ES2312929T3 - Formas de dosificacion de azitromicina con efectos secundarios reducidos. - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende: a) una cantidad eficaz de un agente alcalinizante; y b) multipartículas que comprenden i) azitromicina; ii) una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo; y iii) un poloxámero.

Description

Formas de dosificación de azitromicina con efectos secundarios reducidos.
Antecedentes de la invención
Azitromicina es un antibiótico que se administra por vía oral o intravenosa, para tratar diversas infecciones, en particular infecciones del tracto urinario, tracto bronquial, pulmones, senos y oído medio.
La dosificación oral de azitromicina puede dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales (GI) adversos tales como nauseas, espasmos, diarrea y vómitos en un número significativo de pacientes. Los efectos secundarios GI de ese tipo pueden darse también en mamíferos no humanos, por ejemplo en perros. En estudios clínicos combinados de azitromicina que implicaban a 3.995 pacientes humanos (combinando todos los niveles de dosis), el 9,6% de los pacientes comunicaron efectos secundarios GI; los efectos secundarios más frecuentes de estos fueron diarrea (3,6%), nauseas (2,6%) y dolor abdominal (2,5%) Hopkins, 91 Am. J. Med.40S (supl 3A, 1991).
La frecuencia de estos efectos secundarios adversos aumenta con niveles de dosis mayores de azitromicina. Al tratar seres humanos adultos, con una dosis única de 1 gramo, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios GI que se reseñaba era del 7% de diarrea/heces sueltas, 5% de nauseas, 5% de dolor abdominal y 2% de vómitos (Prospecto estadounidense de azitromicina Zithromax® para suspensión oral). Sin embargo, con una dosis única de 2 gramos, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios GI que se reseñaba era del 14% de diarrea/heces sueltas, 7% de dolor abdominal y 7% de vómitos (referencia anterior).
De forma similar, en el tratamiento de seres humanos pediátricos, administrando una suspensión oral que contenía 10 mg/kg el Día 1 y 5 mg/kg los días 2-5, la incidencia de los diversos efectos secundarios GI que se reseñaba era del 4% de diarrea/heces sueltas, 2% de dolor abdominal y 2% de vómitos (referencia anterior), mientras que con una dosis única de 30 mg/kg, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios GI que se reseñaba era del 6,4% de diarrea/heces sueltas, 1,7% de nauseas y 4% de vómitos (referencia anterior).
Los antiácidos, que son agentes alcalinizantes que se proporcionan en grandes dosis para elevar el pH estomacal de aproximadamente 1-3 a aproximadamente 4-7, pueden proporcionar alivio a un paciente de la diarrea, espasmos y malestar gástrico. Sin embargo, se ha desaconsejado a los pacientes que tomen de forma simultánea un antiácido, en particular los que contienen aluminio o magnesio, con azitromicina, ya que se ha demostrado que los antiácidos reducen la concentración máxima en suero C_{max} de azitromicina en un 24% (referencia anterior). Además, para evitar la interferencia en la absorción de azitromicina provocada por antiácidos también se ha aconsejado a los pacientes que espacien al menos dos horas la administración de las dosis de azitromicina y antiácido.
Actualmente, se usan cantidades pequeñas, de aproximadamente 132 mg o menos, del agente alcalinizante fosfato sódico tribásico anhidro en formas de dosificación comerciales de azitromicina para enmascarar el sabor amargo de la azitromicina reduciendo la solubilidad de azitromicina antes de tragar. Además, en el tratamiento de infecciones por gonococos sin complicaciones, se administran de forma concurrente dos envases de dosis única de azitromicina, que contienen cada uno 88 mg de fosfato sódico tribásico anhidro, en una dosis única a un paciente que lo necesite.
El documento EP 0679400 A1 describe una forma de dosificación oral de rápida disgregación de azitromicina.
El documento US 5.633.006 describe una composición farmacéutica compuesta por un agente farmacéutico amargo (tal como azitromicina), un componente enmascarador del sabor y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Más recientemente, se han preparado formas de dosificación de liberación controlada de azitromicina, como se describe en la patente de Estados Unidos nº 6.068.859, que reducen los efectos secundarios gastrointestinales, que se producen a partir de una dosis administrada de azitromicina, comparados con una dosis equivalente de cápsulas comerciales de azitromicina de liberación inmediata. Sin embargo, posteriormente se observó que la biodisponibilidad de muchas de las formas de dosificación de liberación controlada, que se ejemplifican de forma específica en ese documento, era inferior a la de sus equivalentes de liberación inmediata.
Por lo tanto, lo que se necesita es una forma de dosificación de azitromicina que tenga una biodisponibilidad similar y efectos secundarios gastrointestinales menores que una dosis equivalente de azitromicina de liberación inmediata.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de azitromicina que comprende una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y multipartículas de azitromicina, comprendiendo dichas multipartículas azitromicina, una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo y un poloxámero.
La presente invención se refiere además a una suspensión oral que comprende azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un vehículo. Preferiblemente la azitromicina está en forma de multipartículas y las multipartículas comprenden azitromicina, una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo y un poloxámero.
Incluso más preferiblemente, la forma de dosificación oral de azitromicina y la suspensión oral comprenden además de 300 mg a 400 mg de fosfato sódico tribásico, de 200 mg a 300 mg de hidróxido magnésico y multipartículas, comprendiendo dichas multipartículas (i) azitromicina, (ii) una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, y (iii) poloxámero 407, y conteniendo dicha forma de dosificación de aproximadamente 1,5 gA a aproximadamente 4 gA de azitromicina.
Además, la presente invención se refiere también a los usos definidos en las reivindicaciones 12 y 13 más adelante.
Preferiblemente, se administran entre 250 mgA y 7 gA de azitromicina a un ser humano. Más preferiblemente, se administran de 1,5 gA a 3 gA de azitromicina a un ser humano, incluso más preferiblemente en una dosis única. También más preferiblemente, para un ser humano pediátrico que pesa 30 kg o menos, se administran a dicho niño entre 45 mgA/kg y 75 mgA/kg de azitromicina, incluso de forma más preferible en una dosis única.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1, que se describe con más detalle en el Ejemplo 1, muestra los efectos sobre el pH de la valoración de diferentes agentes alcalinizantes con volúmenes crecientes de HCl 0,1 N.
La Fig. 2, que se describe con más detalle en los Ejemplos 1 y 8, muestra el pH calculado de diferentes agentes alcalinizantes cuando se valoran con HCl 0,1 N en función del tiempo.
La Fig. 3, que se describe con más detalle en el Ejemplo 8, muestra el pH calculado de diferentes agentes alcalinizantes cuando se valoran con HCl 0,1 N en función del tiempo.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" quiere decir el valor especificado + 10% del valor especificado.
Tal como se usa en la presente invención, los términos "un" o "uno" quieren decir uno o más. Por ejemplo, el término "un agente alcalinizante" quiere decir uno o más agentes alcalinizantes, el término "un vehículo" quiere decir uno o más vehículos, y el término "un potenciador de la disolución" quiere decir uno o más potenciadores de la disolución.
El término "agente alcalinizante", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un excipiente farmacéuticamente aceptable que aumentará el pH de una suspensión constituida o en el estómago de un paciente después de administrarse oralmente a dicho paciente.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir que es compatible con otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de los mismos.
El término "suspensión constituida" quiere decir que el polvo se ha mezclado con un vehículo y forma una "suspensión oral". En esta suspensión oral, la azitromicina y los excipientes pueden (a) suspenderse completamente en el vehículo o (b) suspenderse parcialmente en el vehículo y parcialmente en solución en el vehículo. Las suspensiones orales de la presente invención incluyen vehículos que contienen azitromicina que se suspende en el vehículo, o en el que la azitromicina está suspendida temporalmente, en el vehículo después de agitar, remover o mezclar.
Un vehículo de la presente invención comprende agua sin aromatizantes, agua con aromatizantes, o una solución acuosa con aroma de fruta natural o artificial, o con otros aromas tal como una bebida.
En la presente invención, el agente alcalinizante, excipientes y vehículo son farmacéuticamente aceptables.
Una "cantidad eficaz de un agente alcalinizante", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir una cantidad de uno o más agentes alcalinizantes que, cuando se administran combinados con azitromicina, proporciona un grado relativo de mejora de la tolerancia en términos del porcentaje de pacientes que toleran la administración de azitromicina, sin efectos secundarios GI, comparado con una forma de dosificación control que contiene la misma cantidad de azitromicina activa.
Un "grado relativo de mejora de la tolerancia" se define como la relación entre (1) el porcentaje de acontecimientos adversos que aparecen por la administración de una forma de dosificación de control de liberación inmediata y (2) el porcentaje de acontecimientos adversos que aparecen por la administración de una forma de dosificación en multipartículas de liberación controlada de la presente invención, en la que la forma de dosificación de control de liberación inmediata y la forma de dosificación en multipartículas de liberación controlada contienen la misma cantidad de azitromicina. La forma de dosificación de control de liberación inmediata puede ser cualquier forma de dosificación de liberación inmediata convencional, tal como comprimidos, cápsulas, o envases de dosis única para suspensión oral de Zithromax®. Por ejemplo, si una forma de dosificación de control de liberación inmediata proporciona un porcentaje de acontecimientos adversos que aparecen por la administración del 20%, mientras que la forma de dosificación en multipartículas de la presente invención proporciona un porcentaje de acontecimientos adversos que aparecen por la administración del 10%, entonces el grado relativo de mejora de la tolerancia es 20% \div 10% o 2.
El término "forma de dosificación oral" incluye una pluralidad de dispositivos que colectivamente liberan, mediante ingestión oral, la cantidad deseada de azitromicina, para lograr una dosis deseada de azitromicina. Típicamente, la forma de dosificación oral es un polvo para suspensión oral, un envase o sobrecito de dosis unitaria, un comprimido o una cápsula.
"Administración" se refiere en general a introducir la forma de dosificación en un entorno de uso, ya sea colocando la forma de dosificación en un medio de disolución in vitro o por ingestión por un animal de forma que penetre en el entorno in vivo del tracto GI.
Tal como se define en la presente memoria, el término "entorno de uso" puede ser o bien el entorno in vivo del tracto GI de un animal, tal como un mamífero y en particular un ser humano, o el entorno in vitro de un medio de experimentación con tampón de Na_{2}HPO_{4} a pH 6,0 tal como se describe en el Ejemplo 5.
El término "mamífero" es un animal individual que es miembro de la clase taxonómica de los Mamíferos. La clase Mamíferos incluye, por ejemplo, seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado vacuno, porcino, caballar, ovino, perros, gatos, ratones y ratas.
En la presente invención, el mamífero preferido es un ser humano.
Las formas de dosificación de la presente invención proporcionan una mejor tolerancia de la azitromicina administrada, elevando el pH estomacal a un nivel suficiente para reducir sustancialmente la velocidad de liberación, o velocidad de disolución, de azitromicina en el estómago y reducir así la concentración de azitromicina disuelta en el estómago y en el duodeno. Esta reducción de la concentración de azitromicina disuelta en el estómago, y preferiblemente en el duodeno, provoca un descenso de la incidencia, o frecuencia de efectos secundarios GI cuando se administra azitromicina. Específicamente, para una forma de dosificación de la presente invención, que comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, la velocidad de liberación o velocidad de disolución de azitromicina para una dosis de 1,5 gA a 7 gA, en el entorno in vitro del medio de experimentación con tampón de Na_{2}HPO_{4} a pH 6,0 del Ejemplo 5, debe ser (i) de 15 a 55% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina a las 0,25 horas pero no más de 1,1 gA; (ii) de 30 a 75% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina a las 0,5 horas pero no más de 1,5 gA, y preferiblemente no más de 1,3 gA; y (iii) mayor del 50% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina 1 hora después de la administración al medio de experimentación con tampón. Para dosis inferiores a 1,5 gA, tales como las dosis pediátricas, la dosis debería aumentarse a escala a 2 gA y después evaluarse usando este experimento in vitro.
El término "gA" se refiere a gramos de azitromicina activa, que se refiere a la molécula macrólido de azitromicina no hidratada, no salina que tiene un peso molecular de 749 g/mol.
Las presentes formas de dosificación proporcionan un grado relativo de mejora de la tolerancia de la azitromicina administrada de al menos 1,1 comparada con una forma de liberación inmediata equivalente. Preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 1,25. Más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 1,5. Incluso más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 2,0. Lo más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 3,0. En una realización preferida, las presentes formas de dosificación también mantienen un nivel apropiado de biodisponibilidad al no reducir significativamente la velocidad de liberación de azitromicina y/o la velocidad de disolución de azitromicina administrada en el duodeno o en la parte distal al duodeno. De forma típica, las presentes formas de dosificación proporcionan una biodisponibilidad de al menos el 60%, más preferiblemente al menos el 70%, incluso más preferiblemente al menos el 80% y lo más preferiblemente al menos el 90% comparado con la composición de control.
Los agentes alcalinizantes de la presente invención elevan el pH de las soluciones acuosas ácidas e incluyen, por ejemplo, antiácidos así como otras (1) bases orgánicas e inorgánicas, (2) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, (3) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles y (4) tampones farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de agentes alcalinizantes de ese tipo incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio tales como silicato magnésico y de aluminio; sales de magnesio tales como carbonato magnésico, trisilicato magnésico, silicato magnésico y de aluminio, estearato magnésico; sales de calcio tales como carbonato cálcico; bicarbonatos tales como bicarbonato cálcico y bicarbonato sódico; fosfatos tales como fosfato cálcico monobásico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico tribásico (TSP), fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido sódico e hidróxido magnésico; óxidos metálicos tales como óxido magnésico; N-metilglucamina; arginina y sus sales; aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano (TRIS); y sus combinaciones.
Preferiblemente, el agente alcalinizante es TRIS, hidróxido magnésico, óxido magnésico, fosfato sódico dibásico, TSP, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico o una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el agente alcalinizante es una combinación de TSP e hidróxido magnésico.
Cuando el agente alcalinizante comprende TSP, se prefiere que el TSP sea anhidro.
La cantidad mínima de agente alcalinizante adecuada para constituir una "cantidad eficaz" es la cantidad que proporcionaría un grado relativo de mejora de la tolerancia de al menos 1,1.
Esta cantidad adecuada de agente alcalinizante puede determinarse fácilmente realizando un estudio escalado in vitro de las velocidades de disolución de azitromicina valorando una solución de una dosis fija de azitromicina con HCl 0,1 N y cantidades crecientes de un agente alcalinizante o combinaciones de agentes alcalinizantes tal como se describe en el Ejemplo 1.
Para las formas de dosificación que contienen multipartículas de azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, es la cantidad que, cuando se valora usando un experimento de valoración in vitro contra HCl 0,1 N, que simula el fluido gástrico en el estado alimentado, tal como se describe en el Ejemplo 1, mantiene un pH de aproximadamente 5, o más, durante al menos aproximadamente 10 minutos, y más preferiblemente un pH de aproximadamente 6, o más, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. Incluso más preferiblemente, el agente alcalinizante debería mantener un pH de aproximadamente 6 o más durante aproximadamente 20 minutos o más.
Para las formas de dosificación de liberación inmediata de azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, es la cantidad que, cuando se valora usando un experimento de valoración in vitro contra HCl 0,1 N, tal como se describe en el Ejemplo 1, mantiene un pH de aproximadamente 6,4, o más, durante al menos aproximadamente 10 minutos, y más preferiblemente durante al menos aproximadamente 30 minutos.
De forma alternativa, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante puede determinarse en el siguiente experimento in vitro. Primero, se coloca una muestra de 20 ml de HCl 0,1 N en un envase apropiado. Segundo, el candidato a agente alcalinizante se añade a 60 ml de agua. La solución de agente alcalinizante formada de este modo se añade después a la muestra de 20 ml de HCl 0,1 N y se controla el pH de la solución resultante en función del tiempo. Cuando la azitromicina está en forma de multipartículas de liberación sostenida, una cantidad eficaz de agente alcalinizante es tal que el pH de la solución sea al menos 5, preferiblemente al menos 6, y más preferiblemente al menos 7. Cuando la azitromicina está en una formulación de liberación inmediata, una cantidad eficaz de agente alcalinizante es tal que el pH de la solución sea al menos 6,4, preferiblemente al menos 7,5 y más preferiblemente, al menos 8.
Un agente alcalinizante de la presente invención se administra de forma contigua a la administración de una dosis de azitromicina. Tal como se usa en la presente memoria, el término "de forma contigua" quiere decir que el agente alcalinizante se administra antes, de forma concurrente o después de la azitromicina en un periodo de tiempo suficiente para ralentizar la velocidad de liberación de azitromicina en el estómago y reducir la concentración de azitromicina disuelta en el duodeno. Por ejemplo, cuando se administra azitromicina en forma de multipartículas, el agente alcalinizante debería administrarse, entre aproximadamente 20 minutos antes y aproximadamente 10 minutos después de la administración de azitromicina. Para una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina, el agente alcalinizante debería administrarse de forma concurrente a la azitromicina o hasta aproximadamente 20 minutos antes de administrar la azitromicina.
