BRPI0403935B1 - Formas de dosagem de azitromicina com efeitos colaterais reduzidos - Google Patents

Abstract

"formas de dosagem de azitromicina com efeitos colaterais reduzidos". uma forma de dosagem oral compreendendo azitromicina e um quantidade eficaz de um agente de alcalinização. preferivelmente, a referida forma de dosagem oral compreende uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização e um multiparticulado de azitromicina onde o referido multiparticulado compreende azitromicina, uma mistura de monobeenato de glicerila, dibeenato de glicerila e tribeenato de glicerila, e um poloxâmero. tipicamente, a forma de dosagem oral inclui quaisquer métodos de dosagem oral adequados tal como um pó para suspensão oral, uma embalagem ou sachê de dose única, um comprimido ou uma cápsula. adicionalmente é descrita uma suspensão oral compreendendo azitromicina, uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização e um veículo. preferivelmente, a azitromicina é em forma de multiparticulado em que o referido multiparticulado compreende azitromicina, uma mistura de monobeenato de glicerila, dibeenato de glicerila e tribeenato de glicerila, e um poloxâmero. é também descrito um método para reduzir efeitos colaterais gastrointestinais, associados com administração de azitromicina a um mamífero, compreendendo administrar contiguamente azitromicina e uma quantidade eficaz de agente de alcalinização ao referido mamífero em que a freqüência de efeitos colaterais gastrointestinais é menor do que aquela experimentada administrando-se uma dose igual de azitromicina sem o referido agente de alcalinização. além disso é descrito um método de tratar uma infecção bacteriana ou protozoária em um mamífero em necessidade deste compreendendo administrar contiguamente ao referido mamífero uma dose única de uma forma de dosagem oral em que a referida forma de dosagem oral compreende azitromicina e uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização. adicionalmente são descritos multiparticulados de azitromicina compreendendo azitromicina, um tensoativo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Description

Descrição Detalhada da Invenção

Como usado na presente invenção, o termo cerca de significa o valor especificado + 10% do valor especificado.

Como usado na presente invenção, os termos a ou an significa um ou mais. Por exemplo, o termo agente de alcalinização significa um ou mais agentes de alcalinização, o termo um veículo significa um ou mais veículos, e o termo um realçador de dissolução significa um ou mais realçado res de dissolução.

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Ο termo agente de alcalinização, como usado aqui, significa um excipiente farmaceuticamente aceitável que aumentará o pH em uma suspensão constituída ou em um estômago do paciente depois de ser oralmente administrada ao referido paciente.

O termo farmaceuticamente aceitável, como usado aqui, significa aquele que é compatível com outros ingredientes da composição, e não danoso ao recipiente deste.

O termo suspensão constituída significa que o pó foi misturado com um veículo e forma uma suspensão oral. Nesta suspensão oral, a azitromicina e excipientes podem ser (a) completamente suspensos no veículo ou (b) parcialmente suspensos no veículo e parcialmente em solução no veículo. Suspensões orais da presente invenção incluem veículos contendo azitromicina que é suspensa dentro do veículo, ou onde a azitromicina é temporariamente suspensa, no veículo depois de sacudir, agitar ou misturar.

Um veículo da presente invenção compreende água não condimentada, água condimentada, ou uma fruta artificial ou natural, ou de outra maneira solução aquosa, condimentada tal como uma bebida.

Na presente invenção, o agente de alcalinização, excipientes e veículo são farmaceuticamente aceitáveis.

Uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização, como usado aqui, significa uma quantidade de um ou mais agentes de alcalinização que, quando administrada em combinação com azitromicina, fornece um grau relativo de melhora na tolerância em termos da porcentagem dos recipientes tolerando a administração de azitromicina, sem efeitos colaterais Gl, relativo a uma forma de dosagem de controle contendo a mesma quantidade de azitromicina ativa.

Um grau relativo de melhora na tolerância é definido como a relação de (1) eventos adversos de porcentagem originando-se a administração de uma forma de dosagem de controle de liberação imediata para (2) eventos adversos de porcentagem originando-se a administração de uma forma de dosagem de multiparticulado de liberação controlada da presente

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invenção, onde a forma de dosagem de controle de liberação imediata e a forma de dosagem de multiparticulado de liberação controlada contém a mesma quantidade de azitromicina. A forma de dosagem de controle de liberação imediata pode ser qualquer forma de dosagem de liberação imediata convencional, tal como comprimidos de Zithromax®, cápsulas, ou pacotes em dose única para suspensão oral. Por exemplo, se uma forma de dosagem de controle de liberação imediata fornece uma porcentagem de eventos adversos origínando-se a administração de 20% enquanto a forma de dosagem de multiparticulado da presente invenção fornece uma porcentagem de eventos adversos originando-se a administração de 10%, em seguida o grau relativo de melhora na tolerância é 20% + 10% ou 2.

O termo forma de dosagem oral inclui uma pluralidade de dispositivos que coletivamente liberam, por ingestão oral, a quantidade desejada de azitromicina, para obter uma dose desejada de azitromicina. Tipicamente, a forma de dosagem oral é um pó para suspensão oral, um sachê ou pacote de dose unitária, um comprimido ou uma cápsula.

Administração se refere geralmente a introdução da forma de dosagem em um ambiente de uso, colocando-se a forma de dosagem e um meio de dissolução in vitro ou por ingestão por um animal a fim de entrar no ambiente in vivo do trato Gl.

Como definido aqui, o termo ambiente de uso pode ser o ambiente in vivo do trato Gl de um animal, tal como um mamífero e particularmente um ser humano, ou o ambiente in vitro de um pH 6,0 Na₂HPO₄ de meio de teste de tampão como descrito no Exemplo 5.

O termo mamífero é um animal individual que é um membro da classe taxonômica Mammalia. A classe Mammalia inclui, por exemplo, ser humanos, macacos, chimpanzés, gorilas, gado vacum, suíno, cavalos, carneiros, cachorros, gatos, camundongos e ratos.

Na presente invenção, o mamífero preferido é um humano.

As formas de dosagem da presente invenção fornecem melhor tolerância de azitromicina administrada, aumentando o pH no estômago para um nível suficiente para substancialmente reduzir a taxa de liberação, ·· « • · . .

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ou taxa de dissolução, de azitromicina no estômago e desse modo reduzir a concentração de azitromicina dissolvida no estômago e no duodeno. Esta redução na concentração de azitromicina dissolvida no estômago, e preferivelmente no duodeno, resulta em um decréscimo na incidência, ou freqüência, de efeitos colaterais Gl quando a azitromicina é administrada. Especificamente, para uma forma de dosagem da presente invenção, que compreende azitromicina e uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização, a taxa de dissolução ou taxa de liberação de azitromicina para uma dose de 1,5 gA a 7 gA, no ambiente in vitro de pH 6,0 Na₂HPO₄ de meio de teste de tampão do Exemplo 5, deve ser (i) de 15 a 55% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem em 0,25 hora porém não mais do que 1,1 gA; (ii) de 30 a 75% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem em 0,5 hora porém não mais do que 1,5 gA, e preferivelmente não mais do que 1,3 gA; e (iii) mais do que 50% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem em 1 hora depois da administração do meio de teste de tampão. Para doses abaixo de 1,5 gA, tal como doses pediátricas, a dose deve ser graduada até 2 gA e em seguida avaliada usando este teste in vitro.

O termo gA se refere aos gramas de azitromicina ativa, significando a molécula de macrolídeo de azitromicina não hidratada, não sal tendo um peso molecular de 749 g/mol.

As formas de dosagem presentes fornecem um grau relativo de melhora na tolerância de azitromicina administrada de pelo menos 1,1 quando comparadas a uma forma de dosagem de liberação imediata equivalente. Preferivelmente, o grau relativo de melhora na tolerância é pelo menos cerca de 1,25. Mais preferivelmente, a melhora relativa na tolerância é pelo menos cerca de 1,5. Ainda mais preferivelmente, a melhora relativa na tolerância é pelo menos cerca de 2,0. Mais preferivelmente, a melhora relativa na tolerância é pelo menos cerca de 3,0.

Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem presentes também mantêm um nível apropriado de biodisponibiiidade diminuindo-se não significantemente a taxa de liberação de azitromicina e/ou taxa de dis«*· solução de azitromicina administrada no duodeno ou distai ao duodeno. Tipicamente, as formas de dosagem presentes fornecem uma biodisponibilidade de pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo menos 70%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, e mais preferivelmente pelo menos 90% relativo à composição de controle.

Agentes de aicalinização da presente invenção aumentam o pH de soluções aquosas acídicas e incluem, por exemplo, antiácidos bem como outros (1) bases orgânicas e inorgânicas, (2) sais ácidos inorgânicos e orgânicos fortes, (3) sais de ácidos inorgânicos e orgânicos fracos, e (4) tampões farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de tais agentes de aicalinização incluem, porém não estão limitados a, sais de alumínio tal como silicato de alumínio de magnésio; sais de magnésio tal como carbonato de magnésio, trissiiicato de magnésio, silicato de alumínio de magnésio, estearato de magnésio; sais de cálcio tal como carbonato de cálcio; bicarbonatos tal como bicarbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; fosfatos tal como fosfato de cálcio monobásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio tribásico (TSP), fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio tribásico; hidróxidos de metal tal como hidróxido de alumínio, hidróxido de sódio e hidróxidos de magnésio; óxidos de metal tal como óxido de magnésio; N-metil glicamina; arginina e sais destes; aminas tal como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e tris(hidroximetil)aminometano (TRIS); e combinações destes.

Preferivelmente, o agente de aicalinização é TRIS, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de sódio dibásico, TSP, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio tribásico ou uma combinação deste. Mais preferivelmente, o agente de aicalinização é uma combinação de TSP e hidróxido de magnésio.

Quando o agente de aicalinização compreende TSP, é preferido que o TSP seja anidro.

A quantidade mínima do agente de aicalinização adequada para constituir uma quantidade eficaz é aquela quantidade que fornecería um ·«·

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.. -··· ·· ··· ·· ·· · ·· grau relativo de melhora na tolerância de pelo menos 1,1.

Uma quantidade adequada do agente de alcalinização pode ser facilmente determinada realizando-se um estudo escada in vitro de taxas de dissolução de azitromicina titulando-se uma solução de uma dose fixa de azitromicina com 0,1 N de HCI e aumentando-se as quantidades de um agente de alcalinização ou combinações de agentes de alcalinização como descrito no Exemplo 1.

Para formas de dosagem contendo multiparticulados de azitromicina, uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização, é aquela quantidade que, quando titulada usando um teste de titulação in vitro contra 0,1 N de HCI, que simula fluido gástrico no estado alimentado, como descrito no Exemplo 1, mantém um pH de cerca de 5, ou mais, durante pelo menos cerca de 10 minutos, e mais preferivelmente um pH de cerca de 6, ou mais, durante um período de cerca de 10 minutos. Ainda mais preferivelmente, o agente de alcalinização deve manter um pH de cerca de 6 ou mais durante cerca de 20 minutos ou mais.

Para formas de dosagem de liberação imediata de azitromicina, uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização, é aquela quantidade que, quando titulada usando um teste de titulação in vitro contra 0,1 N de HCI, como descrito no Exemplo 1, mantém um pH de cerca de 6,4, ou mais, durante pelo menos cerca de 10 minutos, e mais preferivelmente durante pelo menos cerca de 30 minutos.

Alternativamente, uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização pode ser determinada no seguinte teste in vitro. Primeiro, uma amostra de 20 mL de 0,1 N de HCI é colocada em um recipiente apropriado. Segundo, o agente de alcalinização candidato é adicionado em 60 mL de água. A solução do agente de alcalinização desse modo formado é em seguida adicionada à amostra de 20 mL de 0,1 N de HCI e o pH da solução resultante é monitorado com o passar do tempo. Quando a azitromicina é na forma de multiparticulados de liberação controlada, uma quantidade eficaz do agente de alcalinização é aquela que o pH da solução é pelo menos 5, preferivelmente pelo menos 6, e mais preferivelmente pelo menos 7. Quan*»··«« do a azitromicina é uma formulação de liberação imediata, uma quantidade eficaz do agente de alcalinização é aquela tal que o pH da solução é pelo menos 6,4, preferivelmente pelo menos 7,5, e mais preferivelmente pelo menos 8.

Um agente de alcalinização da presente invenção é administrado de forma contígua com a administração de uma dose de azitromicina. Como usado aqui, o termo de forma contígua” significa que o agente de alcalinização é administrado antes, concorrente com ou depois da azitromicina dentro de um período de tempo suficiente para retardar a taxa de liberação de azitromicina no estômago e diminuir a concentração de azitromicina dissolvida no duodeno. Por exemplo, quando a azitromicina é administrada em uma forma de multiparticulado, o agente de alcalinização deve ser administrado, entre cerca 20 minutos antes e cerca de 10 minutos depois da administração de azitromicina. Para uma forma de dosagem de liberação imediata de azitromicina, o agente de alcalinização deve ser administrado concomitantemente com a azitromicina ou até cerca de 20 minutos antes de administrar a azitromicina.

Preferivelmente, o agente de alcalinização é administrado concomitantemente com a administração de azitromicina.

O agente de alcalinização pode ser misturado com a forma de dosagem de azitromicina como uma parte integral de um comprimido, cápsula, ou preferivelmente em uma mistura em pó se a forma de liberação controlada for um pó para suspensão oral.

O agente de alcalinização pode ser na mesma forma de dosagem como é a azitromicina, o agente de alcalinização pode estar contido em um veículo usado para administrar a azitromicina, e/ou o agente de alcalinização pode ser administrado separadamente da azitromicina.

Onde a forma de dosagem de azitromicina contém pelo menos uma porção do agente de alcalinização, a forma de dosagem de azitromicina pode ser qualquer forma de dosagem oral tal como uma suspensão, comprimido, cápsula ou sachê.

Onde o agente de alcalinização está pelo menos parcialmente

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• · · · * contido no veículo, a forma de dosagem de azitromicina pode ser um sache, pó para suspensão oral, comprimido ou cápsula.

Onde o agente de alcalinização é pelo menos parcialmente administrado separadamente da azitromicina, o agente de alcalinização pode ser em qualquer forma de dosagem oral tal como um líquido, suspensão, comprimido, cápsula ou sachê.

Como usado aqui, azitromicina significa todas as formas cristalinas e amorfas de azitromicina incluindo todos os polimorfos, isomorfos, clatratos, sais, solvatos e hidratos de azitromicina, bem como azitromicina anidra.

Preferivelmente, a azitromicina da presente invenção é diidrato de azitromicina que é descrito em Patente dos Estados Unidos n° 6.268.489 B1.

Em modalidades alternadas da presente invenção, a azitromicina compreende uma azitromicina de não-diidrato, uma mistura de azitromicinas de não-diidrato, ou uma mistura de diidrato de azitromicina e azitromicinas de não-diidrato. Exemplos de azitromicinas de não-diidrato adequadas incluem, porém não limitadas a, formas cristalinas alternadas B, D, E, F, G, H, J, Μ, N, O, P, Q e R.

A forma de azitromicina B, que é um hidrato higroscópico de azitromicina, é descrita na Patente dos Estados Unidos n° 4.474.768.

As formas de azitromicinas D, E, F, G, H, J, Μ, N, O, P, Q e R são descritas no Pedido de Patente dos Estados Unidos de Número Serial (USSN) 10/152.106, que publicou em 28 de agosto de 2003 como Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 20030162730 A1.

As formas B, F, G, H, J, Μ, N, O, e P pertencem a Família I de azitromicina e pertencem a um grupo de espaço P2! monocíínico com dimensões celulares de a = 16,3 ± 0,3 A, b = 16,2 + 0,3 Ã, c = 18,4 + 0,3 Â e beta = 109 + 2°.

Forma de azitromicina F é um solvato de etanol de azitromicina de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*H₂O*0,5C₂H₅OH na estrutura de cristal simples, especificamente, sendo um solvato de hemietanol de monoidrato de azitromi-

cina. A forma F é também caracterizada como contendo 2 - 5% de água e 1 - 4% de etanol em peso em amostras em pó. O cristal simples de forma F é cristalizado em um grupo de espaço monocíclico, P2_1t com a unidade assimétrica contendo duas azitromicinas, duas águas, e um etanol, como um mono idrato/hemieta no lato. É isomórfíca para todas as formas cristalinas de azitromicina da Família I. Os teores de etanol e água teorética são 2,3 e 2,9 % em peso, respectivamente.

A forma G de azitromicina é da fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*1,5H₂O na estrutura de cristal simples, sendo sesquiidrato de azitromicina. A forma G é também caracterizada como contendo 2,5 - 6% em peso e <1 % em peso de solvente(s) orgânicos(s) em peso em amostras de pó. A estrutura de cristal simples de forma G consiste em duas moléculas de azitromicina e três moléculas de água por unidade assimétrica. Isto corresponde a um sesquiidrato com teor de água teorético de 3,5% em peso. O teor de água das amostras em pó de forma G varia de cerca de 2,5 a cerca de 6% em peso. O solvente orgânico residual total é menor do que 1% em peso do solvente correspondente usado para cristalização.

A forma H de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂.H₂O.0,5C₃H₈O₂ sendo solvato de hemi-1,2 propanodiol de monoidrato de azitromicina. Forma H é um solvato de monoidrato/hemipropileno glicol de base livre de azitromicina.

A forma J de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*H₂O»0,5C₃H₇OH na estrutura de cristal simples, sendo o solvato de hemi-n-propanol de monoidrato de azitromicina. Forma J é também caracterizada como contendo 2 - 5% em peso de água e 1 - 5% em peso de npropanol em peso na amostra em pó. O teor de solvente calculado é cerca de 3,8 % em peso de n-propanol e cerca de 2,3% em peso de água.

A forma M de azitromicina é um solvato de isopropanol de azitromicina de fórmula C₃₈H₇2N₂O₁₂«H₂O*0,5C₃H₇OH, especificamente, sendo solvato de hemiisopropanol de monoidrato de azitromicina. Forma M é também caracterizada como contendo 2 - 5% em peso de água e 1 - 4% em peso de 2-propanol em peso em amostra de pó. A estrutura de cristal sim13 <^6

pies de forma M seria um monoidrato/hemiisopropranolato.

A forma N de azitromícina é uma mistura de isomorfos de Família I. A mistura pode conter porcentagens variáveis de isomorfos F, G, H, J, M e outras, e quantidades variáveis de água e solventes orgânicos, tal como etanol, isopropanol, n-propanol, propileno glicol, acetona, butanol, pentanol, etc. O percentual em peso de água pode variar de 1 - 5,3 % em peso e o percentual em peso total de solventes orgânicos pode ser 2 - 5% em peso com cada solvente preparando 0,5 a 4% em peso.

A forma O de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*0,5H₂O»0,5C₄H₉OH, sendo um solvato de hemi-n-butanol de hemiidrato de base livre de azitromicina por dados estruturais de cristal simples.

A forma P de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O_l2.H₂O.0,5C₅H₁₂O, sendo solvente de hemi-n-pentanol de monoidrato de azitromicina.

A forma Q de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂»H₂O»0,5C₄H₈O, sendo solvente de hemitetraidrofurano de monoidrato de azitromicina. Ela contém cerca de 4% em peso de água e cerca de 4,5% em peso de THF.

As formas D, E e R pertencem à Família II de azitromicina e pertencem a um grupo de espaço P2! 2₁2₁ ortorrômbico com dimensões celulares de a = 8,9 + 0,4 Â, b = 12,3 + 0,5 Â, c = 45,8 + 0,5 Â. Forma Q é distinta das Famílias I e II.

