MXPA04009424A - Formas de dosificacion de azitromicina con efectos secundarios reducidos. - Google Patents

Formas de dosificacion de azitromicina con efectos secundarios reducidos.

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Abstract

Una forma de dosificacion oral que comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Preferiblemente, dicha forma de dosificacion oral comprende una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un multiparticulado de azitromicina en el que dicho multiparticulado comprende azitromicina, una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y un poloxamero. Tipicamente, la forma de dosificacion oral incluye cualquier medio de administracion oral adecuado tal como un polvo para suspension oral, un envase o sobrecito de dosis unitaria, un comprimido o una capsula.Ademas se describe una suspension oral que comprende azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un vehiculo. Preferiblemente, la azitromicina esta es forma multiparticulada en la que dicho multiparticulado comprende azitromicina, una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y un poloxamero. Tambien se describe un procedimiento para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a la administracion de azitromicina a un mamifero, que comprende la administracion de forma contigua de azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante a dicho mamifero en el que la frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales es menor que la que se experimenta administrando una dosis igual de azitromicina sin dicho agente alcalinizante.Ademas de describe un procedimiento para tratar una infeccion bacteriana o protozoaria en un mamifero que lo necesite que comprende la administracion de forma contigua a dicho mamifero de una dosis unica de una forma de dosificacion oral en la que dicha forma de dosificacion oral comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante.Adicionalmente se describen multiparticulados de azitromicina que comprenden azitromicina, un tensioactivo; y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE AZITROMICINA CON EFECTOS SECUNDARIOS REDUCIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Azitromicina es un antibiótico que se administra por vía oral o intravenosa, para tratar diversas infecciones, en particular infecciones del tracto urinario, tracto bronquial, pulmones, senos y oído medio. La administración oral de azitromicina puede provocar efectos secundarios gastrointestinales (Gl) adversos tales como nauseas, espasmos, diarrea y vómitos en un número significativo de pacientes. Los efectos secundarios Gl de ese tipo pueden darse también en mamíferos no humanos, por ejemplo en perros. En estudios clínicos combinados de azitromicina que implicaban a 3.995 pacientes humanos (combinando todos los niveles de dosis), el 9,6% de los pacientes comunicaron efectos secundarios Gl; los más frecuentes de estos efectos secundarios fueron diarrea (3,6%), nauseas (2,6%) y dolor abdominal (2,5%) Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (supl 3A, 1991). La frecuencia de estos efectos secundarios adversos aumenta con niveles de dosis mayores de azitromicina. Al tratar seres humanos adultos, con una dosis única de 1 gramo, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios Gl que se reseñaba era del 7% de diarrea/heces sueltas, 5% de nauseas, 5% de dolor abdominal y 2% de vómitos (Prospecto estadounidense de azitromicina Zithromax® para suspensión oral). Sin embargo, con una dosis única de 2 gramos, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios Gl que se reseñaba era del 14% de diarrea/heces sueltas, 7% de dolor abdominal y 7% de vómitos (referencia anterior). De forma similar, en el tratamiento de seres humanos pediátricos, administrando una suspensión oral que contenía 10 mg/kg el Día 1 y 5 mg/kg los días 2-5, la incidencia de los diversos efectos secundarios Gl que se reseñaba era del 4% de diarrea/heces sueltas, 2% de dolor abdominal y 2% de vómitos (referencia anterior), mientras que con una dosis única de 30 mg/kg, administrada en una suspensión oral, la incidencia de los diversos efectos secundarios Gl que se reseñaba era del 6,4% de diarrea/heces sueltas, 1,7% de nauseas y 4% de vómitos (referencia anterior). Los antiácidos, que son agentes alcalinizantes que se proporcionan en grandes dosis para elevar el pH estomacal de aproximadamente 1-3 a aproximadamente 4-7, pueden proporcionar alivio a un paciente de la diarrea, espasmos y malestar gástrico. Sin embargo, se ha desaconsejado a los pacientes que tomen de forma simultánea un antiácido, en particular los que contienen aluminio o magnesio, con azitromicina, ya que se ha demostrado que los antiácidos reducen la concentración máxima en suero Cmax de azitromicina en un 24% (referencia anterior). Además, para evitar la interferencia en la absorción de azitromicina provocada por antiácidos también se ha aconsejado a los pacientes que espacien al menos dos horas la administración de las dosis de azitromicina y antiácido. Actualmente, se usan cantidades pequeñas, de aproximadamente 132 mg o menos, del agente alcalinizante fosfato sódico tribásico anhidro en formas de dosificación comerciales de azitromicina para enmascarar el sabor amargo de la azitromicina reduciendo la solubilidad de azitromicina antes de tragar. Además, en el tratamiento de infecciones por gonococos sin complicaciones, se administran de forma concurrente dos envases de dosis única de azitromicina, que contienen cada uno 88 mg de fosfato sódico tribásico anhidro, en una dosis única a un paciente que lo necesite.
Más recientemente, se han preparado formas de dosificación de liberación controlada de azitromicina, como se describe en la patente de Estados Unidos n° 6.068.859, que reducen los efectos secundarios gastrointestinales, que se producen a partir de una dosis administrada de azitromicina, comparados con una dosis equivalente de cápsulas comerciales de azitromicina de liberación inmediata. Sin embargo, subsiguientemente se observó que la biodisponibilidad de muchas de las formas de dosificación de liberación controlada, que se ejemplifican de forma específica en ese documento, era inferior a la de sus equivalentes de liberación inmediata. Por lo tanto, lo que se necesita es una forma de dosificación de azitromicina que tenga una biodisponibilidad similar y efectos secundarios gastrointestinales menores que una dosis equivalente de azitromicina de liberación inmediata.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de azitromicina que comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Preferiblemente, dicha forma de dosificación oral comprende una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un multiparticulado de azitromicina en el que dicho multiparticulado comprende azitromicina, una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo y un poloxámero. La presente invención se refiere además a una suspensión oral que comprende azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un vehículo. Preferiblemente la azitromicina está en forma multiparticulada. Más preferiblemente, los multiparticulados comprenden azitromicina, una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo y un poloxámero. Incluso más preferiblemente, la forma de dosificación oral de azitromicina y la suspensión oral comprenden además de 300 mg a 400 mg de fosfato sódico tribásico, de 200 mg a 300 mg de hidróxido magnésico y multiparticulados, en los que dichos multiparticulados comprenden (i) azitromicina, (ii) una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, y (iii) poloxámero 407, y en la que dicha forma de dosificación contiene de aproximadamente 1,5 gA a aproximadamente 4 gA de azitromicina. Además, la presente invención se refiere también a un procedimiento para reducir los efectos secundarios gastrointestinales, asociados a la administración de azitromicina a un mamífero, que comprende la administración contigua de azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante a dicho mamífero en el que la frecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales es menor que la que se experimenta administrando una dosis igual de azitromicina sin dicho agente alcalinizante. En este procedimiento, es preferible que los multiparticulados comprendan (i) azitromicina, (ii) una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, y (iii) un poloxámero. La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero que lo necesite que comprende la administración contigua a dicho mamífero de una forma de dosificación oral en la que dicha forma de dosificación oral comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Preferiblemente, en este procedimiento, se administran entre 250 mgA y 7 gA de azitromicina a un ser humano. Más preferiblemente, se administran de 1 ,5 gA a 3 gA de azitromicina a un ser humano, incluso más preferiblemente en una dosis única. También más preferiblemente, para un ser humano pediátrico que pesa 30 kg o menos, se administran a dicho niño entre 45 mgA/kg y 75 mgA/kg de azitromicina, incluso de forma más preferible en una dosis única. La presente invención de forma adicional se refiere a multiparticulados de azitromicina que comprenden azitromicina, un tensioactivo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 , que se describe adicional mente en el Ejemplo 1 , muestra los efectos sobre el pH de la valoración de diferentes agentes alcalinizantes con volúmenes crecientes de HCI 0,1 N. La FIG. 2, que se describe adicionalmente en los Ejemplos 1 y 8, muestra el pH calculado de diferentes agentes alcalinizantes cuando se valoran con HCI 0, 1 N en función del tiempo. La FIG. 3, que se describe adicionalmente en el Ejemplo 8, muestra el pH calculado de diferentes agentes alcalinizantes cuando se valoran con HCI 0,1 N en función del tiempo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" quiere decir el valor especificado + 10% del valor especificado. Tal como se usa en la presente invención, los términos "un" o "una" quieren decir uno o más. Por ejemplo, el término "un agente alcalinizante" quiere decir uno o más agentes alcalinizantes, el término "un vehículo" quiere decir uno o más vehículos, y el término "un potenciador de la disolución" quiere decir uno o más potenciadores de la disolución. El término "agente alcalinizante", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un excipiente farmacéuticamente aceptable que aumentará el pH de una suspensión constituida o en el estómago de un paciente después de administrarse oralmente a dicho paciente. El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir aquel que es compatible con otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de los mismos. El término "suspensión constituida" quiere decir que el polvo se ha mezclado con un vehículo y forma una "suspensión oral". En esta suspensión oral, la azitromicina y los excipientes pueden (a) suspenderse completamente en el vehículo o (b) suspenderse parcialmente en el vehículo y parcialmente en solución en el vehículo. Las suspensiones orales de la presente invención incluyen vehículos que contienen azitromicina que se suspende en el vehículo, o en el que la azitromicina está suspendida temporalmente, en el vehículo después de agitar, remover o mezclar. Un vehículo de la presente invención comprende agua sin aromatizantes, agua con aromatizantes, o una solución acuosa de fruta natural o artificial, o con otros aromas tal como una bebida. En la presente invención, el agente alcalinizante, excipientes y vehículo son farmacéuticamente aceptables. Una "cantidad eficaz de un agente alcalinizante", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir una cantidad de uno o más agentes alcalinizantes que, cuando se administran combinados con azitromicina, proporciona un grado relativo de mejora de la tolerancia en términos del porcentaje de pacientes que toleran la administración de azitromicina, sin efectos secundarios Gl, comparado con una forma de dosificación control que contiene la misma cantidad de azitromicina activa. Un "grado relativo de mejora de la tolerancia" se define como la relación entre (1) el porcentaje de efectos secundarios adversos que aparecen por la administración de una forma de dosificación de control de liberación inmediata y (2) el porcentaje de efectos secundarios que aparecen por la administración de una forma de dosificación multiparticulada de liberación controlada de la presente invención, en la que la forma de dosificación de control de liberación inmediata y la forma de dosificación multiparticulada de liberación controlada contienen la misma cantidad de azitromicina. La forma de dosificación de control de liberación inmediata puede ser cualquier forma de dosificación de liberación inmediata convencional, tal como comprimidos, cápsulas, o envases de dosis única para suspensión oral de Zithromax®. Por ejemplo, si una forma de dosificación de control de liberación inmediata proporciona un porcentaje de efectos secundarios adversos que aparecen por la administración del 20%, mientras que la forma de dosificación multiparticulada de la presente invención proporciona un porcentaje de efectos secundarios adversos que aparecen por la administración del 10%, entonces el grado relativo de mejora de la tolerancia es 20% ÷ 10% o 2. El término "forma de dosificación oral" incluye una pluralidad de dispositivos que colectivamente administran, mediante ingestión oral, la cantidad deseada de azitromicina, para lograr una dosis deseada de azitromicina. Típicamente, la forma de dosificación oral es un polvo para suspensión oral, un envase o sobrecito de dosis unitaria, un comprimido o una cápsula. "Administración" se refiere en general a introducir la forma de dosificación en un entorno de uso, ya sea colocando la forma de dosificación en un medio de disolución in vitro o por ingestión por un animal de forma que penetre en el entorno in vivo del tubo Gl. Tal como se define en la presente memoria, el término "entorno de uso" puede ser o bien el entorno in vivo del tubo Gl de un animal, tal como un mamífero y en particular un ser humano, o el entorno in vitro de un medio de experimentación con tampón de Na2HP0 a pH 6,0 tal como se describe en el Ejemplo 5. El término "mamífero" es un animal individual que es miembro de la clase taxonómica de los Mamíferos. La clase Mamíferos incluye, por ejemplo, seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado vacuno, porcino, caballar, ovino, perros, gatos, ratones y ratas. En la presente invención, el mamífero preferido es un ser humano.
Las formas de dosificación de la presente invención proporcionan una mejor tolerancia de la azitromicina administrada, elevando el pH estomacal a un nivel suficiente para reducir sustanciaimente la velocidad de liberación, o velocidad de disolución, de azitromicina en el estómago y reducir así la concentración de azitromicina disuelta en el estómago y en el duodeno. Esta reducción de la concentración de azitromicina disuelta en el estómago, y preferiblemente en el duodeno, provoca un descenso de la incidencia, o frecuencia de efectos secundarios Gl cuando se administra azitromicina. Específicamente, para una forma de dosificación de la presente invención, que comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, la velocidad de liberación o velocidad de disolución de azitromicina para una dosis de 1 ,5 gA a 7 gA, en el entorno ¡n vitro del medio de experimentación con tampón de Na2HP04 a pH 6,0 del Ejemplo 5, debe ser (i) de 15 a 55% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina a las 0,25 horas pero no más de 1 , 1 gA; (¡i) de 30 a 75% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina a las 0,5 horas pero no más de 1 ,5 gA, y preferiblemente no más de 1 ,3 gA; y (iii) mayor del 50% en peso de dicha forma de dosificación de azitromicina 1 hora después de la administración al medio de experimentación con tampón. Para dosis inferiores a 1 ,5 gA, tales como las dosis pediátricas, la dosis debería aumentarse a escala a 2 gA y después evaluarse usando este experimento in vitro. El término "gA" se refiere a gramos de azitromicina activa, que quiere decir la molécula macrólido de azitromicina no hidratada, no salina que tiene un peso molecular de 749 g/mol. Las presentes formas de dosificación proporcionan un grado relativo de mejora de la tolerancia de la azitromicina administrada de al menos 1 ,1 comparada con una forma de liberación inmediata equivalente.
Preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 1 ,25. Más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 1 ,5. Incluso más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 2,0. Lo más preferiblemente, el grado relativo de mejora de la tolerancia es al menos aproximadamente 3,0. En una realización preferida, las presentes formas de dosificación también mantienen un nivel apropiado de biodisponibilidad al no reducir significativamente la velocidad de liberación de azitromicina y/o la velocidad de disolución de azitromicina administrada en el duodeno o en la parte distal al duodeno. De forma típica, las presentes formas de dosificación proporcionan una biodisponibilidad de al menos el 60%, más preferiblemente al menos el 70%, incluso más preferiblemente al menos el 80% y lo más preferiblemente al menos el 90% comparado con la composición de control. Los agentes alcalinizantes de la presente invención elevan el pH de las soluciones acuosas ácidas e incluyen, por ejemplo, antiácidos así como otras (1) bases orgánicas e inorgánicas, (2) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, (3) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles y (4) tampones farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de agentes alcalinizantes de ese tipo incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio tales como silicato magnésico y de aluminio; sales de magnesio tales como carbonato magnésico, trisilicato magnésico, silicato magnésico y de aluminio, estearato magnésico; sales de calcio tales como carbonato cálcico; bicarbonatos tales como bicarbonato cálcico y bicarbonato sódico; fosfatos tales como fosfato cálcico monobásico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico tribásico (TSP), fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido sódico e hidróxido magnésico; óxidos metálicos tales como óxido magnésico; N-metilglucamina; arginina y sus sales; aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y tris( idroximetil)aminometano (TRIS); y sus combinaciones. Preferiblemente, el agente alcalinizante es TRIS, hidróxido magnésico, óxido magnésico, fosfato sódico dibásico, TSP, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico o una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el agente alcalinizante es una combinación de TSP e hidróxido magnésico. Cuando el agente alcalinizante comprende TSP, se prefiere que el TSP sea anhidro. La cantidad mínima de agente alcalinizante adecuada para constituir una "cantidad eficaz" es aquella cantidad que proporcionaría un grado relativo de mejora de la tolerancia de al menos 1 ,1. Esta cantidad adecuada de agente alcalinizante puede determinarse fácilmente realizando un estudio escalado in vitro de las velocidades de disolución de azitromicina valorando una solución de una dosis fija de azitromicina con HCI 0, 1 N y cantidades crecientes de un agente alcalinizante o combinaciones de agentes alcalinizantes tal como se describe en el Ejemplo 1. Para las formas de dosificación que contienen multiparticulados de azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, es aquella cantidad que, cuando se valora usando un experimento de valoración in vitro contra HCI 0,1 N, que estimula el fluido gástrico en el estado alimentado, tal como se describe en el Ejemplo 1 , mantiene un pH de aproximadamente 5, o más, durante al menos aproximadamente 10 minutos, y más preferiblemente un pH de aproximadamente 6, o más, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. Incluso más preferiblemente, el agente alcalinizante debería mantener un pH de aproximadamente 6 o más durante aproximadamente 20 minutos o más. Para las formas de dosificación de liberación inmediata de azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante, es aquella cantidad que, cuando se valora usando un experimento de valoración in vitro contra HCI 0, 1 N, tal como se describe en el Ejemplo 1 , mantiene un pH de aproximadamente 6,4, o más, durante al menos aproximadamente 10 minutos, y más preferiblemente durante al menos aproximadamente 30 minutos. De forma alternativa, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante puede determinarse en el siguiente experimento in vitro. Primero, se coloca una muestra de 20 mi de HCI 0, 1 N en un envase apropiado. Segundo, el candidato a agente alcalinizante se añade a 60 mi de agua. La solución de agente alcalinizante formada de este modo se añade después a la muestra de 20 mi de HCI 0,1 N y se controla el pH de la solución resultante en función del tiempo. Cuando la azitromicina está en forma de multipartículados de liberación mantenida, una cantidad eficaz de agente alcalinizante es una tal que el pH de la solución sea al menos 5, preferiblemente al menos 6, y más preferiblemente al menos 7. Cuando la azitromicina está en una formulación de liberación inmediata, una cantidad eficaz de agente alcalinizante es una tal que el pH de la solución sea al menos 6,4, preferiblemente al menos 7,5 y más preferiblemente, al menos 8. Un agente alcalinizante de la presente invención se administra de forma contigua a la administración de una dosis de azitromicina. Tal como se usa en la presente memoria, el término "de forma contigua" quiere decir que el agente alcalinizante se administra antes, de forma concurrente o después de la azitromicina en un periodo de tiempo suficiente para ralentizar la velocidad de liberación de azitromicina en el estómago y reducir la concentración de azitromicina disuelta en el duodeno. Por ejemplo, cuando se administra azitromicina en forma multipartículada, el agente alcalinizante debería administrarse, entre aproximadamente 20 minutos antes y aproximadamente 10 minutos después de la administración de azitromicina. Para una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina, el agente alcalinizante debería administrarse de forma concurrente a la azitromicina o hasta aproximadamente 20 minutos antes de administrar la azitromicina. Preferiblemente, el agente alcalinizante se administra de forma concurrente a la administración de azitromicina. El agente alcalinizante puede mezclarse con la forma de dosificación de azitromicina como parte integral de un comprimido, cápsula o preferiblemente en una mezcla en polvo si la forma de liberación controlada es un polvo para suspensión oral. El agente alcalinizante puede estar en la misma forma de dosificación que la azitromicina, el agente alcalinizante puede estar contenido en un vehículo que se usa para administrar la azitromicina, y/o el agente alcalinizante puede administrarse de forma separada de la azitromicina. Cuando la forma de dosificación de azitromicina contiene al menos una parte del agente alcalinizante, la forma de dosificación de azitromicina puede estar en cualquier forma de dosificación oral tal como una suspensión, comprimido, cápsula o sobrecito. Cuando el agente alcalinizante está contenido al menos parcialmente en el vehículo, la forma de dosificación de azitromicina puede ser un sobrecito, polvo para suspensión oral, comprimido o cápsula. Cuando el agente alcalinizante se administra al menos parcialmente de forma separada de la azitromicina, el agente alcalinizante puede ser cualquier forma de dosificación oral tal como un líquido, suspensión, comprimido, cápsula o sobrecito.
