP典類型2溶解燒瓶中，其裝 〇5<Γ Φ 了旋轉<鐵弗龍塗覆槳。燒瓶含有被保持在37.0土 〇·5 C下之750毫并辦#、 毛开杈積爻o_oinhci。將此瓶以得自燒瓶之2〇 93624 1351969 毫升HC1沖洗兩次，並使沖洗液返回燒瓶，以構成最後體積 750毫升。然後，在將多重微粒子添加至燒瓶中之後，在15 、30、60、120及180分鐘下，收集燒瓶中之3毫升流體試樣 。在經由高性能液相層析法（Hewlett Packard 1100, Waters對稱性 C8管柱，45 : 30 : 25乙腈：甲醇：25 mM KH2P04緩衝劑，在1.0 毫升/分鐘下，吸光率係於210毫微米下，以二極體陣列分 光光度計度量）分析之前，使用0.45微米注射濾器過濾試樣。 93624 65- 1351969 表1 配方 時間 (小時） 總釋出之阿澤 紅霉素（毫克） 釋出之阿澤 紅霉素（％) SR1 (50 毫克 TSP) 0.08 350 17 0.25 760 38 0.5 1130 57 1 1440 72 2 1610 81 3 1680 84 SR2 (100 毫克 TSP) 0.08 340 17 0.25 740 37 0.5 1020 51 1 1260 63 2 1420 71 3 1520 76 SR3 (264 毫克 TSP) 0.08 300 15 0.25 630 31 0.5 880 44 1 1160 58 2 1400 70 3 1480 74 SR4 (356 毫克 TSP) 0.08 250 12 0.25 490 24 0.5 710 35 1 920 46 2 1120 56 3 1240 62 SR5 (500 毫克 TSP) 0.08 160 8 0.25 340 17 0.5 480 24 1 640 32 2 850 42 3 1010 50 多重微粒子 對照組 (無 TSP) 0.08 420 21 0.25 860 43 0.5 1160 58 1 1460 73 93624 -66- 1351969 配方 時間 (小時） 總釋出之阿澤 紅霉素（毫克） 釋出之阿澤 紅霉素（％) 2 1660 83 3 1720 ~' 86 IR 0.08 1050 79 對照組 0.25 1180 88 (176 毫克 TSP) 0.5 1230 92 1 1270 95 2 1950 97 3 1960 98 f例3

具有不同鹼化劑之劑赉中活體外釋由祛平a 阿澤紅霉素在0.01NHC1中之活體外釋出速率係針對各種阿 澤紅霉素持續釋出劑型進行測定，其各含有2 gA阿澤纟工霉素 多重微粒子MP1，其係與如下述三種賦形劑摻合物之—製成： nSR6"包含38.7克蔑糖與1〇〇毫克弱鹼碳酸鈉， "SR7"包含38.7克蔗糖與5〇毫克氫氧化鎂，及 "SR8”包含38.7克蔗糖與1O克液體Maal〇x(R)(平滑櫻桃，正 規濃度，得自Novartis)，其含有37J毫克氫氧化鋁、37]毫克 氫氧化鎂及3.7毫克二甲基矽油。 阿澤紅霉素自此等持續釋出劑型釋出之速率係按 所述在活體外度量0下矣1 士 … 下表2中所提供之此等溶解拭驗之社 顯不，當與表1中所示夫 '，σ π4. 禾具有鹼化劑之多重微粒子釋*屮 時，各種鹼化劑之添加合 釋出。 “咸緩阿澤紅霉素自_多重微粒. 93624 •67· 1351969

釐化劑添> Τ ’在紅外釋出速率之比較 貫例4 jt{刮型釋出球率之 外評任 添加鹼化劑對於α〇1ΝΗ 係針對Zithromax®片劑阿.、蛋έ f |、 斤阿澤紅霉素互即釋出劑型進行測定。