Forma D de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*H₂O*C₆H₁₂ em sua estrutura de cristal simples, sendo solvato de monocicloexano de monoidrato de azitromicina. Forma D é também caracterizada como contendo 2 - 6% em peso de água e 3 -12 % em peso de cicloexano em peso nas amostras em pó. Dos dados de cristal simples, o teor de cicloexano e água calculado de forma D é 2,1 e 9,9 % em peso, respectivamente.

Forma E de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂*H₂O*C₄H₈O, sendo o solvato de monotetraidrofurano de monoidrato de azitromicina. Forma E é um solvato de mono-THF e monoidrato por análise de cristal

J-7 simples.

Forma R de azitromicina é de fórmula C₃₈H₇₂N₂O₁₂«H₂O«C₅H₁₂O, sendo solvato de éter de terc-butila de monometila de monoidrato de azitromicina. Forma R tem um teor de água teorético de 2,1 % em peso e um teor de éter de terc-butila de metila teorético de 10,3 % em peso.

Igualmente os isomorfos de Família I e Família II são hidratos e/ou solvatos de azitromícina. As moléculas de solvente nas cavidades têm uma tendência a permuta entre solvente e água sob condições específicas. Portanto, o teor de solvente/água dos isomorfos pode variar até certo ponto.

Outros exemplos de azitromicina de não-diidrato incluem, porém não estão limitados a, um solvato de etanol de azitromicina ou um solvato de isopropanol de azitromicina. Exemplos de tais solvatos de etanol e isopropanol de azitromicina estão descritos na Patente dos Estados Unidos Número 6.365.574, por Singer e outro, intitulado Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof”, Patente dos Estados Unidos Número 6.245.903, por Karimian e outro, intitulado Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate e methods for the manufacture thereof’ ou em USSN 10/152.106.

Exemplos adicionais de azitromicina de não-diidrato incluem, porém não estão limitados a, monoidrato de azitromicina como descrito em Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Números 20010047089 que publicou em 29 de Novembro de 2001, e 20020111318 que publicou em 15 de agosto de 2002, bem como, Publicação de Pedido internacional Números WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 e WO 02/42315.

Outros exemplos de azitromicina de não-diidrato incluem, porém não estão limitados a, azitromicina anidra como descrito em Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 20030139583 que publicou em 24 de Julho de 2003 e Patente dos Estados Unidos n° 6.528.492.

Exemplos de sais de azitromicina adequados incluem, porém não estão limitados aos sais de azitromicina como descritos na Patente dos Estados Unidos n° 4.474.768.

Preferivelmente, pelo menos 70% em peso de azitromicina no multiparticulado é cristalina. Mais preferivelmente, pelo menos 80% em peso de azitromicina são cristalinos. Ainda mais preferivelmente, pelo menos 90% em peso de azitromicina são cristalinos. Mais preferivelmente, pelo menos 95% em peso da azitromicina são cristalinos. Azitromicina cristalina é preferida uma vez que é mais quimicamente e fisicamente estável do que a forma amorfa ou azitromicina dissolvida.

A cristalinidade da azitromicina pode ser determinada usando análise de Difração de Raio X de Pó (PXRD). Em um procedimento exemplar, análise de PXDR pode ser realizada em um difractômetro Bruker AXS D8 Advance. Nesta análise, as amostras de cerca de 500 mg são empacotadas em copos de amostra Lucite e a superfície da amostra alisada usando um slide de microscópio de vidro para fornecer uma superfície de amostra consistentemente lisa que está nivelada com o topo do copo de amostra. As amostras são rodopiadas no plano φ em uma taxa de 30 rpm para minimizar os efeitos de orientação de cristal. A fonte de raio X (S/B Kcu_a λ = 1,54 Â) é operada em uma voltagem de 45 kV e uma corrente de 40 mA. Os dados para cada amostra são coletados durante um período de cerca de cerca de 20 a cerca de 60 minutos em modo de exame detector contínuo em uma velocidade de exame de cerca de 1,8 segundos/etapa a cerca de 12 segundo/etapa e um tamanho de etapa de 0,02°/etapa. Os difractogramas são coletados sobre a faixa de 2Θ de cerca de 4° a 30°.

A cristalinidade da amostra de teste é determinada por comparação com dois ou mais padrões de calibração consistindo em misturas físicas de azitromicina cristalina e veículo. Cada mistura física é misturada junto aproximadamente 15 minutos em um misturador Turbula. Usando o software de instrumento, a área sob a curva do difractograma é integrada sobre a faixa de 2Θ usando um parâmetro linear. Esta faixa de integração inclui tantos picos específicos de droga quanto possíveis enquanto excluindo picos relacionados ao veículo. Uma curva de calibre linear de droga cristalina em porcentagem versus a área sob a curva do difractograma é gerada dos padrões de calibre. A cristalinidade da amostra teste é então determinada

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usando estes resultados de calibre e a área sob a curva para a amostra teste. Os resultados são relatados como uma porcentagem média de cristalinidade de azitromicina (em massa de cristal).

A azitromicina usada aqui compreende as partículas de azitromicina que estão contidas em uma forma de dosagem que, ausenta o agente de alcalinização da presente invenção, é uma forma de dosagem de liberação controlada ou uma de liberação imediata. Como definido aqui, o termo partículas de azitromicina significa a azitromicina que pode ser na forma de um pó ou de grânulos que foram previamente formados de pó de azitromicina e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Formas de dosagem de liberação imediata são aquelas formas onde pelo menos 75% de sua azitromicina são liberadas ou dissolvidas dentro de cerca de meia hora depois da administração. Tais formas de dosagem de liberação imediata incluem comprimidos, cápsulas, multiparticulados, pós para suspensão oral e sachês de azitromicina. Exemplos de formas de dosagem de liberação imediata incluem, porém não estão limitados a, comprimidos Zithromax® comercialmente disponíveis, cápsulas, suspensões orais, ou pacotes em dose única para suspensão oral (Pfizer Inc., New York, NY) ou a forma de dosagem de controle de multiparticulado que é descrita aqui no Exemplo 2.

Formas de dosagem de liberação sustentada são aquelas formas que liberam azitromicina mais lentamente do que as formas de dosagem de liberação sustentada. Tais formas de dosagem de liberação controlada incluem, porém não são limitadas a, comprimidos, cápsulas, multiparticulados, pós para suspensão oral e sachês de azitromicina.

Exemplos de formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, que são adequados para uso na presente invenção, incluem, porém não estão limitados a, formas de dosagem de liberação sustentada descrita na Patente dos Estados Unidos n° 6.068.859.

Preferivelmente, a azitromicina usada na presente invenção está contida em um multiparticulado que compreende azitromicina e um veículo • · farmaceuticamente aceitável.

Os multiparticulados são formas de dosagem bem conhecidas que compreendem uma multiplicidade de partículas contendo droga cuja totalidade representa a dose útil terapeuticamente destinada de uma droga. Quando tomados oralmente, os multiparticulados geralmente dispersam livremente no trato gastrointestinal, saem relativamente rapidamente e reproduzivelmente do estômago e maximizam a absorção. Observe, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcei Dekker, 1994), e Pharmaceutical Pelletizatíon Technology (Marcei Dekker, 1989).

Os multiparticulados são freqüentemente usados para fornecer liberação sustentada de uma droga. Um problema quando formulando um multiparticulado de liberação sustentada está marcando a taxa de liberação da droga. Esta taxa de liberação da droga depende de uma variedade de fatores, incluindo os veículos usados para formar o multiparticulado e a quantidade de droga no multiparticulado. É desejado fornecer veículos para um multiparticulado que permite que a taxa de liberação da droga do multiparticulado seja controlada em uma ampla faixa de taxas de liberação, tal que os mesmos materiais de matriz em proporções diferentes possam ser usados para fornecer liberação de droga rápida ou lenta quando desejado. Para obter este resultado, a taxa de liberação da droga deve alterar significantemente em resposta às alterações relativamente pequenas nas proporções dos veículos respectivos no multiparticulado.

O termo multiparticulados é destinado a abranger uma forma de dosagem compreendendo uma multiplicidade de partículas cuja totalidade representa a dose útil terapeuticamente pretendida de azitromicina. O termo é destinado a referir amplamente em partículas pequenas independente de sua composição ou da maneira em que elas são formadas. As partículas são pequenas o suficiente para que as partículas percorram com fluidos Gl para dispersarem e todo o trato Gl concisamente depois da ingestão. As partículas geralmente são de um diâmetro médio de cerca de 40 a cerca de 3000 pm, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 1000 pm, e mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 300 pm. Preferivelmente, a azitromicina prepara cerca de 5% em peso a cerca de 90% em peso do peso total do multiparticulado. Mais preferivelmente, a azitromicina preparara cerca de 10% em peso a cerca de 80% em peso do multiparticulado, e ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 30% em peso a cerca de 60% em peso do multiparticulado.

Ao mesmo tempo que os multiparticulados podem ter qualquer forma e textura, é preferido que eles sejam esféricos, com uma textura de superfície lisa. Estas características físicas levam a excelentes propriedades de fluxo, sensação da boca melhorada, facilidade de engolir e facilidade de revestimento uniforme, se requerido.

Tais multiparticulados de azitromicina são particularmente adequados para administração de doses únicas de droga visto que uma quantidade relativamente grande da droga pode ser liberada em uma taxa controlada durante um período relativamente longo de tempo. Multiparticulados adequados para uso na presente invenção são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.068.859, incluindo multiparticulados feitos por extrusão/esferonização, granulação de cera, secagem por atomização, e revestimento por atomização.

O veículo do multiparticulado compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que funciona como uma matriz para o multiparticulado ou para controlar a taxa de liberação de azitromicina do multiparticulado, ou ambos.

Todas as referências aos substituintes de ácido e/ou éster aqui são destinadas a significar ácido carboxílico, ácido sulfônico, e substituintes de ácido fosfórico ou éster de ácido carboxílico, éster de sulfonila, ou substituintes de éster de fosfato, respectivamente. Como descrito em detalhe abaixo, a azitromicina pode reagir com ácido ou substituintes de éster em um excipiente para formar ésteres de azitromicina.

A azitromicina pode potencialmente reagir com veículos, e excipientes opcionais, que têm grupos de éster ou acídicos para formar ésteres de azitromicina. Veículos e excipientes podem ser caracterizados como tendo baixa reatividade”, média reatividade, e alta reatividade para formar

ésteres de azitromicina.

Exemplos de veículos de baixa reatividade e excipientes opcionais incluem álcoois de cadeia longa, tal como álcool de estearila, álcool cetílico, e polietileno glicol; poloxâmeros (copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, tal como poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, e poloxâmero 407); éteres, tal como éteres de alquila de polioxietileno; celuloses substituídas com éter, tal como celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e etilcelulose; açúcares tal como glicose, sacarose, xilitol, sorbitol, e manitol; e sais tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de lítio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfato de magnésio, e fosfato de potássio.

Veículos de reatividade moderada e excipientes opcionais frequentemente contêm substituintes de éster ou ácido, porém relativamente poucos quando comparados ao peso molecular do veículo ou excipiente opcional. Exemplos incluem ésteres de ácido graxo de cadeia longa, tal como monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, derivados de óleo de rícino polietoxilado, óleos vegetais hidrogenados, dibeenato de glicerila, e misturas de glicerídeos de mono-, di- e trialquila; ésteres de ácido graxo glicolizados, tal como estearato de polietileno glicol e diestearato de polietileno glicol; polissorbatos; e ceras, tal como cera de Carnaúba e cera de abelha amarela. Beenato de glicerila, como definido aqui, compreende monobeenato de glicerila, dibeenato de glicerila, tribeenato de glicerila ou uma mistura de quaisquer, dois ou todos os três dentre mono, di e tribeenatos de glicerila.

Os veículos altamente reativos e excipientes opcionais geralmente têm vários substituintes de éster ou ácido ou baixos pesos moleculares. Os exemplos incluem ácidos carboxílicos tais como, ácido esteárico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido látíco e ácido maléico; ésteres de ácido graxo de cadeia curta a média, tais como, palmitato de isopropila, miristato de isopropila, citrato de trietila, lecitina e sebacato de dibutila; celulósicos substituídos por éster, tais como, acetato de celulose, ftalato

32) '·« ··» •« • ··· de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, trimelitato de acetato de celulose e sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose; e poliacrilatos e polimetacrilatos funcionalizados por éster ou ácido. Geralmente, a concentração de ácido/éster sobre veículos altamente reativos e excipientes opcionais é tão alta que se estes veículos e excipientes opcionais entram em contato direto com azitromicina na formulação, concentrações inaceitavelmente altas de ésteres de azitromicina formam-se durante o processo ou armazenagem da composição. Desta maneira, tais veículos alta mente reativos e excipientes opcionais são preferivelmente apenas usados em combinação com um veículo ou excipiente opcional com reatividade inferior a fim de que a quantidade total de grupos de éster e ácido sobre o veículo e excipientes opcionais usada no multiparticulado seja baixa,

Para obter multiparticulados com uma quantidade aceitável de ésteres de azitromicina (isto é, menos do que cerca de 1 % em peso), existe uma relação de substitutibilidade entre a concentração de substituintes de éster e ácido sobre o veículo e a cristalinidade de azitromicina no multiparticulado. Quanto maior a cristalinidade da azitromicina no multiparticulado, maior o grau em que a substituição de ácido/éster do veículo pode estar para obter-se um multiparticulado com quantidades aceitáveis de ésteres de azitromicina. A relação pode ser quantificada pela seguinte expressão matemática:

[A] <0,04/(1-x) (I) onde [A] é a concentração total de substituição de ácido/éster no veículo e excipientes opcionais em meq/g de azitromicina e menos do que ou igual a 2 meq/g, e x é a fração de peso da azitromicina da composição que é cristalina. Quando o veículo e excipientes opcionais compreendem mais do que um excipiente, o valor de [A] se refere à concentração total de substituição de ácido/éster sobre todos os excipientes que compõem o veículo e excipientes opcionais, em unidades de meq/g de azitromicina.

Para multiparticulados mais preferíveis tendo menos do que cerca de 0,5 % em peso de ésteres de azitromicina, a azitromicina, veículo e excipientes opcionais satisfarão a seguinte expressão:

3Ί • ·» ·**»··** *· ·····♦·· • *· · · · ·*ϊ ϊ ·· : ···:*: : ·»^: ·♦···.

[Α] < 0,02/(1-χ) (II)

Para multiparticulados mais preferíveis tendo menos do que cerca de 0,2 % em peso de ésteres de azitromicina, a azitromicina, veículo e excipientes opcionais satisfarão a seguinte expressão:

[A] < 0,008/(1-χ) (III)

Para multiparticulados mais preferíveis tendo menos do que cerca de 0,1 % em peso de ésteres de azitromicina, a azitromicina, veículo e excipientes opcionais satisfarão a seguinte expressão:

[A] < 0,004/(1-x) (IV)

Das expressões matemáticas anteriores (I) - (IV) a substitutibilidade entre o grau do excipiente opcional e do veículo da substituição de ácido/éster e cristalinidade da azitromicina na composição pode ser determinada.

Os veículos usados nos multiparticulados da presente invenção geralmente comporão cerca de 10 % em peso a cerca de 95% em peso do multiparticulado, preferivelmente cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso, e mais preferivelmente cerca de 40 % em peso a cerca de 70 % em peso, com base na massa total do multiparticulado.

Para minimizar o potencial para as alterações nas características físicas dos multiparticulados com o passar do tempo, especialmente quando armazenados em temperaturas elevadas, é preferido que o veículo esteja sólido em uma temperatura de pelo menos cerca de 40°C. Mais preferivelmente, o veículo estaria sólido em uma temperatura de pelo menos cerca de 50°C e ainda mais preferivelmente de pelo menos cerca de 60°C.

Em uma modalidade, o veículo forma uma solução sólida com um ou mais excipientes opcionais, significando que o veículo e um ou mais excipientes opcionais formam uma fase termodinamicamente estável simples. Em tais casos os experimentos que não estão sólidos em uma temperatura de pelo menos 40°C podem ser usados, contanto que a mistura de veículo/excipiente esteja sólida em uma temperatura de pelo menos 40°C. Isto dependerá do ponto de fusão dos excipientes usados e da quantidade relativa de veículo incluído na composição.

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Em outra modalidade, o veículo e um ou mais excipientes opcionais não formam uma solução sólida, significando que o veículo e um ou mais excipientes opcionais formam dois ou mais fases termodinamicamente estáveis. Em tais casos, a mistura de veículo/excipiente pode ser total mente fundida nas temperaturas de processamento usadas para formar multiparticulados ou um material pode ser sólido ao mesmo tempo que o(s) outro(s) é(são) fundido(s), resultando em uma suspensão de um material na mistura fundida.

Quando o veículo e um ou mais excipientes opcionais não formam uma solução sólida porém uma solução sólida é desejada, por exemplo, para obter um perfil de liberação controlada, um excipiente adicional pode ser incluído na composição para produzir uma solução sólida compreendendo o veículo, um ou mais excipientes opcionais e o excipiente adicional. Por exemplo, pode ser desejável usar um veículo compreendendo cera microcristalina e um poloxâmero para obter um multiparticulado com o perfil de liberação desejado. Em tais casos uma solução sólida não é formada, em parte devido à natureza hidrofóbica da cera microcristalina e da natureza hidrofílica do poloxâmero. Incluindo-se uma pequena quantidade de um terceiro excipiente, tal como, álcool de estearila, na formulação, uma solução sólida pode ser obtida, resultando em um multiparticulado com o perfil de liberação desejado.

Os exemplos de veículo adequados para uso nos multiparticulados da presente invenção incluem ceras, tais como, cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de Carnaúba e cera de abelha; glicerídeos, tais como, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, derivados de óleo de rícino polietoxilado, óleos vegetais hidrogenados, um beenato de glicerila, triestearato de glicerila, tripalmitato de glicerila: álcoois de cadeia longa tais como, álcool de estearila, álcool de cetila e polietileno glicol; e misturas destes.

Preferivelmente, o veículo compreende um glicerídeo tendo pelo menos um substituinte alquilado de 16 ou mais átomos de carbono. Mais preferivelmente, o veículo compreende um beenato de glicerila.

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Em uma modalidade alternada, os multiparticulados estão na forma de uma matriz não desintegrante. Por matriz não desintegrante é entendido que pelo menos uma porção do veículo não se dissolve ou desintegra-se após a introdução dos multiparticulados em um ambiente de uso aquoso. Em tais casos, a azitromicina e opcionalmente uma porção de um ou mais dos veículos, por exemplo, um realçador de dissolução, são removidas do multiparticulado por dissolução. Pelo menos uma porção do veículo não se dissolve ou desintegra-se e é excretada quando o ambiente de uso é in vivo, ou permanece suspensa em uma solução de teste quando o ambiente de uso é in vitro. Neste aspecto, é preferido que pelo menos uma porção do veículo tenha uma baixa solubilidade no ambiente de uso aquoso. Preferivelmente, a solubilidade de pelo menos uma porção do veículo no ambiente de uso aquoso é menos do que cerca de 1 mg/ml_, mais preferivelmente menos do que cerca de 0,1 mg/mL, e muito mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01 mg/ml. Os exemplos de veículos de baixa solubilidade adequados incluem ceras, tais como, cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de Carnaúba e cera de abelha; glicerídeos, tais como, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitatoestearato de glicerila, beenatos de glicerila, triestearato de glicerila, tripalmitato de glicerila; e misturas destes.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, os multiparticulados de azitromicina da presente invenção compreendem azitromicina, um veículo e um realçador de dissolução. O veículo e a função do realçador de dissolução como uma matriz para o multiparticulado ou para controlar a taxa de liberação de azitromicina do multiparticulado ou ambos. O termo realçador de dissolução significa um excipiente, que quando incluído nos multiparticulados, resulta em uma faixa mais rápida de liberação de azitromicina do que aquela fornecida por um multiparticulado de controle contendo a mesma quantidade de azitromicina sem o realçador de dissolução. Geralmente, a taxa de liberação de azitromicina para os multiparticulados aumenta com quantidades crescentes de realçadores de dissolução. Tais agentes geralmente têm uma alta solubilidade de água e são frequente30

3Ύ ·· ······«' > * · · • · a aaa ··· · < • · · · <

mente tensoativos ou agentes umectantes que podem promover solubilização de outros excipientes na composição. Tipicamente, a porcentagem em peso de realçador de dissolução presente no multiparticulado é menos do que a porcentagem em peso do veículo presente no multiparticulado.