Preferiblemente, el agente alcalinizante se administra de forma concurrente a la administración de azitromicina.
El agente alcalinizante puede mezclarse con la forma de dosificación de azitromicina como parte integral de un comprimido, cápsula o preferiblemente en una mezcla en polvo si la forma de liberación controlada es un polvo para suspensión oral.
El agente alcalinizante puede estar en la misma forma de dosificación que la azitromicina, el agente alcalinizante puede estar contenido en un vehículo usado para administrar la azitromicina, y/o el agente alcalinizante puede administrarse de forma separada de la azitromicina.
Cuando la forma de dosificación de azitromicina contiene al menos una parte del agente alcalinizante, la forma de dosificación de azitromicina puede estar en cualquier forma de dosificación oral tal como una suspensión, comprimido, cápsula o sobrecito.
Cuando el agente alcalinizante está contenido al menos parcialmente en el vehículo, la forma de dosificación de azitromicina puede ser un sobrecito, polvo para suspensión oral, comprimido o cápsula.
Cuando el agente alcalinizante se administra al menos parcialmente de forma separada de la azitromicina, el agente alcalinizante puede ser cualquier forma de dosificación oral tal como un líquido, suspensión, comprimido, cápsula o sobrecito.
Tal como se usa en la presente memoria, "azitromicina" quiere decir todas las formas amorfas y cristalinas de azitromicina que incluyen todos los polimorfos, isomorfos, clatratos, sales, solvatos e hidratos de azitromicina, así como azitromicina anhidra.
Preferiblemente, la azitromicina de la presente invención es dihidrato de azitromicina que se describe en la patente de Estados Unidos 6.268.489 B1.
En realizaciones alternativas de la presente invención, la azitromicina comprende una azitromicina no dihidratada, una mezcla de azitromicinas no dihidratadas, o una mezcla de dihidrato de azitromicina y azitromicinas no dihidratadas. Ejemplos de azitromicinas no dihidratadas adecuadas incluyen, pero sin limitación, las formas cristalinas alternativas B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R.
La azitromicina en forma B que es un hidrato higroscópico de azitromicina se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.474.768.
La azitromicina en formas D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con número de serie (USSN) 10/152.106, que se publicó el 28 de agosto de 2003 como publicación de solicitud de patente de Estados Unidos nº 20030162730 A1.
Las formas B, F, G, H, J, M, N, O y P pertenecen a la Familia I de azitromicina y pertenecen a un grupo espacial monoclínico P2_{1} con dimensiones de celdilla de a = 16,3 + 0,3 \ring{A}, b = 16,2 + 0,3 \ring{A}, c = 18,4 + 0,3 \ring{A} y beta = 109 + 2º.
La azitromicina en forma F es solvato etanol de azitromicina de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{2}H_{5}OH en la estructura de cristal simple que, específicamente, es un solvato hemietanol de monohidrato de azitromicina. La forma F se caracteriza además porque contiene 2-5% de agua y 1-4% de etanol en peso en las muestras en polvo. La forma F de cristal simple se cristaliza en un grupo espacial monoclínico, P2_{1}, con la unidad asimétrica que contiene dos azitromicinas, dos aguas, y un etanol en forma de monohidrato/hemietanolato. Es isomorfo a todas las formas cristalinas de azitromicina de la Familia I. Los contenidos teóricos en agua y etanol son de 2,3 y 2,9% en peso, respectivamente.
La azitromicina en forma G es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot1,5 H_{2}O con estructura de cristal simple, que es sesquihidrato de azitromicina. La forma G se caracteriza además porque contiene 2,5-6% en peso de agua y <1% en peso de disolvente(s) orgánico(s) en peso en las muestras en polvo. La estructura de cristal simple de la forma G consiste en dos moléculas de azitromicina y tres moléculas de agua por unidad asimétrica. Esto corresponde a un sesquihidrato con un contenido teórico en agua del 3,5% en peso. El contenido en agua de las muestras en polvo de la forma G varía en el intervalo desde aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6% en peso. El disolvente orgánico residual total es inferior al 1% en peso del disolvente correspondiente que se usa para la cristalización.
La azitromicina en forma H es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{8}O_{2} que es solvato hemi-1,2-propanodiol de monohidrato de azitromicina. La forma H es un monohidrato/solvato hemipropilenglicol de la base libre de azitromicina.
La azitromicina en forma J es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{7}OH con la estructura de cristal simple, que es solvato hemi-n-propanol de monohidrato de azitromicina. La forma J se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-5% en peso de n-propanol en las muestras en polvo. El contenido en disolvente calculado es de aproximadamente 3,8% en peso de n-propanol y aproximadamente 2,3% en peso de agua.
La azitromicina en forma M es un solvato isopropanol de azitromicina de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{7}OH que es, específicamente, solvato hemi-isopropanol de monohidrato de azitromicina. La forma M se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-4% en peso de 2-propanol en peso en las muestras en polvo. La estructura de cristal simple de la forma M sería un monohidrato/hemi-isopropanolato.
La azitromicina en forma N es una mezcla de los isomorfos de la Familia I. La mezcla puede contener porcentajes variables de los isomorfos F, G, H, J, M y otros y cantidades variables de agua y disolventes orgánicos, tales como etanol, isopropanol, n-propanol, propilenglicol, acetona, acetonitrilo, butanol, pentanol etc. El porcentaje en peso de agua puede variar en el intervalo de 1-5,3% en peso y el porcentaje en peso total de disolventes orgánicos puede ser 2-5% en peso, aportando cada disolvente del 0,5 al 4% en peso.
La azitromicina en forma O es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdot0,5H_{2}O\cdot0,5C_{4}H_{9}OH, que es un solvato hemi-n-butanol de hemihidrato de la base libre de azitromicina según los datos de la estructura de cristal simple.
La azitromicina en forma P es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{5}H_{12}O que es solvato hemi-n-pentanol de monohidrato de azitromicina.
La azitromicina en forma Q es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdot0,5C_{4}H_{8}O que es solvato hemitetrahidrofurano de monohidrato de azitromicina. Contiene aproximadamente 4% en peso de agua y aproximadamente 4,5% en peso de THF.
Las formas D, E, y R pertenecen a la Familia II de azitromicina y pertenecen a un grupo espacial ortorrómbico P2_{1} 2_{1}2_{1} con dimensiones de celdilla de a = 8,9 + 0,4 \ring{A}, b = 12,3 + 0,5 \ring{A}, c = 45,8 + 0,5 \ring{A}. La forma Q es distinta de las Familias I y II.
La azitromicina en forma D es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{6}H_{12} en su estructura de cristal simple, que es solvato monociclohexano de monohidrato de azitromicina. La forma D se caracteriza además porque contiene 2-6% en peso de agua y 3-12% en peso de ciclohexano en peso en las muestras en polvo. A partir de los datos de cristales simples, el contenido calculado en agua y ciclohexano de la forma D es 2,1 y 9,9% en peso respectivamente.
La azitromicina en forma E es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{4}H_{8}O, que es solvato monotetrahidrofurano de monohidrato de azitromicina. La forma E es un monohidrato y solvato mono-THF según el análisis de cristales simples.
La azitromicina en forma R es de la fórmula C_{38}H_{72}N_{2}O_{12}\cdotH_{2}O\cdotC_{5}H_{12}O, que es solvato mono-metil-terc-butiléter de monohidrato de azitromicina. La forma R tiene un contenido teórico en agua de 2,1% en peso y un contenido teórico en metil-terc-butiléter del 10,3% en peso.
Ambos isomorfos de la Familia I y la Familia II son hidratos y/o solvatos de azitromicina. Las moléculas de disolvente en las cavidades tienen tendencia a intercambiarse entre disolvente y agua en condiciones específicas. Por lo tanto, el contenido en disolvente/agua de los isomorfos puede variar algo.
Otros ejemplos de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, un solvato etanol de azitromicina o un solvato isopropanol de azitromicina. Ejemplos de solvatos etanol e isopropanol de azitromicina de ese tipo se describen en la patente de Estados Unidos nº 6.365.574 de Singer y cols., que se titula "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof", patente de Estados Unidos número 6.245.903, de Karimian y cols., que se titula "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof" o en USSN 10/152.106.
Otros ejemplos de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, monohidrato de azitromicina, tal como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos números 20010047089 que se publicó el 29 de noviembre de 2001 y 20020111318 que se publicó el 15 de agosto de 2002, así como las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 y WO 02/42315.
Otros ejemplos de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, azitromicina anhidra tal como se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos número 20030139583 que se publicó el 24 de julio de 2003 y la patente de Estados Unidos nº 6.528.492.
Ejemplos de sales de azitromicina adecuadas incluyen, pero sin limitación, las sales de azitromicina tal como se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.474.768.
Preferiblemente, al menos el 70% en peso de la azitromicina en las multipartículas es cristalina. Más preferiblemente, al menos el 80% en peso de la azitromicina es cristalina. Incluso más preferiblemente, al menos el 90% en peso de la azitromicina es cristalina. Lo más preferiblemente, al menos el 95% en peso de la azitromicina es cristalina. Se prefiere la azitromicina cristalina ya que es más estable física y químicamente que la forma amorfa o la azitromicina disuelta.
La cristalinidad de la azitromicina puede determinarse usando análisis de difracción de polvo por rayos X (PXRD). En un procedimiento ejemplo, el análisis por PXRD puede realizarse en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, se cargan muestras de aproximadamente 500 mg en cubetas de muestreo Lucite y la superficie de la muestra se iguala usando un portaobjetos de vidrio de microscopio para proporcionar una superficie de muestra igualada de forma consistente que está a nivel con la parte superior de la cubeta de muestreo. Las muestras se centrifugan en el plano \varphi a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (S/B KCu_{\alpha}, \lambda = 1,54 \ring{A}) se hace funcionar con una tensión de 45 kV y con una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen durante un periodo de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en modo de barrido de detección continuo y con una velocidad de barrido de aproximadamente 1,8 segundos/incremento a aproximadamente 12 segundos/incremento y un incremento de 0,02º/incremento. Los difractogramas se recogen en el intervalo de 2\theta de aproximadamente 4º a 30º.
La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina comparando con dos o más patrones de calibrado que consisten en mezclas físicas de azitromicina cristalina y vehículo. Cada mezcla física se mezcla aproximadamente 15 minutos en una mezcladora Turbula. Usando el programa del aparato, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo de 2\theta usando una línea base lineal. Este intervalo de integración incluye todos los picos específicos para el fármaco que sean posibles excluyendo picos relacionados con vehículo. Se genera una curva de calibrado lineal de porcentaje de fármaco cristalino en función del área bajo la curva del difractograma a partir de los patrones de calibrado. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina después usando estos resultados de calibrado y el área bajo la curva para la muestra de experimentación. Los resultados se expresan como un porcentaje medio de la cristalinidad de azitromicina (en masa del cristal).
La azitromicina que se usa en la presente memoria comprende partículas de azitromicina que están contenidas en una forma de dosificación que, cuando está ausente el agente alcalinizante de la presente invención, es una forma de dosificación de liberación inmediata o de liberación sostenida. Tal como se define en la presente memoria, el término "partículas de azitromicina" quiere decir que la azitromicina puede estar en forma de un polvo o de gránulos que se formaron previamente a partir de polvo de azitromicina y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación de liberación inmediata son las formas en las que al menos el 75% de su azitromicina se libera o disuelve en aproximadamente media hora después de la administración. Las formas de dosificación de liberación inmediata de ese tipo incluyen comprimidos, cápsulas, multiparticulados, polvos para suspensión oral y sobrecitos de azitromicina. Ejemplos de formas de dosificación de liberación inmediata incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, suspensiones orales o envases de dosis única para suspensión oral de Zithromax® disponibles en el mercado (Pfizer Inc., Nueva York, NY) o la forma de dosificación de control en multipartículas que se describe en la presente memoria en el Ejemplo 2.
Las formas de dosificación de liberación sostenida son las formas que liberan azitromicina más lentamente que las formas de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación de liberación sostenida de ese tipo incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, multipartículas, polvos para suspensión oral y sobrecitos de azitromicina.
Ejemplos de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, que son adecuadas para usarse en la presente invención, incluyen, pero sin limitación, las formas de dosificación de liberación sostenida que se describen en la patente de Estados Unidos nº 6.068.859.
Preferiblemente, la azitromicina que se usa en la presente invención está contenida en multipartículas que comprenden azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las multipartículas son formas de dosificación notorias que comprenden una multiplicidad de partículas que contienen fármacos cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de un fármaco. Cuando se toman por vía oral, las multipartículas generalmente se dispersan libremente en el tracto gastrointestinal, salen de forma relativamente rápida y reproducible del estómago y maximizan la absorción. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994), y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).
Las multipartículas se usan a menudo para proporcionar una liberación sostenida de un fármaco. Un problema a la hora de formular multipartículas de liberación sostenida es ajustar la velocidad de liberación del fármaco. La velocidad de liberación del fármaco depende de una diversidad de factores, que incluyen los vehículos usados para formar las multpartículas y la cantidad de fármaco en las multipartículas. Es deseable proporcionar vehículos para multipartículas que permitan controlar la velocidad de liberación del fármaco a partir de las multipartículas en un amplio intervalo de velocidades de liberación, de forma que pueden usarse los mismos materiales de matriz, en proporciones diferentes, para proporcionar una liberación lenta o rápida del fármaco según se desee. Para lograr este resultado, la velocidad de liberación del fármaco debería cambiar significativamente como respuesta a cambios relativamente pequeños de las proporciones de los vehículos respectivos en las multipartículas.
El término "multipartículas" se pretende que incluya una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de azitromicina. El término se pretende que se refiera de manera amplia a partículas pequeñas independientemente de su composición o de la forma en la que se forman. Las partículas son lo suficientemente pequeñas para que las partículas viajen con los fluidos GI para dispersarse por el tracto GI poco después de la ingestión. Las partículas generalmente son de un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 \mum, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 \mum, y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 \mum. Preferiblemente, la azitromicina representa de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso del peso total de las multipartículas. Más preferiblemente, la azitromicina representa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 80% en peso de las multipartículas, e incluso más preferiblemente, al menos aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso de las multipartículas.
Aunque las multipartículas pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricas, con una textura superficial lisa. Estas características físicas conllevan unas propiedades de flujo excelentes, una "sensación en la boca" mejorada, facilidad al tragar y facilidad de recubrimiento uniforme, si fuera necesario.
Las multipartículas de azitromicina de ese tipo son particularmente adecuadas para la administración de dosis únicas del fármaco en tanto en cuanto pueda administrarse una cantidad relativamente grande del fármaco con una velocidad controlada durante un periodo de tiempo relativamente largo. Las multipartículas adecuadas para usarse en la presente invención se describen en la patente de Estados Unidos nº 6.068.859, que incluyen las multipartícula formadas extrusión/esferonización, granulado en cera, secado por pulverización y recubrimiento por pulveri-
zación.
El vehículo de las multipartículas comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que funciona como matriz para las multipartículas o para controlar la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas o ambos.
Todas las referencias a "sustituyentes ácido y/o éster" en la presente memoria se pretende que signifiquen sustituyentes ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido fosfórico o sustituyentes éster de ácido carboxílico, éster de sulfonilo o éster fosfato, respectivamente. Tal como se describe en detalle más adelante, la azitromicina puede reaccionar con sustituyentes ácido o éster en un excipiente para formar ésteres de azitromicina.
La azitromicina puede reaccionar potencialmente con vehículos, y excipientes opcionales, que presentan grupos ácido o éster para formar ésteres de azitromicina. Los vehículos y excipientes pueden caracterizarse por tener "reactividad baja", "reactividad media" y "reactividad alta" para formar ésteres de azitromicina.
Ejemplos de vehículos y excipientes opcionales de reactividad baja incluyen alcoholes de cadena larga, tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; poloxámeros (copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407); éteres, tales como polioxietilenalquiléteres; celulósicos sustituidos con éter, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; y sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico.
Vehículos y excipientes opcionales de reactividad moderada a menudo contienen sustituyentes ácido o éster, pero relativamente pocos comparados con el peso molecular del vehículo o excipiente opcional. Ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos de cadena larga, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, dibehenato de glicerilo y mezclas de mono-, di- y trialquilglicéridos; ésteres de ácidos grasos glicolizados, tales como estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol; polisorbatos; y ceras, tales como cera carnauba y cera de abeja blanca y amarilla. Behenato de glicerilo, tal como se define en la presente memoria, comprende monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenato de glicerilo o una mezcla de dos cualesquiera o los tres de dichos mono-, di- y tribehenatos de glicerilo.
Vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada habitualmente tienen varios sustituyentes ácido o éster de pesos moleculares bajos. Ejemplos incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico y ácido maleico; ésteres de ácidos grasos de cadena corta a media, tales como palmitato isopropílico, miristato isopropílico, citrato trietílico, lecitina, triacetina y sebacato dibutílico; celulósicos sustituidos con éster, tales como celulosa acetato, celulos acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato y hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato; y polimetacrilatos y poliacrilatos con funciones ácido o éster. Generalmente, la concentración de ácido/éster en vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada es tan elevada que si estos vehículos y excipientes opcionales entran en contacto directo con la azitromicina de la formulación, se forman ésteres de azitromicina a concentraciones inaceptablemente elevadas durante el procesamiento o el almacenamiento de la composición. Así, los vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada de ese tipo únicamente se usan preferiblemente combinados con un vehículo o excipiente opcional de reactividad menor de forma que la cantidad total de grupos ácido y éster en el vehículo y en los excipientes opcionales usados en las multipartículas es baja.