Zithromax®片劑含有阿澤红霉辛— 甲每京一水合物，相當於250mgA阿 澤紅霉素，二鹽基性磷酸鈣（138_84毫克），其係為鹼化劑， 及數種其他賦形劑。 93624 -68- 1351969 添加與未添加另一種鹼化劑（明確言之，為176毫克Tsp)之 阿澤紅霉素Zithr〇max®片劑，其速率釋出係按實例2中所述在 活體外度量。此等溶解試驗之結果係提供於下表3中。 對照劑型 時間（小時） 釋出之阿澤紅 霉素（毫克） 釋出之阿澤紅 霉素) 8個片劑 無TSP 0 0 0 0.08 1100 55 0.25 1480 74 0.5 1600 80 1 1700 85 2 1720 86 3 ' 1700 85 8個片劑 Π6毫克TSP 0 0 0 0.08 1040 52 0.25 1380 69 0.5 1500 75 1 1580 79 2 1600 80 3 1620 81 此等結果註實，當併用鹼化劑時，自立即釋出阿澤紅霉素 劑型之釋出速率係被減緩。 實例5 具有不同阿澤紅霉紊吝重微赶子之劑型中活體外 趕出速率夕b卜,妨 阿澤紅霉素在0_lMNa2HP〇4中之活體外釋出速率，係針對 各種阿澤紅霉素持續釋出劑型進行測定，其各含有2 gA不同 阿澤紅霉素多重微粒子與相同量之共同鹼化劑。持續釋出 93624 -69- 1351969 劑型係按下文步驟A中所述製成，同時活體外釋出速率研究 及其結果係描述於下列步驟B中。 步驟A-阿澤紅霉素持績釋出劑型之製備 六種阿澤紅霉素持續釋出劑型，明確言之，為SR9、SR10 、SR11、SR12、SR13及SR14，係經由將阿澤紅霉素多重微粒 子MP2 ' MP3、MP4、MP5、MP6或MP7個別地各與兩種鹼化 劑（意即352毫克TSP與250毫克氫氧化鎂）及賦形劑（意即19_36 克蔗糖、67毫克羥丙基纖維素、67毫克三仙膠、11〇毫克膠 慼二氧化矽、400毫克二氧化鈦、140毫克櫻桃矯味劑及23〇 毫克香蕉矯味劑）之相同摻合物混合而製成。 i可澤紅霉素多重微粒子 阿澤紅霉素多重微粒子"MP2"，其包含50重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ "Lutrd®"，係以如 實例2中MP1多重微粒子之相同方式製成，惟接著將捧合物 在131克/分鐘速率下經過B&P 19毫米雙螺桿壓出機餵入， 以形成熔融態混合物。將水在提供熔融態混合物中之水本 量為2重量％之速率下’同時添加至壓出機中，並將多重微 粒子後處理21天’以形成具有平均直徑約ι88微米之阿澤紅 霉素多重微粒子。 阿澤紅霉素多重微粒子”MP3"，其包含5〇重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ "Lutr〇1@ "，係以如 本實例中之MP2多重微粒子之相同方式製成，惟使圓盤在 4800rpm下旋轉，以形成具有平均直徑約2〇4微米之阿澤紅霉 素多重微粒子。 93624 -70- 1351969 阿澤紅霉素多重微粒子"MP4"，其包含50重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ "Lutrol®"，係以如 本實例中之MP2多重微粒子之相同方式製成，惟使圓盤在 4100rpm下旋轉，以形成具有平均直徑約227微米之阿澤紅霉 素多重微粒子》 阿澤紅霉素多重微粒子"MP5”，其包含50重量％阿澤紅霉 素多重微粒子、48重量％ Compritol®及2重量％ Lutrol®，係以 如實例1中MP1之相同方式製成，惟接著將摻合物在140克/ 分鐘之速率下，經過Liestritz 27毫米雙螺桿壓出機餵入，以形 成熔融態混合物。 阿澤紅霉素多重微粒子"MP6”，其包含50重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ Lutrol®F127，係使 用下述程序製成。首先，稱量15公斤阿澤紅霉素二水合物 、14.1公斤Compritol®及0.9公斤Lutrol®，並以該順序通過 Quadro 194S Comil磨機。磨機速度設定在600 rpm下。磨機裝有 編號2C-075-H050/60篩網（特殊圓形）、編號2C-1607-049扁平刀 葉輪及葉輪與篩網間之0.225英吋填隙物。將已去結塊之混 合物，使用20 rpm下旋轉之Servo-Lift 100升不銹鋼箱式摻合器 ，摻合總計500次旋轉，形成預摻合物進料。 將預掺合物進料在25公斤/小時速率下輸送至Leistritz 50毫 米雙螺桿壓出機（ZSE50型，美國Leistritz壓出機公司， Somerville，NJ)。壓出機係於約300 rpm下以同向旋轉模式操作 ，並與熔解/喷霧-凍凝單元形成界面。壓出機具有九個分 段電熱圓筒區帶，且整個壓出機長度為36個螺桿直徑（1.8米） 93624 -71 - 1351969 。將水注入第4號電熱圓筒中，其速率為8.3克/分鐘(2重量 % )。壓出機之壓出速率係經調整，以致能夠於約90°C之溫 度下，產生阿澤紅霉素二水合物在Compritol® / Pluronic®中之 熔融態進料懸浮液。 將溶融態進料懸浮液輸送至7600 rpm下旋轉之旋轉圓盤霧 化器，其表面係保持在90°C下。阿澤紅霉素二水合物曝露至 熔融態懸浮液之最大全部時間係少於约10分鐘。使藉由旋 轉圓盤霧化器所形成之粒子冷卻，並於循環經過產物收集 室之冷卻空氣存在下凍凝。使用HoribaLA-910粒子大小分析 器測得平均粒子大小為188微米。多重微粒子之試樣亦藉由 PXRD評估，其顯示多重微粒子中約99%阿澤紅霉素係呈結 晶性二水合物形式。 將經如此形成之多重微粒子，藉由將試樣放置在密封電熱 圓筒中，然後將其放置在40°C下之受控大氣室中3週，進行 後處理。 阿澤紅霉素多重微粒子”MP7”，其包含50重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ Lutrol®F127，係按 下述製成。 將阿澤紅霉素二水合物（140公斤）稱量，並通過具有研磨 速度 900 rpm 之 Quadro Comil 196S。磨機裝有編號 2C-075-H050/60 篩網（特殊圓形0·075")、編號2F-1607-254葉輪及葉輪與篩網間 之0.225英吋填隙物。接著，稱量8.4公斤Lutrol®，然後是131.6 公斤Compritol®，並通過Quadro 194S Comil磨機。磨機速度設定 在650 rpm下。磨機裝有編號2C-075-R03751篩網（0.075”）、編號 93624 72· 1351969 2C-1601-001葉輪及葉輪與篩網間之〇 225英吋填隙物。將已研 磨之混合物使用1〇 rpm下旋轉之Galley 38立方呎不銹鋼箱式摻 合器摻合40分鐘，歷經總計4〇〇次旋轉，形成預摻合物進料。 將預摻合物進料在約20公斤/小時速率下輸送至Leistritz 5〇 毫米雙螺桿壓出機，壓出機係於約100 rpm下以同向旋轉模式 操作，並與熔解/喷霧-凍凝單元形成界面。壓出機具有五 個分段電熱圓筒區帶，且整個壓出機長度為2〇個螺桿直徑 (1.0米）。將水注入第2號電熱圓筒中，其速率為67克/分鐘 (2重量％ )。壓出機之壓出速率係經調整，以致能夠於約 C之μ度下，產生阿澤紅霉素二水合物在/ 比〇ι® 中之熔融態進料懸浮液。 將進料懸浮液輸送至上述實例2中之ΐαι公分直徑旋轉圓 盤霧化器，其係於6400rpm下旋轉，並保持圓盤表面溫度為9〇 C。阿澤紅霉素曝露至熔融態懸浮液之最大全部時間係少 於10分鐘。使藉由旋轉圓盤霧化器所形成之粒子冷卻，並 於循環經過產物收集室之冷卻空氣存在下凍凝。使用Malvem 粒子大小分析器測得平均粒子大小為約2〇〇微米。 將經如此形成之多重微粒子，藉由將試樣放置在密封電熱 圓筒中，然後放置在4(TC下之受控大氣室中⑴天，進行後處 理。經後處理之多重微粒子試樣係藉由PXRD評估，其顯示 多重微粒子中約99%阿澤紅霉素係呈結晶性二水合物^式。 步騾B-活體外阿澤紅霉素釋出速率研究 對於持續釋出劑型（各2gA)SR9、SR10、SRU、SR12、SRn 及SIU4，阿澤紅霉素之活㈣料釋出係藉由下述溶解試 93624 -73· 1351969 驗方法測定。 將水(60毫升)添加至含有劑型之瓶中。將瓶加蓋，然後翻 轉數次以混合此懸浮^呈懸浮形式之各㈣釋出劑量配 方係在標準USP旋轉槳裝置中（如在美國藥典卿溶解試 驗’第mmW所揭示者經由將其添加至溶解緩衝 劑中進行測試。使槳在50ipm下旋轉，並於37±〇5艺下，在84〇 毫升0.1M磷酸納緩衝劑，pH6.0(±〇.〇5)中進行溶解試驗。在試 驗起始（意即將劑型插入裝置中）後之所指示時間下，藉由 逆相高性能液相層析法（HPLC)與W偵測，按下述對於自試 驗媒質過濾之液份（典型上為1〇毫升）分析阿澤紅霉素。將 一液份之試驗溶液過濾，以移除微粒子。將固定體積1〇微 升注於管柱（15公分長度χ3_9毫米内徑）上，保持在35±3〇c下 机動相包含體積比例為45%乙腈、30%甲醇及25%緩衝劑 。緩衝劑包含25mMKH2P〇4，pH65。流率設定在t毫升/分 鐘下。在溶解試驗媒質中，阿澤紅霉素之實際定量係藉由 士著阿/睪紅霉素標準層析圖吸收峰面積比較試樣層析圖吸 收峰面積而測得。 93624 -74- 1351969 表4 配方 時間（小時） 釋出之阿澤紅 霉素(mgA) 釋出之阿澤紅 霉素（％) SR9 (MP2) 0.25 560 28 0.5 920 46 1 1400 70 2 1800 90 3 1900 95 SR10 (MP3) 0.25 520 26 0.5 860 43 1 1320 66 2 1740 87 3 1860 93 SR11 (MP4) 0.25 500 25 0.5 800 40 1 1240 62 2 1680 84 3 1840 92 SR12 (MP5) 0.25 460 23 0.5 760 38 1 1180 59 2 1460 73 3 1640 82 SR13 (MP6) 0.25 600 30 0.5 1000 50 1 1540 77 2 1920 96 3 1980 99 SR14 (MP7) 0.25 730 37 0.5 1200 60 1 1700 85 2 1880 94 3 1920 96 93624 -75- 1351969 上表4中所提供之此等溶解試驗之結果顯示，多重微粒子 與鹼化劑之各種配方係滿足在對緩衝劑試驗媒質投藥後 PH6.0緩衝劑活體外試驗之釋出速率標準，①在〇25小時下 ，該劑型中15至55重量％該阿澤紅霉素；⑼在〇5小時下， 泫劑型中30至75重量％該阿澤紅霉素；及（出）在丨小時下， 該劑型中大於5〇重量％該阿澤紅霉素。 實例6 紅霉立持績釋出杳丨剞斑立即釋出阿澤紅霁辛判叩 之活體内比鲂 進行兩項臨床研究，以個別評估當與含有多達一半Tsp(i76 毫克）且無氫氧化鎂之阿澤紅霉素立即釋出劑型比較時，本 發明三種阿澤紅霉素持續釋出劑型之藥物動力學與胃腸容 許性，其各含有352毫克無水TSp作為鹼化劑，且視情況含 有250毫克氫氧化鎂。持續釋出劑型係按下文步驟A中所述 製成，同時藥物動力學與副作用臨床研究及其結果係個別 描述於下文步驟B及C中。 步驟A_阿澤紅霉素持績釋出劑型之製備 此等持續釋出劑型係按下述製成。兩種不同阿澤紅霉素持 續釋出劑型（後文"SR15"與"SR16")係經由將按下述製成之Ο 克（2 gA)阿澤紅霉素多重微粒子與不同賦形劑混合而製成。 SR15劑型包含阿澤紅霉素多重微粒子與下述賦形劑接合物 之混合物。SR16劑型包含阿澤紅霉素多重微粒子、相同賦 形劑摻合物及氫氧化鎂之混合物。為製備狃16，係將氫氧 化鎂添加至含有SR15之瓶中。經由使瓶子旋滿打轉，使内 93624 •76· 1351969 容物混合。 SR12係按實例5中所述製成。 阿澤紅霉素多重微粒子 · 阿澤紅霉素多重微粒子”MP8”，其包含50重量％阿澤紅霉 素二水合物、47重量％ Compritol®及3重量％ Lutrol®，係以如 實例2中MP1多重微粒子之相同方式製成，惟接著將摻合物 在140克/分鐘速率下，經過Leistritz27毫米雙螺桿壓出機 (ZSE 27型，美國Leistritz壓出機公司，Somerville，NJ)餵入，以形成 溶融態混合物。 驗化劑與賦形劑 與阿澤紅霉素多重微粒子合併使用之賦形劑摻合物係經製 備。此賦形劑摻合物包含352毫克作為鹼化劑之無水TSP、 19.36克蔗糖（NF)、67毫克羥丙基纖維素（NF)、67毫克三仙膠(NF) 、200毫克膠態二氧化矽（NF)、400毫克二氧化鈦（USP)、140 毫克樓桃矯味劑及230毫克香蕉矯味劑之混合物。 亦製備含有250毫克選用鹼化劑氫氧化鎂(USP)之個別瓶。 步驟B-藥物動力學臨床研究 "SR15”與"SR16”阿澤紅霉素多重微粒子劑型之活體内藥物 動力學，係在隨機開放標識平行組群雙向交叉研究中，評 估32名斷食健康人類被實驗者。在第1天，八名被實驗者係 接受SR15阿澤紅霉素多重微粒子劑型，而八名被實驗者係 接受SR16阿澤紅霉素多重微粒子劑型。作為對照組之兩組（A 與B)各八名被實驗者係接受供口服懸浮液用之兩個單一劑 量小包阿澤紅霉素二水合物（Zithromax®，Pfizer公司， 93624 •77· 1351969