Tal como se usa en la presente memoria, "azitromicina" quiere decir todas las formas amorfas y cristalinas de azitromicina que incluyen todos los polimorfos, isomorfos, clatratos, sales, solvatos e hidratos de azitromicina, así como azitromicina anhidra. Preferiblemente, la azitromicina de la presente invención es dihidrato de azitromicina que se describe en la patente de Estados Unidos 6.268.489 B1. En realizaciones alternativas de la presente invención, la azitromicina comprende una azitromicina no dihidratada, una mezcla de azitromicinas no dihidratadas, o una mezcla de dihidrato de azitromicina y azitromicinas no dihidratadas. Ejemplos de azitromicinas no dihidratadas adecuadas incluyen, pero sin limitación, las formas cristalinas alternativas B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R. La azitromicina en forma B que es un hidrato higroscópico de azitromicina se describe en la patente de Estados Unidos n° 4.474.768. La azitromicina en formas D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con número de serie (USSN) 10/152.106, que se publicó el 28 de agosto de 2003 como publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° 20030162730 A1. Las formas B, F, G, H, J, M, N, O y P pertenecen a la Familia I de azitromicina y pertenecen a un grupo espacial monoclínico P2i con dimensiones de celdilla de a = 16,3 + 0,3 Á, b =^16,2 ± 0,3 Á, c = 18,4 + 0,3 A y beta = 109 + 2°. La azitromicina en forma F es solvato etanol de azitromicina de la fórmula C38H72N2O12 H2O ,5C2H5OH en la estructura de cristal simple que, específicamente, es un solvato hemietanol de monohidrato de azitromicina. La forma F se caracteriza además porque contiene 2-5% de agua y 1-4% de etanol en peso en las muestras en polvo. La forma F de cristal simple se cristaliza en un grupo espacial monoclínico, P2i, con la unidad asimétrica que contiene dos azitromicinas, dos aguas, y un etanol en forma de monohidrato/hemietanolato. Es isomorfo a todas las formas cristalinas de azitromicina de la Familia I. Los contenidos teóricos en agua y etanol son de 2,3 y 2,9% en peso, respectivamente. La azitromicina en forma G es de la fórmula 038?72?20?2·1 ,5 H20 con estructura de cristal simple, que es sesquihidrato de azitromicina. La forma G se caracteriza además porque contiene 2,5-6% en peso de agua y <1% en peso de disolvente(s) orgánico(s) en peso en las muestras en polvo. La estructura de cristal simple de la forma G consiste en dos moléculas de azitromicina y tres moléculas de agua por unidad asimétrica. Esto corresponde a un sesquihidrato con un contenido teórico en agua del 3,5% en peso. El contenido en agua de las muestras en polvo de la forma G varía en el intervalo desde aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6% en peso. El disolvente orgánico residual total es inferior al 1% en peso del disolvente correspondiente que se usa para la cristalización. La azitromicina en forma H es de la fórmula C3BH72N20I2-H20 ,5C3H8C>2 que es solvato hemi-1 ,2-propanodiol de monohidrato de azitromicina. La forma H es un monohidrato/solvato hemipropilenglicol de la base libre de azitromicina. La azitromicina en forma J es de la fórmula C38H72N2O12 H20 0,5C3H OH con la estructura de cristal simple, que es solvato hemi-n-propanol de monohidrato de azitromicina. La forma J se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-5% en peso de n-propanol en las muestras en polvo. El contenido en disolvente calculado es de aproximadamente 3,8% en peso de n-propanol y aproximadamente 2,3% en peso de agua. La azitromicina en forma M es un solvato isopropanol de azitromicina de la fórmula C38H72N2Oi2-H2O 0,5C3l-l7OH que es, específicamente, solvato hemi-isopropanol de monohidrato de azitromicina.
La forma M se caracteriza además porque contiene 2-5% en peso de agua y 1-4% en peso de 2-propanol en peso en las muestras en polvo. La estructura de cristal simple de la forma M sería un monohidrato/hemi-isopropanolato. La azitromicina en forma N es una mezcla de los isomorfos de la Familia I. La mezcla puede contener porcentajes variables de los isomorfos F, G, H, J, M y otros y cantidades variables de agua y disolventes orgánicos, tales como etanol, isopropanol, n-propanol, propilenglicol, acetona, acetonitrilo, butanol, pentanol etc. El porcentaje en peso de agua puede variar en el intervalo de 1-5,3% en peso y el porcentaje en peso total de disolventes orgánicos puede ser 2-5% en peso, aportando cada disolvente del 0,5 al 4% en peso. La azitromicina en forma O es de la fórmula C38H72N2Oi2-0,5H2O ,5C4H9OH, que es un solvato hemi-n-butanol de hemihidrato de la base libre de azitromicina según los datos de la estructura de cristal simple. La azitromicina en forma P es de la fórmula 038?72?2??2-?2? ,505??2? que es solvato hemi-n-pentanol de monohidrato de azitromicina. La azitromicina en forma Q es de la fórmula C38H72 2Oi2-H20 ,5C4H80 que es solvato hemitetrahidrofurano de monohidrato de azitromicina. Contiene aproximadamente 4% en peso de agua y aproximadamente 4,5% en peso de THF. Las formas D, E, y R pertenecen a la Familia II de azitromicina y pertenecen a un grupo espacial ortorrómbico ?2? 2i2i con dimensiones de celdilla de a = 8,9 + 0,4 Á, b = 12,3 + 0,5 Á, c = 45,8 + 0,5 A. La forma Q es distinta de las Familias I y II. La azitromicina en forma D es de la fórmula en su estructura de cristal simple, que es solvato monociclohexano de monohidrato de azitromicina. La forma D se caracteriza además porque contiene 2-6% en peso de agua y 3-12% en peso de ciciohexano en peso en las muestras en polvo. A partir de los datos de cristales simples, el contenido calculado en agua y ciciohexano de la forma D es 2,1 y 9,9% en peso respectivamente. La azitromicina en forma E es de la fórmula C38H72N2O12 H2O C4H8O, que es sotvato monotetrahidrofurano de monohidrato de azitromicina. La forma E es un monohidrato y solvato mono-THF según el análisis de cristales simples. La azitromicina en forma R es de la fórmula C38H72N2O12 H2O C5H12O, que es solvato mono-metil-terc-butiléter de monohidrato de azitromicina. La forma R tiene un contenido teórico en agua de 2,1% en peso y un contenido teórico en metil-terc-butiléter del 10,3% en peso. Ambos isomorfos de la Familia I y la Familia II son hidratos y/o solvatos de azitromicina. Las moléculas de disolvente en las cavidades tienen tendencia a intercambiarse entre disolvente y agua en condiciones específicas. Por lo tanto, el contenido en disolvente/agua de los isomorfos puede variar algo. Otros ejemplos de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, un solvato etanol de azitromicina o un solvato isopropanol de azitromicina. Ejemplos de solvatos etanol e isopropanol de azitromicina de ese tipo se describen en la patente de Estados Unidos n° 6.365.574 de Singer y cois., que se titula "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof, patente de Estados Unidos número 6.245.903, de Karimian y cois., que se titula "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof o en USSN 10/152.106. Ejemplos adicionales de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, monohidrato de azitromicina, tal como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos números 20010047089 que se publicó el 29 de noviembre de 2001 y 20020111318 que se publicó el 15 de agosto de 2002, así como las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 y WO 02/42315. Ejemplos adicionales de azitromicina no dihidratada incluyen, pero sin limitación, azitromicina anhidra tal como se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos número 20030139583 que se publicó el 24 de julio de 2003 y la patente de Estados Unidos n° 6.528.492.
Ejemplos de sales de azitromicina adecuadas incluyen, pero sin limitación, las sales de azitromicina tal como se describe en la patente de Estados Unidos n° 4.474.768. Preferiblemente, al menos el 70% en peso de la azitromicina en el multiparticulado es cristalina. Más preferiblemente, al menos el 80% en peso de la azitromicina es cristalina. Incluso más preferiblemente, al menos el 90% en peso de la azitromicina es cristalina. Lo más preferiblemente, al menos el 95% en peso de la azitromicina es cristalina. Se prefiere la azitromicina cristalina ya que es más estable física y químicamente que la forma amorfa o la azitromicina disuelta. La cristalinidad de la azitromicina puede determinarse usando análisis de difracción de cristales finos por rayos X (PXRD). En un procedimiento ejemplar, el análisis por PXRD puede realizarse en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, se cargan muestras de aproximadamente 500 mg en cubetas de muestreo Lucite y la superficie de la muestra se iguala usando un portaobjetos de vidrio de microscopio para proporcionar una superficie de muestra igualada de forma consistente que está a nivel con la parte superior de la cubeta de muestreo. Las muestras se centrifugan en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (S/B KCua, ? = 1,54 Á) se opera con un voltaje de 45 kV y con una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen durante un periodo de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en modo de barrido de detección continuo y con una velocidad de barrido de aproximadamente 1,8 segundos/incremento a aproximadamente 12 segundos/incremento y un incremento de 0,02 incremento. Los difractogramas se recogen en el intervalo de 2T de aproximadamente 4o a 30°. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina comparando con dos o más patrones de calibrado que consisten en mezclas físicas de azitromicina cristalina y vehículo. Cada mezcla física se mezcla aproximadamente 15 minutos en una mezcladora Turbula. Usando el programa del aparato, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo de 2T usando una línea base lineal. Este intervalo de integración incluye todos los picos específicos para el fármaco que sean posibles excluyendo picos relacionados con vehículo. Se genera una curva de calibrado lineal de porcentaje de fármaco cristalino en función del área bajo la curva del difractograma a partir de los patrones de calibrado. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina después usando estos resultados de calibrado y el área bajo la curva para la muestra de experimentación. Los resultados se expresan como un porcentaje medio de la cristalinidad de azitromicina (en masa del cristal). La azitromicina que se usa en la presente memoria comprende partículas de azitromicina que están contenidas en una forma de dosificación que, cuando está ausente el agente alcalinizante de la presente invención, es una forma de dosificación de liberación inmediata o de liberación mantenida. Tal como se define en la presente memoria, el término "partículas de azitromicina" quiere decir que la azitromicina puede estar en forma de un polvo o de gránulos que se formaron previamente a partir de polvo de azitromicina y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de liberación inmediata son las formas en las que al menos el 75% de su azitromicina se libera o disuelve en aproximadamente media hora después de la administración. Las formas de dosificación de liberación inmediata de ese tipo incluyen comprimidos, cápsulas, multiparticulados, polvos para suspensión oral y sobrecitos de azitromicina. Ejemplos de formas de dosificación de liberación inmediata incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, suspensiones orales o envases de dosis única para suspensión oral de Zithromax® disponibles en el mercado (Pfizer Inc., Nueva York, NY) o la forma de dosificación de control multiparticulada que se describe en la presente memoria en el Ejemplo 2. Las formas de dosificación de liberación mantenida son las formas que liberan azitromicina más lentamente que las formas de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación de liberación mantenida de ese tipo incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, multiparticulados, polvos para suspensión oral y sobrecitos de azitromicina. Ejemplos de formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, que son adecuadas para usarse en la presente invención, incluyen, pero sin limitación, las formas de dosificación de liberación mantenida que se describen en la patente de Estados Unidos n° 6.068.859. Preferiblemente, la azitromicina que se usa en la presente invención está contenida en un multiparticulado que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los multiparticulados son formas de dosificación notorias que comprenden una multiplicidad de partículas que contienen fármacos cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de un fármaco. Cuando se toman por vía oral, los multiparticulados generalmente se dispersan libremente en el tubo gastrointestinal, salen de forma relativamente rápida y reproducible del estómago y maximizan la absorción. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994), y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989). Los multiparticulados se usan a menudo para proporcionar una liberación mantenida de un fármaco. Un problema a la hora de formular un multiparticulado de liberación mantenida es ajustar la velocidad de liberación del fármaco. La velocidad de liberación del fármaco depende de una variedad de factores, que incluyen los vehículos usados para formar el multiparticulado y la cantidad de fármaco en el multiparticulado. Es deseable proporcionar vehículos para un multiparticulado que permitan controlar la velocidad de liberación del fármaco a partir del multiparticulado en un amplio intervalo de velocidades de liberación, de forma que pueden usarse los mismos materiales de matriz, en proporciones diferentes, para proporcionar una liberación lenta o rápida del fármaco según se desee. Para lograr este resultado, la velocidad de liberación del fármaco debería cambiar significativamente como respuesta a cambios relativamente pequeños de las proporciones de los vehículos respectivos en el multiparticulado. El término "multiparticulados" se pretende que incluya una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de azitromicina. El término se pretende que se refiera de manera amplia a partículas pequeñas independientemente de su composición o de la forma en la que se forman. Las partículas son lo suficientemente pequeñas para que las partículas viajen con los fluidos Gl para dispersarse por el tubo Gl poco después de la ingestión. Las partículas generalmente son de un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 pm, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 pm, y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µ?t?. Preferiblemente, la azitromicina representa de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso del peso total del multiparticulado. Más preferiblemente, la azitromicina representa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 80% en peso del multiparticulado, e incluso más preferiblemente, al menos aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso del multiparticulado. Aunque los multiparticulados pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricos, con una textura superficial lisa. Estas características físicas conllevan unas propiedades de flujo excelentes, una "sensación en la boca" mejorada, facilidad al tragar y facilidad de recubrimiento uniforme, si fuera necesario. Los multiparticulados de azitromicina de ese tipo son particularmente adecuados para la administración de dosis únicas del fármaco en tanto en cuanto pueda administrarse una cantidad relativamente grande del fármaco con una velocidad controlada durante un periodo de tiempo relativamente largo. Los multiparticulados adecuados para usarse en la presente invención se describen en la patente de Estados Unidos n° 6.068.859, que incluyen los multiparticulados formados por extrusión/esferonización, granulado en cera, secado por pulverización y recubrimiento por pulverización. El vehículo del multiparticulado comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que funciona como matriz para el multiparticulado o para controlar la velocidad de liberación de azitromicina del multiparticulado o ambos. Todas las referencias a "sustituyentes ácido y/o éster" en la presente memoria se pretende que signifiquen sustituyentes ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido fosfórico o sustituyentes éster de ácido carboxílico, éster de sulfonilo o éster fosfato, respectivamente. Tal como se describe en detalle más adelante, la azitromicina puede reaccionar con sustituyentes ácido o éster en un excipiente para formar ésteres de azitromicina. La azitromicina puede reaccionar potencialmente con vehículos, y excipientes opcionales, que presentan grupos ácido o éster para formar ésteres de azitromicina. Los vehículos y excipientes pueden caracterizarse por tener "reactividad baja", "reactividad media" y "reactividad alta" para formar ésteres de azitromicina. Ejemplos de vehículos y excipientes opcionales de reactividad baja incluyen alcoholes de cadena larga, tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; poloxámeros (copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407); éteres, tales como polioxietilenalquiléteres; celulósicos sustituidos con éter, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; y sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico. Vehículos y excipientes opcionales de reactividad moderada a menudo contienen sustituyentes ácido o éster, pero relativamente pocos comparados con el peso molecular del vehículo o excipiente opcional. Ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos de cadena larga, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, dibehenato de glicerilo y mezclas de mono-, di- y trialquilglicéridos; ésteres de ácidos grasos glicolizados, tales como estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol; polisorbatos; y ceras, tales como cera carnauba y cera de abeja blanca y amarilla. Behenato de glicerilo, tal como se define en la presente memoria, comprende monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenato de glicerilo o una mezcla de dos cualesquiera o los tres de dichos mono-, di- y tribehenatos de glicerilo. Vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada habitualmente tienen varios sustituyentes ácido o éster de pesos moleculares bajos. Ejemplos incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico y ácido maleico; ésteres de ácidos grasos de cadena corta a media, tales como palmitato isopropílico, miristato isopropílico, citrato trietílico, lecitina, triacetina y sebacato dibutílico; celulósicos sustituidos con éster, tales como celulosa acetato, celulos acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato y hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato; y polimetacrilatos y poliacrilatos con funciones ácido o éster. Generalmente, la concentración de ácido/éster en vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada es tan elevada que si estos vehículos y excipientes opcionales entran en contacto directo con la azitromicina de la formulación, se forman ésteres de azitromicina a concentraciones inaceptablemente elevadas durante el procesamiento o el almacenamiento de la composición. Por lo tanto, los vehículos y excipientes opcionales de reactividad elevada de ese tipo únicamente se usan preferiblemente combinados con un vehículo o excipiente opcional de reactividad menor de forma que la cantidad total de grupos ácido y éster en el vehículo y en los excipientes opcionales usados en el multiparticulado es baja. Para obtener multiparticulados con una cantidad aceptable de ésteres de azitromicina (es decir, menos de aproximadamente 1% en peso), hay una relación de intercambio entre la concentración de los sustituyentes ácido y éster en el vehículo y la cristalinidad de la azitromicina en el muitiparticulado. Cuanto mayor sea la cristalinidad de azitromicina en el muitiparticulado, mayor puede ser el grado de sustitución con ácido/éster en el vehículo para obtener un muitiparticulado con cantidades aceptables de ésteres de azitromicina. Esta relación puede cuantificarse mediante la siguiente expresión matemática: [A] < 0,04/(1 -x) (I) donde [A] es la concentración total de la sustitución con ácido/éster en el vehículo y en los excipientes opcionales en meq/g de azitromicina y es menor o igual a 2 meq/g y x es la fracción en peso de la azitromicina de la composición que es cristalina. Cuando el vehículo y los excipientes opcionales comprenden más de un excipiente, el valor de [A] se refiere a la concentración total de la sustitución con ácido/éster en todos los excipientes que forman el vehículo y los excipientes opcionales, en unidades de meq/g de azitromicina. Para multiparticulados más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión: [A] < 0,02/(1-x) (II) Para multiparticulados más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión: [A] < 0,008/(1 -x) (III) Para los multiparticulados más preferibles que tienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de ésteres de azitromicina, la azitromicina, el vehículo y los excipientes opcionales cumplirán la siguiente expresión: [A] < 0,004/(1 -x) (IV) A partir de las expresiones matemáticas anteriores (l)-(IV) puede determinarse el intercambio entre el grado de sustitución con ácido/éster del vehículo y de los excipientes opcionales y la crístalinidad de azitromicina en la composición. Los vehículos que se usan en los multiparticulados de la presente invención generalmente compondrán de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 95% en peso del multiparticulado, preferiblemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso y lo más preferible de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, basándose en la masa total del multiparticulado. Para minimizar el potencial de cambios de las características físicas de los multiparticulados en función del tiempo, especialmente cuando se almacenan a temperaturas elevadas, se prefiere que el vehículo sea sólido a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C. Más preferiblemente, el vehículo debería ser sólido a una temperatura de al menos aproximadamente 50°C e incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 60°C. En una realización, el vehículo forma una solución sólida con uno o más excipientes opcionales, lo que quiere decir que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una única fase termodinámicamente estable. En los casos de ese tipo pueden usarse excipientes que no son sólidos a una temperatura de al menos 40°C, con la condición de que la mezcla de vehículo/excipiente sea sólida a una temperatura de al menos 40°C. Esto dependerá del punto de fusión de los excipientes que se usan y la cantidad relativa de vehículo que se incluye en la composición. En otra realización, el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida, lo que quiere decir que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman dos o más fases termodinámicamente estables. En los casos de este tipo, la mezcla de vehículo/excipiente puede fundirse enteramente a las temperaturas de procesamiento que se usan para formar multi particulados o un material puede ser sólido mientras que el(los) otro(s) se funde(n), dando como resultado una suspensión de un material en la mezcla fundida. Cuando el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida pero se desea una solución sólida, por ejemplo, para obtener un perfil de liberación controlada específico, puede incluirse un excipiente adicional en la composición para producir una solución sólida que comprende el vehículo, ese uno o más excipientes opcionales y el excipiente adicional. Por ejemplo, puede ser deseable usar un vehículo que comprende cera microcristalina y un poloxámero para obtener un multiparticulado con el perfil de liberación deseado. En casos de ese tipo, no se forma una solución sólida, en parte debido a la naturaleza hidrófoba de la cera microcristalina y la naturaleza hidrófila del poloxámero. Al incluir una pequeña cantidad de un tercer excipiente, tal como alcohol estearílico, en la formulación, puede obtenerse una solución sólida, lo que da como resultado un multiparticulado con el perfil de liberación deseado. Ejemplos de vehículos adecuados para usarse en los multiparticulados de la presente invención incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, un behenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; y sus mezclas. Preferiblemente, el vehículo comprende un glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono. Más preferiblemente, el vehículo comprende un behenato de glicerilo. En una realización alternativa, los multiparticulados están en forma de una matriz que no se disgrega. Por "matriz que no se disgrega" se quiere decir que al menos una porción del vehículo no se disuelve o disgrega después de la introducción de los multiparticulados en un entorno de uso acuoso. En casos de ese tipo, la azitromicina y opcionalmente una porción de uno o más de los vehículos, por ejemplo, un potenciador de la disolución, se eliminan del multiparticulado mediante disolución. Al menos una porción del vehículo no se disuelve ni disgrega y se excreta cuando el entorno de uso es in vivo, o permanece suspendido en una solución de experimentación cuando el entorno de uso es in vitro. En este aspecto, se prefiere que al menos una porción del vehículo tenga una solubilidad baja en el entorno de uso acuoso. Preferiblemente, la solubilidad de al menos una porción del vehículo en el entorno de uso acuoso es inferior a aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,1 mg/ml y lo más preferiblemente, inferior a aproximadamente 0,01 mg/ml. Ejemplos de vehículos de solubilidad baja adecuados incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; y sus mezclas. En una realización preferida de la presente invención, los multiparticulados de azitromicina de la presente invención comprenden azitromicina, un vehículo y un potenciador de la disolución. El vehículo y el potenciador de la disolución funcionan como matriz para el multiparticulado o para controlar la velocidad de liberación de azitromicina del multiparticulado o ambos. El término "potenciador de la disolución" quiere decir un excipiente que, cuando se incluye en los multiparticulados, da como resultado una velocidad mayor de liberación de azitromicina que la proporcionada por un multiparticulado de control que contiene la misma cantidad de azitromicina sin el potenciador de la disolución. Generalmente, la velocidad de liberación de azitromicina del multiparticulado aumenta con cantidades crecientes de potenciadores de la disolución. Los agentes de ese tipo generalmente tienen una gran solubilidad en agua y a menudo son tensioactivos o agentes humectantes que pueden promover la solubilización de otros excipientes de la composición. Típicamente, el porcentaje en peso de potenciador de la disolución presente en el multiparticulado es inferior al peso porcentual de vehículo presente en el multiparticulado. Los multiparticulados de la presente invención comprenden de aproximadamente 20 a aproximadamente 75% en peso de azitromicina, de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso de un vehículo y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de un potenciador de la disolución basándose en la masa total del multiparticulado. En una realización preferida, el multiparticulado comprende de 35 a 55% en peso de azitromicina, de 40 a 65% en peso de un vehículo y de 1 a 15% en peso de potenciador de la disolución. Ejemplos de potenciadores de la disolución adecuados incluyen, pero sin limitación, alcoholes tales como alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y polietilenglicol; tensioactivos, tales como poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, que incluyen poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 407), sales de docusato, polioxietilenalquiléteres, derivados de polioxietileno del aceite de ricino, ásteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan, ésteres de sorbitan, alquilsulfatos (tales como laurilsulfato sódico), polisorbatos y polioxietilenalquilésteres; celulósicos sustituidos con éter, tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato magnésico y fosfato potásico; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Preferiblemente, el potenciador de la disolución comprende un tensioactivo. Más preferiblemente, el potenciador de la disolución comprende un poloxámero. Los poloxámeros son una serie de copolímeros de bloque estrechamente relacionados de óxido de etileno y óxido de propileno que no tienen sustituyentes ácido o éster. Cuando este es el caso, pueden usarse cantidades grandes de poloxámeros, hasta el 30% en peso en una formulación multiparticulada y todavía alcanzar el valor diana inferior a aproximadamente 0,13 meq/g de azitromicina. Incluso más preferiblemente, el poloxámero es poloxámero 407 que se describe en los ejemplos en la presente memoria. En esta realización, en la que el multiparticulado comprende además un potenciador de la disolución, se prefiere además, que el vehículo se seleccione del grupo que consiste en ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tribehenatos de glicerilo, tríestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; y sus mezclas. Se ha observado que la azitromicina presente en el multiparticulado es particularmente reactiva con potenciadores de la disolución. Como resultado, la concentración de sustituyentes ácido y éster en el potenciador de la disolución debe mantenerse bajo para mantener la formación de ésteres de azitromicina a niveles aceptablemente bajos. Desde el punto de vista de la reactividad para formar ésteres de azitromicina, los potenciadores de la disolución preferiblemente tienen una concentración de sustituyentes de ácido/éster inferior a aproximadamente 0,13 meq/g de azitromicina presente en la composición. Preferiblemente, el potenciador de la disolución tiene una concentración de sustituyentes ácido/éster inferior a aproximadamente 0,10 meq/g de azitromicina, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,02 meq/g de azitromicina, incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,01 meq/g y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,002 meq/g. Además de tener concentraciones bajas de sustituyentes ácido y éster, el potenciador de la disolución debería generalmente ser hidrófilo, de tal forma que la velocidad de liberación de azitromicina del multiparticulado aumente al aumentar la concentración de potenciador de la disolución en el multiparticulado. En la solicitud de patente de Estados Unidos con el n° de serie 60/527.319 ("Controlled Reléase Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers" n° de expediente PC25016), presentada de forma concurrente con la presente se describen adicionalmente potenciadores de la disolución y una selección de excipientes apropiados para multiparticulados de azitromicina. En una realización más preferida, los multiparticulados de la presente invención comprenden (a) azitromicina; (b) un vehículo de glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono; y (c) un potenciador de la disolución de poloxámero. La elección de estos excipientes particulares como vehículos permite un control preciso de la velocidad de liberación de la azitromicina en un amplio intervalo de velocidades de liberación. Los cambios pequeños de las cantidades relativas del vehículo de glicérido y el poloxámero producen cambios grandes en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite controlar de forma precisa la velocidad de liberación del fármaco del multiparticulado seleccionando la relación apropiada de fármaco, vehículo de glicérido y poloxámero. Estos materiales cuentan con la ventaja adicional de que liberan prácticamente todo el fármaco del multiparticulado. Los multiparticulados de ese tipo se describen más completamente en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 60/527.329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Reléase Profiles", n° de expediente PC25020), presentada de forma concurrente con la presente. También pueden incluirse excipientes opcionales adicionales en los multiparticulados de azitromicina. Por ejemplo, también pueden incluirse en el vehículo agentes que inhiben o retrasan la liberación de azitromicina de los multiparticulados. Los agentes inhibidores de la disolución de ese tipo son generalmente hidrófobos. Ejemplos de agentes inhibidores de la disolución incluyen ceras de hidrocarburo, tales como cera microcristalina y cera de parafina. Otra clase útil de excipientes son materiales que se usan para ajusfar la viscosidad de la mezcla fundida usada para formar los multiparticulados, por ejemplo, mediante un procedimiento de fusión-coagulación. Los excipientes de ajuste de viscosidad de ese tipo generalmente compondrán de 0 a 25% en peso del multiparticulado, basándose en la masa total de multiparticulado. La viscosidad de la mezcla fundida es una variable clave para obtener los multiparticulados con una distribución estrecha del tamaño de partícula. Por ejemplo, cuando se emplea un atomizador de disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea al menos aproximadamente de 1 centipoise (cp) (1 mPa-s) e inferior a aproximadamente 10.000 cp (10.000 mPa-s), más preferiblemente al menos 50 cp (50 mPa-s) y menos de aproximadamente 1000 cp (1000 mPa-s). Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, puede añadirse un vehículo de ajuste de la viscosidad para obtener una mezcla fundida en el intervalo de viscosidad preferido. Ejemplos de excipientes que reducen la viscosidad incluyen alcohol de estearilo, alcohol de cetilo, polietilenglicol de bajo peso molecular (por ejemplo, por debajo de aproximadamente 1000 dalton) alcohol isopropílico y agua. Ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de peso molecular elevado (por ejemplo, superior a aproximadamente 5000 dalton), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, silicato magnésico, azúcares y sales. Pueden añadirse otros excipientes para reducir la carga estática de los multiparticulados; ejemplos de agentes antiestáticos de ese tipo incluyen talco y dióxido de silicio. También pueden añadirse aromatizantes, colorantes y otros excipientes en sus cantidades usuales para sus fines usuales. Además de los multiparticulados y un agente alcalinizante, la forma de dosificación de azitromicina de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes adicionales. Por ejemplo, pueden incluirse tensioactivos en la forma de dosificación. Ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y sulfonatos de alquilo; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, Nueva Jersey); sulfosuccinato de dioctilo y sodio (DOCUSATE SODIUM™, disponible en Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, disponible en Lipochem Inc., Patterson, Nueva Jersey; CAPMUL® POE-0, disponible en Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales, tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Los materiales de ese tipo pueden emplearse de forma ventajosa para aumentar la velocidad a la que se dispersan los multiparticulados cuando se administran al entorno de uso. En la forma de dosificación pueden incluirse también materiales de matriz, cargas, diluyentes, lubricantes, conservantes, espesantes, agentes antiapelmazantes, disgregantes o aglutinantes convencionales. Ejemplos de materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato calcico dibásico y almidón. Ejemplos de disgregantes incluyen almidónglicolato sódico, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, croscarmelosa sódica y formas reticuladas de polivinilpirrolidona, también conocida como crospovidona. Ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato magnésico, estearato cálcico y ácido esteárico. Ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparaben, propilparaben, alcohol bencílico y benzoato sódico. Ejemplo de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantana, almidón, goma guar, alginato sódico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato magnésico y dióxido de titanio. Ejemplos de agentes antiapelmazantes o cargas incluyen óxido de silicio coloidal y lactosa. En las composiciones de esta invención pueden emplearse otros excipientes convencionales, que incluyen los excipientes notorios en la técnica. Generalmente, pueden usarse excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromas y demás para los fines acostumbrados y en cantidades típicas sin afectar de forma adversa a las propiedades de las composiciones. En una realización, la forma de dosificación es en forma de un comprimido: El término "comprimido" se pretende que incluya comprimidos formados por compresión, comprimidos recubiertos y otras formas que se conocen en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18a, 1990). Al administrarse al entorno de uso, el comprimido se disgrega rápidamente, permitiendo que los multiparticulados se dispersen en el entorno de uso. En una realización, el comprimido comprende multiparticulados que se han mezclado con un aglutinante, disgregantes u otros excipientes que se conocen en la técnica y después se les da forma de comprimido usando fuerzas de compresión. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa. Ejemplos de disgregantes incluyen almidónglicolato sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona y carboximetilcelulosa sódica. El comprimido puede incluir también un agente efervescente (combinaciones ácido-base) que genera dióxido de carbono cuando se introduce en el entorno de uso. El dióxido de carbono que se genera ayuda a la disgregación del comprimido. También pueden incluirse en el comprimido otros excipientes, tales como los que se describen anteriormente. Los multiparticulados, aglutinante y otros excipientes que se usan en el comprimido pueden granularse antes de formar el comprimido. Pueden usarse procedimientos de granulado en húmedo o en seco, notorios en la técnica, con la condición de que el procedimiento de granulado no cambie el perfil de liberación de los multiparticulados. De forma alternativa, puede darse a los materiales forma de comprimido mediante compresión directa.