Para obtener multipartículas con una cantidad aceptable de ésteres de azitromicina (es decir, menos de aproximadamente 1% en peso), hay una relación de intercambio entre la concentración de los sustituyentes ácido y éster en el vehículo y la cristalinidad de la azitromicina en las multipartículas. Cuanto mayor sea la cristalinidad de azitromicina en las multipartículas, mayor puede ser el grado de sustitución con ácido/éster en el vehículo para obtener unas multipartículas con cantidades aceptables de ésteres de azitromicina. Esta relación puede cuantificarse mediante la siguiente expresión matemática:
(I)[A] \leq 0,04 / (1-x)
en la que [A] es la concentración total de la sustitución con ácido/éster en el vehículo y en los excipientes opcionales en meq/g de azitromicina y es menor o igual a 2 meq/g y x es la fracción en peso de la azitromicina de la composición que es cristalina. Cuando el vehículo y los excipientes opcionales comprenden más de un excipiente, el valor de [A] se refiere a la concentración total de la sustitución con ácido/éster en todos los excipientes que forman el vehículo y los excipientes opcionales, en unidades de meq/g de azitromicina.
Para multipartíulas más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión:
(II)[A] \leq 0,02 / (1-x)
Para las multipartíulas más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión:
(III)[A] \leq 0,008 / (1-x)
Para las multipartículas más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión:
(IV)[A] \leq 0,004 / (1-x)
A partir de las expresiones matemáticas anteriores (I)-(IV) puede determinarse el intercambio entre el grado de sustitución con ácido/éster del vehículo y de los excipientes opcionales y la cristalinidad de azitromicina en la composición.
Los vehículos que se usan en las multipartículas de la presente invención generalmente constituirán de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 95% en peso de las multipartículas, preferiblemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso y lo más preferible de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, basándose en la masa total de las multipartículas.
Para minimizar la posibilidad de cambios de las características físicas de las multipartículas en función del tiempo, especialmente cuando se almacenan a temperaturas elevadas, se prefiere que el vehículo sea sólido a una temperatura de al menos aproximadamente 40ºC. Más preferiblemente, el vehículo debería ser sólido a una temperatura de al menos aproximadamente 50ºC e incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 60ºC.
En una realización, el vehículo forma una solución sólida con uno o más excipientes opcionales, lo que quiere decir que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una única fase termodinámicamente estable. En los casos de ese tipo pueden usarse excipientes que no son sólidos a una temperatura de al menos 40ºC, con la condición de que la mezcla de vehículo/excipiente sea sólida a una temperatura de al menos 40ºC. Esto dependerá del punto de fusión de los excipientes que se usan y la cantidad relativa de vehículo que se incluye en la composición.
En otra realización, el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida, lo que quiere decir que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman dos o más fases termodinámicamente estables. En tales casos, la mezcla de vehículo/excipiente puede fundirse enteramente a las temperaturas de procesado que se usan para formar multipartículas o un material puede ser sólido mientras que el(los) otro(s) se funde(n), dando como resultado una suspensión de un material en la mezcla fundida.
Cuando el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida pero se desea una solución sólida, por ejemplo, para obtener un perfil de liberación controlada específico, puede incluirse un excipiente adicional en la composición para producir una solución sólida que comprende el vehículo, el exciipente o excipientes opcionales y el excipiente adicional. Por ejemplo, puede ser deseable usar un vehículo que comprende cera microcristalina y un poloxámero para obtener multipartículas con el perfil de liberación deseado. En casos de ese tipo, no se forma una solución sólida, en parte debido a la naturaleza hidrófoba de la cera microcristalina y la naturaleza hidrófila del poloxámero. Al incluir una pequeña cantidad de un tercer excipiente, tal como alcohol estearílico, en la formulación, puede obtenerse una solución sólida, lo que da como resultado multipartículas con el perfil de liberación
deseado.
Ejemplos de vehículos adecuados para usarse en las multipartículas de la presente invención incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, un behenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; y sus mezclas.
Preferiblemente, el vehículo comprende un glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono. Más preferiblemente, el vehículo comprende un behenato de glicerilo.
En una realización alternativa, las multipartículas están en forma de una matriz que no se disgrega. Por "matriz que no se disgrega" se quiere decir que al menos una porción del vehículo no se disuelve o disgrega después de la introducción de las multipartículas en un entorno de uso acuoso. En casos de ese tipo, la azitromicina y opcionalmente una porción de uno o más de los vehículos, por ejemplo, un potenciador de la disolución, se eliminan de las multipartículas por disolución. Al menos una porción del vehículo no se disuelve ni disgrega y se excreta cuando el entorno de uso es in vivo, o permanece suspendido en una solución de experimentación cuando el entorno de uso es in vitro. En este aspecto, se prefiere que al menos una porción del vehículo tenga una solubilidad baja en el entorno de uso acuoso. Preferiblemente, la solubilidad de al menos una porción del vehículo en el entorno de uso acuoso es inferior a aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,1 mg/ml y lo más preferiblemente, inferior a aproximadamente 0,01 mg/ml. Ejemplos de vehículos de solubilidad baja adecuados incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; y sus mezclas.
En una realización preferida de la presente invención, las multipartículas de azitromicina de la presente invención comprenden azitromicina, un vehículo y un potenciador de la disolución. El vehículo y el potenciador de la disolución funcionan como matriz para las multipartículas o para controlar la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas o ambos. El término "potenciador de la disolución" quiere decir un excipiente que, cuando se incluye en las multipartículas, da como resultado una velocidad mayor de liberación de azitromicina que la proporcionada por multipartículas control que contienen la misma cantidad de azitromicina sin el potenciador de la disolución. Por lo general, la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas aumenta al aumentar la cantidad de potenciadores de la disolución. Los agentes de ese tipo generalmente tienen una gran solubilidad en agua y a menudo son tensioactivos o agentes humectantes que pueden promover la solubilización de otros excipientes de la composición. Típicamente, el porcentaje en peso de potenciador de la disolución presente en las multipartículas es inferior al peso porcentual de vehículo presente en las multipartículas.
Las multipartículas de la presente invención comprenden de aproximadamente 20 a aproximadamente 75% en peso de azitromicina, de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso de un vehículo y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de un potenciador de la disolución basándose en la masa total de las multipartículas. En una realización preferida, las multipartículas comprenden de 35 a 55% en peso de azitromicina, de 40 a 65% en peso de un vehículo y de 1 a 15% en peso de potenciador de la disolución.
Ejemplos de potenciadores de la disolución adecuados incluyen, pero sin limitación, alcoholes tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; tensioactivos, tales como poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, que incluyen poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 407), sales de docusato, polioxietilenalquiléteres, derivados de polioxietileno del aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan, ésteres de sorbitan, alquilsulfatos (tales como laurilsulfato sódico), polisorbatos y polioxietilenalquilésteres; celulósicos sustituidos con éter, tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Preferiblemente, el potenciador de la disolución comprende un tensioactivo.
Más preferiblemente, el potenciador de la disolución comprende un poloxámero. Los poloxámeros son una serie de copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno estrechamente relacionados que no tienen sustituyentes ácido o éster. Cuando este es el caso, pueden usarse cantidades grandes de poloxámeros, hasta el 30% en peso en una formulación en forma de multipartículas y todavía alcanzar el valor diana inferior a aproximadamente 0,13 meq/g de azitromicina. Incluso más preferiblemente, el poloxámero es poloxámero 407 que se describe en los ejemplos en la presente memoria.
En esta realización, en la que las multipartículas comprenden además un potenciador de la disolución, se prefiere además, que el vehículo se seleccione del grupo constituido por ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; y sus
mezclas.
Se ha observado que la azitromicina presente en las multipartículas es particularmente reactiva con potenciadores de la disolución. Como resultado, la concentración de sustituyentes ácido y éster en el potenciador de la disolución debe mantenerse baja para mantener la formación de ésteres de azitromicina a niveles aceptablemente bajos.
Desde el punto de vista de la reactividad para formar ésteres de azitromicina, los potenciadores de la disolución preferiblemente tienen una concentración de sustituyentes de ácido/éster inferior a aproximadamente 0,13 meq/g de azitromicina presente en la composición. Preferiblemente, el potenciador de la disolución tiene una concentración de sustituyentes ácido/éster inferior a aproximadamente 0,10 meq/g de azitromicina, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,02 meq/g de azitromicina, incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,01 meq/g y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,002 meq/g.
Además de tener concentraciones bajas de sustituyentes ácido y éster, el potenciador de la disolución debería generalmente ser hidrófilo, de tal forma que la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas aumente al aumentar la concentración de potenciador de la disolución en las multipartículas.
En la solicitud de patente de Estados Unidos con el nº de serie 60/527.319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers" nº de expediente PC25016), presentada junto con la presente se describen adicionalmente potenciadores de la disolución y una selección de excipientes apropiados para multipartículas de azitromicina.
En una realización más preferida, las multipartículas de la presente invención comprenden (a) azitromicina; (b) un vehículo de glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono; y (c) un potenciador de la disolución de poloxámero. La elección de estos excipientes particulares como vehículos permite un control preciso de la velocidad de liberación de la azitromicina en un amplio intervalo de velocidades de liberación. Los cambios pequeños de las cantidades relativas del vehículo de glicérido y el poloxámero producen cambios grandes en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite controlar de forma precisa la velocidad de liberación del fármaco de las multipartículas seleccionando la relación apropiada de fármaco, vehículo de glicérido y poloxámero. Estos materiales cuentan con la ventaja adicional de que liberan prácticamente todo el fármaco de las multipartículas. Las multipartículas de ese tipo se describen con más detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos nº 60/527.329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles", nº de expediente PC25020), presentada junto con la presente.
También pueden incluirse excipientes opcionales adicionales en las multipartículas de azitromicina. Por ejemplo, también pueden incluirse en el vehículo agentes que inhiben o retrasan la liberación de azitromicina de las multipartículas. Los agentes inhibidores de la disolución de ese tipo son generalmente hidrófobos. Ejemplos de agentes inhibidores de la disolución incluyen ceras de hidrocarburo, tales como cera microcristalina y cera de parafina.
Otra clase útil de excipientes son materiales que se usan para ajustar la viscosidad de la mezcla fundida usada para formar las multipartículas, por ejemplo, mediante un procedimiento de fusión-coagulación. Los excipientes para ajustar la viscosidad de ese tipo generalmente constituirán de 0 a 25% en peso de las multipartículas, basándose en la masa total de multipartículas. La viscosidad de la mezcla fundida es una variable clave para obtener las multipartículas con una distribución estrecha del tamaño de partícula. Por ejemplo, cuando se emplea un atomizador de disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea al menos aproximadamente de 1 centipoise (cp) (1 mPa\cdots) e inferior a aproximadamente 10.000 cp (10.000 mPa\cdots), más preferiblemente al menos 50 cp (50 mPa\cdots) y menos de aproximadamente 1000 cp (1000 mPa\cdots). Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, puede añadirse un vehículo de ajuste de la viscosidad para obtener una mezcla fundida en el intervalo de viscosidad preferido. Ejemplos de excipientes que reducen la viscosidad incluyen alcohol de estearilo, alcohol de cetilo, polietilenglicol de bajo peso molecular (por ejemplo, por debajo de aproximadamente 1000 dalton) alcohol isopropílico y agua. Ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de peso molecular elevado (por ejemplo, superior a aproximadamente 5000 dalton), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, silicato magnésico, azúcares y sales.
Pueden añadirse otros excipientes para reducir la carga estática de las multipartículas; ejemplos de agentes antiestáticos de ese tipo incluyen talco y dióxido de silicio. También pueden añadirse aromatizantes, colorantes y otros excipientes en sus cantidades habituales para sus fines habituales.
Además de las multipartículas y un agente alcalinizante, la forma de dosificación de azitromicina de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes adicionales.
Por ejemplo, pueden incluirse tensioactivos en la forma de dosificación. Ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y sulfonatos de alquilo; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, Nueva Jersey); sulfosuccinato de dioctilo y sodio (DOCUSATE SODIUM^{TM}, disponible en Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, disponible en Lipochem Inc., Patterson, Nueva Jersey; CAPMUL® POE-0, disponible en Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales, tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Los materiales de ese tipo pueden emplearse de forma ventajosa para aumentar la velocidad a la que se dispersan las multipartículas cuando se administran al entorno de uso.
En la forma de dosificación pueden incluirse también materiales de matriz, cargas, diluyentes, lubricantes, conservantes, espesantes, agentes antiapelmazantes, disgregantes o aglutinantes convencionales.
Ejemplos de materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico y almidón.
Ejemplos de disgregantes incluyen almidónglicolato sódico, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, croscarmelosa sódica y formas reticuladas de polivinilpirrolidona, también conocida como crospovidona.
Ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato magnésico, estearato cálcico y ácido esteárico.
Ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparaben, propilparaben, alcohol bencílico y benzoato sódico.
Ejemplo de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantana, almidón, goma guar, alginato sódico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato magnésico y dióxido de titanio.
Ejemplos de agentes antiapelmazantes o cargas incluyen óxido de silicio coloidal y lactosa.
En las composiciones de esta invención pueden emplearse otros excipientes convencionales, que incluyen los excipientes bien conocidos en la técnica. Generalmente, pueden usarse excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromas y demás para los fines acostumbrados y en cantidades típicas sin afectar de forma adversa a las propiedades de las composiciones.
En una realización, la forma de dosificación es en forma de un comprimido. El término "comprimido" se pretende que incluya comprimidos formados por compresión, comprimidos recubiertos y otras formas que se conocen en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18ª, 1990). Al administrarse al entorno de uso, el comprimido se disgrega rápidamente, permitiendo que las multipartículas se dispersen en el entorno de uso.
En una realización, el comprimido comprende multipartículas que se han mezclado con un aglutinante, disgregantes u otros excipientes que se conocen en la técnica y después se les da forma de comprimido usando fuerzas de compresión. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa. Ejemplos de disgregantes incluyen almidónglicolato sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona y carboximetilcelulosa sódica. El comprimido puede incluir también un agente efervescente (combinaciones ácido-base) que genera dióxido de carbono cuando se introduce en el entorno de uso. El dióxido de carbono que se genera ayuda a la disgregación del comprimido. También pueden incluirse en el comprimido otros excipientes, tales como los que se describen anteriormente.
Las multipartículas, aglutinante y otros excipientes que se usan en el comprimido pueden granularse antes de formar el comprimido. Pueden usarse procedimientos de granulado en húmedo o en seco, bien conocidos en la técnica, con la condición de que el procedimiento de granulado no cambie el perfil de liberación de las multipartículas. De forma alternativa, puede darse a los materiales forma de comprimido mediante compresión directa.
Las fuerzas de compresión que se usan para dar forma al comprimido deberían ser lo suficientemente elevadas para proporcionar un comprimido de gran resistencia, pero no tan elevadas como para dañar las multipartículas contenidas en el comprimido. Generalmente, son deseables fuerzas de compresión que proporcionan comprimidos con una dureza de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 kp.
De forma alternativa, pueden prepararse también comprimidos, tales como comprimidos con recubrimiento osmótico y de múltiples capas, usando procedimientos sin compresión. En una realización, el comprimido se forma mediante un procedimiento de liofilización. En este procedimiento, las multipartículas se mezclan con una solución acuosa o pasta de excipientes solubles en agua y se colocan en un molde. Después el agua se elimina por liofilización, dando como resultado un comprimido altamente poroso que se disuelve rápidamente que contiene las multipartículas. Ejemplos de excipientes solubles en agua que se usan en los comprimidos de ese tipo incluyen gelatina, dextrano, dextrina, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), trehalosa, xilitol, sorbitol y manitol.
En otra realización, la forma de dosificación es en forma de una cápsula, bien conocida en la técnica. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18ª, 1990). El término "cápsula" se pretende que incluya formas de dosificación sólidas en las que las multipartículas y excipientes opcionales están incluidos en un contenedor o cápsula soluble dura o blanda. Al administrarse al entorno de uso, la cápsula se disuelve o disgrega, liberando el contenido de la cápsula al entorno de uso. La cápsula de gelatina dura, típicamente formada de gelatina, consiste en dos secciones, que se deslizan la una sobre la otra. Las cápsulas se preparan mezclando primero las multipartículas y excipientes opcionales, tales como los que se mencionan anteriormente. Los ingredientes pueden granularse usando técnicas de granulado vía húmeda o seca para mejorar el flujo del material de relleno. Las cápsulas se llenan introduciendo el material de relleno en el extremo más largo o cuerpo de la cápsula y después deslizando la cubierta encima. Para las cápsulas
de gelatina blanda, el material de carga puede suspenderse primero en un aceite o líquido antes de llenar la cápsula.