Os multiparticulados da presente invenção compreendem cerca de 20 a cerca de 75 % em peso de azitromicina, cerca de 25 a cerca de 80% em peso de um veículo e cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso de um realçador de dissolução com base na massa total do multiparticulado. Em uma modalidade preferida, o multiparticulado compreende 35 a 55 % em peso de azitromicina, 40 a 65 % em peso de um veículo e 1 a 15 % em peso de realçador de dissolução.

Os exemplos adequados de realçadores de dissolução incluem, porém não são limitados a, álcoois tais como, álcool de estearila, álcool de cetila e polietileno glicol; tensoativos, tais como, poloxâmeros (copolímeros de polioxipropileno de polioxietileno, incluindo poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 e poloxâmero 407), sais de docusato, éteres de alquila de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, ésteres de sorbitano, sulfatos de alquila (tal como, sulfato de laurila de sódio), polissorbatos e ésteres de alquila de polioxietileno; celuloses substituídas com éter, tais como, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose; açúcares tais como, glicose, sacarose, xilitol, sorbitol e maltitol; sais tais como, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de lítio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfato de magnésio e fosfato de potássio; aminoácidos tais como, alanina e glicina; e misturas destes. Preferivelmente, o realçador de dissolução compreende um tensoativo.

Mais preferivelmente, o realçador de dissolução compreende um poloxâmero. Os poloxâmeros são uma série de copolímeros de bloqueio estritamente relacionados de óxido de etiieno e óxido de propileno que não têm substituintes de éster ou ácido. Assim sendo o caso, grandes quantidades de poloxâmeros, tanto quanto 30 % em peso podem ser usados em uma formulação de multiparticulado e ainda alcançar o valor alvo de menos

3¾ do que cerca de 0,13 meq/g de azitromicina. Ainda mais preferivelmente, o poloxâmero é Poloxâmero 407 que é descrito na especificação em anexo.

Nesta modalidade, onde o multiparticulado também compreende um realçador de dissolução, é também preferido que o veículo seja selecionado do grupo consistindo em ceras, tais como, cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de Carnaúba e cera de abelha; glicerídeos, tais como, monooleato de gíicerila, monoestearato de gíicerila, palmitatoestearato de gíicerila, derivados de óleo de rícino polietoxilado, óleos vegetais hidrogenados, mono-, di- ou tribeenatos de gíicerila, triestearato de gíicerila, tripalmitato de gíicerila: e misturas destes.

A azitromicina presente no multiparticulado tem sido constatada ser particularmente reativa com realçadores de dissolução. Como um resultado, a concentração de substituintes e éster e ácido no realçador de dissolução deve ser mantida baixa para manter a formação de ésteres de azitromicina em níveis aceitavelmente baixos.

Do ponto de vista da reatividade formar ésteres de azitromicina, os realçadores de dissolução preferivelmente têm uma concentração de substituintes de ácido/éster de menos do que 0,13 meq/g de azitromicina presente na composição. Preferivelmente, o realçador de dissolução tem uma concentração de substituintes de ácido/éster de menos do que cerca de 0,10 meq/g de azitromicina, mais preferivelmente menos do que cerca de 0,002 meq/g de azitromicina, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 0,01 meq/g, e muito mais preferivelmente menos do que cerca de 0,002 meq/g.

Além disso, tendo baixas concentrações de substituintes de éster e ácido, o realçador de dissolução geralmente seria hidrofílica, tal que a taxa de liberação de azitromicina do multiparticulado aumenta quando a concentração de realçador de dissolução no multiparticulado aumenta.

Outra descrição de realçadores de dissolução adequados e seleção de excipientes apropriados para multiparticulado de azitromicina são descritas no Pedido de Patente dos Estados Unidos de Serial n° 60/527.319 (Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers, • ··»· ·

3ϋ

Documento de Procuração n° PC25016), depositado concomitantemente em anexo.

Em uma modalidade mais preferida, os multiparticulados da presente invenção compreendem (a) azitromicina; (b) um veículo de glicerídeo tendo pelo menos um substituinte de alquilato de 16 ou mais átomos de carbono; e (c) um realçador de dissolução de poloxâmero. A escolha destes excipientes de veículo particular leva em conta o controle preciso da taxa de liberação da azitromicina em uma ampla faixa de taxas de liberação. Pequenas alterações nas quantidades relativas do veículo de glicerídeo e do poloxâmero resultam em grandes alterações na taxa de liberação da droga. Isto permite que a taxa de liberação da droga do multiparticulado seja precisamente controlada selecionando-se a taxa apropriada de droga, veículo de glicerídeo e poloxâmero. Estes materiais têm a outra vantagem de liberar quase toda a droga do multiparticulado. Tais multiparticulados são descritos mais completamente no Pedido de Patente dos Estados Unidos de n° Serial 60/527.329 (Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles, Documento de Procuração n° PC25016), depositado concomitantemente em anexo.

Os excipientes opcionais adicionais podem da mesma forma ser incluídos nos multiparticulados de azitromicina. Por exemplo, agentes que inibem ou retardam a liberação de azitromicina dos multiparticulados podem da mesma forma ser incluídos no veículo. Tais agentes de inibição de dissolução são geralmente hidrofóbicos. Os exemplos de agentes de inibição de dissolução incluem ceras de hidrocarboneto, tais como, cera de parafina e microcristalina.

Outra classe útil de excipientes são materiais que são usados para ajustar a viscosidade do alimento fundido usado para formar os multiparticulados, por exemplo, por um processo de congelar por fusão. Tais excipientes de ajuste de viscosidade geralmente comporão 0 a 25 % em peso do multiparticulado, com base na massa total do multiparticulado. A viscosidade do alimento fundido é uma variável fundamental na obtenção de multiparticulados com uma rigorosa distribuição por tamanho de partícula. Por ► · ······

MO exemplo, quando um atomizador de disco giratório é usando, é preferido que a viscosidade da mistura fundida seja pelo menos cerca de 1 centipoise (cp) e menos do que cerca de 10.000 cp, mais preferivelmente pelo menos 50 cp e menos do que cerca de 1000 cp. Se uma mistura fundida tem uma viscosidade fora destas faixas preferidas, um veículo de ajuste de viscosidade pode ser adicionado para obter uma mistura fundida dentro da faixa de viscosidade preferida. Os exemplos de excipientes de redução de viscosidade incluem álcool de estearila, álcool de cetila, polietileno glicol de baixo peso molecular (por exemplo, menos do que cerca de 1000 daltons), álcool de isopropila e água. Os exemplos de excipientes de aumento de viscosidade incluem cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietileno glicóis de alto peso molecular (por exemplo, maior do que cerca de 5000 daltons), etil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, metil celulose, dióxido de silício, celulose microcristalina, silicato de magnésio, açúcares e sais.

Outros excipientes podem ser adicionados para reduzir a carga estática sobre os multiparticulados; exemplos de tais agentes antiestáticos incluem dióxido de silício e talco. Aromatizantes, colorantes e outros excipientes podem da mesma forma ser adicionados em suas quantidades usuais para seus propósitos usuais.

Em adição aos multiparticulados e um agente de alcalinização, a forma de dosagem de azitromicina da presente invenção pode também compreender um ou mais excipientes adicionais.

Por exemplo, os tensoativos podem ser incluídos na forma de dosagem. Os exemplos de tensoativos adequados incluem ácido graxo e sulfonatos de alquila; tensoativos comerciais tal como, cloreto de benzalcônio (HYAMINA® 1622, disponibilizado por Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); sulfossucinato de sódio de dioctila (DOCUSATE SODIUM®, disponibilizado por Mallinckrodt specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno (TWEEN®, disponibilizado por ICI Américas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, disponibilizado por Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O, disponibilizado por

Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); e tensoativos naturais tais como, ácido taurocólico de sódio, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolína, lecitina e outros fosfolipídios e mono e diglicerídeos. Tais materiais podem vantajosamente ser usandos para aumentar a taxa na qual os multiparticulados dispersam quando administrados ao ambiente de uso.

Os materiais matrizes convencionais, cargas, diluentes, lubrificantes, conservantes, espessantes, agentes antiaglutinação, desintegrantes ou aglutinantes podem da mesma forma ser incluídos na forma de dosagem.

Os exemplos de materiais matrizes, cargas ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalína, amido e fosfato de cálcio dibásico.

Os exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metil celulose, croscarmelose sódica e formas reticuladas de polivinilpirrolidona, da mesma forma conhecida como crospovidona.

Os exemplos de aglutinantes incluem metil celulose, celulose microcristalína, amido, e gomas, tais como, goma guar e tragacanto.

Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato decálcio e ácido esteárico.

Os exemplos de preservativos incluem sulfitos (um antioxidante), cloreto de belzalcônio, metil parabeno, propil parabeno, álcool de benzila e benzoato de sódio.

Os exemplos de agentes de suspensão ou espessantes incluem goma xantana, amido, goma guar, alginato de sódio, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metí (celulose, hibroxipropil metílcelulose, ácido poliacrílico, sílica-gel, silicato de alumínio, silicato de magnésio e dióxido de titânio.

Os exemplos de agentes antiaglutinação ou cargas incluem oxido de silício coloidal e lactose.

Outros excipientes convencionais podem ser usandos nas composições desta invenção, incluindo aqueles excipientes bem conhecidos na técnica. Geralmente, os excipientes tais como, pigmentos, lubrificantes, > * ····*··4 aromatizantes, e assim por diante usados para propósitos habituais e em quantidades típicas sem adversamente afetaras propriedades das composições.

Em uma modalidade, a forma de dosagem está na forma de um comprimido. O termo comprimido é entendido abranger comprimidos prensados, comprimidos revestidos e outras formas conhecidas na técnica. Observe, por exemplo, Remingtorfs Pharmaceutical Sciences (18°. Ed. 1990). Na administração ao ambiente de uso, o comprimido rapidamente desintegra-se, permitindo os multiparticulados serem dispersos no ambiente de uso.

Em uma modalidade, o comprimido compreende multiparticulados que foram misturados com um aglutinante, desintegrantes ou outros excipientes conhecidos na técnica, e em seguida formados em um comprimido usando-se forças compressivas. Os exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, amido, gelatina, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e açúcares tais como, sacarose, glicose, dextrose e lactose. Os exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona e carboximetilcelulose de sódio. O comprimido pode da mesma forma incluir um agente efervescente (combinações com base em ácido) que gera dióxido de carbono quando colocado no ambiente de uso. O dióxido de carbono gerado ajuda na desintegração do comprimido. Outros excipientes, tais como, aqueles anteriormente discutidos, podem da mesma forma ser incluídos no comprimido.

Os multiparticulados, aglutinante e outros excipientes usados no comprimido podem ser granulados antes da formação do comprimido. Os processos de granulação seca ou úmida, bem conhecidos na técnica, podem ser usados, contanto que o processo de granulação não altere o perfil de liberação dos multiparticulados. Alternativamente, os materiais podem ser formados em um comprimido por compressão direta.

As forças de compressão usadas para formar o comprimido deveríam ser suficientemente altas para fornecer um comprimido com alta resistência, porém não tão altas para danificar os multiparticulados contidos no comprimido. Geralmente, as forças de compressão que resultam em com30

primidos com dureza de cerca de 3 a cerca de 10 kp são desejadas.

Alternativamente, comprimidos, tais como, comprimidos revestidos osmóticos e de multicamadas, podem da mesma forma ser feitos usando-se processos de não-compressão. Em uma modalidade, o comprimido é formado por um processo de liofilização. Neste processo, os multiparticulados são misturados com uma solução aquosa ou pasta de excipientes solúveis em água e colocados em um molde. A água é em seguida removida por liofilização, resultando em um comprimido de rápida dissolução, altamente poroso contendo os multiparticulados. Os exemplos de excipientes solúveis em água em tais comprimidos incluem gelatina, dextrana, dextrina, polivinilpirrolidona, álcool de polivinila, trealose, xilitol, sorbitol e manitol.

Em outra modalidade, a forma de dosagem está na forma de uma cápsula, bem conhecida na técnica. Observe, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18°. Ed. 1990). O termo cápsula é entendido abranger formas de dosagem sólida nas quais os multiparticulados e excipientes opcionais são incluídos em uma casca ou recipiente solúvel, duro ou macio. Na administração ao ambiente de uso, a casca se dissolve ou desintegra-se, liberando os conteúdos da cápsula ao ambiente de uso. A cápsula de gelatina dura, tipicamente feita de gelatina, consiste em duas seções, uma desli20 zando sobre a outra. As cápsulas são feitas primeiro misturando-se os multiparticulados e excipientes opcionais, tais como, aqueles anteríormente listados. Os ingredientes podem ser granulados usando-se técnicas de granulação seca ou úmida para melhorar o fluxo do material de enchimento. As cápsulas são preenchidas introduzindo-se o materiaí de enchimento na ex25 tremidade mais longa ou corpo da cápsula e em seguida deslizando sobre a tampa. Para cápsulas de gelatina macia, o material de enchimento pode primeiro ser suspenso em um óleo ou líquido antes do preenchimento da cápsula.

A forma de dosagem pode da mesma forma estar na forma de pílulas. O termo pílula é entendido abranger formas de dosagens sólidas redondas, pequenas que compreendem os multiparticulados misturados com um aglutinante e outros excipientes como anteriormente descrito. Na

Ή administração ao ambiente de uso, a pílula rapidamente desintegra-se, permitindo os multiparticulados serem dispersos nisso.

Em outra modalidade, a forma de dosagem de multiparticulado é na forma de um pó ou grânulos compreendendo os multiparticulados e outros excipientes como anteriormente descrito, que é em seguida suspensa em um veículo de dosagem líquida, incluindo um veículo de dosagem aquoso, antes da dosagem. Tais formas de dosagens podem ser preparadas por vários métodos. Em um método, o pó é colocado em um recipiente e uma quantidade de um líquido, tal como, água, é adicionada ao recipiente. O recipiente é em seguida misturado, agitado ou sacudido para suspender a forma de dosagem na água. Em outro método, os multiparticulados e excipientes de veículo de dosagem são fornecidos em dois ou mais pacotes separados. Os excipientes de veículo de dosagem são primeiro dissolvidos ou suspensos em um líquido, tal como, água, e em seguida os multiparticulados são adicionados à solução de veículo líquida. Altemativamente, os excipientes de veículo de dosagem e multiparticulados, em dois ou mais pacotes individuais, podem ser adicionados ao recipiente primeiro, água! adicionada ao recipiente, e o recipiente misturado ou agitado para formar uma suspensão.

A água é exemplo de um líquido que pode ser usado para formar a forma de dosagem da invenção. Outros líquidos podem da mesma forma ser usados e são entendidos estar dentro do escopo da invenção. Os exemplos de líquidos adequados incluem bebidas, tais como, café, chá, leite e vários sucos. Da mesma forma, incluído é água misturada com outros excipientes para ajudar a formar a forma de dosagem, incluindo tensoativos, espessantes, agentes de suspensão, e similares.

A forma de dosagem de multiparticulado pode da mesma forma ser na forma de um canudo de dosagem ou outro tal dispotivo que permita o paciente beber água ou outro líquido através do dispositivo, o dispositivo sendo designado para misturar o líquido com a forma de dosagem granular ou em pó contida no dispositivo.

A forma de dosagem de multiparticulado pode da mesma forma ··« • »· « • · · · • · · · · • *···· · * · · · • ·· · • · • ·» · ser na forma de uma pasta, pasta fluida ou suspensão.

Em uma modalidade, a forma de dosagem de multiparticulado compreende multiparticulados de azitromicina, um agente de alcalinização e um ou mais excipientes opcionais selecionados de um adoçante, um agente antiaglutinação, um agente de realce de viscosidade e um aromatizante. Preferivelmente, a forma de dosagem de multiparticulado também compreende um adoçante, um agente antiaglutinação, um agente de realce de viscosidade e um aromatizante.

Em uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção, os multiparticulados de azitromicina são administrados com o agente de alcalinização TSP. A quantidade de TSP é preferivelmente pelo menos cerca de 200 mg. Mais preferivelmente, a quantidade de TSP varia de cerca de 300 mg a cerca de 400 mg. Em outra modalidade da presente invenção, TSP e hidróxido de magnésio são ambos usados como o agente de alcalinização. A quantidade de hidróxido de magnésio usada é pelo menos cerca de 100 mg e preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg.

Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de azitromicina compreende multiparticulados de azitromicina, compreendendo cerca de 45 a cerca de 55 % em peso de azitromicina, cerca de 43 a cerca de 50 % em peso de beenato de glicerila e cerca de 2 a cerca de 5 % em peso de poloxâmero, e um agente de alcalinização compreendendo cerca de 300 a cerca de 400 mg de TSP e cerca de 200 a cerca de 300 mg de hidróxido de magnésio.

Em ainda uma modalidade ainda mais preferida, a forma de dosagem de azitromicina compreende multiparticulados de azitromicina, compreendendo cerca de 50% de diidrato de azitromicina, cerca de 46 a cerca de 48 % em peso de Compritol ® 888 ATO, e cerca de 2 a cerca de 4 % em peso de Poloxâmero 407, e um agente de alcalinização compreendendo cerca de 300 a cerca de 400 mg de TSP e cerca de 200 a cerca de 300 mg de hidróxido de magnésio. Mais preferivelmente, a referida forma de dosagem compreende cerca de 47% em peso de Compritol® 888 ATO, e cerca de 3% em peso de Poloxâmero 407. Compritol ® 888 ATO e Poloxâmero 407 *

são também descritos abaixo na Exemplificação.

Os multiparticulados da presente invenção podem ser feitos por qualquer processo conhecido que resulte em partículas, contendo azitromicina e um veículo, com o tamanho desejado e características de taxa de liberação para a azitromicina. Os processos preferidos para formar tais multiparticulados incluem processos com base térmica, tais como, congelamento por atomização e fusão; processos com base líquida, tal como, esferonização por extrusão, granulação úmida, revestimento por atomização e secagem por atomização; e outros processos de granulação tais como, granulação seca e granulação por fusão.

Os multiparticulados geralmente têm um diâmetro médio de menos do que cerca de 5000 pm, preferivelmente menos do que 300 pm e mais preferivelmente menos do que cerca de 1000 pm. Em uma modalidade preferida, o diâmetro médio dos multiparticulados varia de cerca de 40 a cerca de 3000 pm, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 1000 pm, e mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 300 pm. Note que o diâmetro dos multiparticulados pode ser usado para ajustar a taxa de liberação de azitromicina dos multiparticulados. Geralmente, quanto menor o diâmetro dos multiparticulados, mais rápida será a taxa de liberação de azitromicina de uma formação de multiparticulado particular. Isto é porque a área de superfície total em contato com o veículo de dissolução aumenta quando o diâmetro dos multiparticulados diminui. Desta maneira, ajustes no diâmetro médio dos multiparticulados podem ser usados para ajustar o perfil de liberação de azitromicina.