Mew Yoric，NY) ’其中各劑量含有1048毫克阿澤紅霉素二水合 物，其係相當於1〇〇〇 mgA阿澤紅霉素、88毫克TSP及先前所 指出之不活性成份。 明確T之，兩治療組之各組係服用2 0阿澤紅霉素配方 (未具有氫氧化鎂之SR15或具有氫氧化鎂之SR16)或市購可得 之阿澤紅霉素小藥囊之任一種，以電腦產生之隨機為基礎。 為服用SR15與SR16配方，係將60毫升水添加至含有狃15之 瓶中，並振盪30秒。將瓶之全部内容物直接投入被實驗者 口部中。添加另外60毫升水，以沖洗瓶子，並將沖洗液投 予被實驗者口部。使用服藥杯投予另外12〇毫升水。 為服用阿澤纟X霉素市售兩個1克小藥囊，將1克zithr〇max® 單一劑量小包之内容物注入含有60毫升水之杯中。將混合 物撥拌’並投予被實驗者口部。另外60毫升水係用以沖洗 杯子’並投予沖洗液。對第二個Zithromax®單一劑量小包重複 此程序。 所有被實驗者均在斷食過夜後以經口方式服藥。然後，所 有被實驗者在服藥後最初4小時期間，需要避免平躺、進食 及飲用水以外之飲料。 在服藥之前與服藥後 0.5, 1，2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 及 96 小時’自被實驗者靜脈抽取血液試樣（各5毫升）^血清阿澤 紅霉素濃度係使用 Shepard 等人.，j Chromatography. 565 : 321-337 (1991)中所述之咼性能液相層析法檢測進行測定。對阿澤 紅霉素之總系統曝露係藉由度量組群中各被實驗者之曲線 下方面積（AUC),然後經由計算組群之平均auc而測得^ cmax 93624 •78- 1351969 為在被實驗者中所達成之最高血清阿澤紅霉素濃度。係 為達成cmax之時間點^ %cv為方差係數，而SD為標準偏差。 在第15天，重複此程序，惟在第丨天接受對照劑型之兩組 8名被實驗者組群係接著服用阿澤紅霉素多重微粒子劑型 SR15或SR16。同樣地，先前在第丨天接受阿澤紅霉素多重微 粒子劑型之兩組8名被實驗者組群係接著服用對照劑型。 SR12阿澤紅霉素多重微粒子劑型之活體内藥物動力學亦在 隨機雙向交叉研究中，評估十六名斷食健康人類被實驗者 。對照組為供口服懸浮液用之兩個單一劑量小包阿澤紅霉 素二水合物（Zithromax®，Pfizer公司，New Y〇rk，_，其中各劑量 含有1048毫克阿澤紅霉素二水合物，其係相當於1〇〇〇mgA阿 澤紅霉素，88毫克TSP及先前所指出之不活性成份。 此項研究之結果係提供在表5中。