La forma de dosificación puede ser también en forma de píldoras. El término "píldora" se pretende que incluya formas de dosificación pequeñas, redondas sólidas que comprenden las multipartículas mezcladas con un aglutinante y otros excipientes tal como se describe anteriormente. Al administrarse al entorno de uso, la píldora se disgrega rápidamente, permitiendo que las multipartículas se dispersen en el mismo.
En otra realización, la forma de dosificación en multipartículas es en forma de polvo o gránulos que comprenden las multipartículas y otros excipientes tal como se describe anteriormente, que después se suspenden en un vehículo de administración líquido, que incluye un vehículo de administración acuoso, antes de la administración. Las formas de dosificación de ese tipo pueden prepararse por varios procedimientos. En un procedimiento, el polvo se coloca en un contenedor y se añade al contenedor una cantidad de un líquido, tal como agua. El contenedor después se mezcla, se remueve o se agita para suspender la forma de dosificación en el agua. En otro procedimiento, las multipartículas y excipientes del vehículo de administración se proporcionan en dos o más envases diferentes. Los excipientes del vehículo de administración se disuelven o suspenden primero en un líquido tal como agua y después las multipartículas se añaden a la solución de vehículo líquido. De forma alternativa, los excipientes del vehículo de administración y las multipartículas, en dos o más envases individuales, pueden añadirse al contenedor primero, añadirse agua al contenedor y mezclarse o removerse el contenedor para formar una suspensión.
El agua es un ejemplo de un líquido que puede usarse para formar la forma de dosificación de la invención. También pueden usarse otros líquidos y se pretende que estén dentro del alcance de la invención. Ejemplos de líquidos adecuados incluyen bebidas, tales como café, té, leche y zumos diversos. También se incluye agua mezclada con otros excipientes para ayudar a formar la forma de dosificación, que incluyen tensioactivos, espesantes, agentes de suspensión y similares.
La forma de dosificación en multipartículas puede ser también en forma de una pajita de administración u otro dispositivo similar que permita al paciente sorber agua u otro líquido a través del dispositivo, estando el dispositivo diseñado para mezclar el líquido con la forma de dosificación farmacéutica en polvo o granulada que está contenida en el dispositivo.
La forma de dosificación en multipartículas puede estar también en forma de una pasta, solución espesa o suspensión.
En una realización, la forma de dosificación en multipartículas comprende multipartículas de azitromicina, un agente alcalinizante y uno o más excipientes opcionales que se seleccionan de un edulcorante, un agente antiapelmazante, un agente potenciador de la viscosidad y un aromatizante. Preferiblemente, la forma de dosificación en multipartículas comprende además un edulcorante, un agente antiapelmazante, un agente potenciador de la viscosidad y un aromatizante.
En una realización incluso más preferida de la presente invención, las multipartículas de azitromicina se administran con el agente alcalinizante TSP. La cantidad de TSP es preferiblemente al menos aproximadamente 200 mg. Más preferiblemente la cantidad de TSP varía en el intervalo de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg. En otra realización de la presente invención, se usan TSP e hidróxido magnésico como agente alcalinizante. La cantidad de hidróxido magnésico que se usa es al menos de aproximadamente 100 mg y preferiblemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg.
En otra realización preferida adicional, la forma de dosificación de azitromicina comprende multipartículas de azitromicina, que comprenden de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% en peso de azitromicina, de aproximadamente 43 a aproximadamente 50% en peso de behenato de glicerilo y de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de poloxámero y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP y de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico.
En una realización todavía más preferida, la forma de dosificación de azitromicina comprende multipartículas de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 46 a aproximadamente 48% en peso de Compritol® 888 ATO y de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% en peso de poloxámero 407 y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP y de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico. Más preferiblemente, dicha forma de dosificación comprende entre aproximadamente 47% en peso de Compritol® 888 ATO y aproximadamente 3% en peso de poloxámero 407. Compritol® 888 ATO y poloxámero 407 se describen adicionalmente más adelante en los Ejemplos.
Las multipartículas de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido que proporcione partículas, que contengan azitromicina y un vehículo, con el tamaño y las características de velocidad de liberación deseadas para la azitromicina. Los procedimientos preferidos para formar las multipartículas de ese tipo incluyen procedimientos con base térmica, tales como fusión- y pulverización-coagulación; procedimientos de base líquida, tales como extrusión-esferonización, granulado en húmedo, pulverización-recubrimiento y secado por pulverización; y otros procedimientos de granulación tales como granulado en seco y granulado en fundido.
Las multipartículas generalmente tienen un diámetro medio inferior a aproximadamente 5000 \mum, preferiblemente inferior a 3000 \mum y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 1000 \mum. En una realización preferida, el diámetro medio de las multipartículas varía en el intervalo desde aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 \mum, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 \mum y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 \mum. Nótese que puede usarse el diámetro de las multipartículas para ajustar la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas. Generalmente, cuanto menor sea el diámetro de las multipartículas, más rápida será la velocidad de liberación de azitromicina de una formulación de multipartículas particular. Esto se debe a que la superficie total en contacto con el medio de disolución aumenta al disminuir el tamaño de las multipartículas. De este modo, pueden usarse ajustes del diámetro medio de las multipartículas para ajustar el perfil de liberación de azitromicina.
Las multipartículas pueden prepararse mediante un procedimiento de fusión-coagulación que comprende las etapas de (a) formar una mezcla fundida que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) administrar la mezcla fundida de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotitas de la mezcla fundida; y (c) coagular las gotitas de la etapa (b) para formar multipartículas.
Cuando se usan los procedimientos de base térmica, tales como el procedimiento de fusión-coagulación, para preparar las multipartículas de la presente invención, se minimiza la transferencia de calor a la azitromicina para evitar una degradación térmica significativa de la azitromicina durante el procedimiento. Se prefiere también que el vehículo tenga un punto de fusión que sea inferior al punto de fusión de azitromicina. Por ejemplo, dihidrato de azitromicina tiene un punto de fusión de 113ºC a 115ºC. De este modo, cuando se usa dihidrato de azitromicina en las multipartículas de la presente invención, se prefiere que el vehículo tenga un punto de fusión que sea inferior a aproximadamente 113ºC. Tal como se usa en la presente memoria, el término "punto de fusión del vehículo" o "T_{m}" se refiere a la temperatura a la que el vehículo, cuando contiene el fármaco y cualesquiera excipientes opcionales presentes en las multipartículas, pasa de su estado cristalino a su estado líquido. Cuando el vehículo no es cristalino, "punto de fusión del vehículo" se refiere a la temperatura a la que el vehículo se vuelve fluido en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, cizalla y fuerza centrífuga de forma similar a la de un material cristalino en estado líquido.
La azitromicina de la mezcla fundida puede disolverse en la mezcla fundida, puede ser una suspensión de azitromicina cristalina distribuida en la mezcla fundida, o cualquier combinación de estados de ese tipo o de los estados que están entre medias. Preferiblemente, la mezcla fundida comprende una suspensión homogénea de azitromicina cristalina en el vehículo fundido en el que la fracción de azitromicina que se funde o disuelve en el vehículo fundido se mantiene relativamente baja. Preferiblemente, menos de aproximadamente 30% en peso de la azitromicina total se funde o disuelve en el vehículo fundido. Se prefiere que la azitromicina esté presente en forma del dihidrato cristalino.
Así, "mezcla fundida" se refiere a que la mezcla de azitromicina y el vehículo se calienta lo suficiente para que la mezcla se vuelva se suficientemente fluida como para que se pueda dar forma de gotas a la mezcla o atomizarse. La atomización de la mezcla fundida puede llevarse a cabo usando cualquiera de los procedimientos de atomización que se describen a continuación. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, cizalla y fuerza centrífuga, tal como la que ejerce un atomizador centrífugo o de disco giratorio. Por lo tanto, la mezcla de azitromicina/vehículo puede considerarse "fundida" cuando cualquier porción del vehículo y azitromicina se vuelven fluidas de tal forma que la mezcla, en su conjunto, sea lo suficientemente fluida para que pueda atomizarse. En general, una mezcla es lo suficientemente fluida para atomizarse cuando la viscosidad de la mezcla fundida es inferior a aproximadamente 20.000 mPa\cdots, preferiblemente inferior a aproximadamente 15.000 mPa\cdots, más preferiblemente inferior a aproximadamente 10.000 mPa\cdots. A menudo, la mezcla se funde cuando la mezcla se calienta por encima del punto de fusión de uno o más de los componentes del vehículo, en los casos en los que el vehículo es lo suficientemente cristalino como para tener un punto de fusión relativamente brusco; o, cuando los componentes del vehículo son amorfos, por encima del punto de reblandecimiento de uno o más de los componentes del vehículo. De este modo, la mezcla fundida es a menudo una suspensión de partículas sólidas en una matriz fluida. En una realización preferida, la mezcla fundida comprende una mezcla de partículas de azitromicina sustancialmente cristalina suspendidas en un vehículo que es sustancialmente fluido. En casos de ese tipo, puede disolverse una porción de la azitromicina en el vehículo fluido y una porción del vehículo puede permanecer sólida.
Aunque el término "fundir" se refiere específicamente a la transición de un material cristalino de su estado cristalino a su estado líquido, lo que ocurre en su punto de fusión, y el término "fundido" se refiere a un material cristalino de ese tipo en su estado líquido, tal como se usa en la presente memoria, los términos se usan en un sentido más amplio, refiriéndose en el caso de "fundir" al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales lo suficiente para que se vuelva fluido en el sentido de que puede bombearse o atomizarse de forma similar a un material cristalino en estado líquido. Del mismo modo "fundido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que está en un estado fluido de ese tipo.
Puede usarse prácticamente cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica fundir el vehículo en un depósito, añadir la azitromicina al vehículo fundido y después mezclar la mezcla para asegurarse que la azitromicina se distribuye de forma uniforme en ella. De forma alternativa, pueden añadirse al depósito tanto la azitromicina como el vehículo y la mezcla calentarse y mezclarse para formar la mezcla fundida. Cuando el vehículo comprende más de un material, la mezcla fundida puede prepararse usando dos depósitos, fundiendo un primer vehículo en un depósito y un segundo en otro. La azitromicina se añade a uno de estos depósitos y se mezcla tal como se describe anteriormente. En otro procedimiento, puede usarse un sistema de depósito en agitación continua, en el que la azitromicina y el vehículo se añaden de forma continua a un depósito calefactado equipado con medios para el mezclado continuado, mientras que la mezcla fundida se extrae continuamente del depósito.
La mezcla fundida puede formarse también usando un molino continuo, tal como un molino Dyno®. La azitromicina y el vehículo se alimentan de forma típica al molino continuo en forma sólida, entra en una cámara de molienda que contiene medios para moler, tales como perlas de 0,25 a 5 mm de diámetro. La cámara de molienda típicamente está cubierta con una camisa de forma que puede hacerse circular fluido calefactor o refrigerador alrededor de la cámara para controlar su temperatura. La mezcla fundida se forma en la cámara de molienda y sale de la cámara a través de un separador para extraer los medios de molienda.
Un procedimiento especialmente preferido para formar la mezcla fundida es mediante una extrusora. "Extrusora" se refiere a un dispositivo o conjunto de dispositivos que crea un extrudido fundido mediante calor y/o fuerzas de cizalla y/o produce un extrudido mezclado de forma uniforme a partir de una mezcla sólida y/o líquida (por ejemplo fundida). Los dispositivos de ese tipo incluyen, pero sin limitación, extrusoras de husillo sencillo; extrusores de husillo gemelos, que incluyen las extrusoras de rotación en el mismo sentido, rotación contraria, entrecruzada y no entrecruzada; extrusoras de husillos múltiples; extrusoras de pistón, que consisten en un cilindro calefactado y un pistón para extrudir la mezcla fundida; extrusoras de bomba de engranajes, que consiste en una bomba de engranajes calefactada, generalmente con rotación contraria, que de forma simultánea calienta y bombea la mezcla fundida; y extrusoras transportadoras. Las extrusoras transportadoras comprenden un medio transportador para transportar mezclas sólidas y/o en polvo, tales como transportadora de husillo o transportadora neumática y una bomba. Al menos una parte del medio transportador se calienta a una temperatura lo suficientemente elevada como para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede dirigirse opcionalmente a un depósito de acumulación, antes de dirigirse a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente, puede usarse una mezcladora en línea antes o después de la bomba para asegurarse de que la mezcla fundida es sustancialmente homogénea. En cada una de estas extrusoras la mezcla fundida se mezcla para formar un extrudido mezclado uniformemente. El mezclado de ese tipo puede lograrse por diversos medios mecánicos y de procesado, que incluyen elementos de mezclado, elementos de amasado y mezclado con cizallamiento por contracorriente. Por lo tanto, en dispositivos de ese tipo, la composición se alimenta a la extrusora, que produce una mezcla fundida que puede dirigirse al atomizador.
Una vez se ha formado la mezcla fundida, se lleva a un atomizador que fracciona la mezcla fundida en gotas pequeñas. Puede usarse virtualmente cualquier procedimiento para llevar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o vasos con pistón. Cuando se usa una extrusora para formar la mezcla fundida, puede usarse la extrusora misma para llevar la mezcla fundida al atomizador. Típicamente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada mientras se lleva la mezcla al atomizador para evitar la solidificación de la mezcla y para mantener la mezcla fundida fluida.
Generalmente, la atomización se produce en una de varias formas, que incluyen (1) mediante boquillas de "presión" o de fluido único; (2) mediante boquillas de dos fluidos; (3) mediante atomizadores centrífugos o de disco giratorio; (4) mediante boquillas ultrasónicas; y (5) mediante boquillas vibratorias mecánicas. Pueden encontrarse descripciones detalladas de procedimientos de atomización, que incluyen el uso de los atomizadores de disco giratorio para obtener tamaños de partícula específicos, en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers' Handbook (7ª Ed. 1997).
Una vez que se ha atomizado la mezcla fundida, las gotitas se coagulan, típicamente poniéndolas en contacto con un gas o líquido a una temperatura inferior a la temperatura de solidificación de las gotitas. Típicamente, es deseable que las gotitas se coagulen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. A menudo, la coagulación a temperatura ambiente provoca una solidificación lo suficientemente rápida de las gotitas como para evitar una formación excesiva de éster de azitromicina. Sin embargo, la etapa de coagulación a menudo se realiza en un espacio cerrado para simplificar la recogida de las multipartículas. En casos de ese tipo, la temperatura del medio de coagulación (ya sea gas o líquido) aumentará con el tiempo al ir introduciendo las gotitas en el espacio cerrado, provocando la posible formación de ésteres de azitromicina. Así, a menudo se hace circular un gas o líquido refrigerante por el espacio cerrado para mantener una temperatura de coagulación constante. Cuando el vehículo que se usa es altamente reactivo con azitromicina y debe limitarse el tiempo durante el que la azitromicina está expuesta al vehículo fundido, el gas o líquido refrigerante puede enfriarse por debajo de la temperatura ambiente para promover una coagulación rápida, manteniendo así la formación de ésteres de azitromicina en niveles aceptables.
Los procedimientos de base térmica adecuados se describen en detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos con el expediente nº PC25015, que se titula "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes" y en la solicitud de patente de Estados Unidos con el expediente nº PC25122, que se titula "Extrusion Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates", presentadas junto con la presente.
Las multipartículas pueden prepararse también mediante un procedimiento de base líquida que comprende las etapas de (a) formar una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un líquido; (b) formar partículas a partir de la mezcla de la etapa (a); y (c) eliminar una parte sustancial del líquido de las partículas de la etapa (b) para formar multipartículas. Preferiblemente, la etapa (b) es un procedimiento que se selecciona de (i) atomización de la mezcla, (ii) recubrimiento de núcleos germinales con la mezcla, (iii) granulación en húmedo de la mezcla y (iv) extrusión de la mezcla en una masa sólida seguido de esferonización o molienda de la masa.
Preferiblemente, el líquido tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 150ºC. Ejemplos de líquidos adecuados para la formación de multipartículas usando procedimientos con base líquida incluyen agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, diversos isómeros de propanol y diversos isómeros de butanol; cetonas, tal como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres, tales como metil-terc-butiléter, etiléter y etilenglicol monoetiléter; clorocarburos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; N,N-dimetilacetamida; acetonitrilo; y sus mezclas.
En una realización, las partículas se forman por atomización de la mezcla usando una boquilla apropiada para formar gotitas pequeñas de la mezcla, que se pulverizan a una cámara de secado en la que hay una fuerza potente que impulsa la evaporación del líquido, para producir partículas sólidas generalmente esféricas. La fuerza potente que impulsa la evaporación del líquido se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del líquido muy por debajo de la presión de vapor del líquido a la temperatura de las partículas en la cámara de secado. Esto se logra (1) manteniendo la presión de la cámara de secado a vacío parcial (por ejemplo, 0,01 (1,01 KPa) a 0,5 atm (50,66 KPa)); o (2) mezclando las gotitas con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Los procedimientos de pulverización-secado y el equipo de pulverización-secado se describen de forma general en Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6ª Ed. 1984).