Os multiparticulados podem ser feitos por um processo de congelamento por fusão compreendendo as etapas de (a) formar uma mistura fundida compreendendo azitromicina e um veículo farmaceuticamente aceitável; (b) liberar a mistura fundida da etapa (a) em um meio de atomização para formar gotículas da mistura fundida; e (c) congelar as gotículas da etapa (b) para formar os multiparticulados.

Quando empregando os processos com base térmica, tal como, o processo de congelamento por fusão, para preparar os multiparticulados » · · da presente invenção, a transferência por aquecimento para a azitromicina é minimizada para prevenir a degradação térmica significante da azitromicina durante o processo. É da mesma forma preferido que o veículo tenha um ponto de fusão que seja menor do que o ponto de fusão da azitromicina. Por exemplo, o diidrato de azitromicina tem um ponto de fusão de 113°C a 115°C. Desta maneira, quando o diidrato de azitromicina é usado nos multiparticulados da presente invenção, é preferido que o veículo tenha um ponto de fusão que seja menos do que cerca de 113°C. Como aqui usando, o termo ponto de fusão do veículo, ou T_m significa a temperatura na qual o veículo, quando contendo a droga e quaisquer excipientes opcionais presentes nos multiparticulados, transita de seu estado cristalino ao seu estado líquido. Quando o veículo não é cristalino, ponto de fusão do veículo significa a temperatura na qual o veículo torna-se fluido no sentido que fluirá quando submetido a uma ou mais forças tais como, pressão, cisalhamento, e força centrífuga, de uma maneira similar ao material cristalino no estado líquido.

A azitromicina na mistura fundida pode ser dissolvida na mistura fundida, pode ser uma suspensão de azitromicina cristalina distribuída na mistura fundida ou qualquer combinação de tais estados ou aqueles estados que estão nos intervalos. Preferivelmente, a mistura fundida compreende uma suspensão homogênea de azitromicina cristalina no veículo fundido onde a fração de azitromicina que se fundi ou dissolve-se no veículo fundido é mantida relativamente baixa. Preferivelmente, menos do que cerca de 30 % em peso da azitromicina total se funde ou dissolve-se no veículo fundido.

È preferido que a azitromicina esteja presente como o diidrato cristalino.

Desta maneira, por mistura fundida é entendido que a mistura de azitromicina e veículo é aquecidas suficientemente tal que a mistura torna-se suficíentemente fluída tal que a mistura possa ser formada em gotículas ou atomizadas. A atomização da mistura fundida pode ser realizada usando-se quaisquer dos métodos de atomização descritos abaixo. Geralmente, a mistura é fundida no sentido que fluirá quando submetida a uma ou mais forças tais como, pressão, cisalhamento, e força centrífuga, tal como

4¾ «··*«· ·· ♦ · · · · · · * · · · · · · * • · ··«·«· » ···· · · • · · · · · ♦ · · · » · · ··· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· 35 aquela exercida por um atomizador de disco giratório ou centrífuga. Desta maneira, a mistura de azitromicina/veículo pode ser considerada fundida quando qualquer porção do veículo e azitromicina tome-se fluida tal que a mistura, como um todo, seja suficientemente fluida que possa ser atomizada. Geralmente, uma mistura é suficíentemente fluida para atomização quando a viscosidade da mistura fundida é menos do que cerca de 20.000 cp, preferivelmente menos do que cerca de 15.000 cp, mais preferivelmente menos do que cerca de 10.000 cp. Freqüentemente, a mistura torna-se fundida quando a mistura é aquecida acima do ponto de fusão de um ou mais dos componentes do veículo, no caso onde o veículo é suficientemente cristalino para ter um ponto de fusão relativamente nítido; ou, quando os componentes do veículo são amorfos, acima do ponto de amaciamento de um ou mais dos componentes do veículo. Desta maneira, a mistura fundida é freqüentemente uma suspensão de partículas sólidas em uma matriz de fluido. Em uma modalidade preferida, a mistura fundida compreende uma mistura de partículas de azitromicina substancialmente cristalinas suspensas em um veículo que é substancialmente fluido. Em tais casos, uma porção da azitromicina pode ser dissolvida no veículo de fluido e uma porção do veículo pode permanecer sólida.

Embora o termo fusão se refira especificamente à transição de um material cristalino de seu estado cristalino para seu estado líquido, que ocorre em seu ponto de fusão, e o termo fundido se refira a um tal material cristalino em seu estado líquido, como aqui usando, os termos são usandos mais amplamente, se referindo no caso de fusão ao aquecimento de qualquer material ou mistura de materiais suficientemente que se torne fluido no sentido que possa ser bombeada ou atomizada de uma maneira similar a um material cristalino no estado líquido. Da mesma maneira, fundido se refere a qualquer material ou mistura de materiais que esteja em um tal estado de fluido.

Virtualmente qualquer processo pode ser usado para formar a mistura fundida. Um método envolve fundir o veículo em um tanque, adicionando a azitromicina ao veículo fundido, e em seguida misturando a mistura ·*··»· para assegurar que a azitromicina seja uniformemente distribuída nisso. Alternativamente, ambos azitromicina e veículo podem ser adicionados ao tanque e a mistura aquecida e misturada para formar a mistura fundida. Quando o veículo compreende mais do que um material, a mistura fundida pode ser preparada usando-se dois tanques, fundindo o primeiro veículo em um tanque e o segundo no outro. A azitromicina é adicionada em um destes e tanques misturada como anteriormente descrito. Em outro método, um sistema de tanque continuamente agitado pode ser usado, onde a azitromicina e veículo são continuamente adicionados em um tanque aquecido equipado com meios para mistura contínua, ao mesmo tempo que a mistura fundida é continuamente removida do tanque.

A mistura fundida pode da mesma forma ser formada usando-se um moinho contínuo, tal como, um Moinho Dyno®. A azitromicina e veículo são tipicamente alimentados ao moinho contínuo na forma sólida, entrando em uma câmara de moagem contendo meios de moagem, tais como, contas de 0,25 a 5 mm de diâmetro. A câmara de moagem tipicamente é encamisada dessa maneira o fluido de resfriamento e/ou aquecimento pode ser circulado em torno da câmara para controlar sua temperatura. A mistura fundida é formada na câmara de moagem, e sai da câmara através de um separador para remover os veículos de moagem.

Um método especialmente preferido de formar a mistura fundida é por um extrusor. Por extrusor é entendido um dispositivo ou coleção de dispositivos que cria um extrusado fundido por aquecimento e/ou forças de cisalhamento e/ou produz um extrusado uniformemente misturado de um alimento sólido e/ou líquido (por exemplo, fundido). Tais dispositivos incluem, porém não são limitados a, extrusores de hélice simples; extrusores de duas hélices, incluindo extrusores de co-rotação, contra-rotação, interentrelaçamento e não-interentrelaçamento; extrusores de hélices múltiplas; extrusores de aríete, consistindo em um cilindro aquecido e um pistão para extrusar o alimento fundido; extrusores de bomba à engrenagem, consistindo em bomba à engrenagem aquecida, geralmente contragirando, que simultaneamente aquece e bombeia o alimento fundido; e os extrusores transveícu37

• · ♦ * · • *♦ ·♦ ·· · ····· • · · οΟ los. Extrusores transveículos compreendem um meio transveículo para transportar alimentos em pó e/ou sólido, tal como um transveículo de hélice ou transveículo pneumático, e uma bomba. Pelo menos uma porção do meio transveículo é aquecida em uma temperatura suficientemente alta para produzir a mistura fundida. A mistura fundida pode opcionalmente estar conduzida em um tanque de acúmulo, antes de ser conduzida para uma bomba, que dirige a mistura fundida para um atomizador. Opcionalmente, um misturador em linha pode ser usado antes ou depois da bomba garantir que a mistura fundida é substancial mente homogênea. Em cada destes ex10 trusores, a mistura fundida é misturada para formar um extrusado uniformemente misturado. Tal mistura pode ser realizada por vários meios de processamento e mecânicos, incluindo elementos de mistura, elementos de amassamento, e mistura por cisalhamento por corrente de retorno. Desse modo, em tais dispositivos, a composição é alimentada ao extrusor, que produz uma mistura fundida que pode ser dirigida ao atomizador.

Logo que a mistura fundida foi formada, ela é liberada para um atomizador que dispersa a mistura fundida em pequenas gotículas. Virtualmente, qualquer método pode ser usado para liberar a mistura fundida ao atomizador, incluindo o uso de bombas e vários tipos de dispositivos pneu20 máticos tais como vasos pressurizados ou potes de embolo. Quando um extrusor é usado para formar a mistura fundida, o extrusor propriamente dito pode ser usado para liberar a mistura fundida ao atomizador. Tipicamente, a mistura fundida é mantida em uma temperatura elevada enquanto liberando a mistura ao atomizador para prevenir a solidificação da mistura e manter a mistura fundida fluindo.

Geralmente, a atomização ocorre em uma dentre as várias maneiras, incluindo (1) por bicos de fluido único ou pressão; (2) por bicos de dois fluidos; (3) por atomizadores de disco giratório ou centrífuga; (4) por bicos ultra-sônicos; (5) por bicos de vibração mecânica. As descrições de30 talhadas dos processos de atomização, incluindo como usar os atomizadores de disco giratório para obter tamanhos de partícula específicos, podem ser encontradas em Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) ou em Perry’s

Chemical Engineers’ Handbook (7^a Edição, 1997).

Logo que a mistura fundida foi atomizada, as gotículas são congeladas, tipicamente por contato com um gás ou líquido em uma temperatura abaixo da temperatura de solidificação das gotículas. Tipicamente, é desejável que as gotículas sejam congeladas em menos do que cerca de 60 segundos, preferivelmente em menos do que cerca de 10 segundos, mais preferivelmente em menos do que cerca de 1 segundo. Freqüentemente, o congelamento em temperatura ambiente resulta na solidificação suficientemente rápida das gotículas para evitar a formação de éster de azitromicina excessiva. Entretanto, a etapa de congelamento freqüentemente ocorre em um espaço fechado para simplificar a coleta dos multiparticulados. Em tais casos, a temperatura do meio de congelamento (gás ou líquido) aumentará com o passar do tempo enquanto as gotículas são introduzidas nos espaços fechados, levando à formação possível de ésteres de azitromicina. Desta maneira, um líquido ou gás de resfriamento é freqüentemente circulado através do espaço fechado para manter uma temperatura de congelamento constante. Quando o veículo usado é altamente reativo com azitromicina e o tempo que a azitromicina é exposta ao veículo fundido deve ser limitado, o líquido ou gás de resfriamento pode ser resfriado abaixo da temperatura ambiente para promover rápido congelamento, desta maneira mantendo a formação de ésteres de azitromicina em níveis aceitáveis.

Os processos com base térmica adequados são descritos em detalhes no Registro do Procurador do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. PC25015, entitulado Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes”, e Registro do Procurador do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. PC25122, entitulado Extrusion Process for Forming Chemically Stable Multiparticulates, depositado concomitantemente em anexo.

Os multiparticulados podem da mesma forma ser feitos por um processo de base líquida compreendendo as etapas (a) formar uma mistura compreendendo azitromicina, um veículo farmaceuticamente aceitável, e um líquido; (b) formar partículas da mistura de etapa (a); e (c) remover uma por39 • · · ·

ção substancial do líquido das partículas da etapa (b) para formar multiparticulados. Preferivelmente, a etapa (b) é um método selecionado da (i) atomização da mistura, (ii) revestimento dos núcleos da semente com a mistura, (iii) granulação úmida da mistura, e (iv) extrusão da mistura em uma massa sólida seguido por esferonização ou trituração da massa.

Preferivelmente, o líquido tem um ponto de ebulição menor do que cerca de 150°C. Exemplos de líquidos adequados para a formação de multiparticulados usando processos baseados em líquido incluem água; álcoois, tais como metanol, etanol, vários isômeros de propanol e vários isômeros de butanol; cetonas, tais como acetona, de metil etil cetona e metil isobutil cetona; hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, heptano, cicloexano, metilcicloexano, octano e óleo mineral; éteres, tais como éter de tercbutila de metila, éter de etila e éter de monoetila de etileno giicol; clorocarbonos, tais como clorofórmio, dicloreto de metileno e dicloreto de etileno; tetraidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidona; N,N-dimetilacetamida; acetonitrila; e misturas destes.

Em uma modalidade, as partículas são formadas por atomização da mistura usando-se um bico apropriado para formar pequenas gotículas da mistura, que são vaporizadas em uma câmara de secagem onde existe uma forte força de impulsionamento para evaporação do líquido, para produzir partículas geralmente esféricas sólidas. A forte força de impulsionamento para evaporação do líquido é geralmente fornecida mantendo-se a pressão parcial do líquido na câmara de secagem bem abaixo da pressão de vapor do líquido na temperatura das partículas. Isto é realizado (1) mantendo-se a pressão na câmara de impulsionamento em um vácuo parcial (por exemplo, 0,01 a 0,5 atm); ou (2) misturando-se as gotículas com um gás de secagem quente; ou (3) ambos (1) e (2). Os processos de secagem por atomização e equipamento de secagem por atomização são descritos geralmente em Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 2057 (6^a Edição, 1984).

Em outra modalidade, as partículas são formadas revestindo-se a mistura líquida sobre os núcleos de semente. Os núcleos de semente po40 dem ser feitos de qualquer material adequado tal como amido, celulose microcristalina, açúcar ou cera, por qualquer método conhecido, tal como congelamento por fusão ou spray, extrusão/esferonização, granulação, secagem por atomização e similares.

A mistura líquida pode ser vaporizada sobre tais núcleos de semente usando-se equipamento de revestimento conhecido nas técnicas farmacêuticas, tal como revestidores de panela (por exemplo, Hi-Coater disponibilizado por Freund Corp. of Tokyo, Japão, Accela-Cota disponibilizado por Manesty of Liverpool, U.K.), revestidores de leito fluidizado (por exemplo, revestidores Würster ou revestidores de spray de topo (top-spray), disponibilizado por Glatt Air Technologies, Inc. of Ramsey, New Jersey e por Niro Pharma Systems of Budendorf, Suíça) e granuladores giratórios (por exemplo, CF-Granulator, disponibilizado por Freund Corp).

Em outra modalidade, a mistura líquida pode ser granulada úmida para formar as partículas. A granulação é um processo pelo qual partículas relativamente pequenas são construídas em partículas granulares maiores, freqüentemente com o auxílio de um veículo, também conhecido como um aglutinante nas técnicas farmacêuticas. Em granulação úmida, um líquido é usando para aumentar as forças intermoleculares entre as partículas, induzindo a um realce em integridade granular, referida como a resistência” do grânulo. Freqüentemente, a resistência do grânulo é determinada pela quantidade de líquido que está presente nos espaços intersticiais entre as partículas durante o processo de granulação. Este sendo o caso, é importante que a umidade líquida das partículas, idealmente com um ângulo de contado de zero. Uma vez que uma grande percentagem das partículas sendo granuladas são cristais de azitromicina muito hidrofílicos, o líquido precisa ser razoavelmente hidrofílico para atender a este critério.

Desse modo, os líquidos de granulação úmida eficazes tendem também a ser hidrofílicos. Exemplos de líquidos descobertos serem líquidos de granulação úmida eficazes incluem água, etanol, álcool isopropílico e acetona. Preferivelmente, o líquido de granulação úmida é água em pH 7 ou maior.

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Diversos tipos de processos de granulação úmida podem ser usandos para formar multiparticulados contendo azitromicina. Exemplos incluem granulação de leito fluidizado, granulação giratória e misturadores de cisalhamento elevado. Em granulação de leito fluidizado, o ar é usando para agitar ou fluidizar partículas de azitromicina e/ou veículo em uma câmara de fluidização. O líquido é então vaporizado neste leito fluidizado, formando os grânulos. Em granulação giratória, os discos horizontais giram em velocidade elevada, formando um cordão giratório de azitromicina e/ou partículas veículoas nas paredes do vaso de granulação. O líquido é vaporizado neste cordão, formando os grânulos. Os misturadores de cisalhamento elevado contêm um agitador ou impulsor para misturar as partículas de azitromicina e/ou veículo. O líquido é vaporizado no leito móvel de partículas, formando grânulos. Nestes processos, o todo ou uma porção do veículo pode ser dissolvido no líquido antes de vaporizar o líquido sobre as partículas. Desse modo, nestes processos, as etapas de formação da mistura líquida e formação de partículas da mistura líquida ocorrem simultaneamente.

Em outra modalidade, as partículas são formadas por extrusão da mistura líquida em uma massa sólida seguido por esferonização ou moagem da massa. Neste processo, a mistura líquida, que é na forma de uma suspensão plástica tipo pasta, é extrusada através de uma placa ou matriz perfurada para formar uma massa sólida, frequentemente na forma de bastões sólidos alongados. Esta massa sólida é então moída para formar os multiparticulados. Em uma modalidade, a massa sólida é colocada, com ou sem uma etapa de secagem intermediária, sobre um disco giratório que tem protuberâncias que quebram o material em esferas de multiparticulado, esferóides ou bastões circulares. Os multiparticulados assim formados são então secados para remover qualquer líquido restante. Este processo é algumas vezes referido nas técnicas farmacêuticas como um processo de extrusão/esferonização.

Uma vez que as partículas são formadas, uma porção do líquido é removida, tipicamente em uma etapa de secagem, desse modo formando os multiparticulados. Preferivelmente, pelo menos 80% do líquido são remo42 ·· ···· ·« ·······« • · · · · • « · · ··· • ··· · ·

vidos das partículas, mais preferivelmente pelo menos 90%, e o mais preferivelmente pelo menos 95% do líquido são removidos da partícula durante a etapa de secagem.

Os processos com base em líquido adequados são descritos mais totalmente no Pedido de Patente dos Estados Unidos Serial n° 60/527.405, Registro do Procurador n° PC25018, entitulado Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes, depositado concomitantemente por meio deste.

Os microparticulados podem também ser feitos por um processo de granulação compreendendo as etapas de (a) formação de uma mistura sólida compreendendo azitromicina e um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) granulação da mistura sólida para formar multiparticulados. Exemplos de tais processos de granulação incluem granulação seca e granulação por fusão, ambos bem conhecidos na técnica. Veja Remington's Pharmaceutical Sciences (18^a Edição 1990).

Um exemplo de um processo de granulação seca é compactação por cilindro. Em processos de compactação por cilindro, a mistura sólida é comprimida entre os cilindros. Os cilindros podem ser designados tal que o material comprimido resultante é na forma de contas pequenas ou péletes do diâmetro desejado. Alternativamente, o material comprimido é na forma de uma fita que pode ser moída para formar multiparticulados usando-se métodos bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18^a Edição 1990).

Em processos de granulação por fusão, a mistura sólida é alimentada para um granulador que tem a capacidade de aquecer ou fundir o veículo. Equipamento adequado para uso neste processo inclui granuladores de cisalhamento elevado e extrusores de única ou múltiplas hélices, tais como aqueles acima descritos para processos de congelamento por fusão. Em processos de granulação por fusão, a mistura sólida é colocada no granulador e aquecida até a mistura sólida aglomerar-se. A mistura sólida é então amassada ou misturada até o tamanho de partícula desejado ser obtido. Os grânulos desse modo formados são então resfriados, removidos do

4 4 * · ·· • 4 4 4 • · 4 4 4 • 4 ·♦♦ 4 · ··»< ·· 4 4 • 4 granulador e peneirados para a fração de tamanho desejado, desse modo formando os multiparticulados.