Las fuerzas de compresión que se usan para dar forma al comprimido deberían ser lo suficientemente elevadas para proporcionar un comprimido de gran resistencia, pero no tan elevadas como para dañar los multiparticulados contenidos en el comprimido. Generalmente, son deseables fuerzas de compresión que proporcionan comprimidos con una dureza de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 kp. De forma alternativa, pueden prepararse también comprimidos, tales como comprimidos con recubrimiento osmótico y de múltiples capas, usando procedimientos sin compresión. En una realización, el comprimido se forma mediante un procedimiento de liofilización. En este procedimiento, los multiparticulados se mezclan con una solución acuosa o pasta de excipientes solubles en agua y se colocan en un molde. Después el agua se elimina por liofilización, dando como resultado un comprimido altamente poroso que se disuelve rápidamente que contiene los multiparticulados. Ejemplos de excipientes solubles en agua que se usan en los comprimidos de ese tipo incluyen gelatina, dextrano, dextrina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, trehalosa, xilitol, sorbitol y manitol. En otra realización, la forma de dosificación es en forma de una cápsula, notoria en la técnica. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18a, 1990). El término "cápsula" se pretende que incluya formas de dosificación sólidas en las que los multiparticulados y excipientes opcionales están incluidos en un contenedor o cápsula soluble dura o blanda. Al administrarse al entorno de uso, la cápsula se disuelve o disgrega, liberando el contenido de la cápsula al entorno de uso. La cápsula de gelatina dura, típicamente formada a partir de gelatina, consiste en dos secciones, que se deslizan la una sobre la otra. Las cápsulas se preparan mezclando primero los multiparticulados y excipientes opcionales, tales como los que se mencionan anteriormente. Los ingredientes pueden granularse usando técnicas de granulado en húmedo o en seco para mejorar el flujo del material de relleno. Las cápsulas se llenan introduciendo el material de relleno en el extremo más largo o cuerpo de la cápsula y después deslizando la cubierta encima. Para las cápsulas de gelatina blanda, el material de carga puede suspenderse primero en un aceite o líquido antes de llenar la cápsula. La forma de dosificación puede ser también en forma de pildoras. El término "pildora" se pretende que incluya formas de dosificación pequeñas, redondas sólidas que comprenden los multiparticulados mezclados con un aglutinante y otros excipientes tal como se describe anteriormente. Al administrarse al entorno de uso, la pildora se disgrega rápidamente, permitiendo que los multiparticulados se dispersen en él. En otra realización, la forma de dosificación multiparticulada es en forma de polvo o gránulos que comprenden los multiparticulados y otros excipientes tal como se describe anteriormente, que después se suspenden en un vehículo de administración líquido, que incluye un vehículo de administración acuoso, antes de la administración. Las formas de dosificación de ese tipo pueden prepararse por varios procedimientos. En un procedimiento, el polvo se coloca en un contenedor y se añade al contenedor una cantidad de un líquido, tal como agua. El contenedor después se mezcla, se remueve o se agita para suspender la forma de dosificación en el agua. En otro procedimiento, los multiparticulados y excipientes del vehículo de administración se proporcionan en dos o más envases diferentes. Los excipientes del vehículo de administración se disuelven o suspenden primero en un líquido tal como agua y después los multiparticulados se añaden a la solución de vehículo líquido. De forma alternativa, los excipientes del vehículo de administración y los multiparticulados, en dos o más envases individuales, pueden añadirse al contenedor primero, añadirse agua al contenedor y mezclarse o removerse el contenedor para formar una suspensión. El agua es un ejemplo de un líquido que puede usarse para formar la forma de dosificación de la invención. También pueden usarse otros líquidos y se pretende que estén dentro del alcance de la invención. Ejemplos de líquidos adecuados incluyen bebidas, tales como café, té, leche y zumos diversos. También se incluye agua mezclada con otros excipientes para ayudar a formar la forma de dosificación, que incluyen tensioactivos, espesantes, agentes de suspensión y similares. La forma de dosificación multiparticulada puede ser también en forma de una pajita de administración u otro dispositivo similar que permita al paciente sorber agua u otro líquido a través del dispositivo, estando el dispositivo diseñado para mezclar el líquido con la forma de dosificación farmacéutica en polvo o granulada que está contenida en el dispositivo. La forma de dosificación multiparticulada puede estár también en forma de una pasta, solución espesa o suspensión. En una realización, la forma de dosificación multiparticulada comprende multiparticulados de azitromicina, un agente alcalinizante y uno o más excipientes opcionales que se seleccionan de un edulcorante, un agente antiapelmazante, un agente potenciador de la viscosidad y un aromatizante. Preferiblemente, la forma de dosificación multiparticulada comprende además un edulcorante, un agente antiapelmazante, un agente potenciador de la viscosidad y un aromatizante. En una realización incluso más preferida de la presente invención, los multiparticulados de azitromicina se administran con el agente alcalinizante TSP. La cantidad de TSP es preferiblemente al menos aproximadamente 200 mg. Más preferiblemente la cantidad de TSP varía en el intervalo de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg. En otra realización de la presente invención, se usan TSP e hidróxido magnésico como agente alcalinizante. La cantidad de hidróxido magnésico que se usa es al menos de aproximadamente 100 mg y preferiblemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg. En otra realización preferida adicional, la forma de dosificación de azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, que comprenden de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% en peso de azitromicina, de aproximadamente 43 a aproximadamente 50% en peso de behenato de glicerilo y de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de poloxámero y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP y de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico. En una realización todavía más preferida, la forma de dosificación de azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 46 a aproximadamente 48% en peso de Compritol® 888 ATO y de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% en peso de poloxámero 407 y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP y de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico. Más preferiblemente, dicha forma de dosificación comprende entre aproximadamente 47% en peso de Compritol® 888 ATO y aproximadamente 3% en peso de poloxámero 407. Compritol® 888 ATO y poloxámero 407 se describen adicionalmente más adelante en los Ejemplos. Los multiparticulados de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido que proporcione partículas, que contengan azitromicina y un vehículo, con el tamaño y las características de velocidad de liberación deseadas para la azitromicina. Los procedimientos preferidos para formar los multiparticulados de ese tipo incluyen procedimientos con base térmica, tales como fusión- y pulverización-coagulación ; procedimientos de base líquida, tales como extrusión-esferonización, granulado en húmedo, pulverización-recubrimiento y desecado por pulverización; y otros procedimientos de granulación tales como granulado en seco y granulado en fundido. Los multiparticulados generalmente tienen un diámetro medio inferior a aproximadamente 5000 µ?t?, preferiblemente inferior a 3000 pm y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 1000 pm. En una realización preferida, el diámetro medio de los multiparticulados varía en el intervalo desde aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 pm, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 µ?? y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µp?. Nótese que puede usarse el diámetro de los multiparticulados para ajusfar la velocidad de liberación de azitromicina de los multiparticulados. Generalmente, cuanto menor sea el diámetro de los multiparticulados, más rápida será la velocidad de liberación de azitromicina de una formulación multiparticulada particular. Esto es debido a que la superficie total en contacto con el medio de disolución aumenta al disminuir el tamaño de los multiparticulados. De este modo, pueden usarse ajustes del diámetro medio de los multiparticulados para ajusfar el perfil de liberación de azitromicina. Los multiparticulados pueden prepararse mediante un procedimiento de fusión-coagulación que comprende las etapas de (a) formar una mezcla fundida que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) administrar la mezcla fundida de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotitas de la mezcla fundida; y (c) coagular las gotitas de la etapa (b) para formar multiparticulados. Cuando se usan los procedimientos de base térmica, tales como el procedimiento de fusión-coagulación, para preparar los multiparticulados de la presente invención, se minimiza la transferencia de calor a la azitromicina para evitar una degradación térmica significativa de la azitromicina durante el procedimiento. Se prefiere también que el vehículo tenga un punto de fusión que sea inferior al punto de fusión de azitromicina. Por ejemplo, dihidrato de azitromicina tiene un punto de fusión de 113°C a 115°C. De este modo, cuando se usa dihidrato de azitromicina en los multiparticulados de la presente invención, se prefiere que el vehículo tenga un punto de fusión que sea inferior a aproximadamente 113°C. Tal como se usa en la presente memoria, el término "punto de fusión del vehículo" o "Tm° quiere decir la temperatura a la que el vehículo, cuando contiene el fármaco y cualesquiera excipientes opcionales presentes en el multiparticulado, pasa de su estado cristalino a su estado líquido. Cuando el vehículo no es cristalino, "punto de fusión del vehículo" quiere decir la temperatura a la que el vehículo se vuelve fluido en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, cizalla y fuerza centrífuga de forma similar a la de un material cristalino en estado líquido. La azitromicina de la mezcla fundida puede disolverse en la mezcla fundida, puede ser una suspensión de azitromicina cristalina distribuida en la mezcla fundida, o cualquier combinación de estados de ese tipo o de los estados que están entre medias. Preferiblemente, la mezcla fundida comprende una suspensión homogénea de azitromicina cristalina en el vehículo fundido en el que la fracción de azitromicina que se funde o disuelve en el vehículo fundido se mantiene relativamente baja. Preferiblemente, menos de aproximadamente 30% en peso de la azitromicina total se funde o disuelve en el vehículo fundido. Se prefiere que la azitromicina esté presente en forma del dihidrato cristalino. Por lo tanto, por "mezcla fundida" se quiere decir que la mezcla de azitromicina y el vehículo se calienta lo suficiente para que la mezcla se vuelva lo suficientemente fluida como para que se pueda dar forma de gotas a la mezcla o atomizarse. La atomización de la mezcla fundida puede llevarse a cabo usando cualquiera de los procedimientos de atomización que se describen a continuación. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, cizalla y fuerza centrífuga, tal como la que ejerce un atomizador centrífugo o de disco giratorio. Por lo tanto, la mezcla de azitromicina/vehículo puede considerarse "fundida'' cuando cualquier porción del vehículo y azitromicina se vuelven fluidas de tal forma que la mezcla, en su conjunto, sea lo suficientemente fluida para que pueda atomizarse. En general, una mezcla es lo suficientemente fluida para atomizarse cuando la viscosidad de la mezcla fundida es inferior a aproximadamente 20.000 cp (20.000 mPa-s), preferiblemente inferior a aproximadamente 15.000 cp (15.000 mPa-s), más preferiblemente inferior a aproximadamente 10.000 cp (10.000 mPa-s). A menudo, la mezcla se funde cuando la mezcla se calienta por encima del punto de fusión de uno o más de los componentes del vehículo, en los casos en los que el vehículo es lo suficientemente cristalino como para tener un punto de fusión relativamente brusco; o, cuando los componentes del vehículo son amorfos, por encima del punto de reblandecimiento de uno o más de los componentes del vehículo. De este modo, la mezcla fundida es a menudo una suspensión de partículas sólidas en una matriz fluida. En una realización preferida, la mezcla fundida comprende una mezcla de partículas de azitromicina sustancialmente cristalina suspendidas en un vehículo que es sustancialmente fluido. En casos de ese tipo, puede disolverse una porción de la azitromicina en el vehículo fluido y una porción del vehículo puede permanecer sólida. Aunque el término "fundir" se refiere específicamente a la transición de un material cristalino de su estado cristalino a su estado líquido, lo que ocurre en su punto de fusión, y el término "fundido" se refiere a un material cristalino de ese tipo en su estado líquido, tal como se usa en la presente memoria, los términos se usan en un sentido más amplio, refiriéndose en el caso de "fundir" al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales lo suficiente para que se vuelva fluido en el sentido de que puede bombearse o atomizarse de forma similar a un material cristalino en estado líquido. Del mismo modo "fundido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que está en un estado fluido de ese tipo. Puede usarse virtualmente cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica fundir el vehículo en un tanque, añadir la azitromicina al vehículo fundido y después mezclar la mezcla para asegurar que la azitromicina se distribuye de forma uniforme en ella. De forma alternativa, pueden añadirse al tanque tanto la azitromicina como el vehículo y la mezcla calentarse y mezclarse para formar la mezcla fundida. Cuando el vehículo comprende más de un material, la mezcla fundida puede prepararse usando dos tanques, fundiendo un primer vehículo en un tanque y un segundo en otro. La azitromicina se añade a uno de estos tanques y se mezcla tal como se describe anteriormente. En otro procedimiento, puede usarse un sistema de tanque en agitación continua, en el que la azitromicina y el vehículo se añaden de forma continua a un tanque calefactado equipado con medios para el mezclado continuado, mientras que la mezcla fundida se extrae continuamente del tanque. La mezcla fundida puede formarse también usando un molino continuo, tal como un molino Dyno®. La azitromicina y el vehículo se alimentan de forma típica al molino continuo en forma sólida, entra en una cámara de molienda que contiene medios para moler, tales como perlas de 0,25 a 5 mm de diámetro. La cámara de molienda típicamente está cubierta con una camisa de forma que puede hacerse circular fluido calefactor o refrigerador alrededor de la cámara para controlar su temperatura. La mezcla fundida se forma en la cámara de molienda y sale de la cámara a través de un separador para extraer los medios de molienda. Un procedimiento especialmente preferido para formar la mezcla fundida es mediante un extrusor. Por "extrusor" se quiere decir un dispositivo o conjunto de dispositivos que crea un extruido fundido mediante calor y/o fuerzas de cizalla y/o produce un extruido mezclado de forma uniforme a partir de una mezcla sólida y/o líquida (por ejemplo fundida). Los dispositivos de ese tipo incluyen, pero sin limitación, extrusores de tornillo único; extrusores de tornillo doble, que incluyen los extrusores de rotación consonante, rotación contraria, entrecruzada y no entrecruzada; extrusores de tornillos múltiples; extrusores de pistón, que consisten en un cilindro calefactado y un pistón para extruir la mezcla fundida; extrusores de bomba de engranajes, que consiste en una bomba de engranajes calefactada, generalmente con rotación contraria, que de forma simultánea calienta y bombea la mezcla fundida; y extrusores transportadores. Los extrusores transportadores comprenden un medio transportador para transportar mezclas sólidas y/o en polvo, tales como transportadora de tornillo o transportadora neumática y una bomba. Al menos una parte del medio transportador se calienta a una temperatura lo suficientemente elevada como para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede dirigirse opcionalmente a un tanque de acumulación, antes de dirigirse a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente, puede usarse una mezcladora en línea antes o después de la bomba para asegurarse de que la mezcla fundida es sustancialmente homogénea. En cada uno de estos extrusores la mezcla fundida se mezcla para formar un extruido mezclado uniformemente. El mezclado de ese tipo puede lograrse por diversos medios mecánicos y de procesamiento, que incluyen elementos de mezclado, elementos de amasado y mezclado con cizallamiento por contracorriente. Por lo tanto, en dispositivos de ese tipo, la composición se alimenta al extrusor, que produce una mezcla fundida que puede dirigirse al atomizador. Una vez se ha formado la mezcla fundida, se lleva a un atomizador que fracciona la mezcla fundida en gotas pequeñas. Puede usarse virtualmente cualquier procedimiento para llevar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o vasos con pistón. Cuando se usa un extrusor para formar la mezcla fundida, puede usarse el extrusor mismo para llevar la mezcla fundida al atomizador. Típicamente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada mientras se lleva la mezcla al atomizador para evitar la solidificación de la mezcla y para mantener la mezcla fundida fluida. Generalmente, la atomización sucede en una de varias maneras, que incluyen (1) mediante boquillas de "presión" o de fluido único; (2) mediante boquillas de dos fluidos; (3) mediante atomizadores centrífugos o de disco giratorio; (4) mediante boquillas ultrasónicas; y (5) mediante boquillas vibratorias mecánicas. Pueden encontrarse descripciones detalladas de procedimientos de atomización, que incluyen el uso de los atomizadores de disco giratorio para obtener tamaños de partícula específicos, en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers'Handbook (7a Ed. 1997). Una vez que se ha atomizado la mezcla fundida, las gotitas se coagulan, típicamente poniéndolas en contacto con un gas o líquido a una temperatura inferior a la temperatura de solidificación de las gotitas. Típicamente, es deseable que las gotitas se coagulen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. A menudo, la coagulación a temperatura ambiente provoca una solidificación lo suficientemente rápida de las gotitas como para evitar una formación excesiva de éster de azitromicina. Sin embargo, la etapa de coagulación a menudo se realiza en un espacio cerrado para simplificar la recogida de los multipartícuiados. En casos de ese tipo, la temperatura del medio de coagulación (ya sea gas o líquido) aumentará con el tiempo al ir introduciendo las gotitas en el espacio cerrado, provocando la posible formación de ésteres de azitromicina. Así, a menudo se hace circular un gas o líquido refrigerante por el espacio cerrado para mantener una temperatura de coagulación constante. Cuando el vehículo que se usa es altamente reactivo con azitromicina y debe limitarse el tiempo durante el que la azitromicina está expuesta al vehículo fundido, el gas o líquido refrigerante puede enfriarse por debajo de la temperatura ambiente para promover una coagulación rápida, manteniendo así la formación de ésteres de azitromicina en niveles aceptables. Los procedimientos de base térmica adecuados se describen en detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos con el expediente n° PC25015, que se titula "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by elt-Congeal Processes" y en la solicitud de patente de Estados Unidos con el expediente n° PC25122, que se titula "Extrusión Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates", presentadas de forma concurrente con la presente. Los multipartícuiados pueden prepararse también mediante un procedimiento de base líquida que comprende las etapas de (a) formar una mezcla que comprende azitromicina, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un líquido; (b) formar partículas a partir de la mezcla de la etapa (a); y (c) eliminar una parte sustancial del líquido de las partículas de la etapa (b) para formar multipartícuiados. Preferiblemente, la etapa (b) es un procedimiento que se selecciona de (i) atomización de la mezcla, (i¡) recubrimiento de núcleos germinales con la mezcla, (iii) granulación en húmedo de la mezcla y (iv) extrusión de la mezcla en una masa sólida seguido de esferonización o molienda de la masa. Preferiblemente, el líquido tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 150°C. Ejemplos de líquidos adecuados para la formación de multiparticulados usando procedimientos con base líquida incluyen agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, diversos isómeros de propanol y diversos isómeros de butanol; cetonas, tal como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres, tales como metil-terc-butiléter, etiléter y etilenglicol monoetiléter; clorocarburos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; N,N-dimetilacetamida; acetonitrilo; y sus mezclas. En una realización, las partículas se forman por atomización de la mezcla usando una boquilla apropiada para formar gotitas pequeñas de la mezcla, que se pulverizan a una cámara de desecado en la que hay una fuerza potente que impulsa la evaporación del líquido, para producir partículas sólidas generalmente esféricas. La fuerza potente que impulsa la evaporación del líquido se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del líquido muy por debajo de la presión de vapor del líquido a la temperatura de las partículas en la cámara de desecado. Esto se logra (1) manteniendo la presión de la cámara de desecado a vacío parcial (por ejemplo, 0,01 (1 ,01 KPa) a 0,5 atm (50,66 KPa)); o (2) mezclando las gotitas con un gas de desecado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Los procedimientos de pulverización-desecado y el equipo de pulverización- desecado se describen de forma general en Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6a Ed. 1984). En otra realización, las partículas se forman recubriendo la mezcla líquida sobre los núcleos germinales. Los núcleos germinales pueden prepararse a partir de cualquier material adecuado tal como almidón, celulosa microcristalina, azúcar o cera y por cualquier procedimiento conocido, tal como fusión- o pulverización-coagulación, extrusión/esferonización, granulación, pulverización-desecado y similares. La mezcla líquida puede pulverizarse sobre núcleos germinales de ese tipo usando equipamiento de recubrimiento que se conoce en la técnica farmacéutica, tales como recubridoras en cubetas (por ejemplo, Hi-Coater disponible en Freund Corp. de Tokio, Japón, Accela-Cota disponible en Manesty de Liverpool, Reino Unido), recubridoras de lecho fluido (por ejemplo recubridoras Würster o recubridoras de pulverización superior, disponibles de Glatt Air Technologies, Inc. de Ramsey, Nueva Jersey y de Niro Pharma Systems de Bubendorf, Suiza) y granuladoras rotatorias (por ejemplo, CF-Granulator, disponible en Freund Corp). En otra realización, la mezcla líquida puede