En otra realización, las partículas se forman recubriendo la mezcla líquida sobre los núcleos germinales. Los núcleos germinales pueden prepararse a partir de cualquier material adecuado tal como almidón, celulosa microcristalina, azúcar o cera y por cualquier procedimiento conocido, tal como fusión- o pulverización-coagulación, extrusión/esferonización, granulación, pulverización-secado y similares.
La mezcla líquida puede pulverizarse sobre núcleos germinales de ese tipo usando equipamiento de recubrimiento que se conoce en la técnica farmacéutica, tales como recubridoras en cubetas (por ejemplo, Hi-Coater disponible en Freund Corp. de Tokio, Japón, Accela-Cota disponible en Manesty de Liverpool, Reino Unido), recubridoras de lecho fluido (por ejemplo recubridoras Würster o recubridoras de pulverización superior, disponibles de Glatt Air Technologies, Inc. de Ramsey, Nueva Jersey y de Niro Pharma Systems de Bubendorf, Suiza) y granuladoras rotatorias (por ejemplo, CF-Granulator, disponible en Freund Corp).
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En otra realización, la mezcla líquida puede granularse en húmedo para formar las partículas. La granulación es un procedimiento por el que partículas relativamente pequeñas se desarrollan para proporcionar partículas granulares mayores, a menudo con ayuda de un vehículo, que se conoce también como aglutinante en la técnica farmacéutica. En el granulado en húmedo, se usa un líquido para aumentar las fuerzas intermoleculares entre las partículas, lo que produce una potenciación de la integridad granular, que se denomina "resistencia" del gránulo. A menudo, la resistencia del gránulo viene determinada por la cantidad de líquido que está presente en los espacios intersticiales entre las partículas durante el procedimiento de granulado. Cuando este es el caso, es importante que el líquido humedezca las partículas, de forma ideal con un ángulo de contacto de cero. Dado que un porcentaje elevado de las partículas que se están granulando son cristales de azitromicina muy hidrófilos, el líquido tiene que ser bastante hidrófilo para cumplir este criterio. Así, los líquidos eficaces para la granulación en húmedo tienden a ser también hidrófilos. Ejemplos de líquidos que se ha observado que son líquidos eficaces para la granulación en húmedo incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico y acetona. Preferiblemente, el líquido de granulado en húmedo es agua a pH de 7 o mayor.
Pueden usarse varios tipos de procedimientos de granulado en húmedo para formar multipartículas que contienen azitromicina. Ejemplos incluyen granulación en lecho fluido, granulación giratoria y mezcladores de alto cizallamiento. En la granulación en lecho fluido se usa aire para agitar o "fluidizar" las partículas de azitromicina y/o vehículo en una cámara de fluidización. Después el líquido se pulveriza en este lecho fluido, formando los gránulos. En la granulación giratoria, los discos horizontales giran a gran velocidad, formando una "ristra" giratoria de partículas de azitromicina y/o de vehículo en las paredes del recipiente de granulado. El líquido se pulveriza en esta ristra, formando los gránulos. Los mezcladores de alto cizallamiento contienen un agitador o impulsor para mezclar las partículas de azitromicina y/o vehículo. El líquido se pulveriza sobre el lecho de partículas en movimiento, formando gránulos. En estos procedimientos, todo o parte del vehículo puede disolverse en el líquido antes de pulverizar el líquido sobre las partículas. Así, en estos procedimientos, las etapas de formación de la mezcla líquida y la formación de partículas a partir de la mezcla líquida se producen de forma simultánea.
En otra realización, las partículas se forman extrudiendo la mezcla líquida en una masa sólida seguida de esferonización o molienda de la masa. En este procedimiento, la mezcla líquida, que está en forma de una suspensión plástica tipo pasta, se extrude a través de una placa o boquilla perforada para formar una masa sólida, a menudo en forma de varillas sólidas alargadas. Esta masa sólida se muele después para formar las multipartículas. En una realización, la masa sólida se coloca, con una etapa de secado entre medias o sin ella, sobre un disco giratorio que tiene protuberancias que descomponen el material en esferas, esferoides o varillas redondeadas multipartículas. Las multipartículas formados de ese modo se secan después para eliminar cualquier líquido residual. Este procedimiento se denomina a veces procedimiento de extrusión/esferonización en la técnica farmacéutica.
Una vez se han formado las partículas, se elimina una parte del líquido, típicamente en una etapa de secado, formando así las multipartículas. Preferiblemente, al menos el 80% del líquido se elimina de las partículas, más preferiblemente al menos el 90% y lo más preferiblemente al menos el 95% del líquido se elimina de la partícula durante la etapa de secado.
Procedimientos de base líquida adecuados se describen más completamente en la solicitud de patente de Estados Unidos con nº de serie 60/527.405, Expediente nº PC25018, que se titula "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", presentada junto con la presente.
Las multipartículas pueden prepararse también mediante un procedimiento de granulado que comprende las etapas de (a) formar una mezcla sólida que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) granular la mezcla sólida para formar multipartículas. Ejemplos de procedimientos de granulado de ese tipo incluyen granulado en seco y granulado de masas fundidas, ambos bien conocidos en la técnica. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18ª, 1990).
Un ejemplo de procedimiento de granulado en seco es la compactación por rodillos. En los procedimientos de compactación por rodillos, la mezcla sólida se comprime entre rodillos. Los rodillos pueden estar diseñados de tal forma que el material comprimido resultante esté en forma de pequeñas perlas o gránulos del diámetro deseado. De forma alternativa, el material comprimido tiene forma de una cinta que puede molerse para formar multipartículas usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18ª, 1990).
En los procedimientos de granulación de masas fundidas, la mezcla sólida se alimenta a un granulador que tiene la capacidad de calentar o fundir el vehículo. El equipamiento adecuado para usarse en este procedimiento incluye granuladores de alto cizallamiento y extrusoras de husillo único o múltiples, tales como los que se describen anteriormente para los procedimientos de fusión-coagulación. En los procedimientos de granulación de masas fundidas, la mezcla sólida se coloca en el granulador y se calienta hasta que la mezcla sólida forma un aglomerado. Después, la mezcla sólida se amasa o mezcla hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado. Después se enfrían los gránulos formados de este modo, se sacan del granulador y se tamizan a la fracción de tamaño deseado, formando así las multipartículas.
Aunque la azitromicina de las multipartículas puede ser amorfa o cristalina, se prefiere que una porción sustancial de la azitromicina sea cristalina, preferiblemente el dihidrato cristalino. "Porción sustancial" significa que al menos el 80% de la azitromicina sea cristalina. Se prefiere la forma cristalina porque tiende a producir multipartículas con estabilidad química y física mejorada. La cristalinidad de azitromicina en las multipartículas se determina usando análisis de difracción de polvo de rayos X (PXRD). En un procedimiento ejemplo, el análisis por PXRD puede realizarse en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, se cargan muestras de aproximadamente 500 mg en cubetas de muestreo Lucite y la superficie de la muestra se iguala usando un portaobjetos de vidrio de microscopio para proporcionar una superficie de muestra igualada de forma consistente que está a nivel con la parte superior de la cubeta de muestreo. Las muestras se centrifugan en el plano \varphi a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (S/B KCu_{\alpha}, \lambda = 1,54 \ring{A}) se hace funciona con una tensión de 45 kV y con una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen durante un periodo de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en modo de barrido de detección continuo y con una velocidad de barrido de aproximadamente 12 segundos/incremento y un incremento de 0,02º/incremento. Los difractogramas se recogen en el intervalo de 2\theta de 10º a 16º.
La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina comparando con patrones de calibrado de la forma siguiente. Los patrones de calibrado consisten en mezclas físicas de 20% en peso/80% en peso de azitromicina/vehículo y 80% en peso/20% en peso de azitromicina/vehículo. Cada mezcla física se mezcla en conjunto 15 minutos en una mezcladora Turbula. Usando el programa del aparato, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo de 2\theta de 10º a 16º usando una línea base lineal. Este intervalo de integración incluye todos los picos específicos para el fármaco que sea posible excluyendo los picos relacionados con los vehículos. Además, se omite el pico grande específico de azitromicina en aproximadamente 2\theta de 10º debido a la gran variabilidad entre un escáner y otro en esta área integrada. Se genera una curva de calibrado lineal del porcentaje de azitromicina cristalina frente al área bajo la curva del difractograma a partir de los patrones de calibrado. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina después usando estos resultados de calibrado y el área bajo la curva para la muestra de experi-
mentación. Los resultados se expresan como porcentaje medio de la cristalinidad de azitromicina (en masa del cristal).
Una clave para mantener la forma cristalina de azitromicina durante la formación de multipartículas mediante procedimientos con base térmica y base líquida es mantener una actividad elevada del agua y cualquier disolvente del solvato en el vehículo, atmósfera o gas con los que la composición entre en contacto. La actividad del agua o del disolvente debería ser equivalente o mayor que la del estado cristalino. Esto asegurará que el agua o disolvente presente en la forma cristalina de azitromicina permanece en equilibrio con la atmósfera, previniendo así una pérdida de agua del hidrato o del disolvente del solvato. Por ejemplo, si el procedimiento para la formación de las multipartículas requiere que la azitromicina cristalina, el dihidrato cristalino por ejemplo, sea expuesto a temperaturas elevadas (por ejemplo, durante un procedimiento de fusión- o pulverización-coagulación), debería mantenerse una humedad elevada en la atmósfera que está en torno a la azitromicina para limitar la pérdida del agua del hidrato de los cristales de azitromicina y de ese modo un cambio en la forma cristalina de la azitromicina.
El nivel de humedad que se requiere es el equivalente o superior a la actividad del agua en el estado cristalino. Esto puede determinarse experimentalmente, por ejemplo, usando un aparato de absorción de vapor dinámico. En este experimento, se coloca una muestra de la azitromicina cristalina en una cámara y se equilibra a una temperatura y humedad relativa constantes. Después se registra el peso de la muestra. Después se controla el peso de la muestra mientras se va disminuyendo la humedad relativa de la atmósfera en la cámara. Cuando la humedad relativa de la cámara desciende por debajo del nivel equivalente a la actividad del agua en el estado cristalino, la muestra empezará a perder peso al ir perdiendo el agua de hidratación. Así, para mantener el estado cristalino de la azitromicina, debería mantenerse el nivel de humedad a la humedad relativa a la que la azitromicina comienza a perder peso o por encima de ella. Puede usarse un experimento similar para determinar la cantidad apropiada de vapor de disolvente necesaria para mantener una forma de solvato cristalino de azitromicina.
Cuando se añade azitromicina cristalina, tal como la forma dihidrato, a un vehículo fundido, puede añadirse al vehículo una pequeña cantidad de agua, del orden del 30 al 100% en peso de la solubilidad del agua en el vehículo fundido a la temperatura de procesamiento, para asegurarse de que hay agua suficiente para evitar la pérdida de la forma cristalina del dihidrato de azitromicina.
Del mismo modo, si se usa un procedimiento con base líquida para formar la composición, el líquido debería contener agua suficiente (por ejemplo del 30 al 100% en peso de la solubilidad del agua en el líquido) para evitar una pérdida del agua de la azitromicina cristalina hidratada. Además, la atmósfera en torno a la azitromicina durante cualquier etapa de secado para eliminar el líquido debería humidificarse lo suficiente para evitar la pérdida de agua y mantener así la forma dihidrato cristalina. En general, cuanto más elevada sea la temperatura de procesamiento, más elevada será la concentración necesaria de vapor de agua o disolvente en el vehículo, atmósfera o gas al que se expone la azitromicina para mantener la forma hidratada o solvatada de la azitromicina.
Procedimientos para mantener la forma cristalina de azitromicina mientras se forman multipartículas se describen más en detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos con el nº de serie 60/527.316 ("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates", Expediente nº PC25021), presentada junto con la presente.
Las multipartículas de la presente invención pueden someterse a postratamiento para mejorar la cristalinidad del fármaco y/o la estabilidad de las multipartículas. En una realización, las multipartículas comprenden azitromicina y un vehículo, en el que el vehículo, cuando está en las multipartículas y contiene la azitromicina y excipientes opcionales tiene un punto de fusión de T_{m} en ºC; las multipartículas se tratan después de la formación al menos con uno de (i) calentar las multipartículas a una temperatura de al menos 35ºC pero inferior a (T_{m} ºC -10ºC) y (ii) exponer las multipartículas a un agente potenciador de la movilidad. Una etapa de postratamiento de ese tipo da como resultado un aumento de la cristalinidad del fármaco en las multipartículas y típicamente una mejora de al menos uno de estabilidad química, estabilidad física y estabilidad de disolución de las multipartículas. Los procedimientos de postratamiento se describen más completamente en la solicitud de patente de Estados Unidos con el nº de serie 60/527.245 ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", Expediente nº PC11900) presentada junto con la presente.
Preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multipartículas de azitromicina, que comprenden de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% en peso de azitromicina, de aproximadamente 43 a aproximadamente 50% en peso de behenato de glicerilo y de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de poloxámero y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP, las multipartículas de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolas a una temperatura de aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40ºC, durante 2 días o más. Se prefiere más que esta forma de dosificación comprenda además de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico.
Más preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multipartículas de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 46 a aproximadamente 48% en peso de Compritol® 888 ATO y de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% en peso de Lutrol® F127 NF; y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP, las multipartículas de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolas a una temperatura de aproximadamente 40ºC a una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40ºC, desde aproximadamente 5 días a aproximadamente 3 semanas. Se prefiere más que esta forma de dosificación comprenda además de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico.
Más preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multipartículas de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 47% en peso de Compritol® 888 ATO y aproximadamente 3% en peso de Lutrol® F127 NF, las multipartículas de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolos a una temperatura de aproximadamente 40ºC a una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40ºC, durante aproximadamente 10 días o más.
Preferiblemente, la concentración de ésteres de azitromicina en las multipartículas es inferior a aproximadamente 1% en peso, basándose en la cantidad total de azitromicina presente en las multipartículas, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5% en peso, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,2% en peso y, lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,1% en peso.
Los ésteres de azitromicina pueden formarse durante el procedimiento de formación de multipartículas, durante otras etapas del procesamiento que se requieren para la fabricación de la forma de dosificación terminada, o durante el almacenamiento tras la fabricación pero antes de la administración. Debido a que las formas de dosificación de azitromicina pueden almacenarse durante hasta dos años o incluso más antes de su administración, se prefiere que la cantidad de ésteres de azitromicina en la forma de dosificación almacenada no sobrepase los valores anteriores antes de la administración.
Los procedimientos para reducir la formación de ésteres se describen con más detalle en las solicitudes de patente de Estados Unidos de cesión común con los nº de serie 60/527.244 ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", Expediente nº PC25015); 60/527.319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers" Expediente nº PC25016) y 60/527.405, ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", Expediente nº PC25018) presentadas junto con la presente.
El término "cantidad eficaz de azitromicina" se refiere a la cantidad de azitromicina que, cuando se administra, de acuerdo con la presente invención, previene el inicio, o alivia los síntomas, o detiene el progreso, o elimina una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero.
En una realización preferida, las formas de dosificación de la presente invención se usan para tratar infección(es) bacterianas o protozoarias. En lo que se refiere a infecciones bacterianas o protozoarias, el término "tratar" quiere decir tratar o evitar infección(es) bacteriana(s) o protozoaria(s), que incluye curar, reducir los síntomas o ralentizar el progreso de dicha(s) infección(es).
Tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "infección(es) bacteriana(s) o protozoaria(s)" incluye infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que aparecen en mamíferos, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que pueden tratarse o prevenirse administrando antibióticos tales como el compuesto de la presente invención. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias citadas y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo incluyen, pero sin limitación, las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, Grupos C y G de estreptococos, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones de las vías respiratorias relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones sin complicaciones de piel y tejidos blandos, abcesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos positivos para coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonias microscópicas), Viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis e infección cervicouterina; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorroeae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, keratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad de complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontógena relacionada con la infección por Viridans streptococci; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo que pueden tratarse o prevenirse en los animales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de la vaca relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del cerdo relacionada con la infección por A. pleuro, P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica del cerdo relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodyisinteriae; glosopeda de la vaca relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; metritis de la vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas peludas de la vaca relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosa de la vaca relacionado con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de la vaca relacionado con la infección protozoaria (es decir, neosporium); infecciones del tracto urinario en perros y gatos relacionados con la infección por E. coli; infecciones de la piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. negativos para coagulasa o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras afecciones que pueden ser tratadas por los compuestos y preparaciones de la presente invención incluyen malaria y aterosclerosis. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento y composiciones de la presente invención se mencionan en J. P. Sandford y cols., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26ª Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
La cantidad de azitromicina que se administra variará necesariamente de acuerdo con principios bien conocidos en la técnica, tomando en cuenta factores tales como la gravedad de la enfermedad o afección que se esté tratando y el tamaño y edad del paciente. En general, el fármaco debe administrarse de forma que se reciba una dosis eficaz, determinando la dosis eficaz a partir de intervalos de administración seguros y eficaces ya conocidos para la azitromicina.