Enquanto a azitromicina nos multiparticulados pode ser amorfa ou cristalina, é preferido que uma porção substancial de azitromicina seja cristalina, preferivelmente o diidrato cristalino. Por porção substancial entende-se que pelo menos 80% da azitromicina são cristalinos. A forma cristalina é preferida porque ela tende a resultar em multiparticulados com estabilidade química e física melhoradas. A cristalinidade de azitromicina nos multiparticulados é determinada usando-se Análise de Difração de Raio X em Pó (PXRD). Em um procedimento exemplar, a análise de PXRD pode ser realizada em um difractômetro de Avanço Bruker AXS D8. Nesta análise, amostras de cerca de 500 mg são embaladas em xícaras de amostra Lucite e a superfície suavizada usando-se uma lâmina de microscópio de vidro para fornecer uma superfície de amostra consistentemente macia que é nivelada com o topo da xícara de amostra. As amostras são giradas no plano φ em uma taxa de 30 rpm para minimizar os efeitos de orientação de cristal. A fonte de raio X (S/B Kcu_a, λ = 1,54 Â) é operada em uma voltagem de 45 kV e uma corrente de 40 mA. Os dados para cada amostra são coletados durante um período de cerca de 20 a cerca de 60 minutos em modo de varredura de detector contínuo em uma velocidade de varredura de cerca de 12 segundos por etapa e um tamanho de etapa de 0,02°/etapa. Os difractogramas são coletados na faixa de 2Θ de 10° a 16°.

A cristalinidade da amostra de teste é determinada por comparação com padrões de calibração como segue. Os padrões de calibração consistem em misturas físicas de 20% em peso/80% em peso de azitromicina/veículo, e 80% em peso/20% em peso de azitromicina/veículo. Cada mistura física é combinada 15 minutos em um misturador Turbula. Usandose o software de instrumento, a área sob a curva de difractograma é integrada na faixa de 2Θ de 10° a 16° usando-se uma linha de base linear. Esta faixa de integração inclui tantos muitos picos específicos de azitromicina quanto possível enquanto excluindo picos relacionados com o veículo. Além disso, o grande pico específico de azitromicina em aproximadamente 10° 2Θ ··♦ ·· « • · · · · • · · · · · • · «··«*· ♦ » » » ♦ ·*» ·· · ·· ··*· ·· ··««··«· »·

ÔY é omitido devido à grande variabilidade de varredura-a-varredura em sua área integrada. Uma curva de calibração linear de azitromicina cristalina percentual versus a área sob a curva de difractograma é gerada dos padrões de calibração. A cristalinidade da amostra de teste é então determinada usando-se estes resultados de calibração e a área sob a curva para a amostra de teste. Resultados são reportados como um percentual médio de cristalinidade de azitromicina (por massa cristalina).

Uma chave para manter a forma cristalina de azitromicina durante a formação de multiparticulados por meio de processos com base térmica e com base em líquido é manter uma elevada atividade de água e quaisquer solventes de solvato no veículo, atmosfera ou gás com os quais a composição vem em contato. A atividade de água e/ou solvente deve ser equivalente a ou maior do que aquela no estado cristalino. Isto assegurará que a água ou solvente presente na forma cristalina de azitromicina permanece em equilíbrio com a atmosfera, desse modo prevenindo uma perda de água hidratada ou solvente solvatado. Por exemplo, se o processo para formação dos multiparticulados requer que a azitromicina cristalina, o diidrato cristalino, por exemplo, seja exposto à temperaturas elevadas (por exemplo, durante um processo de congelamento por fusão ou spray), a atmosfera próximo da azitromicina deve ser mantida em umidade elevada para limitar a perda da água hidratada dos cristais de azitromicina, e desse modo uma alteração na forma cristalina da azitromicina.

O nível de umidade requerido é aquele equivalente a ou maior do que a atividade de água no estado cristalino. Este pode ser determinado experimentalmente, por exemplo, usando-se um aparelho de absorção de vapor dinâmico. Neste teste, uma amostra da azitromicina cristalina é colocada em uma câmara e equilibrada em uma temperatura constante e umidade relativa. O peso da amostra é então registrado. O peso da amostra é então monitorado quando a umidade relativa da atmosfera na câmara é diminuída. Quando a umidade relativa na câmara diminui para abaixo do nível equivalente à atividade de água no estado cristalino, a amostra começará a perder peso quando águas de hidratação são perdidas. Desse modo, para

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44 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 » · 4 4 «4 44 manter ο estado cristalino da azitromicina, o nível de umidade deve ser mantido em ou acima da umidade relativa na qual a azitromicina começa a perder peso. Um teste similar pode ser usando para determinar a quantidade apropriada de vapor de solvente requerido para manter uma forma de solvato cristalino de azitromicina.

Quando a azitromicina cristalina, tal como a forma de diidrato, é adicionada a um veículo fundido, uma pequena quantidade de água, na ordem de 30 a 100% em peso da solubilidade de água no veículo fundido na temperatura de processo pode ser adicionada ao veículo para assegurar que existe suficiente água para prevenir a perda da forma cristalina de diidrato de azitromicina.

Igualmente, se um processo com base em líquido for usando para formar a composição, o líquido deve conter água suficiente (por exemplo, 30 a 100% em peso da solubilidade de água no líquido) para prevenir uma perda das águas de azitromicina cristalina hidratada. Além disso, a atmosfera próximo da azitromicina durante quaisquer etapas de secagem para remover o líquido deve ser umidificada suficientemente para prevenir a perda de água e desse modo manter a forma de diidrato cristalina. Geralmente, quanto maior a temperatura de processamento, maior a concentração requerida de vapor de água ou solvente no veículo, atmosfera, ou gás ao qual a azitromicina é exposta para manter a forma hidratada ou solvatada da azitromicina.

Processos para manter a forma cristalina de azitromicina ao mesmo tempo que formando multiparticulados são descritos mais totalmente no Pedido de Patente dos Estados Unidos Serial n° 60/527.316 (Method for Making Pharmaceutícal Multiparticulates, Registro do Procurador n° PC25021), depositado concomitantemente por meio deste.

Os multiparticulados da presente invenção podem ser póstratados para melhorar a cristalinidade da droga e/ou a estabilidade do multiparticulado. Em uma modalidade, os multiparticulados compreendem azitromicina e um veículo, onde o veículo, quando no multiparticulado, e contendo a azitromicina e excipientes opcionais tem um ponto de fusão de T_m ·« «······« • · · · * * · ·♦· ··· « · • · · · « ·* »» « • «♦ ···« • ♦ « · * · · · · · «···«· · · • · · · · » • ·· »· em °C; os multiparticulados são tratados após a formação por pelo menos um dentre (i) aquecimento dos multiparticulados para uma temperatura de pelo menos 35°C porém menos do que (T_m °C - 10°C), e (ii) exposição aos multiparticulados a um agente de realce da mobilidade. Uma tal etapa de pós-tratamento resulta em um aumento em crista li nidade de droga nos multiparticulados, e tipicamente uma melhora em pelo menos uma das estabilidade química, estabilidade física e estabilidade de dissolução dos multiparticulados. Os processos pós-tratamento são descritos mais totalmente no Pedido de Patente dos Estados Unidos Serial n° 60/527.245, (Multiparticulate Compositions with Improved Stability, Registro do Procurador n° PC11900) depositado concomitantemente por meio deste.

Preferivelmente, onde a forma de dosagem da azitromicina compreende multiparticulados de azitromicina, que compreendem cerca de 45 a cerca de 55% em peso de azitromicina, cerca de 43 a cerca de 50% em peso de beenato de glicerila e cerca de 2 a cerca de 5% em peso de poloxâmero, e um agente de alcalinização compreendendo cerca de 300 a cerca de 400 mg TSP, os multiparticulados de azitromicina são pós-tratados mantendo-os em uma temperatura de cerca de 40°C em uma umidade relativa de cerca de 75%, ou selados com água em um recipiente mantido a 40°C, durante 2 dias ou mais. É mais preferido que esta forma de dosagem também compreenda cerca de 200 a cerca de 300 mg de hidróxido de magnésio.

Mas preferivelmente, onde a forma de dosagem de azitromicina compreende multiparticulados de azitromicina, que compreendem cerca de 50% em peso de diidrato de azitromicina, cerca de 46 a cerca de 48% em peso de Compritol® 888 ATO, e cerca de 2 a cerca de 4 % em peso de Lutrol® F127 NF; e um agente de alcalinização compreendendo cerca de 300 a cerca de 400 mg de TSP, os multiparticulados de azitromicina são póstratados mantendo-os em uma temperatura de cerca de 40°C em uma umidade relativa de cerca de 75°C, ou selados com água em um recipiente mantido a 40°C, durante cerca de 5 dias a cerca de 3 semanas. É mais preferido que esta forma de dosagem também compreenda cerca de 200 a • ·· · ·· • · · · • * · · · • ··*··· • · · · • ·· * ·» ···· ·« * · « • · · . · ·♦· ·· ·· ········ • «·· (&Q cerca de 300 mg de hidróxido de magnésio.

Mais preferivelmente, onde a forma de dosagem da azitromicina compreende os multiparticiilados de azitromicina, que compreendem cerca de 50% em peso de diidrato de azitromicina, em torno de 47% em peso de Compritol® 888 ATO e em torno de 3% em peso de Lutrol® F127 NF, os multiparticulados de azitromicina são pós-tratados mantendo-os em uma temperatura de cerca de 40°C em uma umidade relativa de cerca de 75%, ou selados com água em um recipiente mantido a 40°C, durante cerca de 10 dias ou mais.

Preferivelmente, a concentração de ésteres de azitromicina nos multiparticulados é menor do que cerca de 1% em peso, com base na quantidade total de azitromicina presente no multiparticulado, mais preferivelmente menor do que cerca de 0,5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 0,2% em peso, e o mais preferivelmente menos do que cerca de 0,1 % em peso.

Os ésteres de azitromicina podem ser formados durante o processo de formação de multiparticulado, durante outras etapas de processamento requeridas para a fabricação da forma de dosagem acabada, ou durante a estocagem após a fabricação, porém antes da dosagem. Uma vez que as formas de dosagem de azitromicina podem ser estocadas por até dois anos ou ainda mais tempo antes da dosagem, é preferido que a quantidade de ésteres de azitromicina na forma de dosagem estocada não exceda os valores acima antes da dosagem.

Processos para reduzir a formação de éster são descritos em maiores detalhes nos comumente designados Pedidos de Patente dos Estados Unidos Seriai n^os 60/527.244 (Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes, Registro do Procurador n° PC25015), 60/527.319 (Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers, Registro do Procurador n° PC25016), e 60/527.405 (Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes, Registro do Procurador n° PC25018), depositado concomitantemente por meio deste.

6ίΑ invenção também fornece um método de tratar uma doença ou condição receptiva ao tratamento com azitromicina, compreendendo administrar a um mamífero, preferivelmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de azitromicina e uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização. É também preferido que a azitromicina esteja em forma de multiparticulado.

O termo quantidade eficaz de azitromicina” significa a quantidade de azitromicina que, quando administrada, de acordo com a presente invenção, previne o início de, alivia os sintomas de, paralisa a progressão de, ou elimina uma infecção bacteriana ou protozoária em um mamífero.

Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção devem ser usandas para tratar infecção(ões) bacteriana(s) ou protozoária(s). Quando refere-se a infecções bacterianas ou protozoárias, o termo tratar significa tratar ou prevenir infecção(ões) bacteriana(s) ou protozoária(s), incluindo a cura, redução dos sintomas de ou retardamento do progresso da(s) referida(s) infecção(ões).

Como aqui usando, a menos que de outra maneira indicado, o termo infecção(ões) bacteriana(s) ou protozoária(s) inclui infecções bacterianas e infecções protozoárias que ocorrem em mamíferos bem como distúrbios relacionados com infecções bacterianas e infecções protozoárias que podem ser tratadas ou prevenidas administrando-se antibióticos tais como o composto da presente invenção. Tais infecções bacterianas e infecções protozoárias e distúrbios relacionados com tais infecções incluem, porém não estão limitadas às seguintes: pneumonia, otite média, sinusite, bronquite, tonsilite, e mastoidite relacionadas com infecção por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, ou Peptostreptococcus spp. ; faringite, febre reumática e glomerulonefrite relacionada com infecção por Streptococcus pyogenes, estreptococos Grupos C e G, Clostridium diptheriae, ou Actinobacillus haemolyticurrr, infecções do trato respiratório relacionadas com infecção por Mycoplasma pneumoniae, Legioneila pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou Chlamydia pneumoniae-, infecções de tecido mole e • · · · • · » · · · • · · · · • ······ • · · · I ·· · ·· pele não-complicadas, abscessos e osteomielite, e febre puerperal relacionada com infecção por Staphyfococcus aureus, Staphylococcus positivo de coagulase (isto é, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal Grupos C-F (streptococci de colônia diminuta), streptococci viridans, Corynebacteríum minutissimum, Ciostrídium spp., ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudas não-complicadas relacionadas com infecção por Estafüococos saprophyticus ou Enterococcus spp.; uretrite e cervicite; e doenças sexualmente transmitidas relacionadas com infecção por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureapiasma urealyticum, ou Neisseria gonorroeae; doenças de toxina relacionadas com infecção por S. aureus (envenenamento de alimento e Síndrome de choque tóxico), ou streptococci Grupos A, B e C; úlceras relacionadas com infecção por Helicobacter pylorí; síndromes febris sistêmicas relacionadas com infecção por Borrelia recurrentis; doença Lyme relacionada com infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, ceratite e dacrocistite relacionada com infecção por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, ou Lissteria spp.; doença complexa de Micobacteríum avium disseminada (MAC) relacionada com infecção por Mycobacteríum avium, ou Mycobacterium intraceliulare; gastroenterite relacionada com infecção por Campylobacter jejuni; protozoário intestinal relacionado com infecção por Cryptosporidium spp.; infecção odontogênica relacionada com infecção por viridans streptococci; tosse persistente relacionada com infecção por Bordetelia pertussis; gangrena gasosa relacionada com infecção por Ciostrídium perfringens ou Bacteroides spp., e aterosclerose relacionada com infecção por Helicobacter pylorí ou Chlamydia pneumoniae. Infecções bacterianas e infecções protozoárias e distúrbios relacionados com tais infecções que podem ser tratadas ou prevenidas em animais incluem, porém não estão limitadas às seguintes: doença respiratória bovina relacionada com infecção por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, ou Bordetelia spp.; doença entérica de vaca relacionada com infeção por E. coli ou protozoários (isto é, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastite de vaca leiteira relacionada com in• · fecção por Staph. aureus, Strep. uberís, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella $pp., Corynebacterium, ou Enterococcuspp.; doença respiratória de suíno relacionada com infecção por A. pleuro., P. multocida, ou Mycoplasma spo.; doença entérica de suíno relacionada com infecção por E. coli, Lauwsonia intracellularis, Salmonella, ou Serpulina hyodyisinteriae; úlcera dos pés da vaca relacionada com infecção por Fusobacteríum spp.; metrite de vaca relacionada com infecção por E. coii ; verrugas peludas de vaca relacionada com infecção por Fusobacteríum necrophorum ou Bacteroides nodosus; olho rosa de vaca relacionado com infecção por Moraxeüa bovis; aborto prematuro de vaca relacionado com infecção por protozoários (isto é, neosporíum); infecção do trato urinário em cães e gatos relacionadas com infecção por E. coii; infecções de tecido mole e de pele em cães e gatos relacionadas com infecção por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coaguiase neg. Staph. ou P. multocida; e infecções dentárias ou da boca em cães e gatos relacionadas com infecção por Aicaligenes spp., Bacteroides spp., Ciostrídum spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ou Prevotella. Outras condições que podem ser tratadas pelos compostos e preparações da presente invenção incluem malária e aterosclerose. Outras infecções bacterianas e infecções protozoárias e distúrbios relacionados com tais infecções que podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com o método e composições da presente invenção são referidos em J. P. Sanford e outros, The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26^a Edição, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

A quantidade de azitromicina que é administrada será necessariamente variada de acordo com os princípios bem conhecidos na técnica, levando em conta fatores tais como a gravidade da doença ou condição que está sendo tratada e o tamanho e idade do paciente. Em geral, a droga deve ser administrada de modo que uma dose eficaz seja recebida, com as dose eficaz sendo determinada de faixas seguras e eficazes de administração já conhecidas para a azitromicina.

Para adultos seres humanos, e para seres humanos pediátricos pesando mais do que 30 kg, a quantidade de azitromicina administrada em uma dose é tipicamente entre cerca de 250 mg A e cerca de 7 gA. Preferivelmente, para seres humanos adultos, e para seres humanos pediátricos acima de 30 kg em peso, a forma de dose contém entre cerca de 1,5 a cerca de 4 gA, mais preferivelmente cerca de 1,5 a cerca de 3gA, e o mais preferivelmente cerca de 1,8 a cerca de 2,2 gA. Para seres humanos pediátricos pesando 30 kg, ou menos, a dose de azitromicina é tipicamente graduada, de acordo com o peso do paciente, e contém cerca de 30 a cerca de 90 mgA/kg de peso corporal do paciente, preferivelmente em tomo de 45 a cerca de 75 mgA/kg, e mais preferivelmente cerca de 60 mgA/kg.

A presente invenção é particularmente útil para administrar quantidades relativamente grandes de azitromicina a um paciente, com efeitos colaterais ao Gl reduzido, em uma terapia de dose única onde a dose total administrada na terapia compreende em torno de 1,5 gA a cerca de 4,0 gA de azitromicina. Ainda mais preferivelmente, esta dose única compreende cerca de 1,5 gA a cerca de 3,0 gA de azitromicina e mais preferivelmente 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.

Para aplicações animais/veterinárias, a quantidade pode, evidentemente, ser ajustada para estar fora destes limites dependendo, por exemplo, do tamanho do indivíduo animal que está sendo tratado.

No método da presente invenção, a azitromicina pode ser administrada usando-se uma terapia de dose única ou em terapia de múltiplas doses (por exemplo, administrando mais do que uma dose em um único dia ou administrando-se uma ou mais doses durante um curso de 2 a 5 dias ou mais). Uma dosagem diária pode ser administrada de 1 a 4 vezes diariamente em doses iguais. Preferivelmente, a azitromicina é administrada uma dose por dia.

Mais preferivelmente, no método da presente invenção, a azitromicina é administrada usando-se uma terapia de um único dia, dose única.

Dose única como aqui usando, significa administrar apenas uma dose de azitromicina no curso total de terapia.

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EXEMPLIFICAÇÃO

A presente invenção será também ilustrada por meio dos seguintes exemplos. Deve ser entendido, entretanto, que a invenção não pretende ser limitada aos detalhes aqui descritos.

Nos exemplos que seguem, as seguintes definições e testes foram usandos:

Especificação de uma quantidade em percentual (%) significa percentual em peso com base no peso total, a menos que de outra maneira indicado.

Lutrol® F127 NF (a seguir referido como Lutrol®) e Pluronic® F127 (a seguir referido como Pluronic®”), que são também conhecidos como Poloxamer 407 NF, são copolímeros de bloco de polioxipropilenopolioxietileno tendo um peso molecular, calculado sobre o valor OH, de 9.840 a 14.600 g/mol e tendo uma estrutura geral de >_L_C—c—o-W-c—c—O-U-C-C-O-f-H na qual a é em torno de 101 e b é em torno de 56, obtidos da BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® é o equivalente farmacêutico de Pluronic®.