granularse en húmedo para formar las partículas. La granulación es un procedimiento por el que partículas relativamente pequeñas se desarrollan para proporcionar partículas granulares mayores, a menudo con ayuda de un vehículo, que se conoce también como aglutinante en la técnica farmacéutica. En el granulado en húmedo, se usa un líquido para aumentar las fuerzas intermoleculares entre las partículas, lo que produce una potenciación de la integridad granular, que se denomina "resistencia" del granulo. A menudo, la resistencia del gránulo viene determinada por la cantidad de líquido que está presente en los espacios intersticiales entre las partículas durante el procedimiento de granulado. Cuando este es el caso, es importante que el líquido humedezca las partículas, de forma ideal con un ángulo de contacto de cero. Dado que un porcentaje elevado de las partículas que se están granulando son cristales de azitromicina muy hidrófilos, el líquido tiene que ser bastante hidrófilo para cumplir este criterio. Así, los líquidos eficaces para la granulación en húmedo tienden a ser también hidrófilos. Ejemplos de líquidos que se ha observado que son líquidos eficaces para la granulación en húmedo incluyen agua, etanoi, alcohol isopropílico y acetona. Preferiblemente, el líquido de granulado en húmedo es agua a pH de 7 o mayor. Pueden usarse varios tipos de procedimientos de granulado en húmedo para formar multiparticulados que contienen azitromicina. Ejemplos incluyen granulación en lecho fluido, granulación giratoria y mezcladores de cizalla elevada. En la granulación en lecho fluido se usa aire para agitar o "fluidificar" las partículas de azitromicina y/o vehículo en una cámara de fluidificación. Después el líquido se pulveriza en este lecho fluido, formando los gránulos. En la granulación giratoria, los discos horizontales giran a gran velocidad, formando una "ristra" giratoria de partículas azitromicina y/o de vehículo en las paredes del recipiente de granulado. El líquido se pulveriza en esta ristra, formando los gránulos. Los mezcladores de cizalla elevada contienen un agitador o impulsor para mezclar las partículas de azitromicina y/o vehículo. El líquido se pulveriza sobre el lecho de partículas en movimiento, formando gránulos. En estos procedimientos, todo o parte del vehículo puede disolverse en el líquido antes de pulverizar el líquido sobre las partículas. Así, en estos procedimientos, las etapas de formación de la mezcla líquida y la formación de partículas a partir de la mezcla líquida se producen de forma simultánea. En otra realización, las partículas se forman extruyendo la mezcla líquida en una masa sólida seguida de esferonización o molienda de la masa. En este procedimiento, la mezcla líquida, que está en forma de una suspensión plástica tipo pasta, se extruye a través de una placa o boquilla perforada para formar una masa sólida, a menudo en forma de varillas sólidas alargadas. Esta masa sólida se muele después para formar los multiparticulados. En una realización, la masa sólida se coloca, con una etapa de desecado entre medias o sin ella, sobre un disco giratorio que tiene protuberancias que descomponen el material en esferas, esferoides o varillas redondeadas multiparticulados. Los multiparticulados formados de ese modo se secan después para eliminar cualquier líquido residual. Este procedimiento se denomina a veces procedimiento de extrusión/esferonización en la técnica farmacéutica. Una vez se han formado las partículas, se elimina una parte del líquido, típicamente en una etapa de desecado, formando así los multiparticulados. Preferiblemente, al menos el 80% del líquido se elimina de las partículas, más preferiblemente al menos el 90% y lo más preferiblemente al menos el 95% del líquido se elimina de la partícula durante la etapa de desecado. Procedimientos de base líquida adecuados se describen más completamente en la solicitud de patente de Estados Unidos con n° de serie 60/527.405, Expediente n° PC25018, que se titula "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", presentado de forma concurrente con la presente. Los multiparticulados pueden prepararse también mediante un procedimiento de granulado que comprende las etapas de (a) formar una mezcla sólida que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) granular la mezcla sólida para formar multiparticulados. Ejemplos de procedimientos de granulado de ese tipo incluyen granulado en seco y granulado de fundidos, ambos notorios en la técnica. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18a, 1990). Un ejemplo de procedimiento de granulado en seco es la compactación por rodillos. En los procedimientos de compactación por rodillos, la mezcla sólida se comprime entre rodillos. Los rodillos pueden estar diseñados de tal forma que el material comprimido resultante esté en forma de pequeñas perlas o gránulos del diámetro deseado. De forma alternativa, el material comprimido tiene forma de una cinta que puede molerse para formar multiparticulados usando procedimientos notorios en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 18a, 1990). En los procedimientos de granulación de fundidos, la mezcla sólida se alimenta a un granulador que tiene la capacidad de calentar o fundir el vehículo. El equipamiento adecuado para usarse en este procedimiento incluye granuladores de cizalla elevada y extrusores de tornillo único o múltiples, tales como los que se describen anteriormente para los procedimientos de fusión-coagulación. En los procedimientos de granulación de fundidos, la mezcla sólida se coloca en el granulador y se calienta hasta que la mezcla sólida forma un aglomerado. Después, la mezcla sólida se amasa o mezcla hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado. Después se enfrían los gránulos formados de este modo, se sacan del granulador y se tamizan a la fracción de tamaño deseado, formando así los multiparticulados. Aunque la azitromicina de los multiparticulados puede ser amorfa o cristalina, se prefiere que una porción sustancial de la azitromicina sea cristalina, preferiblemente el dihidrato cristalino. Por "porción sustancial" se quiere decir que al menos el 80% de la azitromicina sea cristalina. Se prefiere la forma cristalina porque tiende a producir multiparticulados con estabilidad química y física mejorada. La cristalinidad de azitromicina en los multiparticulados se determina usando análisis de difracción de cristales finos por rayos X (PXRD). En un procedimiento ejemplar, el análisis por PXRD puede realizarse en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En est análisis, se cargan muestras de aproximadamente 500 mg en cubetas de muestreo Lucite y la superficie de la muestra se iguala usando un portaobjetos de vidrio de microscopio para proporcionar una superficie de muestra igualada de forma consistente que está a nivel con la parte superior de la cubeta de muestreo. Las muestras se centrifugan en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (S/B KCua, ? = 1 ,54 Á) se opera con un voltaje de 45 kV y con una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen durante un período de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en modo de barrido de detección continuo y con una velocidad de barrido de aproximadamente 12 segundos/incremento y un incremento de 0,02°/incremento. Los difractog ramas se recogen en el intervalo de 2T de 10° a 16°. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina comparando con patrones de calibrado de la forma siguiente. Los patrones de calibrado consisten en mezclas físicas de 20% en peso/80% en peso de azitromicina/vehículo y 80% en peso/20% en peso de azitromicina/vehículo. Cada mezcla física se mezcla en conjunto 15 minutos en una mezcladora Turbula. Usando el programa del aparato, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo de 2T de 10° a 16° usando una línea base lineal. Este intervalo de integración incluye todos los picos específicos para el fármaco que sea posible excluyendo los picos relacionados con los vehículos. Además, se omite el pico grande específico de azitromicina en aproximadamente 2T de 10° debido a la gran variabilidad entre un escáner y otro en esta área integrada. Se genera una curva de calibrado lineal del porcentaje de azitromicina cristalina frente al área bajo la curva del difractograma a partir de los patrones de calibrado. La cristalinidad de la muestra de experimentación se determina después usando estos resultados de calibrado y el área bajo la curva para la muestra de experimentación. Los resultados se expresan como porcentaje medio de la cristalinidad de azitromicina (en masa del cristal). Una clave para mantener la forma cristalina de azitromicina durante la formación de multiparticulados mediante procedimientos con base térmica y base líquida es mantener una actividad elevada del agua y cualesquiera disolventes del solvato en el vehículo, atmósfera o gas con los que la composición entre en contacto. La actividad del agua o del disolvente debería ser equivalente o mayor que la del estado cristalino. Esto asegurará que el agua o disolvente presente en la forma cristalina de azitromicina permanece en equilibrio con la atmósfera, previniendo así una pérdida de agua del hidrato o del disolvente del solvato. Por ejemplo, si el procedimiento para la formación de los multiparticulados requiere que la azitromicina cristalina, el dihidrato cristalino por ejemplo, sea expuesto a temperaturas elevadas (por ejemplo, durante un procedimiento de fusión- o pulverización-coagulación), debería mantenerse una humedad elevada en la atmósfera que está en torno a la azitromicina para limitar la pérdida del agua del hidrato de los cristales de azitromicina y de ese modo un cambio en la forma cristalina de la azitromicina. El nivel de humedad que se requiere es el equivalente o superior a la actividad del agua en el estado cristalino. Esto puede determinarse expenmentalmente, por ejemplo, usando un aparato de absorción de vapor dinámico. En este experimento, se coloca una muestra de la azitromicina cristalina en una cámara y se equilibra a una temperatura y humedad relativa constantes. Después se registra el peso de la muestra. Después se controla el peso de la muestra mientras se va disminuyendo la humedad relativa de la atmósfera en la cámara. Cuando la humedad relativa de la cámara desciende por debajo del nivel equivalente a la actividad del agua en el estado cristalino, la muestra empezará a perder peso al ir perdiendo el agua de hidratación. Así, para mantener el estado cristalino de la azitromicina, debería mantenerse el nivel de humedad a la humedad relativa a la que la azitromicina comienza a perder peso o por encima de ella. Puede usarse un experimento similar para determinar la cantidad apropiada de vapor de disolvente necesaria para mantener una forma de solvato cristalino de azitromicina.
Cuando se añade azitromicina cristalina, tal como la forma dihidrato, a un vehículo fundido, puede añadirse al vehículo una pequeña cantidad de agua, del orden del 30 al 100% en peso de la solubilidad del agua en el vehículo fundido a la temperatura de procesamiento, para asegurarse de que hay agua suficiente para evitar la pérdida de la forma cristalina del dihidrato de azitromicina. Del mismo modo, si se usa un procedimiento con base líquida para formar la composición, el líquido debería contener agua suficiente (por ejemplo del 30 al 100% en peso de la solubilidad del agua en el líquido) para evitar una pérdida del agua de la azitromicina cristalina hidratada. Además, la atmósfera en torno a la azitromicina durante cualesquiera etapas de desecado para eliminar el líquido debería humidificarse lo suficiente para evitar la pérdida de agua y mantener así la forma dihidrato cristalina. En general, cuanto más elevada sea la temperatura de procesamiento, más elevada será la concentración necesaria de vapor de agua o disolvente en el vehículo, atmósfera o gas al que se expone la azitromicina para mantener la forma hidratada o solvatada de la azitromicina. Procedimientos para mantener la forma cristalina de azitromicina mientras se forman multiparticulados se describen más en detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos con el n° de serie 60/527.316 ("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates", Expediente n° PC25021), presentada de forma concurrente con la presente. Los multiparticulados de la presente invención pueden someterse a postratamiento para mejorar la crístalinidad del fármaco y/o la estabilidad del multiparticulado. En una realización, los multiparticulados comprenden azitromicina y un vehículo, en el que el vehículo, cuando está en el multiparticulado y contiene la azitromicina y excipientes opcionales tiene un punto de fusión de Tm en °C; los multiparticulados se tratan después de la formación al menos con uno de (i) calentar los multiparticulados a una temperatura de al menos 35°C pero inferior a (Tm °C -10°C) y (ii) exponer los multiparticulados a un agente potenciador de la motilidad. Una etapa de postratamiento de ese tipo da como resultado un aumento de la cristalinidad del fármaco en los multiparticulados y típicamente una mejora de al menos uno de estabilidad química, estabilidad física y estabilidad de disolución de los multiparticulados. Los procedimientos de postratamiento se describen más completamente en la solicitud de patente de Estados Unidos con el n° de serie 60/527.245 ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", Expediente n° PC11900) presentada de forma concurrente con la presente. Preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, que comprenden de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% en peso de azitromicina, de aproximadamente 43 a aproximadamente 50% en peso de behenato de glicerilo y de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de poloxámero y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP, los multiparticulados de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolos a una temperatura de aproximadamente 40°C y una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40°C, durante 2 días o más. Se prefiere más que esta forma de dosificación comprenda además de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico. Más preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 46 a aproximadamente 48% en peso de Compritol® 888 ATO y de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% en peso de Lutrol® F127 NF; y un agente alcalinizante que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg de TSP, los multiparticulados de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolos a una temperatura de aproximadamente 40°C a una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40°C, desde aproximadamente 5 días a aproximadamente 3 semanas. Se prefiere más que esta forma de dosificación comprenda además de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg de hidróxido magnésico. Más preferiblemente, cuando la forma de dosificación de azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, que comprenden aproximadamente 50% en peso de dihidrato de azitromicina, aproximadamente 47% en peso de Compritol® 888 ATO y aproximadamente 3% en peso de Lutrol® F127 NF, los multiparticulados de azitromicina se someten a un postratamiento manteniéndolos a una temperatura de aproximadamente 40°C a una humedad relativa de aproximadamente 75%, o se sellan con agua en un envase que se mantiene a 40°C, durante aproximadamente 10 días o más. Preferiblemente, la concentración de ésteres de azitromicina en los multiparticulados es inferior a aproximadamente 1% en peso, basándose en la cantidad total de azitromicina presente en el multiparticulado, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5% en peso, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0.2% en peso y, lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,1% en peso. Los ésteres de azitromicina pueden formarse durante el procedimiento de formación de multiparticulados, durante otras etapas del procesamiento que se requieren para la fabricación de la forma de dosificación terminada, o durante el almacenamiento tras la fabricación pero antes de la administración. Debido a que las formas de dosificación de azitromicina pueden almacenarse durante hasta dos años o incluso más antes de su administración, se prefiere que la cantidad de ésteres de azitromicina en la forma de dosificación almacenada no sobrepase los valores anteriores antes de la administración. Los procedimientos para reducir la formación de ésteres se describen en más detalle en las solicitudes de patente de Estados Unidos cedidas conjuntamente con la presente con los n° de serie 60/527.244 ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", Expediente n° PC25015); 60 527.319 ("Controlled Reléase ultiparticulates Formed with Dissolution Enhancers" Expediente n° PC25016) y 60/527.405, ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", Expediente n° PC25018) presentadas de forma concurrente con la presente. Esta invención proporciona también un procedimiento para tratar una enfermedad o afección sensible al tratamiento con azitromicina, que comprende administrar a un mamífero, preferiblemente un ser humano que necesite un tratamiento de ese tipo, una cantidad terapéuticamente eficaz de azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Se prefiere también que la azitromicina esté en forma multiparticulada. El término "cantidad eficaz de azitromicina" quiere decir la cantidad de azitromicina que, cuando se administra, de acuerdo con la presente invención, previene el inicio, o alivia los síntomas, o detiene el progreso, o elimina una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero. En una realización preferida, las formas de dosificación de la presente invención se usan para tratar infección(es) bacterianas o protozoarias. En lo que se refiere a infecciones bacterianas o protozoarias, el término "tratar" quiere decir tratar o evitar infección(es) bacteriana(s) o protozoaria(s), que incluye curar, reducir los síntomas o ralentizar el progreso de dicha(s) infección(es).
Tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "infección(es) bacteriana(s) o protozoaria(s)" incluye infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que aparecen en mamíferos, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que pueden tratarse o prevenirse administrando antibióticos tales como el compuesto de la presente invención. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias de ese tipo y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo incluyen, pero sin limitación, las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, Grupos C y G de estreptococos, Clostrídium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones de las vías respiratorias relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones sin complicaciones de piel y tejidos blandos, abcesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos positivos para coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonias microscópicas), Virídans streptococci, Corynebacteríum minutissimum, Clostrídium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis e infección cervicouterina; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorroeae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Boirelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, keratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatls, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. infíuenzae, o Listeria spp.; enfermedad de complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontógena relacionada con la infección por Viridans streptococci; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo que pueden tratarse o prevenirse en los animales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de la vaca relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del cerdo relacionada con la infección por A pleuro, P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica del cerdo relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodyisinteriae; glosopeda de la vaca relacionada con la infección por Fusobacteríum spp.; metritis de la vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas peludas de la vaca relacionadas con la infección por Fusobacteríum necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosa de la vaca relacionado con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de la vaca relacionado con la infección protozoaria (es decir, neosporium); infecciones del tracto urinario en perros y gatos relacionados con la infección por E. coli; infecciones de la piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. negativos para coagulasa o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras afecciones que pueden ser tratadas por los compuestos y preparaciones de la presente invención incluyen malaria y aterosclerosis. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con infecciones de ese tipo que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento y composiciones de la presente invención se mencionan en J. P. Sandford y cois., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26a Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). La cantidad de azitromicina que se administra se variará necesariamente de acuerdo con principios notorios en la técnica, tomando en cuenta factores tales como la gravedad de la enfermedad o afección que se esté tratando y el tamaño y edad del paciente. En general, el fármaco debe administrarse de forma que se reciba una dosis eficaz, determinando la dosis eficaz a partir de intervalos de administración seguros y eficaces ya conocidos para la azitromicina. Para los seres humanos adultos y para los seres humanos pediátricos que pesen más de 30 kg, la cantidad de azitromicina que se administra en una dosis está típicamente entre aproximadamente 250 mgA y aproximadamente 7 gA. Preferiblemente, para los seres humanos adultos y para los seres humanos pediátricos por encima de 30 kg de peso, la forma de dosificación contiene entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 4 gA, más preferiblemente de aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 3 gA y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 ,8 a aproximadamente 2,2 gA. Para los seres humanos pediátricos que pesen 30 kg o menos, la dosis de azitromicina se ajusta proporcionalmente, de acuerdo con el peso del paciente y contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 mgA/kg de peso corporal del paciente, preferiblemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mgA/kg y más preferiblemente aproximadamente 60 mgA/kg. La presente invención es particularmente útil para administrar cantidades relativamente grandes de azitromicina a un paciente, con efectos secundarios Gl reducidos, con una terapia de dosis única en la que la dosis total administrada en la terapia comprende de aproximadamente 1 ,5 gA a aproximadamente 4,0 gA de azitromicina. Incluso más preferiblemente, esta dosis única comprende de aproximadamente 1 ,5 gA a aproximadamente 3,0 gA de azitromicina y lo más preferiblemente de 1 ,8 a 2,2 gA de azitromicina. Para aplicaciones en animales/veterinarias, la cantidad puede ajustarse, por supuesto, fuera de estos límites dependiendo por ejemplo, del tamaño del sujeto animal que se esté tratando. En el procedimiento de la presente invención, la azitromicina puede administrarse usando una terapia de dosis única o una terapia de dosis múltiples (por ejemplo, administrando más de una dosis en un solo día o administrando una o más dosis en el curso de 2-5 días o más). Puede administrarse una dosis diaria de 1 a 4 veces al día en tomas iguales. Preferiblemente, se administra una dosis al día de azitromicina.