Para los seres humanos adultos y para los seres humanos pediátricos que pesen más de 30 kg, la cantidad de azitromicina que se administra en una dosis varía típicamente de aproximadamente 250 mgA a aproximadamente 7 gA. Preferiblemente, para los seres humanos adultos y para los seres humanos pediátricos por encima de 30 kg de peso, la forma de dosificación contiene de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 gA, más preferiblemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 gA y lo más preferiblemente de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2 gA. Para los seres humanos pediátricos que pesen 30 kg o menos, la dosis de azitromicina se ajusta proporcionalmente, de acuerdo con el peso del paciente y contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 mgA/kg de peso corporal del paciente, preferiblemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mgA/kg y más preferiblemente aproximadamente 60 mgA/kg.
La presente invención es particularmente útil para administrar cantidades relativamente grandes de azitromicina a un paciente, con efectos secundarios GI reducidos, con una terapia de dosis única en la que la dosis total administrada en la terapia comprende de aproximadamente 1,5 gA a aproximadamente 4,0 gA de azitromicina. Incluso más preferiblemente, esta dosis única comprende de aproximadamente 1,5 gA a aproximadamente 3,0 gA de azitromicina y lo más preferiblemente de 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.
Para aplicaciones en animales/veterinarias, la cantidad puede ajustarse, por supuesto, fuera de estos límites dependiendo por ejemplo, del tamaño del sujeto animal que se esté tratando.
En el uso de la presente invención, la azitromicina puede administrarse usando una terapia de dosis única o una terapia de dosis múltiples (por ejemplo, administrando más de una dosis en un solo día o administrando una o más dosis en el curso de 2-5 días o más). Puede administrarse una dosis diaria de 1 a 4 veces al día en dosis iguales. Preferiblemente, se administra una dosis al día de azitromicina.
Lo más preferiblemente, en el uso de la presente invención, la azitromicina se administra usando una terapia de dosis única un solo día.
"Dosis única" tal como se usa en la presente memoria, significa administrar únicamente una dosis de azitromicina en el transcurso completo de la terapia.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que no se pretende que la invención quede limitada a los detalles que se describen en los mismos.
En los ejemplos siguientes, se han empleado las siguientes definiciones y experimentos:
Especificación de una cantidad en porcentaje (%) quiere decir porcentaje en peso basándose en el peso total, a no ser que se indique lo contrario.
Lutrol® F127 NF (en lo sucesivo denominado "Lutrol®") y Pluronic® F127 (en lo sucesivo denominado
"Pluronic®") que se conocen también como poloxámero 407 NF, son copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno que tienen un peso molecular, calculado sobre el valor de OH de 9.840 a 14.600 g/mol y que tienen una estructura general de
1 
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en la que a es aproximadamente 101 y b es aproximadamente 56, que se obtiene de BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® es el equivalente farmacéutico de Pluronic®.
Compritol® 888 ATO (en lo sucesivo denominado "Compritol®"), que está compuesto por una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, siendo predominante la fracción diéster, se sintetiza por esterificación de glicerol por el ácido behénico (ácidos grasos de C22) y después se atomiza mediante pulverización-refrigeración, se obtuvo de GATTEFOSSÉ Corporation, Saint Priest, Cedex, Francia.
"gA" es una abreviatura de "gramos de azitromicina activa". Por ejemplo "2 gA" quiere decir 2 gramos de azitromicina activa.
Ejemplo 1 Efecto de diversos agentes alcalinizantes sobre el pH estomacal
Se realizó un estudio clínico para controlar el pH estomacal (usando una sonda de pH) después de administrar seis formulaciones diferentes que contenían agentes alcalinizantes. Antes de realizar el estudio clínico, se realizó un estudio de valoración con la formulación de agente alcalinizante para determinar el cambio en pH que resultaba de añadir HCl 0,1 N (pH 1,2) al agente alcalinizante.
Las formulaciones analizadas incluían los siguientes agentes alcalinizantes:
Formulación 1
- 176 mg de TSP anhidro
Formulación 2
- 352 mg de TSP anhidro
Formulación 3
- 352 mg de TSP anhidro y 500 mg de carbonato cálcico
Formulación 4
- 352 mg de TSP anhidro y 250 mg de hidróxido magnésico
Formulación 5
- 352 mg de TSP anhidro y 500 mg de Trometamina (TRIS)
Formulación 6
- 352 mg de TSP anhidro y 1000 mg de Trometamina (TRIS)
Además, cada formulación se preparó mezclando el agente alcalinizante especificado con 19,36 g de sacarosa, 0,067 g de hidroxipropilcelulosa, 0,067 g de goma xantana, 0,2 g de dióxido de silicio coloidal, 0,14 g de aroma artificial de cereza, 0,23 g de aroma artificial de plátano y 0,4 g de dióxido de titanio.
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Etapa A
Valoración in vitro de agentes alcalinizantes
Se desarrollaron curvas de valoración in vitro para cada una de las seis formulaciones. Se usó un volumen de 60 ml de agua para constituir las suspensiones de cada formulación y del placebo. Después se determinaron las curvas de valoración in vitro, para cada suspensión, valorando la suspensión con incrementos de 0,2 ml a 5 ml de HCl 0,1 N donde el tamaño del incremento subsiguiente dependía del cambio de pH asociado al incremento anterior. Las curvas de valoración de las suspensiones que contenían hidróxido magnésico o carbonato cálcico se dejaron equilibrar durante aproximadamente 5 minutos después de cada adición de ácido antes de leer los valores de pH. Los resultados del experimento in vitro para cada una de las formulaciones se proporcionan en la Fig. 1.
Los datos de la Fig. 1 se usan en el procedimiento para estimar el cambio del pH estomacal en función del tiempo después de la ingestión de un agente alcalinizante. Para calcularlo, se debe asumir la cantidad de ácido presente en el estómago y también la velocidad de la producción de ácido. De la bibliografía (C. Lentner. Basle, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutrition, Geigy Scientific Tables (1981) 1:123-133; Yamada, Tadataka (editores.), "Textbook of Gastroenterology", Volumen 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999, páginas 284-285), el volumen de ácido estomacal basal en ayunas es de 40 ml de HCl 0,04 M, o 0,96 mEq de H+ o 9,6 ml de HCl 0,1 N (0,1 mmol/ml). La velocidad basal de secreción de ácido es de 3 mEq/h (o 3/60 = 0,05 mEq/min). Para H+, el número de miliequivalentes (mEq) es igual al número de mmoles. El procedimiento de cálculo asume además que se aplican condiciones de equilibrio (es decir, buen mezclado) y que no se vacía el estómago de la formulación ni del ácido gástrico. Los expertos en la técnica de los equilibrios ácido-base reconocerán que con los supuestos que se describen anteriormente, la estimación teórica del cambio del pH estomacal en función del tiempo tras la ingestión de un agente alcalinizante es matemáticamente idéntica a la estimación del pH de la formulación del agente alcalinizante en función del tiempo después de (1) añadir la cantidad basal completa de ácido (0,96 mmol) a la formulación en tiempo cero y (2) añadir ácido simultáneamente a una velocidad de 0,05 mmol/min a la formulación en un tiempo mayor que 0. En cualquier tiempo t dado, el volumen de HCl 0,1 N, V, que corresponde a estas condiciones se calcula de la forma siguiente:
V = 0,96 mmol/(0,1 mmol/ml) + (0,05 mmol/ml)/(0,1 mmol/ml) x t (min)
[Nota: 0,1 mmol/ml es la definición de HCl 0,1 N]
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Por lo tanto,
t = (V - 9,6) / 0,5
Donde t es el tiempo en minutos y V es el volumen de HCl 0,1 N en la Fig. 1.
Para las distintas formulaciones de agentes alcalinizantes, las gráficas de pH en función del tiempo (calculadas teóricamente) se muestran en la Fig. 2.
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Etapa B
Estudio clínico
El estudio era un estudio abierto, aleatorio, controlado por placebo del pH gástrico de voluntarios adultos sanos, específicamente, dieciocho (18) voluntarios adultos sanos (6 sujetos por grupo) de entre 18 y 55 años de edad y con un intervalo de peso del 15% al 30% del recomendado basándose en el sexo, altura y estructura corporal.
Los sujetos se asignaron a tres grupos diferentes. Cada grupo recibió dos formulaciones de experimentación y un tratamiento con placebo en un diseño cruzado de 3 vías:
Grupo 1: Formulación 1, Formulación 2 y placebo
Grupo 2: Formulación 3, Formulación 4 y placebo
Grupo 3: Formulación 5, Formulación 6 y placebo
A los sujetos se les asignaron las secuencias de tratamiento de forma aleatoria en cada grupo. La formulación de experimentación se administró en forma de solución oral en una dosis única. Se usó agua como placebo. Cada sujeto recibió únicamente un tratamiento (formulación) al día. Había como mínimo 1 día de periodo de lavado entre los días de tratamiento.
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Antes de la administración, se realizaron los siguientes procedimientos:
Se intubó a cada sujeto con la sonda de pH Synectics Digitrapper (Synectics Medical Ltd, Middlesex, Reino Unido) aproximadamente 30 minutos antes de la administración de la formulación del agente alcalinizante o el placebo para obtener un pH inicial. Se realizó un registro continuo de pH desde 30 minutos antes de la administración de la dosis mientras estaban en posición de sentado. Si no se hubiera demostrado un pH inicial < 2,0 para un sujeto, ese sujeto se hubiera excluido del estudio. Sin embargo, no se excluyó a ningún sujeto.
Después, se administraba la dosis de experimentación de una Formulación (1, 2, 3, 4, 5 ó 6) o placebo, dependiendo del grupo y secuencia de tratamiento asignada, por vía oral. La dosis se tragaba fácilmente alrededor del Digitrapper. Para normalizar las condiciones, se requería que todos los sujetos se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas (incluyendo agua) durante las 2 primeras horas después de la administración. Se realizó un registro continuo del pH hasta 2 horas después de la administración en posición de sentado.
Considerando alguna variabilidad entre sujetos para todas las formulaciones, se extrajeron las siguientes conclusiones.
Las formulaciones que contenían TRIS, en general, exhibieron la duración mayor del aumento de pH de todas las formulaciones.
La respuesta por sujetos a la formulación que contenía carbonato cálcico era igual o mayor que la de la formulación que contenía hidróxido magnésico. Exceptuando la Formulación 1, todas las demás formulaciones, de media, elevaron el pH a 6, o más, durante al menos 20 minutos.
Ejemplo 2 Comparación de las velocidades de liberación in vitro de formas de dosificación con cantidades diferentes del mismo agente alcalinizante
Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina para diversas formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, que contenían cada una 2 gA de las mismas multipartículas de azitromicina (MP1) y cantidades variables de TSP como agente alcalinizante, comparadas con una forma de dosificación de azitromicina que contenía multipartículas MP1 y sin TSP y con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que sí contenía TSP. Las formas de dosificación de liberación sostenida se prepararon como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que el estudio de velocidad de liberación in vitro y sus resultados se describen en la Etapa B siguiente.
Etapa A
Preparación de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina
Se prepararon cinco formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina (en lo sucesivo denominadas "SR1", "SR2", "SR3", "SR4", "SR5") mezclando 2000 mgA de multipartículas de azitromicina MP1, preparadas tal como se describe a continuación, con una de las seis mezclas de excipientes, tal como se describe a continuación en este ejemplo:
SR1 incluía 38,7 g de sacarosa y 50 mg de TSP,
SR2 incluía 38,7 g de sacarosa y 100 mg de TSP,
SR3 incluía 38,7 g de sacarosa y 264 mg de TSP,
SR4 incluía 38,7 g de sacarosa y 356 mg de TSP, y
SR5 incluía 38,7 g de sacarosa y 500 mg de TSP,
Además, se preparó una forma de dosificación en multipartículas Control mezclando 2000 mgA de multipartículas de azitromicina, que se describen en este ejemplo y 38,7 g de sacarosa.
Multipartículas de azitromicina "MP1"
Se prepararon multipartículas de azitromicina MP1 que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 46% en peso y Lutrol® al 4% en peso. Específicamente, se mezclaron dihidrato de azitromicina (5000 g), Compritol® (4600 g) y Lutrol® (400 g) en una mezcladora de doble capa (Blend Master C419145 adquirida a Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA) durante 20 minutos. Después se quitaron los grumos de esta mezcla usando un molinillo FitzMill® Comminutor L1A (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL) a 3000 rpm, con las cuchillas en posición directa usando un tamiz de 0,065 pulgadas (0,165 cm). La mezcla se homogeneizó otra vez en una mezcladora de doble capa durante 20 minutos, formando una premezcla. La premezcla se administró a una extrusora de doble husillo B&P de 19 mm (MP19-TC con un relación de L/D de 25 adquirida en B & P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI) con una velocidad de 120 g/minuto, para formar la mezcla fundida a una temperatura de aproximadamente 90ºC. No se añadió agua a la extrusora. La extrusora produjo una mezcla fundida que consistía en una suspensión del dihidrato de azitromicina en el Compritol®/Lutrol®. Después la mezcla fundida se alimentó al centro de un atomizador de disco giratorio para formar multipartículas de azitromicina.
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El atomizador de disco giratorio, que se hizo a medida, consistía en un disco de acero inoxidable con forma de intestino de 10,1 cm (4 pulgadas) de diámetro. La superficie del disco se calienta a aproximadamente 90ºC con un calentador de capa fina por debajo del disco. Ese disco se monta sobre un motor que impulsa el disco hasta aproximadamente 10.000 rpm. El conjunto completo está incluido en una bolsa de plástico de aproximadamente 8 pies (243,84 cm) de diámetro para permitir la coagulación y para capturar las multipartículas formadas por el atomizador. Desde una salida por debajo del disco se introduce aire para proporcionar refrigeración de las multipartículas al coagularse y para inflar la bolsa hasta su tamaño y forma desplegados.
Un equivalente comercial adecuado, a este atomizador de disco giratorio, es el atomizador giratorio FX1 de 100 mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca).
La superficie del atomizador de disco giratorio se mantenía a 90ºC y el disco se giraba a 5500 rpm, mientras se formaban las multipartículas de azitromicina. El tiempo medio de permanencia del dihidrato de azitromicina en la extrusora era de aproximadamente 60 segundos y el tiempo total que permanecía la azitromicina en la suspensión fundida era inferior a aproximadamente 3 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se coagularon en el aire ambiente y se recogieron. Las multipartículas de azitromicina preparadas por este procedimiento, tenían un diámetro de aproximadamente 200 \mum.
Las propiedades de las multipartículas fundidas-coaguladas tales como tamaño de partículas pueden controlarse por la viscosidad de la mezcla fundida y las condiciones de procesamiento. Dada la combinación de los materiales de las realizaciones preferidas de la presente invención, la viscosidad de la mezcla fundida no cambia siempre que la temperatura del sistema calefactor se mantenga a 90ºC. El tamaño de las multipartículas de azitromicina puede controlarse mediante la velocidad de alimentación (la cantidad de materiales fundidos que se cargan en el atomizador de disco giratorio) y la velocidad del disco (diámetro de 4 pulgadas (10,16 cm)). Por ejemplo, pueden formarse partículas de 200 \mum mediante una combinación de 1) velocidad de alimentación de 8,4 kg/h y velocidad de disco de 5500 rpm o 2) velocidad de alimentación de 20 kg/h y velocidad de disco de 5800 rpm, o 3) velocidad de alimentación de 25 kg/h y velocidad de disco de 7100 rpm.
Posteriormente las multipartículas de azitromicina se sometieron a postratamiento colocándolas en una bandeja poco profunda, a una profundidad de aproximadamente 2 cm y después colocando la bandeja en un horno a 40ºC, manteniendo una humedad relativa del 75%, durante 5 días.
Cada forma de dosificación en multipartículas de azitromicina se preparó usando 4,2 gramos de multipartículas de azitromicina para proporcionar un equivalente de 2 gA de azitromicina.
Etapa B
Estudio de velocidad de liberación de azitromicina in vitro
Se determinaron las velocidades de liberación de azitromicina in vitro, en HCl 0,01 N que simula el fluido estomacal cuando está en estado alimentado y se usó en lugar de HCl 0,1 N para evitar la degradación ácida de la azitromicina, para las formas de dosificación de liberación sostenida (2 gA cada una) SR1, SR2, SR3, SR5 y SR5 que contenían cantidades variables de TSP como agente alcalinizante. Se determinó también la velocidad de liberación in vitro de las multipartículas (2 gA), que no contenía TSP. Además, se determinó la velocidad de liberación in vitro del control de liberación inmediata (IR), de dos envases de dosis única de venta en el mercado de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY). Cada envase de dosis única contenía 1048 mg de dihidrato de azitromicina (1 gA), 88 mg de TSP y otros excipientes.
Los datos de la Tabla 1, que se muestra a continuación, demuestran que la velocidad de liberación de azitromicina, de estos multipartículas, se ralentiza de forma creciente cuando se administra con cantidades crecientes de TSP.