Compritol® 888 ATO (a seguir referido como Compritol®), que é composto de uma mistura de mono-, di- e tribeenatos de glicerila, a fração de diéster sendo predominante, é sintetizada por esterificação de glicerol por ácido beênico (C2 ácido graxo) e em seguida atomizado por resfriamento por atomização, foi obtido de GATTEFOSSÉ Corporation, Saint Priest, Cedex, França.

”gA” é uma abreviação para gramas de azitromicina ativa. Por exemplo 2 gA significa 2 gramas de azitromicina ativa.

Exemplo 1

Efeito de Vários Agentes de Alcaiinização sobre o pH do Estômago

Um estudo clínico foi conduzido para monitorar o pH do estômago (usando-se uma sonda de pH) após dosar seis formulações diferentes contendo agentes de alcaiinização. Antes de realizar o estudo clínico, um

estudo de titulação foi conduzido com a formulação do agente de alcalinização para determinar a mudança de pH resultante da adição de 0,1 N de HCI (pH 1,2) ao agente de alcalinização.

As formulações testadas incluíram os seguintes agentes de alcalinização:

Formulação 1 -176 mg de TSP anidro

Formulação 2 - 352 mg de TSP anidro

Formulação 3 - 352 mg de TSP anidro e 500 mg de carbonato de cálcio. Formulação 4 - 352 mg de TSP anidro e 250 mg de hidróxido de magnésio. Formulação 5 - 352 mg de TSP anidro e 500 mg de Trometamina (TRIS). Formulação 6 - 352 mg de TSP anidro e 1000 mg de Trometamina (TRIS).

Além disso, cada formulação foi preparada misturando-se o agente de alcalinização especificado com 19,36 g de sacarose, 0,067 g de hidroxipropil celulose, 0,067 g de goma xantana, 0,2 g de dióxido de silício coloidal, 0,14 g de sabor de cereja artificial, 0,23 g de sabor de banana artificial, e 0,4 g de dióxido de titânio.

Etapa A - Titulação In Vitro de Agentes de Alcalinização.

Curvas de titulação in vitro para cada das seis formulações foram desenvolvidas. Um volume de 60 ml de água foi usando para constituir suspensões de cada formulação e do placebo. Curvas de titulação in vitro, para cada suspensão, foram então determinadas por titulação da suspensão com 0,2 mL a 5 mL de incrementos de 0,1 N de HCI onde o tamanho do incremento subseqüente depende da alteração de pH associada com o incremento anterior. As curvas de titulação para suspensões contendo hidróxido de magnésio ou carbonato de cálcio foram deixadas equilibrar para aproximadamente 5 minutos após cada adição de ácido antes da leitura dos valores de pH. Os resultados do teste in vitro para cada das formulações são fornecidos na FIGURA 1.

Os dados na FIGURA 1 são usandos no método para estimar a alteração em pH do estômago com tempo após a ingestão de um agente de alcalinização. Para calcular isto, alguém deve assumir a quantidade de ácido presente no estômago e também a taxa de ácido produzido. A partir da lite54 ratura (C. Lentner. Basle, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutrition, Geigy Scientific Tables (1981) 1: 123 133; Yamada, Tadataka (ed.), Textbook of Gastroenterology, Volume 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999, pp. 284 - 285), o conteúdo de volume de ácido no estômago em jejum basal é de 40 mL de 0,04 M de HCI, ou 0,96 mEq H+ ou 9,6 mL de 0,1 N de HCI (0,1 mmol/mL). A taxa de secreção de ácido basal é de 3 mEq/hr (ou 3/60 = 0,05 mEq/min). Para H+, o número de mílliequivalentes (mEq) é o mesmo do número de mmoles. O procedimento de cálculo também assume que as condições de equilíbrio aplicam-se (isto é, boa mistura) e que não existe nenhum esvaziamento do estômago da formulação, bem como ácido gástrico. Será reconhecido por aqueles versados na técnica de equilíbrios de ácido-base que sob as suposições acima descritas, estimativa teórica da alteração em pH do estômago com tempo após a ingestão de um agente de alcalinização é matematicamente idêntica à estimativa do pH da formulação do agente de alcalinização com tempo após (1) adicionar a quantidade basal inteira de ácido (0,96 mmol) à formulação em tempo zero, e (2) simultaneamente adicionar ácido na taxa de 0,05 mmol/minuto à formulação em tempo maior do que 0. Em qualquer tempo t dado, o volume de 0,1 N de HCI, V, que corresponde a estas condições é calculado como segue:

V = 0,96 mmol/(0,1 mmol/mL) + (0,05 mmol/min)/(0,1 mmol/mL) X t(min) [Nota: 0,1 mmol/mL é a definição de 0,1 N de HCI]

Portanto, t = (V -9,6)/0,5, onde t é tempo em minutos e V é o volume de 0,1 N de HCI na FIGURA 1.

Para várias formulações de agente de alcalinização, o pH versus plotes de tempo (teoricamente calculados) é mostrado na FIGURA 2,

Etapa B - Estudo Clínico

O estudo foi um estudo controlado por placebo, aleatorizado, aberto sobre pH gástrico em voluntários adultos sadios, especificamente, dezoito (18) voluntários adultos sadios (6 indivíduos por grupo) entre 18 e 55 ···· *· ,,,,,,,, • · · · · • · · · ··· • ··· · · • · · · * · · ·· ·· »· ·· (ο^ anos de idade e entre 15% e 30% da faixa de peso recomendada com base no sexo, altura e estrutura corporal.

Os indivíduos foram designados para três grupos diferentes. Cada grupo recebeu duas formulações de teste e um tratamento de placebo em um plano passando por 3 maneiras:

Grupo 1: Formulação 1, Formulação 2 e placebo

Grupo 2: Formulação 3, Formulação 4 e placebo

Grupo 3: Formulação 5, Formulação 6 e placebo.

Os indivíduos foram aleatorizados para as sequências de tratamento dentro de cada grupo. A formulação de teste foi administrada como solução oral de dose única. A água foi usanda como um placebo. Cada indivíduo recebeu apenas um tratamento (formulação) por dia. Houve um mínimo de um período de descanso de 1 dia entre os dias de tratamento.

Antes da dosagem, os seguintes procedimentos foram realizados: Cada indivíduo foi intubado com a sonda de pH Synectics Digitrapper (Synectics Medicai Ltd, Middlesex, UK) aproximadamente 30 minutos antes da administração da formulação de agente de alcalinização ou o placebo para obter um pH de linha de base. O registro de pH contínuo foi feito de 30 minutos antes da administração de dose, ao mesmo tempo que em uma posição de repouso. Se o pH de linha de base de < 2,0 não foi demonstrado para um indivíduo, aquele indivíduo teria sido excluído do estudo. Entretanto, nenhum indivíduo foi excluído.

A dose de teste de uma Formulação (1, 2, 3, 4, 5 ou 6) ou placebo, dependendo do grupo alocado e seqüência de tratamento, foi então administrada oralmente. A dose foi engolida facilmente em torno do Digitrapper. A fim de padronizar condições, todos os indivíduos foram requeridos abster-se de descansar, e comer e beber bebidas (incluindo água) durante as primeiras 2 horas após a dosagem. Registro de pH contínuo foi feito até 2 horas após a dose em uma posição de repouso.

Devido a alguma variabilidade de indivíduo para indivíduo para todas as formulações, as seguintes conclusões foram feitas.

Formulações contendo TRIS, em geral, exibiram a duração mais ··· ·* · ·· ···· • · »· · « · * · *··« · · ♦ · «*···« · · ·· ♦ ·· *· · longa de elevação de pH para todas as formulações.

A resposta por indivíduo à formulação contendo carbonato de cálcio foi igual ou maior do que aquela de formulação contendo hidróxido de magnésio. Exceto para a Formulação 1, todas as outras formulações, em média, elevou o pH para 6, ou acima, durante pelo menos 20 minutos. Exemplo 2

Comparação de Taxas de Liberação In Vitro de Formas de Dosagem com Diferentes Quantidades do Mesmo Agente de Alcalinização.

As taxas de liberação in vitro de azitromicina foram determinadas para várias formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, as quais cada qual conteve 2 gA do mesmo multiparticulado de azitromicina (MP1) e quantidades variadas de TSP como um agente de alcalinização, quando comparado a uma forma de dosagem de azitromicina contendo multiparticulados de MP1 e nenhum TSP, e a uma forma de dosagem de liberação imediata de azitromicina que não continha TSP. As formas de dosagem de liberação sustentada foram preparadas como descrito na Etapa A, abaixo, enquanto que o estudo da taxa de liberação in vitro, e seus resultados, são descritos na seguinte Etapa B.

Etapa A - Preparação de Formas de Dosagem de Liberação sustentada de

Azitromicina.

Cinco formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina (a seguir SR1”, SR2, ”SR3, SR4”, SRõ), foram preparadas misturando-se 2000 mgA de multiparticulados de azitromicina MP1, preparados como descrito abaixo, com uma das seis misturas de excipiente, como descrito abaixo neste exemplo:

SR1 incluiu 38,7 g de sacarose e 50 mg de TSP,

SR2 incluiu 38,7 g de sacarose e 100 mg de TSP,

SR3 incluiu 38,7 g de sacarose e 264 mg de TSP,

SR4 incluiu 38,7 g de sacarose e 356 mg de TSP, e

SR5 incluiu 38,7 g de sacarose e 500 mg de TSP.

Além disso, uma forma de dosagem de Controle de Multiparticulado foi preparada misturando-se 2000 mgA de multiparticulados de azi57 >0 *·* »· ♦ • « * * · » · r·♦·· · • « · et M·· ♦» *·····«·

tromicina, descrita neste exemplo, e 38,7 g de sacarose.

Multiparticulados de Azitromicina ΜΡΓ.

Os multiparticulados de azitromicina MP1 foram feitos os quais compreenderam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 46% em peso de Compritol®, e 4% em peso de Lutrol®. Especificamente, o diidrato de azitromicina (5000 g), Compritol® (4600 g) e Lutrol® (400 g) foram misturados em um misturador de duas conchas (Blend Master C419145 adquirido de Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA) durante 20 minutos. Esta mistura foi então desaglomerada usando-se um moinho FitzMili® Comminutor L1A (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL) a 3000 rpm, facas dianteiras usando-se uma peneira de 165,1 cm (0,065 polegada). A mistura foi misturada novamente em um misturador de duas conchas durante 20 minutos, formando uma alimentação de pré-mistura. A alimentação de pré-mistura foi liberada para um extrusor de duas hélices de 19 mm B&P (MP19-TC com uma relação de 25 L/D adquirido de B&P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, Ml) em uma taxa de 120 g/minuto, para formar a mistura fundida em uma temperatura de 90°C. Nenhuma água foi adicionada ao extrusor. O extrusor produziu uma mistura fundida consistindo em uma suspensão do diidrato de azitromicina no Compritol®/Lutrol®. A mistura fundida foi então alimentada no centro do atomizador de disco giratório para formar multiparticulados de azitromicina.

O atomizador de disco giratório, que foi feito sob medida, consiste em um disco de aço inoxidável em forma de intestino de 10,1 cm (4 polegadas) em diâmetro. A superfície do disco é aquecida com um aquecedor de película fina abaixo do disco em torno de 90°C. Aquele disco é montado sobre um motor que direciona o disco até aproximadamente 10.000 RPM. A montagem inteira é incluída em uma bolsa de plástico de aproximadamente 243,84 cm (8 pés) de diâmetro para permitir o congelamento e para capturar multiparticulados formados pelo atomizador. O ar é introduzido de uma porta debaixo do disco para fornecer resfriamento dos multiparticulados em congelamento e para inflar a bolsa para seu tamanho e formato estendido.

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Um equivalente comercial, para seu atomizador de disco giratório, é o atomizador giratório de 100 mm FX1 fabricado por Niro A/S (Soeborg, Denmark).

A superfície do atomizador de disco giratório foi mantida a 90°C, e o disco foi girado a 5500 rpm, ao mesmo tempo que formando os multiparticulados de azitromicina. O tempo médio de permanência do diidrato de azitromicina no extrusorfoi em torno de 60 segundos e o tempo total de azitromicina fundida foi menor do que cerca de 3 minutos.

As partículas formadas pelo atomizador de disco giratório foram congeladas em um ar ambiente e coletadas. Os multiparticulados de azitromicina, preparados por este método, tiveram um diâmetro de cerca de 200 pm.

As propriedades dos multiparticulados congelados por fusão tal como tamanho de partícula podem ser controladas pela viscosidade do fundido e condições de processamento. Devido à combinação dos materiais nas modalidades preferidas na presente invenção, a viscosidade do fundido é inalterada contanto que a temperatura do sistema de aquecimento seja mantida em 90°C. O tamanho dos multiparticulados de azitromicina pode ser controlado pela taxa de alimentação (a quantidade de materiais fundidos carregada sobre o atomizador de disco giratório) e a velocidade do disco (diâmetro de 10,16 cm (4 polegadas)). Por exemplo, partículas de 200 pm podem ser formadas por uma combinação de 1) taxa de alimentação a 8,4 kg/hora e velocidade do disco a 5500 RPM ou 2) taxa de alimentação a 20 kg/hora e velocidade do disco de 5800 RPM, ou 3) taxa de alimentação a 25 kg/hora e velocidade do disco a 7100 RPM.

Os multiparticulados de azitromicina foram subseqüentemente pós-tratados colocando-os em uma bandeja rasa, em uma profundidade de cerca de 2 cm, e em seguida colocando-se a bandeja em um forno a 40°C, mantendo-se uma umidade relativa de 75%, durante 5 dias.

Cada forma de dosagem de multiparticulado de azitromicina foi preparada usando-se 4,2 gramas de multiparticulados de azitromicina para fornecer um equivalente de 2 gA de azitromicina.

* · ♦ · ·· · • * ······ *· ··♦·····

Etapa Β - Estudo de Taxa de Liberação de Azitromicina In Vitro.

As taxas de liberação de azitromicina in vitro, em 0,01 N de HCI que simula o fluido do estômago quando no estado alimentado e foi usando ao invés de 0,1 N de HCI para evitar a degradação ácida da azitromicina, para as formas de dosagem de liberação sustentada (2 gA cada) SR1, SR2, SR3, SR4 e SR5 que continham quantidades variadas de TSP como um agente de alcalinização foram determinadas. A taxa de liberação in vitro do multiparticulado (2 gA), que não continha nenhum TSP, foi também determinada. Além disso, a taxa de liberação in vitro do controle de liberação imediata (IR), de duas embalagens de dose única comercialmente vendidas de diidrato de azitromicina para suspensão oral (Zithromax®, Pfizer Inc., Nova Iorque, NY), foi determinada. Cada embalagem de dose única continha 1048 mg de diidrato de azitromicina (1 gA), 88 mg de TSP e outros excipientes.

Os dados na Tabela 1, mostrados abaixo, demonstram que a taxa de liberação de azitromicina, destes multiparticulados, é crescentemente retardada quando administrada com quantidades crescentes de TSP.

Este estudo de taxa de liberação de azitromicina in vitro, refletido na Tabela 1, foi realizado como segue. As formas de liberação sustentada, cada qual contendo cerca de 2gA de azitromicina em multiparticulados, e controle de multiparticulado e o controle deliberação imediata, foram colocados em frascos de 125 mL individuais. Em seguida, 60 mL de água purificada foram adicionados, e o frasco foi agitado durante 30 segundos. Os conteúdos foram adicionados a um frasco dissoette Tipo 2 USP equipado com pás revestidas por Teflon girando a 50 rpm. O frasco continha um volume de 750 mL de 0,01 N de HCI mantidos a 37,0 ± 0,5°C. O frasco foi enxaguado duas vezes com 20 ml do HCI do frasco, e o enxágue foi retomado para o frasco e preparado até um volume final de 750 mL. Uma amostra de 3 mL do fluido no frasco foi então coletada a 15, 30, 60, 120 e 180 minutos a seguir da adição dos multiparticulados ao frasco. As amostras foram filtradas usando-se um filtro de seringa de 0,45 μπι antes da análise por meio de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (Hewlett Packard 1100, coluna C₈Waters Symmetry, tampão de 45:30:25 acetonitrila:metanol:25 mM de • · ·

KH₂PO₄ a 1,0 mL/minuto, absorvência medida a 210 nm com um espectrofotômetro de série de diodo).

Tabela 1

Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Total Liberada (mg)	Azitromicina Liberada (%)
	0,08	350	17
SR1 (50 mg TSP)	0,25	760	38
0,5	1130	57
1	1440	72
2	1610	81
3	1680	84
SR2 (100 mg TSP)	0,08	340	17
0,25	740	37
0,5	1020	51
1	1260	63
2	1420	71
3	1520	76
SR3 (264 mg TSP)	0,08	300	15
0,25	630	31
0,5	880	44
1	1160	58
2	1400	70
3	1480	74
SR4 (356 mg TSP)	0,08	250	12
0,25	490	24
0,5	710	35
1	920	46
2	1120	56
3	1240	62
SR5 (500 mg TSP)	0,08	160	8
0,25	340	17
0,5	480	24
1	640	32
2	850	42
3	1010	50
Controle de multiparticulado (nenhum TSP)	0,08	420	21
0,25	860	43
0,5	1160	58
1	1460	73
2	1660	83
3	1720	86

Tabela 1 (Continuação)

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Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Total Liberada (mg)	Azitromicina Liberada (%)
Controle de IR (176 mg de TSP)	0,08	1050	79
0,25	1180	88
0,5	1230	92
1	1270	95
2	1950	97
3	1960	98

Exemplo 3

Comparação de Taxas de Liberação In Vitro em Formas de Dosagem Tendo

Diferentes Agentes de Alcalinização.

As taxas de liberação in vitro de azitromicina, em 0,01 N de HCl foram determinadas para várias formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, as quais cada quai continha 2 gA dos multiparticulados de azitromicina MP1, foram preparadas com uma das três misturas de excipientes, como abaixo descrito:

SR6 incluiu 38,7 g de sacarose e 100 mg do carbonato de sódio de base fraca,

SR7 incluiu 38,7 g de sacarose e 50 mg de hidróxido de magnésio, e

SR8 incluiu 38,7 g de sacarose e 1,0 g de Maalox® Líquido (cereja suave, intensidade regular, da Novartis) que contém 37,1 mg de hidróxido de alumínio, 37,1 mg de hidróxido de magnésio, e 3,7 mg de simeticona.

As taxas de liberação de azitromicina destas formas de liberação sustentada foram medidas in vitro como descrito no Exemplo 2. Os resultados destes testes de dissolução, que são fornecidos na Tabela 2, abaixo, mostraram que a adição de vários agentes de alcalinização reduziram a liberação de azitromicina de multiparticulados de MP1 quando comparado à liberação destes multiparticulados sem um agente de alcalinização mostrado na Tabela 1.

Tabela 2

Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Liberada (mg)	Azitromicina Liberada (%)
	0,08	130	10
SR6	0,25	270	20
0,5	430	32
1	590	45
2	1170	59
3	1360	68
SR7	0,08	210	16
0,25	470	35
0,5	670	50
1	830	62
2	1460	73
3	1580	79
SR8	0,08	220	17
0,25	490	36
0,5	650	49
1	830	62
2	1440	72
3	1520	76

Exemplo 4

Avaliação in Vitro do Efeito de Adição de Agente de Alcalinização sobre as

Taxas de Liberação de Forma de Dosagem de Liberação Imediata.