Lo más preferiblemente, en el procedimiento de la presente invención, la azitromicina se administra usando una terapia de dosis única un solo día. "Dosis única" tal como se usa en la presente memoria, quiere decir administrar únicamente una dosis de azitromicina en el transcurso completo de la terapia. EJEMPLOS La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que no se pretende que la invención esté limitada por los detalles que se describen en ellos. En los ejemplos a continuación, se han empleado las siguientes definiciones y experimentos: Especificación de una cantidad en porcentaje (%) quiere decir porcentaje en peso basándose en el peso total, a no ser que se indique lo contrario. Lutrol® F127 NF (en lo sucesivo denominado "Lutrol®") y Pluronic® F127 (en lo sucesivo denominado "Pluronic®") que se conocen también como poloxámero 407 NF, son copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno que tienen un peso molecular, calculado sobre el valor de OH de 9,840 a 14.600 g/mol y que tienen una estructura general de en la que a es aproximadamente 101 y b es aproximadamente 56, que se obtiene de BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® es el equivalente farmacéutico de Pluronic®. Compritol® 888 ATO (en lo sucesivo denominado "Compritol®"), que está compuesto por una mezcla de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo, siendo predominante la fracción diéster, se sintetiza por esterificación de glicerol por el ácido behénico (ácidos grasos de C22) y después se atomiza mediante pulverización-refrigeración, se obtuvo de GATTEFOSSÉ Corporation, Saint Priest, Cedex, Francia. "gA" es una abreviatura de "gramos de azitromicina activa". Por ejemplo "2 gA" quiere decir 2 gramos de azitromicina activa. Ejemplo 1 Efecto de diversos agentes alcalinizantes sobre el pH estomacal Se realizó un estudio clínico para controlar el pH estomacal (usando una sonda de pH) después de administrar seis formulaciones diferentes que contenían agentes alcalinizantes. Antes de realizar el estudio clínico, se realizó un estudio de valoración con la formulación de agente alcalinizante para determinar el cambio en pH que resultaba de añadir HCI 0,1 N (pH 1 ,2) al agente alcalinizante. Las formulaciones analizadas incluían los siguientes agentes alcalinizantes: Formulación 1 - 176 mg de TSP anhidro Formulación 2 - 352 mg de TSP anhidro Formulación 3 - 352 mg de TSP anhidro y 500 mg de carbonato cálcico Formulación 4 - 352 mg de TSP anhidro y 250 mg de hidróxido magnésico Formulación 5 - 352 mg de TSP anhidro y 500 mg de Trometamina (TRIS) Formulación 6 - 352 mg de TSP anhidro y 1000 mg de Trometamina (TRIS) Además, se preparó cada formulación mezclando el agente alcalinizante especificado con 19,36 g de sacarosa, 0,067 g de hidroxipropilcelulosa, 0,067 g de goma xantana, 0,2 g de dióxido de silicio coloidal, 0,14 g de aroma artificial de cereza, 0,23 g de aroma artificial de plátano y 0,4 g de dióxido de titanio. Etapa A - Valoración in vitro de agentes alcalinizantes Se desarrollaron curvas de valoración in vitro para cada una de las seis formulaciones. Se usó un volumen de 60 mi de agua para constituir las suspensiones de cada formulación y del placebo. Después se determinaron las curvas de valoración in vitro, para cada suspensión, valorando la suspensión con incrementos de 0,2 mi a 5 mi de HCI 0,1 N donde el tamaño del incremento subsiguiente dependía del cambio de pH asociado al incremento anterior. Las curvas de valoración de las suspensiones que contenían hidróxido magnésico o carbonato cálcico se dejaron equilibrar durante aproximadamente 5 minutos después de cada adición de ácido antes de leer los valores de pH. Los resultados del experimento in vitro para cada una de las formulaciones se proporcionan en la FIG. 1. Los datos de la FIG. 1 se usan en el procedimiento para estimar el cambio del pH estomacal en función del tiempo después de la ingestión de un agente alcalinizante. Para calcularlo, se debe asumir la cantidad de ácido presente en el estómago y también la velocidad de la producción de ácido. De la bibliografía (C. Lentner. Basle, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutrition, Geigy Scientific Tables (1981) 1 :123-133; Yamada, Tadataka (editores.), "Textbook of Gastroenterology", Volumen 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999, páginas 284-285), el volumen de ácido estomacal basal en ayunas es de 40 mi de HCI 0,04 M, o 0,96 mEq de H+ o 9,6 mi de HCI 0,1 N (0,1 mmol/ml). La velocidad basal de secreción de ácido es de 3 mEq/h (o 3/60 = 0,05 mEq/min). Para H+, el número de miliequivalentes (mEq) es igual al número de mmoles. El procedimiento de cálculo asume además que se aplican condiciones de equilibrio (es decir, un buen mezclado) y que no se vacía el estómago de la formulación ni del ácido gástrico. Los expertos en la técnica de los equilibrios ácido-base reconocerán que con los supuestos que se describen anteriormente, la estimación teórica del cambio del pH estomacal en función del tiempo tras la ingestión de un agente alcalinizante es matemáticamente idéntica a la estimación del pH de la formulación del agente alcalinizante en función del tiempo después de (1) añadir la cantidad basal completa de ácido (0,96 mmol) a la formulación en tiempo cero y (2) añadir ácido simultáneamente a una velocidad de 0,05 mmol/min a la formulación en un tiempo mayor que 0. En cualquier tiempo t dado, el volumen de HCI 0,1 N, V, que corresponde a estas condiciones se calcula de la forma siguiente: V = 0,96 mmol / (0,1 mmol/ml) + (0,05 mmol/ml) / (0,1 mmol/ml) x t(minutos) [Nota : 0,1 mmol/ml es la definición de HCI 0,1 N] Por lo tanto, t = (V - 9,6) / 0,5 Donde t es el tiempo en minutos y V es el volumen de HCI 0,1 N en la FIG. 1. Para las distintas formulaciones de agentes alcalinizantes, las gráficas de pH en función del tiempo (calculadas teóricamente) se muestran en la FIG. 2. Etapa B - Estudio clínico El estudio era un estudio abierto, aleatorio, controlado por placebo del pH gástrico de voluntarios adultos sanos, específicamente, dieciocho (18) voluntarios adultos sanos (6 sujetos por grupo) de entre 18 y 55 años de edad y con un intervalo de peso del 15% al 30% del recomendado basándose en el sexo, altura y estructura corporal. Los sujetos se asignaron a tres grupos diferentes. Cada grupo recibió dos formulaciones de experimentación y un tratamiento con placebo en un diseño entrecruzado de 3 vías: Grupo 1: Formulación 1 , Formulación 2 y placebo Grupo 2: Formulación 3, Formulación 4 y placebo Grupo 3: Formulación 5, Formulación 6 y placebo A los sujetos se les asignaron las secuencias de tratamiento de forma aleatoria en cada grupo. La formulación de experimentación se administró en forma de solución oral en una dosis única. Se usó agua como placebo. Cada sujeto recibió únicamente un tratamiento (formulación) al día. Había como mínimo 1 día de periodo de lavado entre los días de tratamiento. Antes de la administración, se realizaron los siguientes procedimientos: Se intubó a cada sujeto con la sonda de pH Synectics Digitrapper (Synectics Medical Ltd, Middlesex, Reino Unido) aproximadamente 30 minutos antes de la administración de la formulación del agente alcaiinizante o el placebo para obtener un pH inicial. Se realizó un registro continuo de pH desde 30 minutos antes de la administración de la dosis mientras estaban en posición sedente. Si no se hubiera demostrado un pH inicial < 2,0 para un sujeto, ese sujeto se hubiera excluido del estudio. Sin embargo, no se excluyó a ningún sujeto. Después, se administraba la dosis de experimentación de una Formulación (1 , 2, 3, 4, 5 ó 6) o placebo, dependiendo del grupo y secuencia de tratamiento asignada, por vía oral. La dosis se tragaba fácilmente alrededor del Digitrapper. Para estandarizar las condiciones, se requería que todos los sujetos se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas (incluyendo agua) durante las 2 primeras horas después de la administración. Se realizó un registro continuo del pH hasta 2 horas después de la administración en posición sedente. Considerando alguna variabilidad entre sujetos para todas las formulaciones, se extrajeron las siguientes conclusiones. Las formulaciones que contenían TRIS, en general, exhibieron la duración mayor del aumento de pH de todas las formulaciones. La respuesta por sujetos a la formulación que contenía carbonato cálcico era igual o mayor que la de la formulación que contenía hidróxido magnésico. Exceptuando la Formulación 1 , todas las demás formulaciones, de media, elevaron el pH a 6, o más, durante al menos 20 minutos. Ejemplo 2 Comparación de las velocidades de liberación in vitro de formas de dosificación con cantidades diferentes del mismo agente alcalinizante Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina para diversas formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, que contenían cada una 2 gA del mismo multiparticulado de azitromicina (MP1) y cantidades variables de TSP como agente alcalinizante, comparados con una forma de dosificación de azitromicina que contenía multiparticulados MP1 y sin TSP y con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que sí contenía TSP. Las formas de dosificación de liberación mantenida se prepararon como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que el estudio de velocidad de liberación in vitro y sus resultados se describen en la Etapa B siguiente. Etapa A - Preparación de formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina Se prepararon cinco formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina (en lo sucesivo denominadas "SR1", "SR2", "SR3", "SR4", "SR5") mezclando 2000 mgA de multiparticulados de azitromicina MP1, preparados tal como se describe a continuación, con una de las seis mezclas de excipientes, tal como se describe a continuación en este ejemplo: SR1 incluía 38,7 g de sacarosa y 50 mg de TSP, SR2 incluía 38,7 g de sacarosa y 100 mg de TSP, SR3 incluía 38,7 g de sacarosa y 264 mg de TSP, SR4 incluía 38,7 g de sacarosa y 356 mg de TSP, y SR5 incluía 38,7 g de sacarosa y 500 mg de TSP, Además, se preparó una forma de dosificación multiparticulada de Control mezclando 2000 mgA de multiparticulados de azitromicina, que se describen en este ejemplo y 38,7 g de sacarosa. Multiparticulados de azitromicina "?? Se prepararon multiparticulados de azitromicina MP1 que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 46% en peso y Lutrol® al 4% en peso. Específicamente, se mezclaron dihidrato de azitromicina (5000 g), Compritol® (4600 g) y Lutrol® (400 g) en una mezcladora de doble capa (Blend Master C419145 comprada de Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA) durante 20 minutos. Después se quitaron los grumos de esta mezcla usando un molinillo FitzMill® Comminutor L1A (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL) a 3000 rpm, con las cuchillas en posición directa usando un tamiz de 0,065 pulgadas (0,165 cm). La mezcla se mezcló otra vez en una mezcladora de doble capa durante 20 minutos, formando un premezclado. El premezclado se administró a un extrusor de doble tomillo B&P de 19 mm (MP19-TC con un relación de L/D de 25 comprada en B & P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI) con una velocidad de 120 g/minuto, para formar la mezcla fundida a una temperatura de aproximadamente 90°C. No se añadió agua al extrusor. El extrusor produjo una mezcla fundida que consistía en una suspensión del dihidrato de azitromicina en el Compritol®/Lutrol®. Después la mezcla fundida se alimentó al centro de un atomizador de disco giratorio para formar multiparticulados de azitromicina. El atomizador de disco giratorio, que se hizo a medida, consistía en un disco de acero inoxidable con forma de intestino de 10,1 cm (4 pulgadas) de diámetro. La superficie del disco se calienta a aproximadamente 90°C con un calentador de capa fina por debajo del disco. Ese disco se monta sobre un motor que impulsa el disco hasta aproximadamente 10.000 rpm. El ensamblaje completo está incluido en una bolsa de plástico de aproximadamente 8 pies (243,84 cm) de diámetro para permitir la coagulación y para capturar los multiparticuiados formados por el atomizador. Desde una salida por debajo del disco se introduce aire para proporcionar refrigeración de los multiparticuiados al coagularse y para inflar la bolsa hasta su tamaño y forma desplegados. Un equivalente comercial adecuado, a este atomizador de disco giratorio, es el atomizador giratorio FX1 de 100 mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca). La superficie del atomizador de disco giratorio se mantenía a 90°C y el disco se giraba a 5500 rpm, mientras se formaban los multiparticuiados de azitromicina. El tiempo medio de permanencia del dihidrato de azitromicina en el extrusor era de aproximadamente 60 segundos y el tiempo total que permanecía la azitromicina en la suspensión fundida era inferior a aproximadamente 3 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se coagularon en el aire ambiente y se recogieron. Los multiparticuiados de azitromicina preparados por este procedimiento, tenían un diámetro de aproximadamente 200 µ??. Las propiedades de los multiparticuiados fundidos-coagufados tales como tamaño de la partícula pueden controlarse por la viscosidad de la mezcla fundida y las condiciones de procesamiento. Dada la combinación de los materiales de las realizaciones preferidas de la presente invención, la viscosidad de la mezcla fundida no cambia siempre que la temperatura del sistema calefactor se mantenga a 90°C. El tamaño de los multiparticuiados de azitromicina puede controlarse mediante la velocidad de alimentación (la cantidad de materiales fundidos que se cargan en el atomizador de disco giratorio) y la velocidad del disco (diámetro de 4 pulgadas (10,16 cm)). Por ejemplo, pueden formarse partículas de 200 pm mediante una combinación de 1) velocidad de alimentación de 8,4 kg/h y velocidad de disco de 5500 rpm o 2) velocidad de alimentación de 20 kg/h y velocidad de disco de 5800 rpm, o 3) velocidad de alimentación de 25 kg/h y velocidad de disco de 7100 rpm. Posteriormente los multiparticulados de azitromicina se sometieron a postratamiento colocándolos en una bandeja poco profunda, a una profundidad de aproximadamente 2 cm y después colocando la bandeja en un horno a 40°C, manteniendo una humedad relativa del 75%, durante 5 días. Cada forma de dosificación multiparticulada de azitromicina se preparó usando 4,2 gramos de multiparticulados de azitromicina para proporcionar un equivalente de 2 gA de azitromicina. Etapa B - Estudio de velocidad de liberación de azitromicina in vitro Se determinaron las velocidades de liberación de azitromicina in vitro, en HCI 0,01 N que simula el fluido estomacal cuando está en estado alimentado y se usó en lugar de HCI 0,1 N para evitar la degradación ácida de la azitromicina, para las formas de dosificación de liberación mantenida (2 gA cada una) SR1 , SR2, SR3, SR5 y SR5 que contenían cantidades variables de TSP como agente alcalinizante. Se determinó también la velocidad de liberación in vitro del multiparticulado (2 gA), que no contenía TSP. Además, se determinó la velocidad de liberación in vitro del control de liberación inmediata (IR), de dos envases de dosis única de venta en el mercado de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY). Cada envase de dosis única contenía 1048 mg de dihidrato de azitromicina (1 gA), 88 mg de TSP y otros excipientes. Los datos de la Tabla 1 , que se muestra a continuación, demuestran que la velocidad de liberación de azitromicina, de estos multiparticulados, se ralentiza de forma creciente cuando se administra con cantidades crecientes de TSP. Este estudio in vitro de velocidad de liberación de azitromicina, que se refleja en la Tabla 1, se realizó de la forma siguiente. Las formas de dosificación de liberación mantenida, que contenían cada una aproximadamente 2 gA de azitromicina en multiparticulados y control multiparticulado y el control de liberación inmediata, se colocaron en frascos individuales de 125 mi. Después se añadieron 60 mi de agua purificada y el frasco se agitó durante 30 segundos. El contenido se añadió a un matraz dissoette de Tipo 2 USP equipado con palas recubiertas de Teflón que giraban a 50 rpm. El matraz contenía un volumen de 750 mi de HCI 0,01 N que se mantenía a 37,0 + 0,5°C. La botella se enjuagó dos veces con 20 mi de HCI del matraz y el enjuague se devolvió al matraz para completar un volumen final de 750 mi. Después se recogió una muestra de 3 mi del fluido del matraz a los 15, 30, 60, 120 y 180 minutos de la adición de los multiparticulados al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringuilla de 0,45 pm antes de analizarlo por cromatografía líquida de alta resolución (Hewlett Packard 1100, columna Waters Symmetry Ce, tampón de acetonitrilo:metanol:KH2P04 25 mM 45:30:25 a 1 ,0 ml/minuto, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotómetro de ordenación de diodos).