Este estudio in vitro de velocidad de liberación de azitromicina, que se refleja en la Tabla 1, se realizó de la forma siguiente. Las formas de dosificación de liberación sostenida, que contenían cada una aproximadamente 2 gA de azitromicina en multipartículas y control en multipartículas y el control de liberación inmediata, se colocaron en frascos individuales de 125 ml. Después se añadieron 60 ml de agua purificada y el frasco se agitó durante 30 segundos. El contenido se añadió a un matraz dissoette de Tipo 2 USP equipado con palas recubiertas de Teflón que giraban a 50 rpm. El matraz contenía un volumen de 750 ml de HCl 0,01 N que se mantenía a 37,0 + 0,5ºC. La botella se enjuagó dos veces con 20 ml de HCl del matraz y el enjuague se devolvió al matraz para completar un volumen final de 750 ml. Después se recogió una muestra de 3 ml del fluido del matraz a los 15, 30, 60, 120 y 180 minutos de la adición de las multipartículas al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0,45 \mum antes de analizarlo por cromatografía líquida de alta resolución (Hewlett Packard 1100, columna Waters Symmetry C_{8}, tampón de acetonitrilo:metanol:KH_{2}PO_{4} 25 mM 45:30:25 a 1,0 ml/minuto, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotómetro de ordenación de diodos).
TABLA 1
2
Ejemplo 3 Comparación de las velocidades de liberación in vitro de formas de dosificación que tienen diferentes agentes alcalinizantes
Se determinaron las velocidades de liberación de azitromicina in vitro, en HCl 0,01 N para diversas formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, que cada una contenía 2 gA de las multipartículas de azitromicina MP1 que se prepararon con una de tres mezclas de excipientes, tal como se describe a continuación:
"SR6"
incluía 38,7 g de sacarosa y 100 mg de la base débil carbonato sódico,
"SR7"
incluía 38,7 g de sacarosa y 50 mg de hidróxido magnésico, y
"SR8"
incluía 38,7 g de sacarosa y 1,0 g de Liquid Maalox® (cereza suave, potencia media, de Novartis) que contiene 37,1 mg de hidróxido de aluminio, 37,1 mg de hidróxido magnésico y 3,7 mg de simeticona.
Las velocidades de liberación de azitromicina a partir de estas formas de dosificación de liberación sostenida se midieron in vitro tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de estos experimentos de disolución, que se proporcionan en la Tabla 2, a continuación, demostraron que la adición de diversos agentes alcalinizantes ralentizó la liberación de azitromicina a partir de las multipartículas MP1 comparadas con la liberación de estas multipartículas sin un agente alcalinizante que se muestra en la Tabla 1.
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TABLA 2
3 
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Ejemplo 4 Evaluación in vitro del efecto de la adición de agente alcalinizante sobre las velocidades de liberación de formas de dosificación de liberación inmediata
Se determinó el efecto comparativo de la adición de un agente alcalinizante sobre las velocidades de liberación in vitro en HCl 0,01 N para la forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina en comprimidos Zithromax®. Los comprimidos de Zithromax® contienen dihidrato de azitromicina equivalente a 250 mgA de azitromicina, fosfato cálcico dibásico (138,84 mg), que es un agente alcalinizante y otros excipientes diversos.
Las velocidades de liberación de azitromicina a partir de los comprimidos de Zithromax®, añadiendo o no un agente alcalinizante adicional, específicamente 176 mg de TSP, se midieron in vitro tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de estos experimentos de disolución se proporcionan en la Tabla 3, a continuación.
TABLA 3
5 
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Estos resultados confirman que, cuando se combina con un agente alcalinizante, se ralentiza la velocidad de liberación de una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata.
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Ejemplo 5 Comparación de velocidades de liberación in vitro en formas de dosificación que tienen diferentes multipartículas de azitromicina
Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina, en Na_{2}HPO_{4} 0,1 M, para diversas formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, que contenían cada una 2 gA de diferentes multipartículas de azitromicina y la misma cantidad de un agente alcalinizante común. Las formas de dosificación de liberación sostenida se prepararon tal como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que el estudio de la velocidad de liberación in vitro y sus resultados, se describen en la Etapa B siguiente.
Etapa A
Preparación de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina
Se prepararon seis formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, específicamente SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 y SR14 mezclando multipartículas de azitromicina, respectivamente, MP2, MP3, MP4, MP5, MP6 o MP7, cada una, con la misma mezcla de dos agentes alcalinizantes (es decir, 352 mg de TSP y 250 mg de hidróxido magnésico) y excipientes (es decir 19,36 g de sacarosa, 67 mg de hidroxipropilcelulosa, 67 mg de goma xantana, 110 mg de dióxido de silicio coloidal, 400 mg de dióxido de titanio, 140 mg de aromatizante de cereza y 230 mg de aromatizante de plátano).
Multipartículas de azitromicina
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP2" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que las multipartículas MP1 en el Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó entonces a través de una extrusora B&P de 19 mm de doble husillo, con una velocidad de 131 g/minuto, para formar la mezcla fundida. A la vez se añadió agua a la extrusora con una velocidad que proporcionó un contenido en agua en la mezcla fundida del 2% en peso y las multipartículas se sometieron a postratamiento durante 21 días para formar multipartículas de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 188 micrómetros.
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP3" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que las multipartículas MP2 de este Ejemplo, a excepción de que el disco rotaba a 4800 rpm, para formar multipartículas de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 204 micrómetros.
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP4" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que las multipartículas MP2 de este Ejemplo, a excepción de que el disco rotaba a 4100 rpm, para formar multipartículas de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 227 micrómetros.
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP5" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 48% en peso y Lutrol® al 2% en peso del mismo modo que las multipartículas MP1 en el Ejemplo 1, a excepción de que la mezcla se alimentó después a través de una extrusora Leistritz de doble husillo de 27 mm, con una velocidad de 140 g/minuto, para formar la mezcla fundida.
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP6" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® F127 al 3% en peso usando el procedimiento siguiente. Primero, se pesaron 15 kg de dihidrato de azitromicina, 14,1 kg del Compritol® y 0,9 kg del Lutrol® y se pasaron a través de un molino Quadro 194S Comil en ese orden. La velocidad del molino era de 600 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz nº 2C-075-H050/60 (de recorrido especial), un impulsor de palas planas nº 2C1607-049 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. La mezcla sin grumos se mezcló usando una mezcladora de vaso de acero inoxidable Servo Lift de 100 l que giraba a 20 rpm, durante un total de 500 rotaciones, formando una
premezcla.
La premezcla se administró a una extrusora de doble husillo Leistritz de 50 mm (Modelo ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) con una velocidad de 25 kg/h. La extrusora se hizo funcionar en modo de rotación consonante a aproximadamente 300 rpm y se conectó con una unidad de fusión/pulverización-coagulación. La extrusora tenía nueve zonas segmentadas de tambores y una longitud de extrusora total de 36 diámetros de husillo (1,8 m). Se inyectó agua en el tambor número 4 con una velocidad de 8,3 g/minuto (2% en peso). La velocidad de extrusión de la extrusora se ajustó para producir una suspensión de mezcla fundida del dihidrato de azitromicina en el Compritol®/Pluronic® a una temperatura de aproximadamente 90ºC.
La suspensión de la mezcla fundida se administró a un atomizador de disco giratorio que giraba a 7600 rpm, cuya superficie se mantenía a 90ºC. El tiempo total máximo que el dihidrato de azitromicina estaba expuesto a la suspensión fundida era inferior a aproximadamente 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y coagularon en presencia de aire refrigerante que circulaba a través de la cámara de recogida del producto. Se determino que el tamaño medio de las partículas era de 188 \mum usando un analizador de tamaño de partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de las multipartículas mediante PXRD, lo que demostró que aproximadamente 99% de la azitromicina de las multipartículas estaba en forma de dihidrato cristalino.
Las multipartículas así formadas se sometieron a postratamiento colocando las muestras en tambores sellados que después se colocaron en una cámara de atmósfera controlada a 40ºC durante 3 semanas.
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP7" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® F127 al 3% de la forma siguiente.
Se pesó dihidrato de azitromicina (140 kg) y se hizo pasar a través de un molino Quadro Comil 196S con una velocidad del molino de 900 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz nº 2C-075-H050/60 (de recorrido especial, 0,075'' (0,191 cm)), un impulsor nº 2F-1607-254 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. Después, se pesaron 8,4 kg del Lutrol® y después 131,6 kg del Compritol® y se hicieron pasar a través de un molino Quadro 194S Comil. La velocidad del molino se ajustó a 650 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz nº 2C-075-R03751 (0,075'' (0,191 cm)), un impulsor nº 2C-1601-001 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. La mezcla molida se mezcló usando una mezcladora de vaso de acero inoxidable Gallay de 38 pies cúbicos (1,076 m^{3}) que giraba a 10 rpm durante 40 minutos, durante un total de 400 rotaciones, formando una premezcla.
La premezcla se administró a una extrusora de doble husillo Leistritz de 50 mm a una velocidad de aproximadamente 20 kg/h. La extrusora se hizo funcionar en modo de rotación consonante a aproximadamente 100 rpm y se conectó con una unidad de fusión/pulverización-coagulación. La extrusora tenía cinco zonas segmentadas de tambores y una longitud de extrusora total de 20 diámetros de husillo (1,0 m). Se inyectó agua en el tambor número 2 con una velocidad de 6,7 g/minuto (2% en peso). La velocidad de extrusión de la extrusora se ajustó para producir una suspensión de mezcla fundida del dihidrato de azitromicina en el Compritol®/Lutrol® a una temperatura de aproximadamente 90ºC.
La suspensión de la mezcla fundida se administró a un atomizador de disco giratorio de 10,1 cm de diámetro, que se describe anteriormente en el Ejemplo 2, que giraba a 6400 rpm y que mantenía una temperatura de superficie de disco de 90ºC. El tiempo total máximo que la azitromicina estaba expuesta a la suspensión fundida era inferior a 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y coagularon en presencia de aire refrigerante que circulaba a través de la cámara de recogida del producto. Se determino que el tamaño medio de las partículas era de aproximadamente 200 \mum usando un analizador de tamaño de partículas Malvern.
Las multipartículas así formadas se sometieron a postratamiento colocando una muestra en un tambor sellado que después se colocó en una cámara de atmósfera controlada a 40ºC durante 10 días. Las muestras de las multipartículas postratadas se evaluaron mediante PXRD, que demostró que aproximadamente el 99% de la azitromicina de las multipartículas estaba en forma de dihidrato cristalino.
Etapa B
Estudio de la velocidad de liberación de azitromicina in vitro
Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina, para las formas de dosificación de liberación sostenida (2 gA cada uno) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 y SR14 mediante el siguiente procedimiento de experimentación de disolución.
Se añadió agua (60 ml) al frasco que contenía la forma de dosificación. Se cerró el frasco y después se invirtió varias veces para mezclar la suspensión. Cada formulación de dosificación de liberación sostenida, en forma de suspensión, se analizó añadiéndola al tampón de disolución en un aparato de palas giratorias estándar USP tal como se describe en la United States Pharmacopoeia (USP 26), experimento de disolución, capítulo 711, Aparato 2. Las palas se hicieron girar a 50 rpm y el experimento de disolución se realizó en 840 ml de tampón de fosfato sódico 0,1 M, a pH 6,0 (+ 0,05) a 37 + 0,5ºC. En los tiempos indicados tras la iniciación del experimento (es decir, la introducción de la forma de dosificación en el aparato), se analizaron alícuotas (típicamente 10 ml) filtradas del medio de experimentación para determinar la azitromicina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase inversa y detección UV de la forma siguiente. Se filtró una alícuota de la solución de experimentación para eliminar las partículas. Se inyectó un volumen fijo de 10 \mul en una columna (15 cm de longitud x 3,9 mm de DI) que se mantenía a 35 + 3ºC. La fase móvil consistía en relaciones de volumen de acetonitrilo al 45%, metanol al 30% y tampón al 25%. El tampón consistía en KH_{2}PO_{4} 25 mM, a pH 6,5. El caudal se ajustó a 1 ml/minuto. En el medio de experimentación de la disolución se determinó la cuantificación real de azitromicina por comparación del área de los picos del cromatograma de la muestra con el área de los picos de un cromatograma de azitromicina convencional.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
6
Los resultados de estos experimentos de disolución, que se proporcionan anteriormente en la Tabla 4, muestran que estas formulaciones diversas de multipartículas y agente alcalinizante, cumplen el criterio de velocidad de liberación para el experimento in vitro con tampón a pH 6,0 de (i) de 15% a 55% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación a las 0,25 horas; (ii) de 30% a 75% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación a las 0,5 horas; y (iii) mayor de 50% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación 1 hora después de la administración al medio de experimentación de tampón.
Ejemplo 6 Comparación in vivo de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina y una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata
Se realizaron dos estudios clínicos para evaluar respectivamente la farmacocinética y tolerancia gastrointestinal de tres formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina, de la presente invención, cada una de las cuales contenía 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante y opcionalmente contenía 250 mg de hidróxido magnésico, comparadas con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que contenía la mitad de TSP (176 mg) como mucho y sin hidróxido magnésico. Las formas de dosificación de liberación sostenida se prepararon tal como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que los estudios clínicos de farmacocinética y efectos secundarios y sus resultados, se describen, respectivamente, en las Etapas B y C siguientes.
Etapa A
Preparación de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina
Estas formas de dosificación de liberación sostenida se prepararon de la forma siguiente. Se prepararon dos formas de dosificación diferentes de liberación sostenida de azitromicina (en lo sucesivo denominadas "SR15" y "SR16") mezclando 4,2 g (2 gA) de multipartículas de azitromicina, preparadas tal como se describe a continuación, con excipientes diferentes. La forma de dosificación SR15 comprendía una mezcla de las multipartículas de azitromicina y la mezcla de excipientes que se describe a continuación. La forma de dosificación SR16 comprendía una mezcla de las multipartículas de azitromicina, la misma mezcla de excipientes e hidróxido magnésico. Para preparar SR16, se añadió hidróxido magnésico al frasco que contenía SR15. El contenido se mezcló agitando el frasco.
SR12 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 5.
Multipartículas de azitromicina
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP8", que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso, del mismo modo que las multipartículas MP1 del Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó después a través de una extrusora de doble husillo de 27 mm Leistritz (Modelo ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), a una velocidad de 140 g/minuto para formar la mezcla fundida.
Agentes alcalinizantes y excipientes
Se preparó una mezcla de excipientes para usarse combinada con las multipartículas de azitromicina. La mezcla de excipientes consistía en una mezcla de 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante, 19,36 g de sacarosa (NF), 67 mg de hidroxipropilcelulosa (NF), 67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silicio coloidal (NF), 400 mg de dióxido de titanio (USP), 140 mg de aromatizante de cereza y 230 mg de aromatizante de plátano.
También se prepararon frascos separados, que contenían 250 mg del agente alcalinizante opcional hidróxido magnésico (USP).
Etapa B
Estudio clínico de la farmacocinética
Se evaluaron la farmacocinética in vivo de las formas de dosificación de las multipartículas de azitromicina "SR15" y "SR16" en 32 sujetos humanos sanos en ayunas en un estudio aleatorio, abierto, paralelo, cruzado de dos vías. El Día 1, ocho sujetos recibieron la forma de dosificación en multipartículas de azitromicina SR15 y ocho sujetos recibieron la forma de dosificación en multipartículas de azitromicina SR16. Como controles, dos grupos (A y B) de ocho sujetos recibieron cada uno dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY) en los que cada dosis contiene 1048 mg de dihidrato de azitromicina, que es equivalente a 1000 mgA de azitromicina, 88 mg de TSP y los ingredientes inactivos apuntados anteriormente.
Específicamente, se administraron 2 gA de cualquiera de las dos formulaciones de azitromicina (SR15 sin hidróxido magnésico o SR16 con hidróxido magnésico) o sobrecitos de azitromicina disponibles en el mercado, basándose en la aleatorización generada por ordenador para cada uno de los dos grupos de tratamiento.
Para administrar las formulaciones SR15 y SR16, se añadieron 60 ml de agua al frasco que contenía SR15 y se agitó durante 30 segundos. El contenido entero del frasco se administró directamente a la boca del sujeto. Se añadieron 60 ml adicionales de agua para enjuagar el frasco y el enjuague se administró a la boca del sujeto. Se administraron 120 ml más de agua usando un vaso dosificador.
Para administrar dos sobrecitos de 1 g de azitromicina comercial, se vació el contenido de un envase de Zithromax® 1 g de dosis única en un vaso dosificador que contenía 60 ml de agua. La mezcla se agitó y se administró a la boca del sujeto. Se usaron 60 ml adicionales de agua para enjuagar el vaso y se administró el enjuague. Este procedimiento se repitió para el segundo envase de Zithromax® de dosis única.
Todos los sujetos recibieron la dosis oralmente después de ayunar toda la noche. Después se pidió a todos los sujetos que se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas distintas del agua durante las 4 primeras horas después de la administración.
Se extrajeron muestras de sangre (5 ml cada una) de las venas de los sujetos antes de la administración y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas de la administración. Se determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando el ensayo de cromatografía líquida de alta resolución que se describe en Shepard y cols., J Chromatography. 565:321-337 (1991). La exposición sistémica total a azitromicina se determinó midiendo el área bajo la curva (AUC) para cada sujeto del grupo y después calculando una AUC media para el grupo. Cmax es la concentración máxima en suero de azitromicina que se alcanza en un sujeto. Tmax es el tiempo en el que se alcanza Cmax. %CV es el coeficiente de varianza y DT es la desviación típica.