O efeito comparativo da adição de um agente de alcalinização sobre as taxas de liberação in vitro em 0,01 N de HCI foi determinado para a forma de dosagem de liberação imediata de azitromicina do comprimido de Zithromax®. Os comprimidos de Zithromax® contêm diidrato de azitromicina equivalente a 250 mgA de azitromicina, fosfato de cálcio dibásico (138,84 mg), que é um agente de alcalinização, e diversos outros excipientes.

As taxas de liberação de azitromicina dos comprimidos de Zithromax®, com e sem adição de um agente de alcalinização adicional, especificamente 176 mg de TSP, foram medidas in vitro como descrito no Exemplo 2. Os resultados destes testes de dissolução são fornecidos na

Tabela 3, abaixo:

Tabela 3

Forma de Dosagem de Controle	Tempo (hora)	Azitromicina Liberada (mg)	Azitromicina Liberada (%)
3 comprimidos Nenhum TSP	0	0	0
0,08	1100	55
0,25	1480	74
0,5	1600	80
1	1700	85
2	1720	86
3	1700	85
8 comprimidos 176 mg de TSP	0	0	0
0,08	1040	52
0,25	1380	69
0,5	1500	75
1	1580	79
2	1600	80
3	1620	81

Estes resultados confirmam que, quando combinada com um agente de alcalinização, a taxa de liberação de uma forma de dosagem de azitromicina de liberação imediata é retardada.

Exemplo 5

Comparação de Taxas de Liberação In Vitro em Formas de Dosagem Tendo

Diferentes Multiparticulados de Azitromicina.

As taxas de liberação in vitro de azitromicina, em 0,1 M de Na₂HPO₄, foram determinadas para várias formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, que cada continha 2 gA de diferentes multiparticulados de azitromicina e a mesma quantidade de um agente de alcalinização comum. As formas de dosagem de liberação sustentada foram preparadas como descrito na Etapa A, abaixo, ao mesmo tempo que o estudo de taxa de liberação in vitro, e seus resultados, são descritos na seguinte Etapa B.

Etapa A - Preparação de Formas de Dosagem de Liberação sustentada de

Azitromicina.

Seis formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, especificamente SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 e SR14 foram preparadas misturando-se multiparticulados de azitromicina, respectivamente, MP2,

MP3, MP4, MP5, MP6 ou MP7, cada qual, com a mesma mistura de dois agentes de aicalinização (isto é, 352 mg de TSP e 250 mg de hidróxido de magnésio) e excipientes (isto é, 19,36 g de sacarose, 67 mg de hidroxipropilceluiose, 67 mg de goma xantana, 100 mg de dióxido de silício coloidai, 400 mg de dióxido de titânio, 140 mg de sabor de cereja e 230 mg de sabor de banana).

Multiparticulados de Azitromicina

Os multiparticulados de azitromicina MP2, que compreenderam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol®, foram preparados da mesma maneira como os multiparticulados MP1 no Exemplo 2, com a exceção de que a mistura foi então alimentada através de um extrusor de duas hélices de 19 mm B&P, em uma taxa de 131 g/minuto, para formar a mistura fundida. Água foi concomitantemente adicionada ao extrusor em uma taxa que forneceu um conteúdo de água na mistura fundida de 2% em peso e os multiparticulados foram pós-tratados durante 21 dias para formar multiparticulados de azitromicina com um diâmetro médio de cerca de 188 mícrons.

Os multiparticulados de azitromicina MP3, que compreenderam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol®”, foram preparados da mesma maneira como os multiparticulados MP2 neste Exemplo, com a exceção de que o disco estava girando a 4800 rpm, para formar multiparticulados de azitromicina com um diâmetro médio de cerca de 204 mícrons.

Os multiparticulados de azitromicina MP4”, que compreendiam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol®, foram preparados da mesma maneira como os multiparticulados MP2 neste Exemplo, com a exceção de que o disco estava girando a 4100 rpm, para formar multiparticulados de azitromicina com um diâmetro médio de cerca de 227 mícrons.

Os multiparticulados de azitromicina MP5, foram feitos, os quais compreendiam 50% em peso de multiparticulados de azitromicina, 48% em peso de Compritol®, e 2% em peso de Lutrol®, da mesma maneira como os multiparticulados MP1 no Exemplo 1, com a exceção de que a

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mistura foi então alimentada através de um extrusor de duas hélices de 27 mm Líestritz, em uma taxa de 140 g/minuto, para formar a mistura fundida.

Os multiparticulados de azitromicina MP6, foram feitos, os quais compreendiam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol® F127, usando-se o seguinte procedimento. Primeiro, 15 kg de diidrato de azitromicina, 14,1 kg do Compritol® e 0,9 kg do Lutrol® foram pesados e passados através um moinho Quadro 194S Comil naquela ordem. A velocidade do moinho foi estabelecida em 600 rpm. O moinho foi equipado com uma peneira n° 2C-075H050/60 (ciclo especial), um impulsionador de lâmina plana n° 2C-1607-049, e um espaçador de 571,5 cm (0,225 polegada) entre o impulsionador e a peneira. A mistura desagregada foi misturada usando-se um misturador a granel de aço inoxidável 100 L Servo-Lift girando a 20 rpm, para um total de 500 rotações, formando uma alimentação de pré-mistura.

A alimentação de pré-mistura foi liberada para um extrusor de duas hélices de 50 mm Leistritz (Modelo ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) em uma taxa de 25 kg/hora. O extrusor foi operado em modo de co-rotação em torno de 300 rpm, e com interface com uma unidade de congelamento fusão/atomização. O extrusor teve nove zonas de barril segmentadas e um comprimento de extrusor total de diâmetros de 36 hélices (1,8 m). Água foi injetada no barril n° 4 em uma taxa de 8,3 g/minuto (2% em peso). A taxa do extrusor de extrusão foi ajustada de modo a produzir uma suspensão de alimentação fundida do diidrato de azitromicina no Compritol®/Pluronic® em uma temperatura em torno de 90°C.

A suspensão de alimentação fundida foi liberada para um atomizador de disco giratório girando a 7600 rpm, a superfície do qual foi mantida a 90°C. O tempo total máximo em que o diidrato de azitromicina foi exposto à suspensão fundida foi menor do que cerca de 10 minutos. As partículas formadas pelo atomizador de disco giratório foram resfriadas e congeladas na presença de ar de resfriamento circulado através da câmara de coleção de produto. O tamanho médio de partícula foi determinado ser de 188 pm,

usando-se um analisador de tamanho de partícula Horiba LA-910. As amostras de multiparticulados foram também avaliadas por PXRD, o que mostrou que em torno de 99% da azitromicina nos multiparticulados foram na forma de diidrato cristalino.

Os assim formados multiparticulados foram pós-tratados colocando-se as amostras em barris selados que foram então colocados em uma câmara de atmosfera controlada a 40°C durante 3 semanas.

Os multiparticulados de azitromicina MP7, que compreendeu 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol® F127, foram preparados como segue.

O diidrato de azitromicina (140 kg) foi pesado e passado através de um moinho Quadro Comil 196S com uma velocidade de 900 rpm. O moinho foi equipado com uma peneira n° 2C-075-H050/60 (ciclo especial, 0,19 cm (0,075), um impulsionador n° 2F-1607-254, e um espaçador de 0,571 cm (0,225 polegada) entre o impulsionador e a peneira. Em seguida, 8,4 kg de Lutrol® e então 131,6 kg do Compritol® foram pesados e passados através de um moinho Quadro 194S Comil. A velocidade de moagem foi fixada em 650 rpm. O moinho foi equipado com uma peneira n° 2C-075R03751 0,19 cm (0,075), um impulsionador n° 2C-1601-001, e um espaçador de 571,5 cm (0,225 polegada) entre o impulsionador e a peneira. A mistura moída foi misturada usando-se um misturador a granel de aço inoxidável de 11,58 m³ (38 pés cúbicos) Gallay girando a 10 rpm durante 40 minutos, durante um total de 400 rotações, formando uma alimentação de prémistura.

A alimentação de pré-mistura foi liberada para um extrusor de duas hélices de 50 mm Leistritz em uma taxa de cerca de 20 kg/hora. O extrusor foi operado em modo de co-rotação em torno de 100 rpm, e com interface com uma unidade de congelamento-fusão/atomização. O extrusor tinha cinco zonas de barril segmentadas e um comprimento de extrusor total de diâmetros de 20 hélices (1,0 m). Água foi injetada no barril n° 2 em uma taxa de 6,7 g/minuto (2% em peso). A taxa do extrusor de extrusão foi ajustada de modo a produzir uma suspensão de alimentação fundida do diidrato

<»»» · · · · *·»«»» · · ··· de azitromicina no Compritol®/Lutrol® em uma temperatura de cerca de 90°C.

A suspensão de alimentação foi liberada para um atomizador de disco giratório de diâmetro de 10,1 cm, descrito acima no Exemplo 2, que estava girando a 6400 rpm e mantendo uma temperatura de superfície de disco de 90°C. O tempo total máximo em que a azitromicina foi exposta à suspensão fundida foi menor do que 10 minutos. As partículas formadas pelo atomizador de disco giratório foram resfriadas e congeladas na presença de ar de resfriamento circulado através da câmara de coleção de produto. O tamanho médio de partícula foi determinado ser em torno de 200 μίτι usando-se um analisador de tamanho de partícula Malvern.

Os multiparticulados assim formados foram pós-tratados coiocando-se uma amostra em um barril selado que foi então colocado em uma câmara de atmosfera controlada em 40°C durante 10 dias. As amostras dos multiparticulados pós-tratados foram avaliadas por PXRD, que mostrou que cerca de 99% da azitromicina nos multiparticulados estiveram na forma de diidrato cristalina.

Etapa B - Estudo de Taxa de Liberação de Azitromicina In Vitro

As taxas in vitro de liberação de azitromicina, para as formas de dosagem de liberação sustentada (2 gA cada) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 e SR14 foram determinadas pelo seguinte método de teste de dissolução.

A (60 mL) foi adicionada ao frasco contendo a forma de dosagem. O frasco foi tampado e em seguida invertido várias vezes para misturar a suspensão. Cada formulação de dosagem de liberação sustentada, em forma de suspensão, foi testada adicionado-a ao tampão de dissolução em um aparelho com pá de rotação de USP padrão como descrito em United States Pharmacopeia (USP 26), Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. As pás foram giradas em 50 rpm e o teste de dissolução foi conduzido em 840 mL de 0,1 M de tampão de fosfato de sódio, pH 6,0 (+ 0,05) em 37 + 0,5°C. Em tempos indicados seguindo o início de teste (isto é, inserção da forma de dosagem no aparelho), alíquotas filtradas (tipicamente 10 mL) do meio de teste foram analisadas para azitromicina por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) e detecção UV como segue. Uma alíquota da solução de teste foi filtrada para remover os particulados. Um volume fixo de 10 pL foi injetado sobre uma coluna (15 cm de compri5 mento x 3,9 mm de ID) mantida em 35 + 3°C. A fase móvel consistiu em relações de volume de 45% de acetonitrila, 30% de metanol, e 25% de tampão. O tampão consistiu em 25 mM de KH₂PO₄, pH 6,5. A taxa de fluxo foi mantida em 1 mL/min. Nos meios de teste de dissolução, quantificação atual de azitromicina foi determinada por comparação da área de pico do croma10 tograma de amostra contra uma área de pico de cromatograma padrão de azitromicina.

Tabela 4

Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Liberada (mgA)	Azitromicina Liberada (%)
SR9 (MP2)	0,25	560	28
0,5	920	46
1	1400	70
2	1800	90
3	1900	95
SR10 (MP3)	0,25	520	26
0,5	860	43
1	1320	66
2	1740	87
3	1860	93
SR11 (MP4)	0,25	500	25
0,5	800	40
1	1240	62
2	1680	84
3	1840	92
SR12 (MP5)	0,25	460	23
0,5	760	38
1	1180	59
2	1460	73
3	1640	82
SR13 (MP6)	0,25	600	30
0,5	1000	50
1	1540	77
2	1920	96
3	1980	99

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Tabela 4 (Continuação)

Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Liberada (mgA)	Azitromicina Liberada (%)
SR14 (MP7)	0,25	730	37
0,5	1200	60
1	1700	85
2	1880	94
3	1920	96

Os resultados destes testes de dissolução, fornecidos acima na Tabela 4, mostram que estas várias formulações, de multiparticulados e agente de alcalinização, encontram o critério da taxa de liberação para o teste in vitro em tampão de pH 6 de (i) de 15 a 55% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem em 0,25 hora; (ii) de 30 a 75% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem em 0,5 hora; e (iii) mais do que 50% em peso da referida azitromicina na referida forma de dosagem e, 1 hora depois da administração ao meio de teste em tampão. Exemplo 6

Comparação In Vivo das Formas de Dosagem de Liberação Sustentada de

Azitromicina e uma Forma de Dosagem de Azitromicina de Liberação Imediata.

Dois estudos clínicos foram conduzidos para respectivamente avaliar a tolerância gastrointestinal e farmacocinética de três formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina, da presente invenção, cada das quais continham 352 mg de TSP anidro como um agente de alcalinização e opcionalmente continha 250 mg de hidróxido de magnésio, quando comparadas a uma forma de dosagem de liberação imediata de azitromicina que continha metade da quantidade de TSP (176 mg) e nenhum hidróxido de magnésio. As formas de dosagem de liberação sustentada foram preparadas como descrito na Etapa A, abaixo, enquanto os farmacocinéticos e estudos clínicos de efeitos colaterais, e seus resultados, são descritos, respectivamente, nas seguintes Etapas B e C.

Etapa A - Preparação de Formas de Dosagem de Liberação Sustentada de

Azitromicina.

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Estas formas de dosagem de liberação sustentada foram preparadas como segue. Duas formas de dosagem de liberação sustentada de azitromicina diferentes (a seguir SR15 e SR16) foram preparadas misturando-se 4,2 g (2 gA) de multiparticulados de azitromicina, preparadas como descritas abaixo, com excipientes diferentes. A forma de dosagem SR15 compreendeu uma mistura dos multiparticulados de azitromicina e a mistura de excipiente, descrita abaixo. A forma de dosagem SR16 compreendeu uma mistura de multiparticulados de azitromicina, a mesma mistura de excipiente, e hidróxido de magnésio. Para preparar SR16, hidróxido de magnésio foi adicionado ao frasco contendo SR15. Os teores foram misturados turbilhonando-se o frasco.

SR12 foi preparada como descrito no Exemplo 5. Multiparticulados de Azitromicina

Os multiparticulados de azitromicina MP8, que compreenderam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 47% em peso de Compritol®, e 3% em peso de Lutrol®, foram feitos da mesma maneira como os multiparticulados MP1 no Exemplo 2, com a exceção de que a mistura foi então alimentada através de um extrusor de duas hélices de 27 mm Leistritz (Modelo ZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), em uma taxa de 140 g/min, para formar a mistura fundida.

Agentes de Alcalinização e Excipientes

Uma mistura de excipiente, para uso em combinação com os multiparticulados de azitromicina, foi preparada. A mistura de excipiente consistiu em uma mistura de 352 mg de TSP anidro como um agente de alcalinização, 19,36 g de sacarose (NF), 67 mg de hidropropil celulose (NF), 67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silício coloidal (NF), 400 mg de dióxido de titânio (USP), e 140 mg de aromatizante de cereja e 230 mg de aromatizante de banana.

Os frascos separados, contendo 250 mg do hidróxido de magnésio do agente de alcalinização opcional (USP), foram também preparados. Etapa B - Estudo Clínico de Farmacocinéticos

Os farmacocinéticos in vivo das formas de dosagem de multi71

5Μ • · ··· ··· « · particulado de azitromicina SR15 e SR16 foram avaliadas em 32 indivíduos humanos sadios, em jejum em estudo de permuta de duas maneiras, de grupo paralelo, de rótulo aberto, aleatorizados. No 1° Dia, cada indivíduo recebeu a forma de dosagem de multiparticulado de azitromicina SR15 e cada indivíduo recebeu a forma de dosagem de multiparticulado de azitromicina SR16. Como controles, dois grupos (A e B) de oito indivíduos, receberam cada dois pacotes de dose única de diidrato de azitromicina para suspensão oral (Zithromax®, Pfizer Inc., New York, NY) onde cada dose contém 1048 mg de diidrato de azitromicina, que é equivalente a 1000 mgA de azitromicina, 88 mg de TSP e os ingredientes inativos previamente observados.

Especificamente, 2 gA de cada das formulações de azitromicina (SR15 sem hidróxido de magnésio ou SR16 com hidróxido de magnésio) ou sachês de azitromicina comercialmente disponíveis, foram dosados baseados na aleatorização gerada por computador para cada dentre os dois grupos de tratamento.

Para dosar as formulações SR15 e SR16, 60 mL de água foram adicionados ao frasco contendo SR15 e foram agitados durante 30 segundos. Os conteúdos inteiros do frasco foram administrados diretamente na boca do indivíduo. Um adicional de 60 mL de água foi adicionado para enxaguar a garrafa e o enxágüe foi administrado à boca do indivíduo. Um adicional de 120 mL de água foi administrado usando um copo de dosagem.

Para dosar dois sachês de 1 g de azitromicina comercial, os conteúdos de 1 g do pacote de dose única de Zithromax® foram esvaziados em um copo contendo 60 mL de água. A mistura foi agitada e foi administrada à boca do indivíduo. Um adicional de 60 mL de água foi usado para enxaguar o copo e o enxágüe foi administrado. Este procedimento foi repetido para o segundo Pacote de Dose Única de Zithromax®.

Todos os indivíduos foram oralmente dosados depois de um jejum durante a noite. Todos os indivíduos foram então requeridos para absterem-se de descansar, comer e beber bebidas exceto água durante as primeiras 4 horas depois da dosagem.

Amostras de sangue (5 mL cada) foram retiradas das veias dos indivíduos antes da dosagem, e em 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 e 96 horas pós-dosagem. As concentrações de azitromicina em soro foram determinadas usando-se ensaio de cromatografia líquida de alto desempenho descrito em Shepard e outros, J Chromatography. 565: 321 - 337 (1991). A exposição sistêmica total à azitromicina foi determinada avaliandose a área sob a curva (AUC) para cada indivíduo no grupo e em seguida calculando-se uma AUC média para o grupo. Cmax é a concentração de azitromicina em soro mais lata obtida em um indivíduo. Tmax é o tempo em que a Cmax é obtida. %CV é o coeficiente da variância e SD é o desvio padrão.

No 15° dia, o procedimento foi repetido exceto que os dois grupos com 8 indivíduos, que receberam formas de dosagem de controle no T Dia, foram então dosados com formas de dosagem de multiparticulados de azitromicina SR15 ou SR16. Provavelmente, os dois grupos com 8 indivíduos, que receberam previamente as formas de dosagem de multiparticulados de azitromicina no 1° Dia, foram então dosados com as formas de dosagem de controle.

Farmacocinéticos in vivo da forma de dosagem de multiparticulado de azitromicina SR12 foram também avaliados em dezesseis indivíduos humanos sadios, em jejum em um estudo de permuta de duas maneiras, aleatorizado. O controle foi dois pacotes de dose única de diidrato de azitromicina para suspensão oral (Zithromax®, Pfizer Inc., New York, NY) onde cada dose contém 1048 mg de diidrato de azitromicina, que é equivalente a 100 mgA de azitromicina, 88 mg de TSO e os ingredientes inativos previamente observados.