Tabla 1 Ejemplo 3 Comparación de las velocidades de liberación in vitro de formas de dosificación que tienen diferentes agentes alcalinizantes Se determinaron las velocidades de liberación de azitromicina in vitro, en HCI 0,01 N para diversas formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, que cada una contenía 2 gA de los multiparticulados de azitromicina MP1 que se prepararon con una de tres mezclas de excipientes, tal como se describe a continuación: "SR6° incluía 38,7 g de sacarosa y 100 mg de la base débil carbonato sódico, "SR7" incluía 38,7 g de sacarosa y 50 mg de hidróxido magnésico, y "SR8" incluía 38,7 g de sacarosa y 1 ,0 g de Liquid Maalox® (cereza suave, potencia media, de Novartis) que contiene 37,1 mg de hidróxido de aluminio, 37,1 mg de hidróxido magnésico y 3,7 mg de simeticona. Las velocidades de liberación de azitromicina a partir de estas formas de dosificación de liberación mantenida se midieron in vitro tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de estos experimentos de disolución, que se proporcionan en la Tabla 2, a continuación, demostraron que la adición de diversos agentes alcalinizantes ralentizó la liberación de azitromicina a partir de los multiparticulados MP1 comparados con la liberación de estos multiparticulados sin un agente alcalinizante que se muestra en la Tabla 1. Tabla 2 Ejemplo 4 Evaluación in vitro del efecto de la adición de agente alcalinizante sobre las velocidades de liberación de formas de dosificación de liberación inmediata Se determinó el efecto comparativo de la adición de un agente alcalinizante sobre las velocidades de liberación in vitro en HCI 0,01 N para la forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina en comprimidos Zithromax®. Los comprimidos de Zithromax® contienen dihidrato de azitromicina equivalente a 250 mgA de azitromicina, fosfato calcico dibásico (138,84 mg), que es un agente alcalinizante y otros excipientes diversos. Las velocidades de liberación de azitromicina a partir de los comprimidos de Zithromax®, añadiendo o no un agente alcalinizante adicional, específicamente 176 mg de TSP, se midieron in vitro tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de estos experimentos de disolución se proporcionan en la Tabla 3, a continuación. Tabla 3 Estos resultados confirman que, cuando se combina con un agente alcalinizante, se ralentiza la velocidad de liberación de una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata. Ejemplo 5 Comparación de velocidades de liberación in vitro en formas de dosificación que tienen diferentes multiparticulados de azitromicina Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina, en Na2HP04 0,1 M, para diversas formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, que contenían cada una 2 gA de diferentes multiparticulados de azitromicina y la misma cantidad de un agente alcalinizante común. Las formas de dosificación de liberación mantenida se prepararon tal como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que el estudio de la velocidad de liberación in vitro y sus resultados, se describen en la Etapa B siguiente. Etapa A - Preparación de formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina Se prepararon seis formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, específicamente SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 y SR14 mezclando multiparticulados de azitromicina, respectivamente, MP2, P3, MP4, MP5, MP6 o P7, cada una, con la misma mezcla de dos agentes alcalinizantes (es decir, 352 mg de TSP y 250 mg de hidróxido magnésico) y excipientes (es decir 19,36 g de sacarosa, 67 mg de hidroxipropilcelulosa, 67 mg de goma xantana, 110 mg de dióxido de silicio coloidal, 400 mg de dióxido de titanio, 140 mg de aromatizante de cereza y 230 mg de aromatizante de plátano). Multiparticulados de azitromicina Se prepararon multiparticulados de azitromicina "MP2" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que los multiparticulados MP1 en el Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó entonces a través de un extrusor B&P de 19 mm de tornillo doble, con una velocidad de 131 g/minuto, para formar la mezcla fundida. A la vez se añadió agua al extrusor con una velocidad que proporcionó un contenido en agua en la mezcla fundida del 2% en peso y los multiparticulados se sometieron a postratamiento durante 21 días para formar multiparticulados de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 188 mieras. Se prepararon multiparticulados de azitromicina "MP3" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que los multiparticulados MP2 de este Ejemplo, a excepción de que el disco rotaba a 4800 rpm, para formar multiparticulados de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 204 mieras. Se prepararon multiparticulados de azitromicina "MP4" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso del mismo modo que los multiparticulados MP2 de este Ejemplo, a excepción de que el disco rotaba a 4100 rpm, para formar multiparticulados de azitromicina con un diámetro medio de aproximadamente 227 mieras. Se prepararon multiparticulados de azitromicina "MP5" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 48% en peso y Lutrol® al 2% en peso del mismo modo que los multiparticulados MP1 en el Ejemplo 1 , a excepción de que la mezcla se alimentó después a través de un extrusor Leistritz de tornillo doble de 27 mm, con una velocidad de 140 g/minuto, para formar la mezcla fundida. Se prepararon multiparticulados de azitromicina "MP6" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® F127 al 3% en peso usando el procedimiento siguiente. Primero, se pesaron 15 kg de dihidrato de azitromicina, 14,1 kg del Compritol® y 0,9 kg del Lutrol® y se pasaron a través de un molino Quadro 194S Cornil en ese orden. La velocidad del molino era de 600 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz n° 2C-075-H050/60 (de recorrido especial), un impulsor de palas planas n° 2C1607-049 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. La mezcla sin grumos se mezcló usando una mezcladora de vaso de acero inoxidable Servo Lift de 100 I que giraba a 20 rpm, durante un total de 500 rotaciones, formando una premezcla. La premezcla se administró a un extrusor de doble tomillo Leistritz de 50 mm (Modelo ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) con una velocidad de 25 kg/h. El extrusor se operó en modo de rotación consonante a aproximadamente 300 rpm y se conectó con una unidad de fusión/pulverización-coagulación. El extrusor tenía nueve zonas segmentadas de tambores y una longitud de extrusor total de 36 diámetros de tomillo (1 ,8 m). Se inyectó agua en el tambor número 4 con una velocidad de 8,3 g/minuto (2% en peso). La velocidad de extrusión del extrusor se ajustó para producir una suspensión de mezcla fundida del dihidrato de azitromicina en el CompritolO/Pluronic® a una temperatura de aproximadamente 90°C. La suspensión de la mezcla fundida se administró a un atomizador de disco giratorio que giraba a 7600 rpm, cuya superficie se mantenía a 90°C. El tiempo total máximo que el dihidrato de azitromicina estaba expuesto a la suspensión fundida era inferior a aproximadamente 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y coagularon en presencia de aire refrigerante que circulaba a través de la cámara de recogida del producto. Se determino que el tamaño medio de las partículas era de 188 pm usando un analizador de tamaño de partículas Horiba LA-9 0. También se evaluaron muestras de los multiparticulados mediante PXRD, lo que demostró que aproximadamente 99% de la azitromicina de los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino. Los multiparticulados así formados se sometieron a postratamiento colocando las muestras en tambores sellados que después se colocaron en una cámara de atmósfera controlada a 40°C durante 3 semanas. Se prepararon multiparticulados de azitromicina " P7" que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® F127 al 3% de la forma siguiente. Se pesó dihidrato de azitromicina (140 kg) y se pasó a través de un molino Quadro Cornil 196S con una velocidad del molino de 900 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz n° 2C-075-H050/60 (de recorrido especial, 0,075" (0,191 cm)), un impulsor n° 2F-1607-254 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. Después, se pesaron 8,4 kg del Lutrol® y después 131,6 kg del Compritol® y se pasaron a través de un molino Quadro 194S Cornil. La velocidad del molino se ajustó a 650 rpm. El molino estaba equipado con un tamiz n° 2C-075-R03751 (0,075° (0,191 cm)), un impulsor n° 2C-1601-001 y un espaciador de 0,225 pulgadas (0,572 cm) entre el impulsor y el tamiz. La mezcla molida se mezcló usando una mezcladora de vaso de acero inoxidable Gallay de 38 pies cúbicos (1 ,076 m3) que giraba a 10 rpm durante 40 minutos, durante un total de 400 rotaciones, formando una premezcla. La premezcla se administró a un extrusor de doble tornillo Leistritz de 50 mm a una velocidad de aproximadamente 20 kg/h. El extrusor se operó en modo de rotación consonante a aproximadamente 100 rpm y se conectó con una unidad de fusión/pulverización-coagulación. El extrusor tenía cinco zonas segmentadas de tambores y una longitud de extrusor total de 20 diámetros de tornillo (1 ,0 m). Se inyectó agua en el tambor número 2 con una velocidad de 6,7 g/minuto (2% en peso). La velocidad de extrusión del extrusor se ajustó para producir una suspensión de mezcla fundida del dihidrato de azitromicina en el Compritol(§>/Lutrol® a una temperatura de aproximadamente 90°C. La suspensión de la mezcla fundida se administró a un atomizador de disco giratorio de 10,1 cm de diámetro, que se describe anteriormente en el Ejemplo 2, que giraba a 6400 rpm y que mantenía una temperatura de superficie de disco de 90°C. El tiempo total máximo que la azitromicina estaba expuesta a la suspensión fundida era inferior a 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y coagularon en presencia de aire refrigerante que circulaba a través de la cámara de recogida del producto. Se determino que el tamaño medio de las partículas era de aproximadamente 200 µ?? usando un analizador de tamaño de partículas Malvern. Los multiparticulados así formados se sometieron a postratamiento colocando una muestra en un tambor sellado que después se colocó en una cámara de atmósfera controlada a 40°C durante 10 días. Las muestras de los multiparticulados postratados se evaluaron mediante PXRD, que demostró que aproximadamente el 99% de la azitromicina de los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino. Etapa B - Estudio de la velocidad de liberación de azitromicina ¡n vitro Se determinaron las velocidades de liberación in vitro de azitromicina, para las formas de dosificación de liberación mantenida (2 gA cada uno) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 y SR14 mediante el siguiente procedimiento de experimentación de disolución. Se añadió agua (60 mi) al frasco que contenía la forma de dosificación. La botella se cerró y después se invirtió varias veces para mezclar la suspensión. Cada formulación de dosificación de liberación mantenida, en forma de suspensión, se analizó añadiéndola al tampón de disolución en un aparato de palas giratorias estándar USP tal como se describe en la United States Pharmacppoeia (USP 26), experimento de disolución, capítulo 711, Aparato 2. Las palas se giraron a 50 rpm y el experimento de disolución se realizó en 840 mi de tampón de fosfato sódico 0,1 M, a pH 6,0 (+ 0,05) a 37 + 0,5°C. En los tiempos indicados tras la iniciación del experimento (es decir, la introducción de la forma de dosificación en el aparato), se analizaron alícuotas (típicamente 10 mi) filtradas del medio de experimentación para determinar la azitromicina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase inversa y detección UV de la forma siguiente. Se filtró una alícuota de la solución de experimentación para eliminar los particulados. Se inyectó un volumen fijo de 10 µ? en una columna (15 cm de longitud x 3,9 mm de DI) que se mantenía a 35 + 3°C. La fase móvil consistía en relaciones de volumen de acetonitrilo al 45%, metanol al 30% y tampón al 25%. El tampón consistía en KH2P04 25 mM, a pH 6,5. El caudal se ajustó a 1 ml/minuto. En el medio de experimentación de la disolución se determinó la cuantificación real de azitromicina por comparación del área de los picos del cromatograma de la muestra con el área de los picos de un cromatograma azitromicina convencional. Tabla 4 Los resultados de estos experimentos de disolución, que se proporcionan anteriormente en la Tabla 4, muestran que estas formulaciones diversas de multiparticulados y agente alcalinizante, cumplen el criterio de velocidad de liberación para el experimento in vitro con tampón a pH 6,0 de (i) de 15% a 55% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación a las 0,25 horas; (¡i) de 30% a 75% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación a las 0,5 horas; y (iii) mayor de 50% en peso de dicha azitromicina en dicha forma de dosificación 1 hora después de la administración al medio de experimentación de tampón. Ejemplo 6 Comparación ¡n vivo de formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina y una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata Se realizaron dos estudios clínicos para evaluar respectivamente la farmacocinética y tolerancia gastrointestinal de tres formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina, de la presente invención, cada una de las cuales contenía 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante y opcionalmente contenía 250 mg de hidróxido magnésico, comparadas con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que contenía la mitad de TSP (176 mg) como mucho y sin hidróxido magnésico. Las formas de dosificación de liberación mantenida se prepararon tal como se describe en la Etapa A, a continuación, mientras que los estudios clínicos de farmacocinética y efectos secundarios y sus resultados, se describen, respectivamente, en las Etapas B y C siguientes. Etapa A - Preparación de formas de dosificación de liberación mantenida de azitromicina Estas formas de dosificación de liberación mantenida se prepararon de la forma siguiente. Se prepararon dos formas de dosificación diferentes de liberación mantenida de azitromicina (en lo sucesivo denominadas "SR15" y "SR16") mezclando 4,2 g (2 gA) de multiparticulados de azitromicina, preparados tal como se describe a continuación, con excipientes diferentes. La forma de dosificación SR15 comprendía una mezcla de los multiparticulados de azitromicina y la mezcla de excipientes que se describe a continuación. La forma de dosificación SR16 comprendía una mezcla de los multiparticulados de azitromicina, la misma mezcla de excipientes e hidróxido magnésico. Para preparar SR16, se añadió hidróxido magnésico al frasco que contenía SR15. El contenido se mezcló agitando el frasco. SR12 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 5. Multiparticulados de azitromicina Se prepararon multiparticulados de azitromicina °MP8", que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 47% en peso y Lutrol® al 3% en peso, del mismo modo que los multiparticulados MP1 del Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó después a través de un extrusor de doble tornillo de 27 mm Leistritz (Modelo ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), a una velocidad de 140 g/minuto para formar la mezcla fundida. Agentes alcalinizantes v excipientes Se preparó una mezcla de excipientes para usarse combinada con los multiparticulados de azitromicina. La mezcla de excipientes consistía en una mezcla de 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante, 19,36 g de sacarosa (NF), 67 mg de hidroxipropilcelulosa (NF), 67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silicio coloidal (NF), 400 mg de dióxido de titanio (USP), 140 mg de aromatizante de cereza y 230 mg de aromatizante de plátano. También se prepararon frascos separados, que contenían 250 mg del agente alcalinizante opcional hidróxido magnésico (USP). Etapa B - Estudio clínico de la farmacocinética Se evaluaron la farmacocinética ¡n vivo de las formas de dosificación de los multiparticulados de azitromicina "SR15" y "SR16" en 32 sujetos humanos sanos en ayunas en un estudio aleatorio, abierto, paralelo, entrecruzado de dos vías. El Día 1, ocho sujetos recibieron la forma de dosificación multiparticulada de azitromicina SR15 y ocho sujetos recibieron la forma de dosificación multiparticulada de azitromicina SR16. Como controles, dos grupos (A y B) de ocho sujetos recibieron cada uno dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY) en los que cada dosis contiene 1048 mg de dihidrato de azitromicina, que es equivalente a 1000 mgA de azitromicina, 88 mg de TSP y los ingredientes inactivos apuntados anteriormente. Específicamente, se administraron 2 gA de cualquiera de las dos formulaciones de azitromicina (SR15 sin hidróxido magnésico o SR16 con hidróxido magnésico) o sobrecitos de azitromicina disponibles en el mercado, basándose en la aleatoriedad generada por ordenador para cada uno de los dos grupos de tratamiento. Para administrar las formulaciones SR15 y SR16, se añadieron 60 mi de agua al frasco que contenía SR15 y se agitó durante 30 segundos. El contenido entero del frasco se administró directamente a la boca del sujeto.
Se añadieron 60 mi adicionales de agua para enjuagar el frasco y el enjuague se administró a la boca del sujeto. Se administraron 120 mi más de agua usando un vaso dosificador. Para administrar dos sobrecitos de 1 g de azitromicina comercial, se vació el contenido de un envase de Zithromax® 1 g de dosis única en un vaso dosificador que contenía 60 mi de agua. La mezcla se agitó y se administró a la boca del sujeto. Se usaron 60 mi adicionales de agua para enjuagar el vaso y se administró el enjuague. Este procedimiento se repitió para el segundo envase de Zithromax® de dosis única. Todos los sujetos recibieron la dosis oralmente después de ayunar toda la noche. Después se pidió a todos los sujetos que se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas distintas del agua durante las 4 primeras horas después de la administración. Se extrajeron muestras de sangre (5 mi cada una) de las venas de los sujetos antes de la administración y a las 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas de la administración. Se determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando el ensayo de cromatografía líquida de alta resolución que se describe en Shepard y cois., J Chromatography. 565:321-337 (1991). La exposición sistémica total a azitromicina se determinó midiendo el área bajo la curva (AUC) para cada sujeto del grupo y después calculando una AUC media para el grupo. Cmax es la concentración máxima en suero de azitromicina que se alcanza en un sujeto. Tmax es el tiempo en el que se alcanza Cmax. %CV es el coeficiente de varianza y DT es la desviación típica. El Día 15, se repitió el procedimiento pero se administraron las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina SR15 o SR16 a los dos grupos de 8 sujetos que recibieron las formas de dosificación de control del Día 1. Del mismo modo, se administraron las formas de dosificación de control a los dos grupos de 8 sujetos que previamente recibieron las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina el Dia l . Se evaluó también la farmaconicética in vivo de la forma de dosificación multiparticulada de azitromicina SR12 en dieciséis sujetos humanos sanos en ayunas, en un estudio aleatorio entrecruzado de dos vías. El control era de dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina para suspensión oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nueva York, NY) en los que cada dosis contiene 1048 mg de dihidrato de azitromicina, que es equivalente a 1000 mgA de azitromicina, 88 mg de TSP y los ingredientes inactivos apuntados anteriormente. Los resultados de este estudio se proporcionan en la Tabla 5. Tabla 5 Basándose en los resultados de la Tabla 5, las biodisponibilidades de SR15, SR16 y SR12 fueron de 73%, 83% y 89% respectivamente, comparadas con la forma de dosificación de control de liberación inmediata. Los datos demostraban también que las relaciones entre la concentración máxima en suero de azitromicina que proporcionan las formas de dosificación multiparticuladas SR15, SR16 y SR12 y la concentración máxima en suero de azitromicina que proporciona la forma de dosificación de control eran de 0,44, 0,43 y 0,41 , respectivamente. Además, el tiempo para lograr la concentración máxima en suero era mayor para las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina que para las formas de dosificación de control de liberación inmediata. Etapa C - Estudio clínico de tolerancia gastrointestinal Se evaluó la tolerancia de las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina SR15 y SR16 in vivo mediante un estudio de grupos aleatorios y paralelos. Específicamente, se administró oralmente la formulación multiparticulada de azitromicina de liberación mantenida SR15 a 106 sujetos humanos sanos, la formulación multiparticulada de azitromicina de liberación mantenida SR16 se administró oralmente a 106 sujetos humanos sanos y dos envases de dosis única de dihidrato de azitromicina de 1 gA para suspensión oral se administraron a cada uno de 108 sujetos humanos sanos por el siguiente procedimiento. El contenido entero de un envase se mezcló con aproximadamente 60 mi de agua en un vaso y después se bebió inmediatamente. Se añadieron 60 mi adicionales de agua al vaso, se mezcló y después se bebió para asegurar el consumo completo de la dosis. Estos pasos se repitieron después para el segundo envase. Se controlaron los efectos secundarios Gl adversos, tales como diarrea, nauseas y vómitos durante las 48 horas siguientes a la administración de cada forma de dosificación. Se preguntó verbalmente a los sujetos al menos en los siguientes tiempos aproximados: 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración haciendo preguntas neutras.
La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales adversos que experimentaron los sujetos analizados se proporcionan en la Tabla 6.