SD 0.58 AUC (微克•小 時/毫升） 0-T最後(96小時） 幾何 _平均 % CV 13.81 35 15.75 40 18.98 22 19.03 24 13.6 25 15.3 24 配方 c a x (微克/毫升） 幾何 平均 % CV SR15 0.92 36 SR16 0.82 26 — 對SR15之對照组 2.09 36 對SR16之對照組 1.90 49 SR12 0.86 26 對SR12之對照組 2.10 42 以 〜山W q川干 個別為73%、83%及89% ’相對於立即釋出對照劑型。數據 亦顯示藉由多重微粒子劑型SR15、张16及咖所提供之阿 93624 -79· 1351969 澤紅霉素最大血清濃度，對於藉由對照劑型所提供之阿澤 紅霉素最大血清濃度之比例’個別為0 44、0.43及〇.41。此外 ，阿澤紅霉素多重微粒子劑型達成最大血清濃度之時間祐 比立即釋出對照劑型較長》 步驟c -胃腸容許性臨床研究 SR15與SR16阿澤紅霉素多重微粒子劑型之活體内容許性係 經過隨機平行研究評估。明確言之，係藉由下述程序，使1% 名健康人類被實驗者經口投予SR15持續釋出阿澤紅霉素多 重微粒子配方，106名健康人類被實驗者經口投予SR16持續 釋出阿澤紅霉素多重微粒子配方，及1〇8名健康人類被實驗 者各投予供口服懸浮液用之兩個單一劑量i gA小包阿澤紅霉 素二水合物。將一個小包之全部内容與大約60毫升水在杯 中混合，然後立即飲用。將另外6〇毫升水添加至杯中，混 合’接著飲用，以確保劑量完全消耗。然後，對第二個小 包重複此等步驟。 GI不利事件，譬如腹填、惡心及唱吐，係、於各劑型投藥後