Os resultados deste estudo são fornecidos na Tabela 5.

Tabela 5

Formulação	Qnax (pg/mL)	l”max (hora)	AUC (pg*hr/mL 0 - T final (96 horas)
Média Geométrica	%de CV	Média Aritmética	SD	Média Geométrica	%de CV
SR15	0,92	36	2,94	1,7	13,81	35
SR16	0,82	26	4,13	1,6	15,75	40
Controle para SR15	2,09	36	1,13	0,3	18,98	22
Controle para SR16	1,90	49	1,56	0,7	19,03	24
SR12	0,86	26	4,88	1.86	13,6	25
Controle para SR12	2,10	42	1,25	0,58	15,3	24

Com base nos resultados na Tabela 5, as biodisponibilidades para SR15, SR16 e SR12 foram de 73%, 83% e 89%, respectivamente, com relação à forma de dosagem de controle de liberação imediata. Os dados também mostraram que as relações da concentração máxima de soro de azitromicina fornecida pelas formas de dosagem de multiparticulado SR15, SR16 e SR12 para a concentração máxima de soro de azitromicina fornecida pela Forma de Dosagem de Controle foram de 0,44, 0,43 e 0,41, respectivamente. Além disso, o tempo para obter as concentrações dé soro máxi10 ma foi maior para as formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina do que para as formas de dosagem de controle de liberação imediata.

Etapa C - Estudo Clínico de Tolerância Gastrointestinal.

A tolerância in vivo das formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina SR15 e SR16 foram avaliadas através de um estudo de gru15 po paralelo, aleatorizado. Especifica mente, 106 indivíduos humanos sadios foram oralmente administrados com a formulação de multiparticulado de azitromicina de liberação sustentada SR15, 106 indivíduos humanos sadios foram oralmente administrados com a formulação de multiparticulado de azitromicina de liberação sustentada SR16, e 108 indivíduos humanos sa20 dios foram cada qual administrado com dois pacotes de 1 gA de dose única de diidrato de azitromicina para suspensão oral pelo seguinte procedimento. O conteúdo inteiro de um pacote foi misturado com aproximadamente 60 ml de água em uma xícara e em seguida bebido imediatamente. Um adicional de 60 ml de água foi adicionado à xícara, misturado e em seguida bebido

4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · · 4« 4 4 4 4 4 4 4 444

444 44 444444 4 4444 4 4 para assegurar completo consumo da dosagem. Estas etapas foram então repetidas para o segundo pacote.

Os eventos adversos Gl, tais como diarréia, náusea e vômito, foram monitorados durante 48 horas após a administração de cada forma de dosagem. Os indivíduos foram verbalmente questionados pelo menos nos seguintes tempos aproximados: 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dosagem perguntando não induzindo a questões.

A incidência de eventos adversos gastrointestinais, experimentados pelos indivíduos testados, é fornecida na Tabela 6.

Um estudo de tolerância in vivo foi realizado sobre a formulação

SR12 usando-se uma população de 16 indivíduos humanos sadios. O controle usando para este estudo foi de duas doses únicas de pacotes de 1 gA de diidrato de azitromicina para suspensão oral. Os resultados deste estudo são também fornecidos na Tabela 6.

Tabela 6

Formulação	Percentagem de Indivíduos com Eventos Adversos Gl
Diarréia	Náusea	Vômito
SR15	17,9	17,0	2,8
SR16	23,6	17,0	3,8
Controle	27,8	54,6	25,9
SR12	18,8	18,8	0
Controle para SR12	18,8	50	6

Os resultados nas Tabelas 5 e 6 mostram que ambas as formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina, com ou sem hidróxido de magnésio, onde os multiparticulados incluíram 2 a 3% em peso de Lutrol®, forneceram concentrações imediatas menores de azitromicina liberada das formas, quando comparado à Forma de Dosagem de Controle de liberação imediata, e substancialmente melhoraram a tolerância gastrointestinal com relação à Forma de Dosagem de Controle de liberação imediata ao mesmo tempo que concomitantemente mantendo uma biodisponibilidade substancialmente equivalente ao controle de liberação imediata. Além disso, o SR15 forneceu um grau relativo de melhora, quando comparado ao controle, de

1,6 para diarréia, 3,2 para náusea e 9,3 para vômito, ao mesmo tempo que o SR16 forneceu um grau relativo de melhora de 1,2 para diarréia, 3,2 para náusea, e 6,8 para vômito. Igualmente, o SR12 não forneceu nenhuma melhora em diarréia durante o controle, um grau relativo de melhora de 50 e nenhum evento de vômito quando comparado aos 6 eventos que ocorreram com o controle. Note que os resultados para SR12 não podem ser precisamente comparados àqueles para SR15 e SR16, devido ao pequeno tamanho de população do estudo de SR12.

Exemplo 7

Comparação In Vivo de Formas de Multiparticulado de Azitromicina e uma

Forma de Dosagem de Azitromicina de Liberação Imediata.

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar os farmacocinéticos e tolerância gastrointestinal de duas formas de dosagem de multiparticuiado de azitromicina que continham 2 gA ou 3 gA de azitromicina, respectivamente, e cada uma das quais continha 352 mg de TSP anidro como um agente de alcalinização, quando comparado a uma forma de dosagem de liberação imediata de azitromicina que continha metade da quantidade de TSP (176 mg) e nenhum hidróxido de magnésio. A forma de dosagem de liberação sustentada foi preparada como descrito na seguinte Etapa A, um estudo da taxa de liberação in vitro da forma de dosagem de 2 gA foi realizado tal como descrito na Etapa B, ao mesmo tempo que os estudos clínicos de farmacocinéticos e efeitos colaterais, e seus resultados, são descritos, respectivamente, nas seguintes Etapas C e D.

Etapa A - Preparação de Formas de Dosagem de Multiparticulado de Azitromicina.

As formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina (daqui em diante SR17 e SR18) foram preparadas misturando-se 4,2 g (2 gA) ou 6,3 g (3 gA), respectivamente, de multiparticulados de azitromicina MP9 os quais foram preparados tal como descrito abaixo, com excipientes. A forma de dosagem SR17 compreendia uma mistura dos multiparticulados de azitromicina (MP9) e a mistura de excipiente, descrita abaixo. Multiparticulados de Azitromicina t « » · · · » · · · · »··· • ♦ · · ····*· · · ♦ ♦ ♦ · * * · · ·· · » » · * ·· ·

Os multiparticulados de azitromicina MP9, que compreendiam 50% em peso de diidrato de azitromicina, 46% em peso de Compritol®, e 4% em peso de Lutrol®, foram feitos da mesma maneira que os multiparticulados MP9 no Exemplo 2, com a exceção que a mistura foi alimentada por meio de um extrusor de duas hélices de 27 mm Liestritz, a uma taxa de 140 g/minuto, para formar a mistura fundida. O atomizador de disco giratório foi girado a 5500 rpm para formar os multiparticulados. Os muttiparticutados resultantes foram expostos a 40°C e umidade relativa de 75% em uma câmara ambiental durante 5 dias.

Agentes de Aicalinização e Excipientes

Uma mistura de excipiente, para uso em combinação com os multiparticulados de azitromicina, foi preparada. A mistura de excipiente consistiu em uma mistura de 352 mg de TSP anidro como um agente de alcalinização, 38,7 g de sacarose (NF), 67 mg de hidroxipropii celulose (NF),

67 mg de goma xantana (NF), 200 mg de dióxido de silício coloidal (NF),

400 mg de dióxido de titânio (USP), 140 mg de aromatizante de cereja, 330 mg de aromatizante de baunilha e 230 mg de aromatizante de banana. Etapa B - Estudo da Taxa de Liberação de Azitromicina In Vitro.

Um estudo da taxa de liberação in vitro de forma de dosagem de multiparticulado SR17 foi realizado tal como descrito no Exemplo 5.

Tabela 7

Formulação	Tempo (hora)	Azitromicina Liberada (mgA)	Azitromicina Liberada (%)
SR17 (MP9)	0,25	1080	54
0,5	1540	77
1	1880	94
2	1920	96
3	1920	96

Etapa C - Estudo Clínico de Farmacocinéticos

Os farmacocinéticos in vivo das formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina SR17 e SR18 foram avaliadas em 300 indivíduos 25 humanos saudáveis, em jejum (100 indivíduos por grupo de tratamento) em um estudo de grupo paralelo, aleatório. Os indivíduos são aleatoriamente

designados para um dos 3 grupos de tratamento seguintes: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA) e 8 comprimidos de 250 mgA de Zithromax® (controle) que, em combinação, contém 2 gA de azitromicina, 1,1 g de fosfato de sódio dibásico e outros ingredientes inativos.

Para todas as doses, um volume total de 240 ml de água foi consumido. Para dosar as formulações de SR17 e SR18, SR17 e SR18 foram adicionados ao frasco contendo a mistura de excipiente. Água (60 mf) foi adicionada a este frasco contendo SR17 ou SR18 e a mistura de excipiente. O frasco foi agitado durante 30 segundos para misturar a suspensão. O conteúdo integral do frasco foi administrado diretamente na boca do indivíduo. Um adicional de 60 ml de água foi adicionado para lavar o frasco e a lavagem foi administrada à boca do indivíduo. Um adicional de 120 ml de água foi administrado usando-se uma xícara de dosagem.

Para dosar os oito comprimidos de 250 mg de Zithromax® comercial, aos indivíduos foram dados 240 ml de água para administrar oralmente oito comprimidos um por um.

Todos os indivíduos foram oralmente dosados após um jejum na noite anterior. Todos os indivíduos foram em seguida solicitados absteremse de deitar, comer e beber bebidas exceto água durante as primeiras 4 horas após a dosagem.

Sangue suficiente foi retirado de cada indivíduo para fornecer um mínimo de 3 ml de soro para farmacocinéticos de azitromicina. O sangue foi coletado em tubos não tendo nenhum conservante ou anticoagulante ou separador de soro nas seguintes vezes: 0 (exatamente antes da dosagem), 2 e 3 horas (em torno de Tmax projetado) após a administração da droga. Concentrações de azitromicina de soro foram determinadas usando-se o ensaio de cromatografia líquida de desempenho elevado descrito em Shepard e outros, J. Chromatography, 565:321-337 (1991).

Os resultados deste estudo são fornecidos na Tabela 8.

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Tabela 8

Formulação	Concentração de azitromicina de soro (pg/ml) em 2 horas pós-dosagem	Concentração de azitromicina de soro (pg/ml) em 3 horas pós-dosagem
SR17	1,04 %CV 36	0,933 %CV 34
SR18	157 %CV 47	1,25 %CV 25
Comprimidos (8x250 mg)	1,08 %CV 37	0,962 %CV 32

Com base nos resultados na Tabela 8, a concentração de azitromicina de soro para SR17 e SR18 em 2 horas e 3 horas após a dosagem não foram menores do que as concentrações de soro para 8 comprimidos de Zithromax®. Os dados indicaram que não houve nenhum retardamento de liberação de droga de SR17 ou SR18 dado a quantidade de agente de alcalinização administrada.

Etapa D - Estudo Clínico de Tolerância Gastrointestinal

A tolerância das formas de dosagem de multiparticulado de azi10 tromicina de SR17 e SR18 testadas na Etapa B foi avaliada. No dia 1 os indivíduos foram verbalmente interrogados quanto a eventos adversos pelo menos nos tempos seguintes aproximados: 0, 2, 4, 8, 12 e 24 horas. A incidência de eventos adversos gastrointestinais, experimentados pelos indivíduos testados, são fornecidos na Tabela 9.

Tabela 9

Formulação	Número de Indivíduos com Eventos Adverso Gl
Diarréia	Náusea	Vômito
SR17	44	28	6
SR18	59	51	9
Controle (8 comprimidos de 250 mg)	39	30	7

Os resultados nas Tabelas 7 e 8 mostram que as formas de dosagem de multiparticulado de azitromicina de 2 gA ou 3 gA testadas, onde os multiparticulados incluíam 4% em peso de Lutrol® e a mistura de excipi79 ente tendo TSP na quantidade de 352 mg, não forneceram nenhuma vantagem na redução da concentração de soro ou melhora da tolerância Gl quando comparados à forma de dosagem de comprimido de liberação imediata.

Por conseguinte, como mostrado pelos resultados nas Tabelas 8 e 9, uma quantidade eficaz de agente de alcalinização não foi usanda com estes multiparticulados específicos para fornecer a liberação e perfis de efeitos colaterais Gl desejados.

Exemplo 8

Método para Determinação do Agente de Alcalinização a ser Usando Com

Azitromicina de Liberação Imediata.

A quantidade eficaz de agente de alcalinização que suprimiria a dissolução de azitromicina no estômago e desse modo resulta em uma melhora na tolerância da formulação de liberação imediata (IR) foi calculada como segue. A formulação de IR, sem um agente de alcalinização, libera cerca de 92% da droga em 30 minutos em pH 6,0 tal como descrito no Exemplo 5, isto é, 3,07% por minuto em pH 6,0. Para melhorar a tolerância, a taxa de dissolução de azitromicina deve ser reduzida, de preferência para uma taxa que libera somente cerca de 1,5 gA, ou menos, nos primeiros 30 minutos ou não mais do que 2,5% por minuto. Foi assumido que a taxa de dissolução de droga de uma formulação de IR é diretamente proporcional à solubilidade de azitromicina, que é dependente do pH tal como mostrado na Tabela 10.

^3

Tabela 10

pH	Solubilidade de Azitromicina (mg/ml)
2,88	440
4,09	430
6,15	380
6,42	310
6,61	250
6,65	140
6,75	120
6,87	36
7,41	5
8,02	0,5
8,85	0,02
10,34	0,005

Porque foi assumido que a taxa de liberação de azitromicina é diretamente proporcional a sua solubilidade, a solubilidade de azitromicina em pH 6,0, a uma taxa de 3,07%, é 390 mg/ml a qual foi obtida por interpo5 lação da Tabela 10. A solubilidade correspondente que fornecería tolerância melhorada é calculada como:

Solubilidade¹ = (390 mg/ml)(2,5%)/(3,07%)

Solubilidade⁷ é definida como a solubilidade na qual a dissolução de azitromicina não resulta em efeitos adversos Gl excessivos. A solubi10 lidade⁷ da equação constatou-se ser 318 mg/ml. De novo, por interpolação da Tabela 10 o pH correspondente a solubilidade⁷ é 6,4.

De preferência, a quantidade de agente de alcalinização formulado com azitromicina de IR, ou que é co-dosado com azitromicina de IR, é aquela que, quando dosada, eleva o pH no estômago para 6,63 durante pelo menos 30 minutos. Para calcular esta quantidade, é assumido que a quantidade basal de ácido no estômago é em torno de 0,96 mmol de H+ e que a taxa de secreção de ácido média é cerca de 3 mmoles por hora.

Para calcular a quantidade de agente de alcalinização ou agentes de alcalinização que deve ser incluída na formulação, precisou-se de dados de titulação para vários agentes de alcalinização e combinações de agentes de alcalinização foram executadas. Por conseguinte, soluções de • «tf * · · « · · « * tf «tf tf «« · * tftftffttftf ♦ tf tftftf tf * diversos agentes de alcaiinização e combinações de agentes de alcalinização foram feitas e tituladas com 0,1 N de HCl e os valores de pH resultantes foram medidos. A partir destes dados, pode-se calcular um pH versus perfil de tempo tal como descrito na Etapa A do Exemplo 1, assumindo-se que a quantidade basal de ácido no estômago é em torno de 0,96 mmoi de H+ e que a taxa de secreção de ácido média é cerca de 3 mmoles por hora. Estes dados são apresentados nas Figuras 2 e 3.

A partir da FIGURA 3, observa-se que Formulações contendo 176 mg de TSP ou 176 mg de TSP mais 500 mg de CaCO₃ não espera-se que aumentem o pH gástrico para 6,8 durante um período de 30 a 40 minutos enquanto formulações contendo (76 mg de TSP e 500mg de TRIS, 176 mg de TSP mais 1000 mg de TRIS, ou 176 mg de TSP mais 250 mg de Mg(OH)₂) espera-se que forneçam o pH aumentado durante pelo menos aquele período. A formulação com 352 mg de TSP parece fornecer o pH 6,48 durante exatamente um pouco acima de 30 minutos e pode por conseguinte ser considerada como contendo a quantidade mínima de agente de alcaiinização necessária para a redução de efeitos colaterais Gl em seguida à administração de uma formulação de IR de dose elevada de azitromicina. Considerando-se as diferenças inter-individuais nas taxas de secreção de ácido gástrico e considerando o desempenho robusto de uma forma de dosagem, uma quantidade de agente de alcaiinização maior do que a mínima é preferida.

Por uma análise similar dos dados na FIGURA 2, 352 mg de TSP e 352 mg de TSP + 500 mg de carbonato de cálcio prediz-se fornecerem mal o pH gástrico aumentado adequado durante a duração desejada enquanto as combinações restantes testadas prediz-se fornecerem adequado aumento no pH gástrico durante o período de tempo desejado. Deve ser observado que o procedimento geral acima referido para determinar a quantidade eficaz de agente de alcaiinização é dependente das suposições feitas sobre as condições ácidas basais no estômago e a taxa de secreção de ácido. Os valores selecionados representam médias para indivíduos geralmente saudáveis e nesse aspecto podem ser uma variedade significante ·* »·· »4 * #♦ *ÍM »«

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e).ò inter-individual e no indivíduo. A quantidade eficaz de agente de alcalinização sob um conjunto diferente de suposições pode ser calculada seguindose o procedimento delineado acima.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma de dosagem oral caracterizada pelo fato de que compreende:

   (a) uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização; e (b) multiparticulados compreendendo (i) azitromicina, (ii) uma mistura de monobeenato de glicerila, dibeenato de glicerila e tribeenato de glicerila, e (iii) um poloxâmero.
2. 2. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero compreende poloxâmero 407.
3. 3. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de alcalinização compreende fosfato de sódio tribásico.
4. 4. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente de alcalinização também compreende hidróxido de magnésio.
5. 5. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente 250 mgA a 7 gA de azitromicina.
6. 6. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente de 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.
7. 7. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende:

   (a) pelo menos 200 mg de fosfato de sódio tribásico;

   (b) pelo menos 100 mg de hidróxido de magnésio, e (c) multiparticulados compreendendo (i) azitromicina, (ii) uma mistura de monobeenato de glicerila, dibeenato de glicerila e tribeenato de glicerila, e (iii) poloxâmero 407,

   Petição 870170084826, de 03/11/2017, pág. 10/15 em que a referida forma de dosagem contém 1,5 gA a 4 gA de azitromicina.
8. 8. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente:

   (a) 300 mg a 400 mg de fosfato de sódio tribásico; e (b) 200 mg a 300 mg de hidróxido de magnésio.
9. 9. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente de 1,8 a 2,2 gA de azitromicina.
10. 10. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 7 a 9, caracterizada pelo fato de que a referida azitromicina é dihidrato de azitromicina.
11. 11. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 7 a 9, caracterizada pelo fato de que a referida azitromicina é pelo menos 70% em peso cristalina.
12. 12. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para reduzir a freqüência de efeitos colaterais gastrointestinais, associados com a administração de azitromicina a um ser humano.
13. 13. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para tratar uma infecção bacteriana ou protozoária em um ser humano em necessidade deste.

    Petição 870170084826, de 03/11/2017, pág. 11/15 • · ··· ♦· · • · * ···· · ·· · · · · · ·· « · ·*··♦· · * ··· * ·

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