Se realizó un estudio similar de tolerancia in vivo de la formulación SR12 usando una población de 16 sujetos humanos sanos. El control usado para este estudio era dos envases de dosis única de 1 gA de dihidrato de azitromicina para suspensión oral. Los resultados de este estudio se proporcionan también en la Tabla 6. Tabla 6 Los resultados de la Tabla 5 y 6 muestran que ambas formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina, con o sin hidróxido magnésico, en las que los multiparticulados incluían Lutrol® al 2-3% en peso, proporcionaron concentraciones inmediatas menores de azitromicina liberada de las formas, comparadas con la forma de dosificación de control de liberación inmediata y mejoraron sustancialmente la tolerancia gastrointestinal comparada con la forma de dosificación de control de liberación inmediata manteniendo a la vez una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la del control de liberación inmediata. Además, SR15 proporcionó un grado relativo de mejora, comparado con el control, de 1 ,6 para la diarrea, 3,2 para las nauseas y 9,3 para los vómitos mientras que SR16 proporcionó un grado relativo de mejora de 1 ,2 para la diarrea, 3,2 para las nauseas y 6,8 para los vómitos. Del mismo modo, SR12 no proporcionó mejora de la diarrea comparada con el control, un grado relativo de mejora de 50 y ningún episodio de vómitos comparado con los 6 episodios que ocurrieron con el control. Nótese que los resultados de SR12 no pueden compararse exactamente con los de SR15 y SR16 debido al reducido tamaño de la población del estudio de SR12. Ejemplo 7 Comparación in vivo de formas multiparticuladas de azitromicina y una forma de dosificación de azitromicina de liberación inmediata Se realizó un estudio clínico para evaluar la farmacocinética y la tolerancia gastrointestinal de dos formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina, que contenían 2 gA o 3 gA de azitromicina, respectivamente y cada una de ellas contenía 352 mg de TSP anhidro como agente alcalinizante, comparadas con una forma de dosificación de liberación inmediata de azitromicina que contenía la mitad de TSP (176 mg) como mucho y sin hidróxido magnésico. La forma de dosificación de liberación mantenida se preparó tal como se describe en la siguiente Etapa A, se realizó un estudio de velocidad de liberación in vitro de la forma de dosificación de 2 gA tal como se describe en la Etapa B, mientras que los estudios clínicos de farmacocinética y efectos secundarios y sus resultados, se describen, respectivamente, en las Etapas C y D siguientes. Etapa A - Preparación de formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina Las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina (en lo sucesivo "SR17" y "SR18") se prepararon mezclando 4,2 g (2 gA) o 6,3 g (3 gA), respectivamente, de multiparticulados de azitromicina MP9, preparados tal como se describe a continuación, con excipientes. La forma de dosificación SR17 comprendía una mezcla de los multiparticulados de azitromicina (MP9) y la mezcla de excipientes que se describe a continuación. Multiparticuíados de azitromicina Se prepararon multiparticuíados de azitromicina "MP9", que comprendían dihidrato de azitromicina al 50% en peso, Compritol® al 46% en peso y Lutrol® al 4% en peso, del mismo modo que los multiparticuíados MP9 del Ejemplo 2, a excepción de que la mezcla se alimentó a través de un extrusor de doble tornillo de 27 mm Leistritz, a una velocidad de 140 g/minuto para formar la mezcla fundida. El atomizador de disco giratorio se giró a 5500 rpm para formar los multiparticuíados. Los multiparticuíados resultantes se expusieron a 40°C y 75% de humedad relativa en una cámara de ambiente controlado durante 5 días. Agentes alcálinizantes y excipientes Se preparó una mezcla de excipientes para usarse combinada con los multiparticuíados de azitromicina. La mezcla de excipientes consistía en una mezcla de 352 mg de TSP anhidro como agente alcálinizante, 38,7 g de sacarosa (NF), 67 mg de hidroxipropilcelulosa (NF), 67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silicio coloidal (NF), 400 mg de dióxido de titanio (USP), 140 mg de aromatizante de cereza, 330 mg de aromatizante de vainilla y 230 mg de aromatizante de plátano. Etapa B - Estudio ¡n vítro de la velocidad de liberación de azitromicina Se realizó un estudio de la velocidad de liberación in vitro de una forma de dosificación multiparticulada SR17 tal como se describe en el Ejemplo 5. Tabla 7 Formulación Tiempo (h) Azitromicina Azitromicina liberada (mgA) liberada (%) Etapa C - Estudio clínico de la farmacocínética Se evaluó la farmacocínética ¡n vivo de las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina SR17 y SR18 en 300 sujetos humanos sanos en ayunas (100 sujetos por grupo de tratamiento) en un estudio de grupos aleatorios y paralelos. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tratamiento siguientes: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA) y 8 x 250 mgA de comprimidos de Zithromax® (control) que, combinados, contienen 2 gA de azitromicina, 1, 1 g de fosfato sódico dibásico y otros ingredientes inactivos. Para todas las dosis, se consumió un volumen total de 240 mi de agua. Para administrar las formulaciones SR17 y SR18, se añadió SR17 o SR18 al frasco que contenía la mezcla de excipientes. Se añadió agua (60 mi) a este frasco que contenía SR17 o SR18 y la mezcla de excipientes. El frasco se agitó durante 30 segundos para mezclar la suspensión. El contenido completo del frasco se administró directamente a la boca del sujeto. Se añadieron 60 mi adicionales de agua para enjuagar el frasco y el enjuague se administró a la boca del sujeto. Se administraron 120 mi adicionales de agua usando un vaso dosificador. Para administrar los ocho comprimidos de Zithromax® comercial de 250 mg, se administró a los sujetos 240 mi de agua para administrar oralmente ocho comprimidos de uno en uno. Todos los sujetos recibieron la dosis por vía oral después de ayunar toda la noche. Después se pidió a todos los sujetos que se abstuvieran de tumbarse y de comer y beber bebidas distintas del agua durante las 4 primeras horas después de la administración. Se extrajo sangre suficiente de cada sujeto para proporcionar un mínimo de 3 mi de suero para determinar la farmacocinética de la azitromicina. La sangre se recogió en tubos que no tenían conservante ni anticoagulante ni separador de suero en los tiempos siguientes: 0 (justo antes de la administración), 2 y 3 horas (alrededor del Tmax proyectado) después de la administración del fármaco. Se determinaron las concentraciones de azitromicina en suero usando el ensayo de cromatografía líquida de alta resolución que se describe en Shepard y cois., J Chromatography. 565: 321-337 (1991). Los resultados de este estudio se proporcionan en la Tabla 8. Tabla 8 Basándose en los resultados de la Tabla 8, la concentración de azitromicina en suero para SR17 y SR18 a las 2 y 3 horas después de la administración no era inferior a las concentraciones en suero de los 8 comprimidos de Zithromax®. Los datos indican que no hubo retraso en la liberación de fármaco de SR17 ni SR18 dada la cantidad de agente alcalinizante administrado. Etapa D - Estudio clínico de tolerancia gastrointestinal Se evaluó la tolerancia de las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina SR17 y SR18 analizadas en la Etapa B. El día 1 se cuestionó verbalmente a los sujetos para determinar los efectos secundarios adversos al menos en los tiempos aproximados siguientes: 0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales adversos que experimentaron los sujetos analizados se proporcionan en la Tabla 9. Tabla 9 Los resultados de las Tablas 7 y 8 demuestran que las formas de dosificación multiparticuladas de azitromicina de 2 gA o 3 gA analizadas, en las que los multiparticulados incluían Lutrol® al 4% en peso y la mezcla de excipientes que tienen TSP en la cantidad de 352 mg, no proporcionaba ventajas para reducir la concentración en suero o mejorar la tolerancia Gl comparadas con la forma de dosificación en comprimido de liberación inmediata. De este modo, tal como muestran los resultados de las Tablas 8 y 9, no se usó una cantidad eficaz de agente alcalinizante con estos multiparticulados específicos para proporcionar los perfiles de liberación y efectos secundarios Gl deseados. Ejemplo 8 Procedimiento para determinar el agente alcalinizante a usar con azitromicina de liberación inmediata Se calculó la cantidad eficaz de agente alcalinizante que suprimiría la disolución de azitromicina en el estómago y por lo tanto daría como resultado una mejora de la tolerancia de la formulación de liberación inmediata (IR) de la forma siguiente. La formulación de IR, sin agente alcalinizante, libera aproximadamente 92% del fármaco en 30 minutos a pH 6,0 tal como se describe en el Ejemplo 5, es decir, 3,07% por minuto a pH 6,0. Para mejorar la tolerancia, debe reducirse la velocidad de disolución de la azitromicina, preferiblemente a una velocidad que liberará únicamente aproximadamente 1 ,5 gA, o menos, en los primeros 30 minutos o no más de 2,5% por minuto. Se asumió que la velocidad de disolución del fármaco de una formulación de IR es directamente proporcional a la solubilidad de la azitromicina, que depende del pH tal como se muestra en la Tabla 10. Tabla 10 Dado que se asumía que la velocidad de liberación de la azitromicina es directamente proporcional a su solubilidad, la solubilidad de azitromicina a pH 6,0, a una velocidad de 3,07% es de 309 mg/ml lo que se obtuvo por interpolación a partir de la Tabla 10. La solubilidad correspondiente que proporcionaría una tolerancia mejorada se calcula como: SolubilidadT = (390 mg/ml)(2,5%)/(3,07%) Solubilidad1 se define como la solubilidad a la que la disolución de azitromicina no produce efectos secundarios Gl adversos excesivos. Se observó que la solubilidad1 de la ecuación era de 318 mg/ml. De nuevo, por interpolación a partir de la Tabla 10, el pH que corresponde a la solubilidad1 es 6,4. Preferiblemente, la cantidad de agente alcalinizante que se formula con azitromicina de IR o que se dosifica al mismo tiempo que la azitromicina de IR, es la que, cuando se administra elevará el pH del estómago a 6,63 durante al menos 30 minutos. Para calcular esta cantidad, se asume que la cantidad basal de ácido del estómago es de aproximadamente 0,96 mmol de H+ y que la velocidad media de secreción de ácido es de aproximadamente 3 mmol por hora. Para calcular la cantidad de agente alcalinizante o agentes alcalinizantes que deberían incluirse en la formulación, es necesario obtener datos de valoración de diversos agentes alcalinizantes y combinaciones de agentes alcalinizantes. Así que, se prepararon soluciones de varios agentes alcalinizantes y combinaciones de agentes alcalinizantes y se valoraron con HCI 0,1 N y se midieron los valores de pH resultantes. A partir de estos datos, es posible calcular un perfil de pH en función del tiempo tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 1, asumiendo que la cantidad basal de ácido en el estómago es de aproximadamente 0,96 mmol de H+ y que la velocidad media de secreción de ácido es de aproximadamente 3 mmol por hora. Estos datos se presentan en las FIG. 2 y 3. En la FIG. 3, se observa que las formulaciones que contienen 176 mg de TSP o 176 mg de TSP más 500 mg de CaC03 no se espera que aumenten el pH gástrico a 6,8 durante un periodo de 30 a 40 minutos mientras que las formulaciones que contienen (76 mg de TSP y 500 mg de TRIS, 176 mg de TSP más 1000 mg de TRIS, o 176 mg de TSP más 250 mg de Mg(OH)2) se espera que proporcionen el pH aumentado durante al menos ese tiempo. La formulación con 352 mg de TSP parece proporcionar un pH de 6,48 durante algo más de 30 minutos y puede considerarse por lo tanto que contiene la cantidad mínima de agente alcalinizante necesaria para reducir los efectos secundarios Gl tras la administración de una dosis elevada de formulación de IR de azitromicina. Considerando las diferencias entre individuos de las velocidades de secreción de ácido gástrico y considerando una actuación robusta de una forma de dosificación, se prefiere una cantidad de agente alcalinizante superior a la mínima. Mediante un análisis similar de los datos de la FIG. 2, se predice que 352 mg de TSP y 352 mg de TSP + 500 mg de carbonato cálcico apenas proporcionan el pH gástrico aumentado adecuado durante el tiempo deseado mientras que se predice que el resto de las combinaciones analizadas proporcionan un aumento adecuado del pH gástrico para el periodo de tiempo deseado. Debería notarse que el procedimiento general anterior para determinar la cantidad eficaz de agente alcalinizante depende de los supuestos asumidos acerca de las condiciones básales de ácido en el estómago y de la velocidad de secreción de ácido. Los valores que se han seleccionado representan las medias para individuos generalmente sanos y puede haber una variabilidad significativa entre individuos e intraindividual. La cantidad eficaz de agente alcalinizante bajo un conjunto diferente de supuestos puede calcularse siguiendo el procedimiento que se describe anteriormente.

Claims (40)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación oral de azitromicina que comprende: a) azitromicina; y b) una cantidad eficaz de un agente alcalinizante.
2. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 1 en la que el agente alcalinizante comprende además una sal de aluminio, una sal de magnesio, una sal de calcio, un bicarbonato, un fosfato, un hidróxido metálico, un óxido metálico, N-metil-glucamina, arginina, una sal de argiriina, una amina o una combinación de los mismos.
3. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1-2 en la que dicha azitromicina comprende una forma de liberación inmediata de azitromicina.
4. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1-2 en la que dicha azitromicina comprende una forma de liberación mantenida de azitromicina.
5. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1-2 en la que dicha azitromicina comprende multíparticulados de azitromicina en la que dichos multiparticulados de azitromicina comprenden además: (a) azitromicina; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 5 en la que dicho vehículo es una cera, un glicérido o una mezcla de los mismos.
7. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 6 en la que dicho glicérido comprende una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo.
8. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 6 que comprende además un potenciador de la disolución.
9. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 8 en la que dicho potenciador de la disolución comprende un tensioactivo que se selecciona del grupo que consiste en poloxámeros, sales de docusato, polioxietilenalquiléteres, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan, ésteres de sorbitan, sulfates de alquilo, polisorbatos y polioxietilenalquilésteres.
10. Una forma de dosificación oral que comprende: (a) una cantidad eficaz de un agente alcalinizante; y (b) multiparticulados, en los que dichos multiparticulados comprenden (i) azitromicina (ii) una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y (iii) un poloxámero.
11. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 10 en la que el poloxámero comprende poloxámero 407.
12. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 11 en la que el agente alcalinizante comprende fosfato sódico tribásico.
13. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 12 en la que el agente alcalinizante comprende además hidróxido magnésico.
14. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 , 2, 10-13 que comprende además de aproximadamente 250 mgA a aproximadamente 7 gA de azitromicina.
15. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 14 que comprende además 1 ,8 a 2,2 gA de azitromicina.
16. Una forma de dosificación oral de azitromicina, que comprende: (a) al menos aproximadamente 200 mg de fosfato sódico tribásico; (b) al menos aproximadamente 100 mg de hidróxido magnésico y (c) multiparticulados, en los que dichos multiparticulados comprenden (i) azitromicina (ii) una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y (iii) poloxámero 407; y en la que dicha forma de dosificación contiene de aproximadamente 1 ,5 gA a aproximadamente 4 gA de azitromicina.
17. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 16, que comprende además: (a) de 300 mg a 400 mg de fosfato sódico tribásico; y (b) de 200 mg a 300 mg de hidróxido magnésico.
18. Una forma de dosificación oral de la reivindicación 17 que comprende además de 1 ,8 a 2,2 gA de azitromicina.
19. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1-2, 10-13 y 16-18 en la que dicha azitromicina es dihidrato de azitromicina.
20. Una forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 ,2, 10-13 y 16-18 en la que dicha azitromicina es cristalina al menos al 70% en peso.
21. Un procedimiento para reducir la frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales, asociados a la administración de azitromicina a un ser humano, que comprende la administración de forma contigua de azitromicina y de una cantidad eficaz de un agente alcalinizante a dicho ser humano en el que la frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales se reduce comparada con la frecuencia que se experimenta cuando se administra una dosis igual de azitromicina sin dicho agente alcalinizante.
22. Un procedimiento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un ser humano que lo necesite que comprende la administración de forma contigua a dicho ser humano de azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante.
23. Un procedimiento de las reivindicaciones 21-22 que comprende además la administración de entre aproximadamente 250 mgA y aproximadamente 7 gA de azitromicina a dicho ser humano.
24. Un procedimiento de la reivindicación 23 en el que la azitromicina se administra en una dosis única.
25. Un procedimiento de la reivindicación 24 que comprende además la administración de entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 4 gA de azitromicina.
26. Un procedimiento de la reivindicación 24 que comprende además la administración de entre 1 ,8 y 2,2 gA de azitromicina a dicho ser humano en una dosis única.
27. Un procedimiento de las reivindicaciones 21-22 que comprende además la administración de entre 30 mgA/kg y 90 mgA/kg de azitromicina a un ser humano, en el que dicho ser humano es un niño que pesa 30 kg o menos.
28. Un procedimiento de la reivindicación 27 en el que la azitromicina se administra en una dosis única.
29. Un procedimiento de la reivindicación 28 que comprende además la administración de entre 45 mgA/kg y 75 mgA/kg de azitromicina a un niño que pesa 30 kg o menos.
30. Un procedimiento de las reivindicaciones 21-22 en el que dicha azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina en los que dichos multiparticulados de azitromicina comprenden además: (a) azitromicina; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
31. Un procedimiento de la reivindicación 30 en el que dicho vehículo comprende una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo.
32. Un procedimiento de la reivindicación 30 en el que dichos multiparticulados de azitromicina comprenden además un potenciador de la disolución.
33. Un procedimiento de la reivindicación 32 en el que dicho potenciador de la disolución comprende un tensioactivo que se selecciona del grupo que consiste en poloxámeros, sales de docusato, polioxietilenalquiléteres, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan, ésteres de sorbitan, sulfatas de alquilo, polisorbatos y polioxietilenalquilésteres.
34. Un procedimiento de la reivindicación 33 en el que el agente alcalinizante comprende fosfato sódico tribásico.
35. Un procedimiento de la reivindicación 34 en el que el agente alcalinizante comprende además hidróxido magnésico.
36. Un procedimiento de las reivindicaciones 25 y 29 en el que: (a) el agente alcalinizante comprende al menos aproximadamente 200 mg de fosfato sódico tribásico y al menos aproximadamente 100 mg de hidróxido magnésico; y (b) la azitromicina comprende multiparticulados de azitromicina, en los que dichos multiparticulados comprenden (i) azitromicina (ii) una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y (iii) poloxámero 407.
37. Un procedimiento de la reivindicación 36 que comprende la t 104 administración de forma contigua a dicho ser humano de una dosis única de una forma de dosificación oral en la que dicha forma de dosificación oral comprende: (a) de 300 mg a 400 mg de fosfato sódico tribásico; 5 (b) de 200 mg a 300 mg de hidróxido magnésico; y (c) multiparticulados, en los que dichos multiparticulados comprenden (i) azitromicina (ii) una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de 0 glicerilo y tribehenato de glicerilo y (iii) poloxámero 407, y en el que dicha forma de dosificación contiene de 1,5 gA a 4 gA de azitromicina. 15
38. Un procedimiento de la reivindicación 37 en el que la azitromicina comprende dihidrato de azitromicina.
39. Multiparticulados de azitromicina que comprenden: (a) azitromicina; 20 (b) un tensioactivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en los que al menos el 70% de la azitromicina es cristalina.
40. Un multiparticulado de la reivindicación 39 en el que dicho 25 tensioactivo comprende un poloxámero y dicho vehículo comprende una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo. RESUMEN Una forma de dosificación oral que comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Preferiblemente, dicha forma de dosificación oral comprende una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un multiparticulado de azitromicina en el que dicho multiparticulado comprende azitromicina, una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y un poloxámero. Típicamente, la forma de dosificación oral incluye cualquier medio de administración oral adecuado tal como un polvo para suspensión oral, un envase o sobrecito de dosis unitaria, un comprimido o una cápsula. Además se describe una suspensión oral que comprende azitromicina, una cantidad eficaz de un agente alcalinizante y un vehículo. Preferiblemente, la azitromicina está en forma multiparticulada en la que dicho multiparticulado comprende azitromicina, una mezcla de monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo y un poloxámero. También se describe un procedimiento para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a la administración de azitromicina a un mamífero, que comprende la administración de forma contigua de azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante a dicho mamífero en el que la frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales es menor que la que se experimenta administrando una dosis igual de azitromicina sin dicho agente alcalinizante. Además se describe un procedimiento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero que lo necesite que comprende la administración de forma contigua a dicho mamífero de una dosis única de una forma de dosificación oral en la que dicha forma de dosificación oral comprende azitromicina y una cantidad eficaz de un agente alcalinizante. Adicionalmente se describen multiparticulados de azitromicina que comprenden azitromicina, un tensioactivo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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