質問。

，係提 供在表6中。

懸浮液用之兩個單— v九你針對配方SR12，使用16名健康人 d亍。用於此項研究之對照組為供口服 劑量1 gA小包阿澤紅霉素二水合物。此 93624 1351969 項研究之結果亦提供在表6中

表5與6中之結果顯示 9 Ά-t^AJL^r^^ *、夕重微粒子劑型

Lutrol®，去盘上趣，t c « 2'3重量％ 田與乂即釋出對照劑型比較時， 該形式釋+ ^ ^ 扠供阿澤紅霉素自 飞釋出足較低立即濃度， ，實蜇卜抖“、 料於乂即釋出對照劑型 良月腸容許性，而同時保# # # m 待生物利用率實質上 相备於互即釋出對照組。者， ^ ^ ^ . 有田與對照組比較時，SR15 ’、，改艮程度，對腹瀉為1.6，對惡心為3.2及對 ’同時咖提供相對改良程度，對腹 =喔吐為n同樣地，SR12在腹涛上未提供任何優於對 ’’、.之改善，相對改良程度為50，而當與伴隨著對照組所 發^之6起事件比較時，無任何唱吐事件。應注意的是，SR12 之結果未能精確地與SR15及SR16之結果比較，此係由於sri2 研究之小個體群大小所致。 實例7 微粒子形式與立即釋出阿澤紅雪素劑创 之活體内比齡 進行臨床研艽，以評估在與含有多達一半TSP (176毫克）且 93624 -81- 1351969 無氫氧化鎂之阿澤紅霉素立即釋出劑型比較時，兩種阿澤 紅霉素多重微粒子劑型之藥物動力學與胃腸容許性，其個 別含有2gAiUgA阿澤紅㈣，且其各含有松毫克無水Tsp 作為鹼化劑。持續釋出劑型係按下列步驟A中所述製成，2鸩 劑型之活體外釋出速率研究係按步㈣中所述進行，同時臨 床研究之藥物動力學與副作用及其結果係個別描述於下列 步驟C與D中。 步驟A_阿澤紅霉素多重微粒子劑型之製備 阿澤紅霉素多重微粒子劑型（後文”SR17”與"sri8”）係經由個 別將4.2克（2 gA)《6.3克（3 gA)如下述製成之阿澤紅霉素多重 微粒子MP9，與賦形劑混合而製成。則劑型包含阿澤紅霉 素多重微粒子(MP9)與下述賦形劑摻合物之混合物。 阿澤紅霎素多會禪矜子 阿澤紅霉素多重微粒子"Mp9"，其包含5〇重量％阿澤紅霉 素二水合物、46重量％ Compritol®及4重量％ Lutrol®，係以如 實例2中MP9多重微粒子之相同方式製成，惟使摻合物在⑽ 克/分鐘速率下經aLiestritz27毫米雙螺桿壓出機餵入，以形 成熔融態混合物。使旋轉圓盤霧化器在5500rpm下旋轉，以 形成多重微粒子。使所形成之多重微粒子在環境室中曝露 至40°C與75%相對濕度5天。