El Día 15, se repitió el procedimiento pero se administraron las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina SR15 o SR16 a los dos grupos de 8 sujetos que recibieron las formas de dosificación de control del Día 1. Del mismo modo, se administraron las formas de dosificación de control a los dos grupos de 8 sujetos que previamente recibieron las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina el Día 1.
Se evaluó también la farmaconicética in vivo de la forma de dosificación en multipartículas de azitromicina SR12 en dieciséis sujetos humanos sanos en ayunas, en un estudio aleatorio cruzado de dos vías. El control era de dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY) en los que cada dosis contiene 1048 mg de dihidrato de azitromicina, que es equivalente a 1000 mgA de azitromicina, 88 mg de TSP y los ingredientes inactivos apuntados anteriormente.
Los resultados de este estudio se proporcionan en la Tabla 5.
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TABLA 5
7 
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Basándose en los resultados de la Tabla 5, las biodisponibilidades de SR15, SR16 y SR12 fueron de 73%, 83% y 89% respectivamente, comparadas con la forma de dosificación de control de liberación inmediata. Los datos demostraban también que las relaciones entre la concentración máxima en suero de azitromicina que proporcionan las formas de dosificación en multipartículas SR15, SR16 y SR12 y la concentración máxima en suero de azitromicina que proporciona la forma de dosificación de control eran de 0,44, 0,43 y 0,41, respectivamente. Además, el tiempo para lograr la concentración máxima en suero era mayor para las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina que para las formas de dosificación de control de liberación inmediata.
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Etapa C
Estudio clínico de tolerancia gastrointestinal
Se evaluó la tolerancia de las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina SR15 y SR16 in vivo mediante un estudio de grupos aleatorios y paralelos. Específicamente, se administró oralmente la formulación en multipartículas de azitromicina de liberación sostenida SR15 a 106 sujetos humanos sanos, la formulación en multipartículas de azitromicina de liberación sostenida SR16 se administró oralmente a 106 sujetos humanos sanos y dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina de 1 gA para suspensión oral se administraron a cada uno de 108 sujetos humanos sanos por el siguiente procedimiento. Se mezcló todo el contenido de un envase con aproximadamente 60 ml de agua en un vaso y después se bebió inmediatamente. Se añadieron 60 ml adicionales de agua al vaso, se mezcló y después se bebió para asegurar el consumo completo de la dosis. Estos pasos se repitieron después para el segundo envase.
Se controlaron los acontecimientos GI adversos, tales como diarrea, nauseas y vómitos durante las 48 horas siguientes a la administración de cada forma de dosificación. Se preguntó verbalmente a los sujetos al menos en los siguientes tiempos aproximados: 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración haciendo preguntas neutras.
La incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales que experimentaron los sujetos analizados se proporcionan en la Tabla 6.
Se realizó un estudio similar de tolerancia in vivo de la formulación SR12 usando una población de 16 sujetos humanos sanos. El control usado para este estudio era dos envases de dosis única de 1 gA de dihidrato de azitromicina para suspensión oral. Los resultados de este estudio se proporcionan también en la Tabla 6.
TABLA 6
8
Los resultados de la Tabla 5 y 6 muestran que ambas formas de dosificación en multipartículas de azitromicina, con o sin hidróxido magnésico, en las que las multipartículas incluían Lutrol® al 2-3% en peso, proporcionaron concentraciones inmediatas menores de azitromicina liberada de las formas, comparadas con la forma de dosificación de control de liberación inmediata y mejoraron sustancialmente la tolerancia gastrointestinal comparada con la forma de dosificación de control de liberación inmediata manteniendo a la vez una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la del control de liberación inmediata. Además, SR15 proporcionó un grado relativo de mejora, comparado con el control, de 1,6 para la diarrea, 3,2 para las nauseas y 9,3 para los vómitos mientras que SR16 proporcionó un grado relativo de mejora de 1,2 para la diarrea, 3,2 para las nauseas y 6,8 para los vómitos. Del mismo modo, SR12 no proporcionó mejora de la diarrea comparada con el control, un grado relativo de mejora de 50 y ningún episodio de vómitos comparado con los 6 episodios que ocurrieron con el control. Nótese que los resultados de SR12 no pueden compararse exactamente con los de SR15 y SR16 debido al reducido tamaño de la población del estudio de SR12.
Ejemplo 7 Comparación in vivo de formas en multipartículas de azitromicina y una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata
Se realizó un estudio clínico para evaluar la farmacocinética y la tolerancia gastrointestinal de dos formas de dosificación en multipartículas de azitromicina, que contenían 2 gA o 3 gA de azitromicina, respectivamente y cada una de ellas contenía 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante, comparadas con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que contenía la mitad de TSP (176 mg) como mucho y sin hidróxido magnésico. La forma de dosificación de liberación sostenida se preparó tal como se describe en la siguiente Etapa A, se realizó un estudio de velocidad de liberación in vitro de la forma de dosificación de 2 gA tal como se describe en la Etapa B, mientras que los estudios clínicos de farmacocinética y efectos secundarios y sus resultados, se describen, respectivamente, en las Etapas C y D siguientes.
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Etapa A
Preparación de formas de dosificación en multipartículas de azitromicina
Las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina (en lo sucesivo "SR17" y "SR18") se prepararon mezclando 4,2 g (2 gA) o 6,3 g (3 gA), respectivamente, de multipartículas de azitromicina MP9, preparadas tal como se describe a continuación, con excipientes. La forma de dosificación SR17 comprendía una mezcla de las multipartículas de azitromicina (MP9) y la mezcla de excipientes que se describe a continuación.
Multipartículas de azitromicina
Se prepararon multipartículas de azitromicina "MP9", que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 46% en peso y Lutrol® al 4% en peso, del mismo modo que las multipartículas MP9 del Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó a través de una extrusora de doble husillo de 27 mm Leistritz, a una velocidad de 140 g/minuto para formar la mezcla fundida. El atomizador de disco giratorio se giró a 5500 rpm para formar las multipartículas. Las multipartículas resultantes se expusieron a 40ºC y 75% de humedad relativa en una cámara de ambiente controlado durante 5 días.
Agentes alcalinizantes y excipientes
Se preparó una mezcla de excipientes para usarse combinada con las multipartículas de azitromicina. La mezcla de excipientes consistía en una mezcla de 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante, 38,7 g de sacarosa (NF), 67 mg de hidroxipropilcelulosa (NF), 67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silicio coloidal (NF), 400 mg de dióxido de titanio (USP), 140 mg de aromatizante de cereza, 330 mg de aromatizante de vainilla y 230 mg de aromatizante de plátano.
Etapa B
Estudio in vitro de la velocidad de liberación de azitromicina
Se realizó un estudio de la velocidad de liberación in vitro de una forma de dosificación en multipartículas SR17 tal como se describe en el Ejemplo 5.
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TABLA 7
9
Etapa C
Estudio clínico de la farmacocinética
Se evaluó la farmacocinética in vivo de las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina SR17 y SR18 en 300 sujetos humanos sanos en ayunas (100 sujetos por grupo de tratamiento) en un estudio aleatorio de grupos paralelos. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tratamiento siguientes: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA) y 8 x 250 mgA de comprimidos de Zithromax® (control) que, combinados, contienen 2 gA de azitromicina, 1,1 g de fosfato sódico dibásico y otros ingredientes inactivos.
Para todas las dosis, se consumió un volumen total de 240 ml de agua. Para administrar las formulaciones SR17 y SR18, se añadió SR17 o SR18 al frasco que contenía la mezcla de excipientes. Se añadió agua (60 ml) a este frasco que contenía SR17 o SR18 y la mezcla de excipientes. El frasco se agitó durante 30 segundos para mezclar la suspensión. El contenido completo del frasco se administró directamente a la boca del sujeto. Se añadieron 60 ml adicionales de agua para enjuagar el frasco y el enjuague se administró a la boca del sujeto. Se administraron 120 ml adicionales de agua usando un vaso dosificador.
Para administrar los ocho comprimidos de Zithromax® comercial de 250 mg, se administró a los sujetos 240 ml de agua para administrar oralmente ocho comprimidos de uno en uno.
Todos los sujetos recibieron la dosis por vía oral después de ayunar toda la noche. Después se pidió a todos los sujetos que se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas distintas del agua durante las 4 primeras horas después de la administración.
Se extrajo sangre suficiente de cada sujeto para proporcionar un mínimo de 3 ml de suero para determinar la farmacocinética de la azitromicina. La sangre se recogió en tubos que no tenían conservante ni anticoagulante ni separador de suero en los tiempos siguientes: 0 (justo antes de la administración), 2 y 3 horas (alrededor del Tmax proyectado) después de la administración del fármaco. Se determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando el ensayo de cromatografía líquida de alta resolución que se describe en Shepard y cols., J Chromatography. 565: 321-337 (1991).
Los resultados de este estudio se proporcionan en la Tabla 8.
TABLA 8
10
Basándose en los resultados de la Tabla 8, la concentración de azitromicina en suero para SR17 y SR18 a las 2 y 3 horas después de la administración no era inferior a las concentraciones en suero de los 8 comprimidos de Zithromax®. Los datos indican que no hubo retraso en la liberación de fármaco de SR17 ni SR18 dada la cantidad de agente alcalinizante administrado.
Etapa D
Estudio clínico de tolerancia gastrointestinal
Se evaluó la tolerancia de las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina SR17 y SR18 analizadas en la Etapa B. El día 1 se preguntó verbalmente a los sujetos para determinar los acontecimientos adversos al menos en los tiempos aproximados siguientes: 0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas. La incidencia de acontecimientos gastrointestinales adversos que experimentaron los sujetos analizados se proporcionan en la Tabla 9.
TABLA 9
11
Los resultados de las Tablas 7 y 8 demuestran que las formas de dosificación en multipartículas de azitromicina de 2 gA o 3 gA analizadas, en las que las multipartículas incluían Lutrol® al 4% en peso y la mezcla de excipientes que tienen TSP en la cantidad de 352 mg, no proporcionaba ventajas para reducir la concentración en suero o mejorar la tolerancia GI comparadas con la forma de dosificación en comprimido de liberación inmediata.
Así, tal como muestran los resultados de las Tablas 8 y 9, no se usó una cantidad eficaz de agente alcalinizante con estas multipartículas específicas para proporcionar los perfiles de liberación y efectos secundarios GI deseados.
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Ejemplo 8 Procedimiento para determinar el agente alcalinizante a usar con azitromicina de liberación inmediata
Se calculó la cantidad eficaz de agente alcalinizante que suprimiría la disolución de azitromicina en el estómago y por lo tanto daría como resultado una mejora de la tolerancia de la formulación de liberación inmediata (IR) de la forma siguiente. La formulación de IR, sin agente alcalinizante, libera aproximadamente 92% del fármaco en 30 minutos a pH 6,0 tal como se describe en el Ejemplo 5, es decir, 3,07% por minuto a pH 6,0. Para mejorar la tolerancia, debe reducirse la velocidad de disolución de la azitromicina, preferiblemente a una velocidad que liberará únicamente aproximadamente 1,5 gA, o menos, en los primeros 30 minutos o no más de 2,5% por minuto. Se asumió que la velocidad de disolución del fármaco de una formulación de IR es directamente proporcional a la solubilidad de la azitromicina, que depende del pH tal como se muestra en la Tabla 10.
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TABLA 10
12
Dado que se asumía que la velocidad de liberación de la azitromicina es directamente proporcional a su solubilidad, la solubilidad de azitromicina a pH 6,0, a una velocidad de 3,07% es de 309 mg/ml lo que se obtuvo por interpolación a partir de la Tabla 10. La solubilidad correspondiente que proporcionaría una tolerancia mejorada se calcula como:
Solubilidad^{T} = (390 mg/ml) (2,5%)/(3,07%)
Solubilidad^{T} se define como la solubilidad a la que la disolución de azitromicina no produce efectos secundarios GI adversos excesivos. Se observó que la solubilidad^{T} de la ecuación era de 318 mg/ml. De nuevo, por interpolación a partir de la Tabla 10, el pH que corresponde a la solubilidad^{T} es 6,4.
Preferiblemente, la cantidad de agente alcalinizante que se formula con azitromicina de IR o que se dosifica al mismo tiempo que la azitromicina de IR, es la que, cuando se administra elevará el pH del estómago a 6,63 durante al menos 30 minutos. Para calcular esta cantidad, se supone que la cantidad basal de ácido del estómago es de aproximadamente 0,96 mmol de H+ y que la velocidad media de secreción de ácido es de aproximadamente 3 mmol por hora.
Para calcular la cantidad de agente alcalinizante o agentes alcalinizantes que deberían incluirse en la formulación, es necesario obtener datos de valoración de diversos agentes alcalinizantes y combinaciones de agentes alcalinizantes. Así, se prepararon soluciones de varios agentes alcalinizantes y combinaciones de agentes alcalinizantes y se valoraron con HCl 0,1 N y se midieron los valores de pH resultantes. A partir de estos datos, es posible calcular un perfil de pH en función del tiempo tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 1, suponiendo que la cantidad basal de ácido en el estómago es de aproximadamente 0,96 mmol de H+ y que la velocidad media de secreción de ácido es de aproximadamente 3 mmol por hora. Estos datos se presentan en las Fig. 2 y 3.
En la Fig. 3, se observa que las formulaciones que contienen 176 mg de TSP o 176 mg de TSP más 500 mg de CaCO_{3} no se espera que aumenten el pH gástrico a 6,8 durante un periodo de 30 a 40 minutos mientras que las formulaciones que contienen (76 mg de TSP y 500 mg de TRIS, 176 mg de TSP más 1000 mg de TRIS, o 176 mg de TSP más 250 mg de Mg(OH)_{2}) se espera que proporcionen el pH aumentado durante al menos ese tiempo. La formulación con 352 mg de TSP parece proporcionar un pH de 6,48 durante algo más de 30 minutos y puede considerarse por lo tanto que contiene la cantidad mínima de agente alcalinizante necesaria para reducir los efectos secundarios GI tras la administración de una dosis elevada de formulación de IR de azitromicina. Considerando las diferencias entre individuos de las velocidades de secreción de ácido gástrico y considerando una actuación robusta de una forma de dosificación, se prefiere una cantidad de agente alcalinizante superior a la mínima.
Mediante un análisis similar de los datos de la Fig. 2, se predice que 352 mg de TSP y 352 mg de TSP + 500 mg de carbonato cálcico apenas proporcionan el pH gástrico aumentado adecuado durante el tiempo deseado mientras que se predice que el resto de las combinaciones analizadas proporcionan un aumento adecuado del pH gástrico para el periodo de tiempo deseado. Debería apreciarse que el procedimiento general anterior para determinar la cantidad eficaz de agente alcalinizante depende de los supuestos asumidos acerca de las condiciones basales de ácido en el estómago y de la velocidad de secreción de ácido. Los valores que se han seleccionado representan las medias para individuos generalmente sanos y puede haber una variabilidad significativa entre individuos y en los individuos. La cantidad eficaz de agente alcalinizante bajo un conjunto diferente de supuestos puede calcularse siguiendo el procedimiento que se describe anteriormente.

Claims (13)

1. Una forma de dosificación oral que comprende:
a)
una cantidad eficaz de un agente alcalinizante; y
b)
multipartículas que comprenden
i)
azitromicina;
ii)
una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo; y
iii)
un poloxámero.
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2. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el poloxámero comprende poloxámero 407.
3. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente alcalinizante comprende fosfato sódico tribásico.
4. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el agente alcalinizante comprende además hidróxido magnésico.
5. Una forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además de aproximadamente 250 mgA a aproximadamente 7 gA de azitromicina.
6. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.
7. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende:
(a)
al menos aproximadamente 200 mg de fosfato sódico tribásico,
(b)
al menos aproximadamente 100 mg de hidróxido magnésico, y
(c)
multipartículas que comprenden
(i)
azitromicina,
(ii)
una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo, y
(iii)
poloxámero 407,
conteniendo dicha forma de dosificación de aproximadamente 1,5 gA a aproximadamente 4 gA de azitromicina.
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8. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además:
(a)
de 300 mg a 400 mg de fosfato sódico tribásico; y
(b)
de 200 mg a 300 mg de hidróxido magnésico.
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9. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además de 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.
10. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7 a 9, en la que dicha azitromicina es dihidrato de azitromicina.
11. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7 a 9, en la que dicha azitromicina es cristalina al menos al 70% en peso.
12. Uso de (a) azitromicina y (b) una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, en la fabricación de una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un ser humano, permitiendo dicha forma de dosificación la administración contigua de dicha azitromicina y agente alcalinizante.
13. Uso de (a) azitromicina y (b) una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, en la fabricación de una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para reduir la frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales asociados con la administración de azitromicina a un ser humano, en el que se reduce la frecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales al compararla con la frecuencia experimentada cuando se administra una dosis igual de azitromicina sin dicho agente alcalinizante, y en el que dicha forma de dosificación permite la administración contigua de dicha azitromicina y agente alcalinizante.
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