龄化劑輿酸飛彳I 與阿澤紅霉素多重微粒子合併使用之賦形劑摻合物係經製 備。賦形劑摻合物包含352毫克作為鹼化劑之無水Tsp、3δ,7 克薦糖_、67毫克羥丙基纖維素_、67毫克三仙膠_ 93624 •82- 、毫克膠態二氧化矽⑽ 毫克楼桃橋味劑、330毫克香草择〇〇二克二乳化鈦_)、H0 之混合物。 '克香草矯味劑及现毫克香萬橋味劑 步帮B-活趙外阿澤紅霉素釋出速率研究 係按實例5中 多重微粒子劑型SR17之活體外釋出速率研究 所述進行。

步驟C-藥物動力學臨床研究 sR17與SR 18阿澤紅霉素多重微粒子劑型之活體内藥物動力 學，係在隨機平行研究中，評估300名斷食健康人類被實驗 者（每治療組100名被實驗者）。使被實驗者隨機歸屬於下列 3 組治療組之一 ：SR17 (2gA)、SR18 (3gA)及 8 X 250 mgA Zithr〇max® 片劑（對照組），其合併含有2gA阿澤紅霉素、U克二鹽基性 磷酸鈉及其他不活性成份。 對於所有劑量，係消耗總體積240毫升水。為服用SR17與 SR18配方，係將SR17或SR18添加至含有賦形劑掺合物之瓶 子中。將水（60毫升）添加至此含有SR17或SR18與賦形劑摻合 物之瓶中。使瓶振盪30秒，以混合此懸浮液。將瓶子之全 部内容物直接投入被實驗者口部中。添加另外60毫升水， 93624 -83· 1351969 以沖洗瓶子，並將沖洗液投予被實驗者口部。使用服藥杯 投予另外120毫升水。 為服用八個市售Zithr〇max®250毫克片劑，給予被實驗者24〇 毫升水，以經口方式逐一投予八個片劑。 所有被實驗者均在斷食過夜後以經口方式服藥。然後，所 有.被實驗者在服藥後最初4小時期間，需要避免平躺、進食 及飲用水以外之飲料。 自各被實驗者抽取足量血液，以提供最少3毫升血清供阿 澤紅霉素藥物動力學用。將血液於下列時間：藥物投藥後〇( 即將服藥之前）、2及3小時（大約所計劃之Lx)下，收集在 未具有防腐劑或抗凝血劑或血清分離器之管件中。血清阿 澤紅霉素濃度係使用Shepard等人，jChromatography. 565 : 321_

337(1991)中所述之高性能液相層析法檢測進行測^此項研 究之結果係提供在表8中D 表8 配方 服藥後2小時下 之血清阿澤紅霉素 濃度（微克/毫升） 服藥後3小時下 之血清阿澤紅霉素 濃度（微克/臺并） SR17 1.04 0.933 %CV36 %CV 34 SR18 1.57 1.26 %CV 47 %CV 25 片劑（8x250耄克） 1.08 0.962 — % CV37 % CV32 以表8中之結果為基礎，SR17與SR18在服藥後2小時與3 , 時下4血清阿澤紅霉素濃度，不低於該8個zithr〇max@片劑之 血清;辰度。數據顯示在所投予之鹼化劑量下，藥物未自sri7 93624 -84· 1351969 或SR18延遲釋出β 步驟D_胃腸容許性臨床研究 評估步驟B中測試之SR17與SR18阿澤紅霉素多重微粒子劑 土之奋瘁性。在第1天，被實驗者係至少在下列大概時間下 〇 2、4、8、12及24小時，以口頭方式質問不利事件。 由受測試之被實驗者所經歷之胃腸不利事件發生率，係提 供在表9中。 ----- 轰 9 配方 被實驗者具有GI不利事件之數目 腹瀉 惡心 喔吐 44 28 6 9 SR18 59 51 對照組 _(8’ X 250毫克片劑） 39 30 7 表7與8中之結果顯示，經測試之2 gA或3 gA阿澤紅霉素多 重微粒子’其中多重微粒子包含4重量％ Lutr〇i®與賦形 劑摻合物，具有TSP之量為352毫克，當與立即釋出片劑劑 型比較時，在降低血清濃度或改良GI容許性上，未提供任 何利益。 因此，如由表8與9中之結果所顯示者，有效量之鹼化劑 未與此等特定多重微粒子一起使用，以提供所要之釋出與以 副作用形態》 實例8

之方法 壓抑阿澤紅霉素在胃中之溶解且藉以造成立即釋出贝^配 93624 -85- 1351969 方容許性改良之有效量鹼化劑，係按下述計算。該未具有 鹼化劑之IR配方係於30分鐘内，在pH 6 〇下釋出約92%藥物 ’如實例5中所述，意即在ρΗ 6·〇下每分鐘3〇7%。為改良容 許性’阿澤紅霉素溶解速率必須被降低，較佳係達到第一 個30分鐘内僅釋出約1.5 gA或較低或每分鐘不大於2 5%之速 率。假定藥物自IR配方溶解之速率係直接正比於阿澤紅霉 素之溶解度，該溶解度係依如表1〇中所示之邱值而定。 表10 pH 阿澤紅霉素溶解度（毫克/毫升） 2.88 440 4.09 430 6.15 380 6.42 310 6.61 250 6.65 140 6.75 120 6.87 36 7.41 5 8.02 0.5 8.85 0.02 10.34 0.005

因為假定阿丨m⑽出速率係直接正比於其溶解度，故 pH 6.0下速率3_G7%之阿澤紅霉素溶解度為39()毫克/毫升， 其係藉由自表10内推而得。會獲得經改良之容許性之相應 溶解度’係如下計算而得： 洛解度 T= (390 毫克 / 毫升）(2.5% ) / (3_07% ) 岭解度係被定義為阿澤紅霉素之溶解不會造成過度GI不 93624 -86 - 1351 卿 利作用之溶解度。菸 發現侍自此万程式之溶解度1·係為318毫克 /毫升。再分，士， 镨由自表10内推，相應於溶解度τ之pH值 為 6.4 〇 〃 r阿澤紅霉素—起調配或與R阿澤紅霉素共服用之驗化 劑，其量係為當服藥時，較㈣使胃中之PH值提升至6.63， 二二至/ 30刀鐘。為計算此量，假定胃中之酸基底量為卯 毫莫耳H i力’且平均酸分泌速率為每小時約3毫莫耳。 為计算或夕種應被包含在配方中之鹼化劑量，吾人需要 各種驗化劑疋滴數據’且進行驗化劑之合併。因此，製 迨數種鹼化劑及鹼化劑組合之溶液，並以〇 inhc1滴定，且 度量所形成之pH值。自此等數據，吾人可按實例1步驟a中 所述，计算pH對時間剖面，假定胃中之酸基底量為〇 %毫莫 耳H+左右，且平均酸分泌速率為每小時約3毫莫耳。此等數 據係王現在圖2與3中。 自圖3見及，含有176毫克TSP或176毫克TSP加上500毫克 CaC〇3之配方未預期增加胃之pH值至6 8，歷經3〇至4〇分鐘期 間，然而’含有76毫克TSP與500毫克TRIS，176毫克TSP加上 1000宅克TRIS或176毫克TSP加上250毫克Mg(OH)2之配方，預 期會提供增加之pH值，歷經至少長時間。具有352毫克TSP 之配方顯示提供pH 6.48歷經僅僅超過3〇分鐘一點，且因此可 被認為是含有為減少阿澤紅霉素之高劑量瓜配方投藥後GI 副作用所需要之最少鹼化劑量。考慮到胃酸分泌速率中之 個人間之差異’並考慮到劑型之強效性能，高於該最低量

之驗化劑量係為較佳D 93624 • 87 - 1351969 藉由圖2中數據之類似分析，預測352毫克TSp與352毫克 TSP+500毫克碳酸鈣幾乎不能提供適當增加之胃阳值歷經所 要之延續時間，然而預測經測試之其餘組合會提供適當增 加之3 pH歷經所要之時期。應注意的是，上述測定鹼化劑 有效！< 一般程序，係依照關於胃中之基底酸條件與酸分 必速率之假設而疋。經選擇之數值表示一般健康個人之平 均，且可以有顯著個體間與個體内之變化性。於不同假設 j合下之鹼化劑有效量，可經由按照上文所概述之程序計 异而得。 【圖式簡單說明】 I1係進一步討論於實例1中，顯示以漸增體積之〇1ΝΗα 高疋不同驗化劑，對於pH值之作用。 日圖2係進—步討論於實例i與8中，顯示當以隨著 時間渴定時，不同鹼化劑之經計算ρΗ值。 圖3係進—步討論於實例8中，顯示當以Η。隨著時間 ’南定時’不同鹼化劑之經計算pH值。 93624 88-

Claims (1)

1351969 第093116207號專利申請案 H

中文申請專利範圍替換本(1〇〇年7月） > 十、申請專利範圍： 1· 一種口服劑型，其包含： ⑻有效量之鹼化劑；與 (b)多重微粒子，其中該多重微粒子包含 ⑴約20%至約75%之阿澤紅霉素； (ii)約25%至約8〇%之甘油酯，其包含正廿二烷酸甘油酯 一（正廿二烧酸）甘油醋、三（正廿二烧酸）甘油酯或 其混合物；及 (Ui)聚氧體。 2. 如請求項1之口服劑型，其中該聚氧體包括聚氧體4〇7。 3. 如請求項1之口服劑型，其中該鹼化劑包含重碳酸鹽、磷 酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氧化物或其組合。 4. 如π求項3之口服劑型，其中該驗化劑包含三鹽基性構酸 鈉及氫氧化鎂。 5. 如清求項3之口服劑型，其包含約250mgA至約7gA阿澤紅 霉素。 6. 如求項3之口服劑型，其包含約1.5 gA至約4 gA阿澤紅霍 素。. 7. 如凊求項5之口服劑型，其包含1.8至2.2 gA阿澤紅霉素。 8·如凊求項1之口服劑型，其中該阿澤紅霉素為阿澤紅霉素 二水合物。 ' 9·如凊求項3之口服劑型，其中該阿澤紅霉素為至少70重量％ 結晶性。 ° 求項3之口服劑型，其中該口服劑型係供口服懸浮液 93624-1000722.doc 13.51969 用之粉末、單位劑量小包、口服懸浮液、片劑或膠囊。 11.如請求項1之口服劑型，其包含： (al)至少約200毫克三鹽基性磷酸鈉；及 (b)多重微粒子’其中該多重微粒子包含 ⑴阿澤紅霉素， (11)正廿二烧酸甘油醋、二（正廿二烷酸）甘油酯及三（正 廿二院酸）甘油S旨之混合物，及 (iii)聚氧體407， 且其中該劑型含有約1.5 gA至約4 gA阿澤紅霉素。 12.如請求項丨丨之口服劑型，其進一步包含至少約1〇〇毫克氧 化鎂。 13.如請求項u之口服劑型，其包含： (al) 3〇0毫克至4〇〇毫克三鹽基性磷酸鈉； (a2) 200毫克至300毫克氫氧化鎂；及 0)多重微粒子，其_該多重微粒子包含 (i)阿澤紅霉素， ⑻正廿二烷酸甘油酯 '二（正廿二烷酸）甘油酯及三（正 廿二烧酸）甘油酿之混合物，及 (叫聚氧體407， 且其t該劑型含有約1.5 gA至約4 gA阿澤紅霉素。 14. 如請求則之口服劑型，其包含18至22#阿澤紅霉素。 15. 如請求項14之口服劑型，其中該阿澤紅霉料阿澤紅霉素 二水合物。 其係用於製備減低與 16.—種如請求項！之口服劑型之用途 93624-I000722.doc -2· 1351969 對哺乳類動物投予阿澤紅霉素有關聯之胃腸副作用頻率 之醫藥品，其中該醫藥品所含之組份（3)及係供連續投 予該哺乳類動物，其中當與投予相等劑量之阿澤紅霉素而 無該鹼化劑時所產生之胃腸副作用頻率比較時，其胃腸副 作用頻率係被減低。 17. 如請求項16之用途’其中該哺乳類動物為人類。 18. 如請求項17之用途，其中該醫藥品係包含約25〇 mgA至約 7 gA之阿澤红霉素。 19. 如請求項18之用途，其中該阿澤紅霉素係呈單一劑量。 20. 如請求項19之用途，其中該醫藥品係包含約15至約4 gA之 阿澤紅霉素。 21. 如請求項19之用途，其中該醫藥品係包含約15至約3 0之 阿澤紅霉素。 22. 如請求項19之用途，其中該醫藥品係包含18至2 2 gA之阿 澤紅霉素。 23. 如請求項17之用途’其中該醫藥品係包含3〇 mgA /公斤至 90 mgA/公斤之阿澤紅霉素，其中該人類為體重3〇公斤或 低於30公斤之兒童。 24. 如請求項23之用途，其中該阿澤紅霉素係呈單一劑量。 25·如請求項24之用途’其中該醫藥品係包含45mgA/公斤至 75 mgA /公斤之阿澤紅霉素。 26.如請求項24之用途，其中該醫藥品係包含6〇mgA /公斤之阿 澤紅霉素。 27·如言月求項16之用途’其中該驗化劑包含重碳酸鹽、磷酸鹽 93624-1000722.doc 1^1969 、金屬氫氧化物、 28·如請求項27之用途 氫氧化鎂》 金屬氧化物或其紐合。 ’其中該鹼化劑包含_ 二鹽基性磷酸鈉及

29·如請求項27之用途， 立即釋出形式。 其中該阿澤紅霉素 包含阿澤紅霉素之 3〇·如請求項27之用途， 持續釋出形式。 31如請求項27之用途， 重微粒子。 其中該阿澤紅霉素包含阿澤紅霉素之 '、中該阿澤紅霉素包含阿澤紅霉素多 32.如凊求項31之用途，其中該阿澤> ⑷阿澤紅霉素;肖澤霉素多重微粒子包含: ⑼藥學上可接受之載劑。 33·製服劑型的單—劑量之用途，其係用於 之鑿 之哺乳類動物中治療細菌或原生動物感染 之W樂品。

34. 如請求項33之用途，其中該哺㈣動物為人類。 35. 如請求項34之用途，其中該醫藥品係包含約25QmgA至約 7 gA之阿澤紅霉素。 36. 如請求項35之用途， 37. 如請求項36之用途， 阿澤紅霉素。 其中該阿澤紅霉素係呈單一劑量。 其中該醫藥品係包含約丨5至約4 gA之 品係包含約1.5至約3 gA之 38.如請求項36之用途，其中該醫藥 阿澤紅霉素。 39.如請求項36之用途 其中該醫藥品係包含1.8至2.2 gA之阿 93624-1000722.doc 1351969 澤紅霉素。 40.如請求項34之用途，其中該醫藥品係包含30mgA/公斤至 90mgA/公斤之阿澤紅霉素，其中該人類為體重30公斤或 低於30公斤之兒童。 41_如請求項34之用途，其中該阿澤紅霉素係呈單一劑量。 42.如請求項41之用途，其中該醫藥品係包含45 mgA /公斤至 75 mgA /公斤之阿澤紅霉素且其中該人類為體重3〇公斤咬 低於30公斤之兒童。 43.如請求項41之用途，其中該醫藥品係包含6〇mgA /公斤之阿 澤紅霉素且其中該人類為體重30公斤或低於3〇公斤之^ 44.如請求項33之用途，其中該鹼化劑包含重碳酸鹽 、碟酸踏

〃中該阿澤紅霉素包含阿澤 47. 如請求項44之用途 立即釋出形式。 48. 如請求項44之用途 紅霉素之 持續釋出形式° 93624-1000722.doc